WO2012081582A1 - ジアステレオ選択的にアルコール化合物を製造する方法及びルテニウム化合物 - Google Patents

ジアステレオ選択的にアルコール化合物を製造する方法及びルテニウム化合物 Download PDF

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unsubstituted
substituted
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真也 明石
井上　勉
毅 大熊
則義 新井
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国立大学法人北海道大学
日本曹達株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
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    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Definitions

  • the present invention relates to a diastereoselective method for producing an alcohol compound and a ruthenium compound. More specifically, the present invention relates to a diastereoselective method for producing an alcohol compound and ruthenium compound including hydrogenating a carbonyl compound having an asymmetric carbon.
  • Non-Patent Document 1 describes a method for producing an alcohol compound by hydrogenating 2-norbornanone diastereoselectively in the presence of a ruthenium compound represented by the formula (V).
  • rac represents a racemate.
  • BINAP represents 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl.
  • en represents ethylenediamine. It should be noted that ethylenediamine in formula (V) is a symmetric diamine ligand.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing an alcohol compound with high diastereoselectivity, including hydrogenating a carbonyl compound represented by the following formula (I).
  • the present inventors have used a ruthenium complex having a bidentate phosphine ligand and an asymmetric diamine ligand as a catalyst. We have found that the compounds can be hydrogenated with high diastereoselectivity. The present invention has been completed as a result of further studies based on this finding.
  • the present invention includes the following. [1] Diastereoselectively including hydrogenation of a carbonyl compound represented by the formula (I) in the presence of a ruthenium compound represented by the formula (II). A process for producing an alcohol compound represented by IIIb).
  • R in the formula (I) represents an unsubstituted or substituted C6-10 aryl group or an unsubstituted or substituted 5- to 8-membered heteroaryl group.
  • Het in formula (I) represents an unsubstituted or substituted 3- to 8-membered heterocycle. * In the formula (I) indicates that the carbon atom is an asymmetric carbon.
  • X and Y in formula (II) each independently have a hydrogen atom, a hydroxyl group, tetrahydroboric acid, a halogen atom, an unsubstituted or substituted C1-20 alkoxy group, or an unsubstituted or substituted group C1-20 represents an acyloxy group.
  • n represents the number of X and is an integer from 0 to 2.
  • m represents the number of Y and is an integer from 0 to 2. Note that the sum of the numbers n and m is 2.
  • R a to R d each independently represents a monovalent hydrocarbon group having no substituent or a substituent.
  • W in formula (II) represents a divalent hydrocarbon group which is unsubstituted or has a substituent.
  • R 1 to R 6 in formula (II) each independently represent a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group, or an unsubstituted or substituted C6-10 aryl group.
  • R 7 and R 8 in the formula (II) each independently represent an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group.
  • R 3 and R 4 or R 7 and R 8 may be bonded to form a heterocycle containing a nitrogen atom.
  • the combination of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is different from the combination of R 5 , R 6 , R 7 and R 8 .
  • the bidentate phosphine ligand represented by PR a R b —W—PR c R d is a racemic body or an achiral body.
  • the diamine ligand represented by R 1 R 2 C (NR 3 R 4 ) -R 5 R 6 C (NR 7 R 8 ) is a racemate or an achiral isomer.
  • both the bidentate phosphine ligand and the diamine ligand are not racemic.
  • R, Het and * in formula (IIIa) and formula (IIIb) have the same meaning as in formula (I).
  • [2] The production method of the above-mentioned [1], wherein Het in the formula (I) is an unsubstituted or substituted 5- to 7-membered heterocycle.
  • [3] The production method according to [1], wherein Het in formula (I) is an unsubstituted or substituted morpholine ring or an unsubstituted or substituted piperidine ring.
  • R a to R d in formula (II) are each independently an unsubstituted or substituted C6-10 aryl group. Production method.
  • X and Y in the formula (IV) each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an unsubstituted or substituted C1-20 alkoxy group or a carboxyl group.
  • BIPHEP in the formula (IV) represents 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-biphenyl.
  • R 1 , R 3 and R 4 in formula (IV) are each independently a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group, or an unsubstituted or substituted C6-10 aryl group Indicates.
  • R 7 and R 8 each independently represents an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group.
  • R 3 and R 4 or R 7 and R 8 may combine to form a heterocycle containing a nitrogen atom.
  • the combination of R 3 and R 4 is different from the combination of R 7 and R 8 and is a diamine ligand represented by R 1 HC (NR 3 R 4 ) —H 2 C (NR 7 R 8 ) Is racemic or achiral.
  • the carbonyl compound represented by the formula (I) can be asymmetrically hydrogenated with high diastereoselectivity.
  • the alcohol compound represented by the formula (IIIa) and the formula (IIIb) can be obtained with high diastereoselectivity.
  • an intermediate used for the synthesis of racemic reboxetine represented by the formula (VI), which is an active ingredient of a depression drug can be advantageously produced industrially. it can.
  • the method for producing an alcohol compound of the present invention includes hydrogenating a carbonyl compound represented by the above formula (I) in the presence of a ruthenium compound represented by the above formula (II).
  • R represents an unsubstituted or substituted C6-10 aryl group or an unsubstituted or substituted 5- to 8-membered heteroaryl group.
  • the unsubstituted C6-10 aryl group include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
  • Examples of the unsubstituted 5- to 8-membered heteroaryl group include thienyl group, furyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, Examples thereof include an oxazolyl group, an isoxazolyl group, an oxadiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyridazyl group, a pyrazyl group, and a 1,2,4-triazyl group.
  • the “substituent” in the C6-10 aryl group having a substituent or the 5- to 8-membered heteroaryl group having a substituent is not particularly limited as long as it is chemically acceptable and has the effects of the present invention.
  • a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group or an i-propyl group, preferably a C1-6 alkyl group
  • a cyclopropyl group such as a cyclobutyl group, preferably a C3-8 cycloalkyl group
  • an alkenyl group such as a vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, preferably C2-6 alkenyl
  • An alkynyl group such as a
  • Killamino group preferably C1-6 alkylamino group; arylamino group such as anilino group and naphthylamino group, preferably C6-10 arylamino group; acylamino group such as formylamino group, acetylamino group and benzoylamino group, preferably Is a C1-7 acylamino group; a mercapto group; an alkylthio group such as a methylthio group or an ethylthio group, preferably a C1-6 alkylthio group; an arylthio group such as a phenylthio group or a naphthylthio group, preferably a C6-10 arylthio group; a furanyl group, a thiophenyl Group, unsaturated hetero 5-membered ring group such as pyrrolyl group; unsaturated hetero 6-membered ring group such as pyridinyl group, pyrida
  • Het represents an unsubstituted or substituted 3- to 8-membered heterocyclic ring, preferably an unsubstituted or substituted 5- to 7-membered heterocyclic ring, more preferably an unsubstituted or substituted group.
  • the heterocycle may be condensed.
  • a benzene ring is preferable.
  • the carbon atom (carbon atom marked with *) in Het bonded to the RCO group in formula (I) is an asymmetric carbon.
  • Examples of the unsubstituted 3- to 8-membered heterocyclic group include an epoxy group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, a piperidinyl group, a pyrrolidinyl group, and a morpholinyl group. Of these, a morpholinyl group or piperidinyl group is preferred.
  • Examples of the “substituent” in the 3- to 8-membered hetero ring having a substituent include the same as those exemplified as the “substituent” in the aryl group and heteroaryl group.
  • X and Y each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, tetrahydroboric acid, a halogen atom, an unsubstituted or substituted C1-20 alkoxy group, or an unsubstituted or substituted group. And a C1-20 acyloxy group.
  • n represents the number of X and is an integer from 0 to 2.
  • m represents the number of Y and is an integer from 0 to 2. Note that the sum of the numbers n and m is 2.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the unsubstituted C1-20 alkoxy group includes methoxy group, ethoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, s-butoxy group, t-butoxy group, n-pentyloxy group, i-pentyloxy group, n -Hexyloxy group, n-heptyloxy group, n-octyloxy group, n-nonyloxy group, n-decyloxy group, n-undecyloxy group and the like can be mentioned.
  • Examples of the unsubstituted C1-20 acyloxy group include an acetoxy group, a propionyloxy group, a pivaloyloxy group, a benzoyloxy group, a 2-chlorobenzoyloxy group, and a 4-methylbenzoyloxy group.
  • Examples of the “substituent” in the C1-20 alkoxy group having a substituent or the C1-20 acyloxy group having a substituent are the same as those exemplified as the “substituent” in the aryl group and heteroaryl group. Can be mentioned.
  • R a to R d each independently represents a monovalent hydrocarbon group having no substituent or a substituent.
  • the unsubstituted monovalent hydrocarbon group includes methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, n- Alkyl group such as pentyl group and n-hexyl group, preferably C1-6 alkyl group; cycloalkyl group such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, preferably C3-8 cycloalkyl group Vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2-methyl-2-propen
  • the “substituent” in the monovalent hydrocarbon group having a substituent is not particularly limited as long as it is a chemically acceptable group. Examples thereof include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an acyloxy group, an ester group, and an alkoxy group.
  • W represents an unsubstituted or substituted divalent hydrocarbon group.
  • the unsubstituted or substituted divalent hydrocarbon group in W has a structure in which any two hydrogen atoms of the hydrocarbon compound are removed.
  • an alkylene group such as a methylene group or an ethylene group, preferably a C1-6 alkylene group; a cycloalkylene group such as a cyclopentylene group or a cyclohexylene group, preferably a C3-8 cycloalkylene group; a phenylene group or a tolylene group.
  • arylene groups such as naphthylene groups, preferably C6-10 arylene groups
  • biarylene groups such as 1,1′-biphenylene groups, 1,1′-binaphthylene groups, preferably C12-20 biarylene groups.
  • the bidentate phosphine ligand represented by PR a R b —W—PR c R d is a racemic body or an achiral body.
  • Specific examples of the bidentate phosphine ligand represented by PR a R b —W—PR c R d in formula (II) include bisdiphenylphosphinomethane, bisdiphenylphosphinoethane, and bisdiphenylphosphinopropane.
  • bidentate tertiary phosphine compounds such as bisdiphenylphosphinobutane, bisdimethylphosphinoethane, and bisdimethylphosphinopropane.
  • bidentate phosphine ligands include BINAP: 2,2′-bis- (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, and substituents such as alkyl groups and aryl groups on the naphthyl ring of BINAP.
  • R 1 to R 6 each independently represents a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group, or an unsubstituted or substituted C6-10 aryl group.
  • R 7 and R 8 each independently represents an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group.
  • R 3 and R 4 or R 7 and R 8 may combine to form a heterocycle containing a nitrogen atom.
  • the combination of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is different from the combination of R 5 , R 6 , R 7 and R 8 .
  • Examples of the unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group in R 1 to R 8 include methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n- Heptyl group, n-octyl group, i-propyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, isopentyl group, neopentyl group, 2-methylbutyl group, 2,2-dimethylpropyl group, isohexyl group, etc. Can be mentioned.
  • Examples of the unsubstituted or substituted C6-10 aryl group in R 1 to R 6 include the same as those shown for R in the formula (I).
  • Examples of the heterocyclic ring containing a nitrogen atom formed by combining R 3 and R 4 or R 7 and R 8 include a pyrrolidine ring, a piperidine ring, and a morpholine ring.
  • the diamine ligand represented by R 1 R 2 C (NR 3 R 4 ) -R 5 R 6 C (NR 7 R 8 ) is a racemate or an achiral isomer.
  • both the bidentate phosphine ligand and the diamine ligand are not racemic.
  • one of the bidentate phosphine ligand and the diamine ligand is an achiral body.
  • diamine ligand represented by R 1 R 2 C (NR 3 R 4 ) —R 5 R 6 C (NR 7 R 8 ) in the formula (II) include N, N-dimethylethylenediamine, N, N-diethylethylenediamine, N, N, N′-trimethylethylenediamine, N, N, N′-trimethyl-N′-ethylethylenediamine, 1- (2-aminoethyl) pyrrolidine, 1- (2-aminoethyl) Piperidine, 1- (2-aminoethyl) quinuclidine, N, N-dimethyl-1,2-diaminopropane, N, N-dimethyl-2,3-diaminobutane, 2N, 2N-dimethyl-1-phenylethanediamine, etc. Can be mentioned.
  • the ruthenium compound represented by the formula (IV) is a novel compound.
  • X and Y each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an unsubstituted or substituted C1-20 alkoxy group or a carboxyl group.
  • BIPHEP represents 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-biphenyl.
  • R 1 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group, or an unsubstituted or substituted C6-10 aryl group Indicates.
  • R 7 and R 8 each independently represents an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group.
  • R 3 and R 4 or R 7 and R 8 may combine to form a heterocycle containing a nitrogen atom.
  • the combination of R 3 and R 4 is different from the combination of R 7 and R 8 and is a diamine ligand represented by R 1 HC (NR 3 R 4 ) —H 2 C (NR 7 R 8 ) Is racemic or achiral.
  • the ruthenium compound represented by the formula (II) includes, for example, [i] a ruthenium complex or ruthenium salt, and a bidentate phosphine compound and a diamine compound that serve as a ligand, which are separately added to the reaction system.
  • a base or [ii] a ruthenium complex having a bidentate phosphine ligand and a diamine compound are separately added to the reaction system, and a base can be added if necessary. It can be prepared by adding.
  • the ruthenium complex or ruthenium salt which is a starting material for the preparation of the ruthenium compound represented by the formula (II)
  • ones having a valence of 0, 1, 2, 3 or 4 can be used.
  • ruthenium is oxidized until the final stage.
  • a divalent ruthenium complex or ruthenium salt is used as a starting material, it is synthesized by reacting the ruthenium complex or ruthenium salt with a phosphine ligand and an amine ligand in the order or in the reverse order or simultaneously. it can.
  • trivalent and tetravalent or higher ruthenium complexes or ruthenium salts are used as starting materials, the reduction of ruthenium is performed by the final stage.
  • ruthenium complexes or ruthenium salts examples include inorganic ruthenium compounds such as ruthenium (III) chloride hydrate, ruthenium bromide (III) hydrate, ruthenium iodide (III) hydrate; [ruthenium dichloride] (Norbornadiene)] polynuclear, [ruthenium dichloride (cyclooctadiene)] polynuclear, ruthenium compounds coordinated with dienes such as bis (methylallyl) ruthenium (cyclooctadiene), [ruthenium dichloride (benzene)] dinuclear , [Ruthenium dichloride (p-cymene)] dinuclear, [ruthenium dichloride (trimethylbenzene)] dinuclear, and [ruthenium dichloride (hexamethylbenzene)] dinuclear coordination Ruthenium complexes; Ruthenium complexes coordinated with phosphines such as
  • a cationic ruthenium complex such as [chlororuthenium (BINAP) (benzene)] chloride, (chlororuthenium (BINAP) (p-cymene)] chloride, or an anionic ruthenium complex.
  • a ruthenium complex having a ligand that can be substituted with a phosphine ligand or an amine ligand is not particularly limited to the above.
  • the ruthenium compound can be prepared in a solvent.
  • the solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane and hexane, halogen-containing hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as ether and tetrahydrofuran, methanol, ethanol, Examples thereof include alcohol solvents such as 2-propanol, butanol and benzyl alcohol, and organic solvents containing heteroatoms such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and dimethyl sulfoxide.
  • Examples of the base used for the preparation of the ruthenium compound include alkali metal salts, alkaline earth metal salts such as KOH, KOCH 3 , KOCH (CH 3 ) 2 , LiOH, LiOCH 3 , LiOCH (CH 3 ) 2 , A quaternary ammonium salt etc. can be mentioned. Further, the base is not limited to a base as long as it generates an amine-phosphine ruthenium hydride.
  • metal hydrides such as hydrogen, sodium borohydride and lithium aluminum hydride
  • organometallic compounds such as methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, propylmagnesium bromide, methyllithium, ethyllithium and propyllithium are also used as bases.
  • a base can be used.
  • Hydrogenation in the method for producing an alcohol compound of the present invention is not particularly limited by the method.
  • a carbonyl compound represented by formula (I) serving as a reaction substrate and a ruthenium compound represented by formula (II) serving as a catalyst are charged into a reactor, a base is added if desired, and hydrogen at a predetermined pressure is then added.
  • Hydrogenation can be carried out by supplying a gas or a predetermined amount of hydrogen donor.
  • the ruthenium compound represented by the formula (II) may be added to the hydrogenation reaction system prepared in advance as described above and used for the hydrogenation reaction, or prepared in the hydrogenation reaction system. You may use for hydrogenation reaction as it is.
  • the amount of the ruthenium compound represented by the formula (II) in the hydrogenation reaction system varies depending on the size of the reaction vessel and the activity of the ruthenium compound, but is preferably 1/50 with respect to the carbonyl compound as the reaction substrate.
  • the amount is ⁇ 1 / 2,000,000 times mole, more preferably 1/500 to 1 / 500,000 times mole.
  • Examples of the base optionally used in the hydrogenation reaction include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), and 1,8-diazabicyclo [5.4.0].
  • Organic bases such as undec-7-ene (DBU); metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, magnesium methoxide, magnesium ethoxide; organolithium compounds such as n-butyllithium; Lithium amides such as lithium diisopropylamide and lithium bistrimethylsilylamide; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal waters such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; Alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; Alkaline earth metal carbonates such as magnesium carbonate and calcium carbonate; Sodium hydride and calcium hydride And metal hydrides such as The amount of the base used is preferably 2 to 500,000 times mol, more preferably 2 to 5,000 times mol with respect to the ruthenium compound.
  • DBU undec-7-en
  • the hydrogenation reaction can be carried out without solvent or in a solvent.
  • the solvent used in the hydrogenation reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction and can dissolve the carbonyl compound and the ruthenium compound. Specific examples include the same solvents listed as solvents that can be used in the preparation of the ruthenium compound. Of these solvents, alcohol solvents are preferred.
  • the amount of the solvent used depends on the solubility of the carbonyl compound, but is preferably 0.1 to 10,000 parts by weight, more preferably 20 to 1,000 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the carbonyl compound.
  • the pressure of the hydrogen gas is preferably 1 to 200 atm, more preferably 3 to 50 atm.
  • a hydrogen donor for example, a hydrogen storage alloy or diimide can be used, and the supply amount of the hydrogen donor is based on the carbonyl compound represented by the formula (I):
  • the equivalent is preferably 1 to 100 times equivalent.
  • the temperature in the hydrogenation reaction is preferably ⁇ 50 ° C. to + 100 ° C., more preferably + 25 ° C. to + 40 ° C.
  • the reaction time depends on the reaction substrate concentration, the reaction conditions such as temperature and pressure, the size of the reaction vessel, etc., but is preferably several minutes to several days.
  • the reaction format may be a batch type or a continuous type.
  • the synthesized alcohol compound can be isolated and purified by ordinary organic synthetic chemistry techniques.
  • the structure of the synthesized alcohol compound can be determined by known analytical means such as 1 H-NMR, optical rotation measurement, liquid chromatography, gas chromatography and the like.
  • the alcohol compound represented by the formula (IIIa) and the formula (IIIb) can be obtained with high diastereoselectivity by the production method of the present invention.
  • R, Het, and * have the same meanings as those in the formula (I).
  • Example 1 (Biphep) RuCl 2 (pen) was prepared according to the method described by Noyori and Okuma et al. (Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1703 (1998)).
  • biphep represents 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-biphenyl
  • pen represents N- (2-aminoethyl) pyrrolidine.
  • Example 2 (Biphep) RuCl 2 (dmen) was obtained in a yield of 94% in the same manner as in Example 1 except that N- (2-aminoethyl) pyrrolidine was replaced with N, N-dimethylethylenediamine. Dmen represents N, N-dimethylethylenediamine.
  • the carbonyl compound (racemate) represented by the formula (1) was hydrogenated in the same manner as in Example 1 except that (biphep) RuCl 2 (pen) was changed to (biphep) RuCl 2 (dmen) (8 mg).
  • the crude product was obtained.
  • the crude product was analyzed by high performance liquid chromatography, the production ratio of compound rac-2a and compound rac-2b was> 99: 1.
  • compound rac-2a was obtained in a yield of 99%.
  • Example 3 In an autoclave under an argon atmosphere, the carbonyl compound represented by the formula (1) (1.18 g, racemate), isopropanol (2.7 ml), potassium t-butoxide (0.1 M isopropanol solution, 1.3 ml), ( biphep) RuCl 2 (dmen) (3.2 mg) was added. After the deaeration operation, hydrogen was injected to 10 atm, and the reaction was carried out at 25 ° C. with stirring for 20 hours. When the obtained crude product was analyzed by high performance liquid chromatography, the production ratio of compound rac-2a and compound rac-2b was> 99: 1. The crude product was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain 97% yield of compound rac-2a (1.15 g).
  • Example 4 ⁇ (Biphep) RuCl 2 (rac-dmpn) ⁇ in the same manner as in Example 1 except that N- (2-aminoethyl) pyrrolidine was replaced with rac-1-dimethylamino-2-propylamine (70 mg). (380 mg) was obtained in 92% yield. Note that rac-dmpn represents rac-1-dimethylamino-2-propylamine.
  • Example 2 Same as Example 1 except that ⁇ (biphep) RuCl 2 (rac-dmpn) ⁇ (8.0 mg), isopropanol (1.2 ml), potassium t-butoxide (0.1 M isopropanol solution, 0.8 ml) was used.
  • the carbonyl compound (racemate) represented by the formula (1) was hydrogenated by a method to obtain a crude product.
  • the crude product was analyzed by high performance liquid chromatography, the production ratio of compound rac-2a and compound rac-2b was 99: 1.
  • the crude product was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain Compound rac-2a (296 mg) in a yield of 99%.
  • Example 5 Except that N- (2-aminoethyl) pyrrolidine was changed to rac-2N, 2N-dimethyl-1-phenylethanediamine (111 mg), ⁇ (biphep) RuCl 2 (rac-dmpen ) ⁇ (359 mg) was obtained in a yield of 68%. Note that rac-dmpen represents rac-2N, 2N-dimethyl-1-phenylethanediamine.
  • the racemate) was hydrogenated to give the crude product.
  • the crude product was analyzed by high performance liquid chromatography, the production ratio of compound rac-2a and compound rac-2b was 95: 5.
  • the crude product was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain compound rac-2a (282 mg) in a yield of 95%.
  • Example 6 Examples except that 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-biphenyl was replaced with rac-2,2′-bis- (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (340 mg) By the same method as 2, ⁇ (rac-binap) RuCl 2 (dmen) ⁇ (409 mg) was obtained in a yield of 76%. Note that rac-binap represents rac-2,2′-bis- (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl.
  • the compound (racemate) was hydrogenated to obtain a crude product.
  • the crude product was analyzed by high performance liquid chromatography, the production ratio of compound rac-2a and compound rac-2b was 98: 2.
  • the crude product was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain the compound rac-2a (285 mg) in a yield of 96%.
  • Example 7 The carbonyl compound represented by formula (1) (4.44 g, racemate), isopropanol (29.1 ml), potassium t-butoxide (1M isopropanol solution, 0.91 ml), and (biphep) RuCl 2 (dmen) ( 2.3 mg) was used, and a crude product was obtained in the same manner as in Example 3 except that the hydrogen gas pressure was changed to 50 atm.
  • the crude product was analyzed by high performance liquid chromatography, the production ratio of compound rac-2a and compound rac-2b was 99: 1.
  • the crude product was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain Compound rac-2a (4.26 g) in a yield of 96%.
  • Ph represents a phenyl group
  • dmen represents N, N-dimethylethylenediamine.
  • Example 8 The carbonyl compound represented by the formula (1) is represented by the formula (3) in the same manner as in Example 3 except that the carbonyl compound represented by the formula (3) is changed to a carbonyl compound (1.18 g, racemate).
  • the carbonyl compound (racemate) was hydrogenated to obtain a crude product.
  • the crude product was analyzed by high performance liquid chromatography, the production ratio of compound rac-4a and compound rac-4b was> 99: 1.
  • the crude product was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain compound rac-4a (1.19 g) in a yield of 100%.
  • BOC represents a t-butoxycarbonyl group.
  • Example 9 The carbonyl compound represented by formula (1) is represented by formula (3) in the same manner as in Example 7 except that the carbonyl compound represented by formula (3) is changed to 4.44 g (racemic).
  • the carbonyl compound (racemate) was hydrogenated to obtain a crude product.
  • the crude product was analyzed by high performance liquid chromatography, the production ratio of compound rac-4a and compound rac-4b was> 99: 1.
  • compound rac-4a (4.26 g) was obtained in a yield of 96%.
  • Example 10 The carbonyl compound represented by the formula (1) is represented by the formula (5) in the same manner as in Example 3 except that the carbonyl compound represented by the formula (5) is changed to a carbonyl compound (1.3 g, racemate).
  • the carbonyl compound (racemate) was hydrogenated to obtain a crude product.
  • the crude product was analyzed by high performance liquid chromatography, the production ratio of compound rac-6a and compound rac-6b was> 99: 1.
  • the crude product was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain 97% yield of compound rac-6a (1.27 g).
  • BOC represents a t-butoxycarbonyl group.

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Abstract

　本発明は、式（I）で表されるカルボニル化合物を式（II）で表されるルテニウム化合物の存在下に、水素化することを含む、ジアステレオ選択的に、アルコール化合物を合成する方法に関する。 （式（I）中、Ｒは無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基などを示し、Ｈｅｔは無置換の若しくは置換基を有する３－８員ヘテロ環を示し、＊は該炭素原子が不斉炭素であることを示す。） （式（II）中、ＸおよびＹはハロゲン原子などを示し、Ｒa～ＲdおよびＷはそれぞれ独立に無置換の若しくは置換基を有する炭化水素基などを示し、Ｒ1～Ｒ6は水素原子などを示し、Ｒ7およびＲ8は無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基を示す。Ｒ3とＲ4またはＲ7とＲ8は結合して窒素原子を含むヘテロ環を形成してもよい。ここで、２座ホスフィン配位子およびジアミン配位子は、ラセミ体またはアキラル体である。）

Description

ジアステレオ選択的にアルコール化合物を製造する方法及びルテニウム化合物
　本発明は、ジアステレオ選択的にアルコール化合物を製造する方法及びルテニウム化合物に関する。より詳細に、本発明は、不斉炭素を有するカルボニル化合物を水素化することを含むジアステレオ選択的にアルコール化合物を製造する方法及びルテニウム化合物に関する。
　ルテニウム錯体からなる触媒の存在下に、カルボニル化合物を水素化することによって対応するアルコール化合物を製造できることが知られている。
　例えば、非特許文献１に、式（V）で表されるルテニウム化合物の存在下に、ジアステレオ選択的に２－ノルボルナノンを水素化することによるアルコール化合物の製造方法が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 〔式（V）中、racはラセミ体であることを示す。ＢＩＮＡＰは、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルを示す。ｅｎは、エチレンジアミンを示す。〕なお、式（V）中のエチレンジアミンは対称的なジアミン配位子である。
Organic Process Research & Development 2006, 10, 1054-1058
　ところで、水素化反応の基質として下記式（I）で表されるカルボニル化合物を用いた場合には、通常２つのジアステレオマーの混合物が生成する。例えば、下記に示すように、ラセミ体である式（Ａ）で表される化合物を還元した場合、式（Ｂ）～式（Ｄ）で表される４種のアルコール化合物が得られる。ここで、式（Ｂ）と式（Ｃ）、および式（Ｄ）と式（Ｅ）はそれぞれエナンチオマーの関係である。また、（式（Ｂ）＋式（Ｃ））および（式（Ｄ）＋式（Ｅ））はそれぞれジアステレオマーである。この水素化反応で一方のジアステレオマーのみが選択的に生成できるようになると、生産効率が向上し、工業的な利用価値が高い。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　そこで、本発明は、下記式（I）で表されるカルボニル化合物を水素化することを含む、高ジアステレオ選択的にアルコール化合物を製造する方法を提供することを課題とするものである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、２座ホスフィン配位子と非対称なジアミン配位子とを有するルテニウム錯体を触媒として用いると、式（I）で表されるカルボニル化合物を高ジアステレオ選択的に水素化できることを見出した。本発明は、この知見に基づいてさらに検討を重ねた結果、完成するに至ったものである。
　すなわち、本発明は、以下のものを含む。
〔１〕　式（I）で表されるカルボニル化合物を、式（II）で表されるルテニウム化合物の存在下に、水素化することを含む、ジアステレオ選択的に、式（IIIa）および式（IIIb）で表されるアルコール化合物を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　式（I）中のＲは無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基または無置換の若しくは置換基を有する５～８員環ヘテロアリール基を示す。
　式（I）中のＨｅｔは無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環を示す。式（I）中の＊は該炭素原子が不斉炭素であることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　式（II）中のＸおよびＹは、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、テトラヒドロホウ酸、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルコキシ基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アシルオキシ基を示す。ｎはＸの数を示し且つ０～２のいずれかの整数である。ｍはＹの数を示し且つ０～２のいずれかの整数である。なお、ｎとｍの数の和は、２となる。
　式（II）中のＲa～Ｒdは、それぞれ独立に、無置換の若しくは置換基を有する１価の炭化水素基を示す。
　式（II）中のＷは、無置換の若しくは置換基を有する２価の炭化水素基を示す。
　式（II）中のＲ1～Ｒ6は、それぞれ独立に、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基または無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基を示す。
　式（II）中のＲ7およびＲ8は、それぞれ独立に、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基を示す。
　式（II）中のＮＲ3Ｒ4またはＮＲ7Ｒ8において、Ｒ3とＲ4またはＲ7とＲ8が結合して窒素原子を含むヘテロ環を形成してもよい。
　ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の組み合わせは、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の組み合わせと異なる。
　ＰＲａＲｂ－Ｗ－ＰＲｃＲｄで表される２座ホスフィン配位子は、ラセミ体またはアキラル体である。
　Ｒ1Ｒ2Ｃ（ＮＲ3Ｒ4）－Ｒ5Ｒ6Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）で表わされるジアミン配位子は、ラセミ体またはアキラル体である。
　ただし、２座ホスフィン配位子とジアミン配位子との両方がラセミ体であることはない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　式（IIIa）および式（IIIb）中のＲ、Ｈｅｔおよび＊は式（I）中のそれらと同じ意味を示す。
〔２〕　式（I）中のＨｅｔが無置換の若しくは置換基を有する５～７員ヘテロ環である、前記〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕　式（I）中のＨｅｔが無置換の若しくは置換基を有するモルホリン環または無置換の若しくは置換基を有するピペリジン環である、前記〔１〕に記載の製造方法。
〔４〕　式（II）中のＲa～Ｒdがそれぞれ独立に無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基である、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の製造方法。
〔５〕　式（II）中の（ＰＲaＲb－Ｗ－ＰＲcＲd）が、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビフェニルであり、ＸおよびＹがハロゲン原子である、前記〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の製造方法。
〔６〕　式（IV）で表されるルテニウム化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　式（IV）中のＸおよびＹは、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルコキシ基またはカルボキシル基を示す。
　式（IV）中のＢＩＰＨＥＰは、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビフェニルを示す。
　式（IV）中のＲ1、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基または無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基を示す。
　式（IV）中、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基を示す。
　ＮＲ3Ｒ4またはＮＲ7Ｒ8において、Ｒ3とＲ4またはＲ7とＲ8が結合して窒素原子を含むヘテロ環を形成してもよい。
　ただし、Ｒ3およびＲ4の組み合わせは、Ｒ7およびＲ8の組み合わせと異なり、かつ、Ｒ1ＨＣ（ＮＲ3Ｒ4）－Ｈ２Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）で表されるジアミン配位子は、ラセミ体またはアキラル体である。
　本発明の製造方法によると、式（I）で表されるカルボニル化合物を高ジアステレオ選択的に不斉水素化できる。これによって、式（IIIa）および式（IIIb）で表されるアルコール化合物を高ジアステレオ選択的に得ることができる。
　本発明の製造方法によれば、例えば、うつ病薬の有効成分である式（VI）で表されるラセミ体のレボキセチンの合成に用いられる中間体などを、工業的に有利に製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　本発明のアルコール化合物の製造方法は、上記式（I）で表されるカルボニル化合物を、上記式（II）で表されるルテニウム化合物の存在下に、水素化することを含むものである。
〔式（I）のカルボニル化合物〕
　上記式（I）中、Ｒは無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基または無置換の若しくは置換基を有する５～８員環ヘテロアリール基を示す。
　無置換のＣ６～１０アリール基としては、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基などを挙げることができる。
　無置換の５～８員環ヘテロアリール基としては、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基、１，２，４－トリアジル基などを挙げることができる。
　置換基を有するＣ６～１０アリール基または置換基を有する５～８員環ヘテロアリール基中の「置換基」としては、化学的に許容され、本発明の効果を有する限りにおいて特に制限されないが、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基などのアルキル基、好ましくはＣ１～６アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基などのシクロアルキル基、好ましくはＣ３～８シクロアルキル基；ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基などのアルケニル基、好ましくはＣ２～６アルケニル基；エチニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基などのアルキニル基、好ましくはＣ２～６アルキニル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基などのアルコキシ基、好ましくはＣ１～６アルコキシ基；ビニルオキシ基、プロペニルオキシ基などのアルケニルオキシ基、好ましくはＣ２～６アルケニルオキシ基；エチニルオキシ基、プロパルギルオキシ基などのアルキニルオキシ基、好ましくはＣ２～６アルキニルオキシ基；フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基などのアリール基、好ましくはＣ６～１０アリール基；フェノキシ基、１－ナフトキシ基などのアリールオキシ基、好ましくはＣ６～１０アリールオキシ基；ベンジル基、フェネチル基などのアラルキル基、好ましくはＣ７～１１アラルキル基；ホルミル基、アセチル基などのアシル基、好ましくはＣ１～７アシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、好ましくはＣ１～６アルコキシカルボニル基；カルボキシル基；水酸基；クロロメチル基、トリフルオロメチル基などのハロアルキル基、好ましくはＣ１～６ハロアルキル基；２－クロロ－１－プロペニル基などのハロアルケニル基、好ましくはＣ２～６ハロアルケニル基；２－クロロ－ｎ－プロポキシ基、２，３－ジクロロブトキシ基などのハロアルコキシ基、好ましくはＣ１～６ハロアルコキシ基；４－クロロフェニル基、２，４－フルオロフェニル基などのハロアリール基、好ましくはＣ６～１０ハロアリール基；クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基などのハロゲン置換アシル基、好ましくはハロゲン置換Ｃ１～７アシル基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基などのアルキルアミノ基、好ましくはＣ１～６アルキルアミノ基；アニリノ基、ナフチルアミノ基などのアリールアミノ基、好ましくはＣ６～１０アリールアミノ基；ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基などのアシルアミノ基、好ましくはＣ１～７アシルアミノ基；メルカプト基；メチルチオ基、エチルチオ基などのアルキルチオ基、好ましくはＣ１～６アルキルチオ基；フェニルチオ基、ナフチルチオ基などのアリールチオ基、好ましくはＣ６～１０アリールチオ基；フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基などの不飽和ヘテロ５員環基；ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基などの不飽和ヘテロ６員環基；テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基などの飽和ヘテロ環基；トリメチルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基などのトリＣ１～６アルキル置換シリル基；などを挙げることができる。
　式（I）中、Ｈｅｔは無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環、好ましくは無置換の若しくは置換基を有する５～７員ヘテロ環、より好ましくは無置換の若しくは置換基を有するモルホリン環または無置換の若しくは置換基を有するピペリジン環を示す。該ヘテロ環は縮環していてもよい。縮環する環としてはベンゼン環が好ましい。
　前記３～８員ヘテロ環において、式（I）中のＲＣＯ基と結合するＨｅｔ中の炭素原子（＊で印した炭素原子）は不斉炭素である。
　無置換の３～８員ヘテロ環基としては、エポキシ基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基などを挙げることができる。これらのうち、モルホリニル基またはピペリジニル基が好ましい。
　置換基を有する３～８員へテロ環中の「置換基」の例としては、前記アリール基およびヘテロアリール基における「置換基」として例示したものと同じものを挙げることができる。
〔式（II）のルテニウム化合物〕
　上記式（II）中、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、テトラヒドロホウ酸、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルコキシ基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アシルオキシ基を示す。ｎはＸの数を示し且つ０～２のいずれかの整数である。ｍはＹの数を示し且つ０～２のいずれかの整数である。なお、ｎとｍの数の和は、２となる。
　ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを挙げることができる。
　無置換のＣ１～２０アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｉ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、ｎ－ヘプチルオキシ基、ｎ－オクチルオキシ基、ｎ－ノニルオキシ基、ｎ－デシルオキシ基、ｎ－ウンデシルオキシ基などを挙げることができる。
　無置換のＣ１～２０アシルオキシ基としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２－クロロベンゾイルオキシ基、４－メチルベンゾイルオキシ基などを挙げることができる。
　置換基を有するＣ１～２０アルコキシ基または置換基を有するＣ１～２０アシルオキシ基中の「置換基」の例としては、前記アリール基およびヘテロアリール基における「置換基」として例示したものと同じものを挙げることができる。
　式（II）中、Ｒa～Ｒdは、それぞれ独立に、無置換の若しくは置換基を有する１価の炭化水素基を示す。
　無置換の１価の炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などのアルキル基、好ましくはＣ１～６アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などのシクロアルキル基、好ましくはＣ３～８シクロアルキル基;ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－メチル－２－ブテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基、シンナミル基などのアルケニル基、好ましくはＣ２～６アルケニル基；２－シクロプロペニル基、２－シクロペンテニル基、３－シクロヘキセニル基、４－シクロオクテニル基などのシクロアルケニル基、好ましくはＣ３～８シクロアルケニル基；エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、２－メチル－３－ブチニル基、１－ペンチニル基、２－ペンチニル基、３－ペンチニル基、４－ペンチニル基、１－メチル－２－ブチニル基、２－メチル－３－ペンチニル基、１－ヘキシニル基、１，１－ジメチル－２－ブチニル基などのアルキニル基、好ましくはＣ２～６アルキニル基；フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基などのアリール基、好ましくはＣ６～１０アリール基；ベンジル基、フェネチル基、３－フェニルプロピル基、１－ナフチルメチル基、２－ナフチルメチル基などのアラルキル基、好ましくはＣ７～１１アラルキル基などを挙げることができる。これらのうちアリール基、特にＣ６～１０アリール基が好ましい。
　置換基を有する１価の炭化水素基中の「置換基」は、化学的に許容される基であれば特に制限されない。例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アシルオキシ基、エステル基、アルコキシ基などを挙げることができる。
　式（II）中、Ｗは、無置換の若しくは置換基を有する２価の炭化水素基を示す。Ｗにおける無置換の若しくは置換基を有する２価の炭化水素基は、炭化水素化合物のいずれか２個の水素原子が外れた構造を有する。具体的には、メチレン基、エチレン基などのアルキレン基、好ましくはＣ１～６アルキレン基；シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基などのシクロアルキレン基、好ましくはＣ３～８シクロアルキレン基；フェニレン基、トリレン基、ナフチレン基などのアリーレン基、好ましくはＣ６～１０アリーレン基；１，１’－ビフェニレン基、１，１’－ビナフチレン基等のビアリーレン基、好ましくはＣ１２～２０ビアリーレン基などを挙げることができる。
　ＰＲａＲｂ－Ｗ－ＰＲｃＲｄで表される２座ホスフィン配位子は、ラセミ体またはアキラル体である。
　式（II）中のＰＲaＲb－Ｗ－ＰＲcＲdで表される２座ホスフィン配位子の具体例としては、ビスジフェニルホスフィノメタン、ビスジフェニルホスフィノエタン、ビスジフェニルホスフィノプロパン、ビスジフェニルホスフィノブタン、ビスジメチルホスフィノエタン、ビスジメチルホスフィノプロパンなどの２座配位の３級ホスフィン化合物などを挙げることができる。
　さらに、２座ホスフィン配位子の例としては、ＢＩＮＡＰ：２，２’－ビス－（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、およびＢＩＮＡＰのナフチル環にアルキル基やアリール基などの置換基をもつＢＩＮＡＰ誘導体；Ｈ8 ＢＩＮＡＰ、ＢＩＮＡＰのリン原子上の１個のベンゼン環にアルキル基置換基を１～５個有するＢＩＮＡＰ誘導体；Ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ：２，２’－ビス－（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、キシリル－ＢＩＮＡＰ：２，２’－ビス〔ビス（３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ〕－１，１’－ビナフチル；フッ素置換基をもつＢＩＮＡＰ誘導体、ＢＩＣＨＥＰ：２，２’－ビス－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－６，６’－ジメチル－１，１’－ビフェニル、ＢＰＰＦＡ：１－〔１’，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチルジアミン、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ：２，３－ビス－（ジフェニルホスフィノ）ブタン、ＣＹＣＰＨＯＳ：１－シクロヘキシル－１，２－ビス－（ジフェニルホスフィノ）エタン、ＤＥＧＰＨＯＳ：１－置換－３，４－ビス－（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン、ＤＩＯＰ：２，３－Ｏ－イソプロピリデン－２，３－ジヒドロキシ－１，４－ビス－（ジフェニルホスフィノ）ブタン、ＤＩＰＡＭＰ：１，２－ビス〔（Ｏ－メトキシフェニル）フェニルホスフィノ〕エタン、ＤｕＰＨＯＳ：（置換－１，２－ビス（ホスホラノ）ベンゼン）、ＮＯＲＰＨＯＳ：５，６－ビス－（ジフェニルホスフィノ）－２－ノルボルネン、ＰＮＮＰ：Ｎ，Ｎ’－ビス－（ジフェニルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ’－ビス〔１－フェニルエチル〕エチレンジアミン、ＰＲＯＰＨＯＳ：１，２－ビス－（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ＳＫＥＷＰＨＯＳ：２，４－ビス－（ジフェニルホスフィノ）ペンタンなどを挙げることができる。本発明では、これらラセミ２座ホスフィン配位子を用いることができる。これらのうち、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビフェニル（ＢＩＰＨＥＰ）が特に好ましい。
　式（II）中、Ｒ1～Ｒ6は、それぞれ独立に、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基または無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基を示す。Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基を示す。ＮＲ3Ｒ4またはＮＲ7Ｒ8において、Ｒ3とＲ4またはＲ7とＲ8は結合して窒素原子を含むヘテロ環を形成してもよい。ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の組み合わせは、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の組み合わせと異なる。
　Ｒ1～Ｒ8における無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、２－メチルブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、イソヘキシル基などを挙げることができる。
　Ｒ1～Ｒ6における無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基の例としては、式（I）中のＲにおいて示したものと同じものを挙げることができる。
　Ｒ3とＲ4またはＲ7とＲ8が結合して形成する窒素原子を含むヘテロ環としては、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環などを挙げることができる。
　Ｒ1Ｒ2Ｃ（ＮＲ3Ｒ4）－Ｒ5Ｒ6Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）で表されるジアミン配位子は、ラセミ体またはアキラル体である。
　ただし、２座ホスフィン配位子とジアミン配位子との両方がラセミ体であることはない。言い換えると、２座ホスフィン配位子とジアミン配位子のいずれか一方は、アキラル体である。
　式（II）中のＲ1Ｒ2Ｃ（ＮＲ3Ｒ4）－Ｒ5Ｒ6Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）で表されるジアミン配位子の具体例としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－Ｎ’－エチルエチレンジアミン、１－（２－アミノエチル）ピロリジン、１－（２－アミノエチル）ピペリジン、１－（２－アミノエチル）キヌクリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，２－ジアミノプロパン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２，３－ジアミノブタン、２Ｎ，２Ｎ－ジメチル－１－フェニルエタンジアミンなどを挙げることができる。
　式（II）で表されるルテニウム化合物のうち、式（IV）で表されるルテニウム化合物は、新規な化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　式（IV）中、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルコキシ基またはカルボキシル基を示す。
　式（IV）中、ＢＩＰＨＥＰは、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビフェニルを示す。
　式（IV）中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基または無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基を示す。式（IV）中、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基を示す。ＮＲ3Ｒ4またはＮＲ7Ｒ8において、Ｒ3とＲ4またはＲ7とＲ8が結合して窒素原子を含むヘテロ環を形成してもよい。ただし、Ｒ3およびＲ4の組み合わせは、Ｒ7およびＲ8の組み合わせと異なり、かつ、Ｒ1ＨＣ（ＮＲ3Ｒ4）－Ｈ２Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）で表されるジアミン配位子は、ラセミ体またはアキラル体である。
　式（IV）中のＸ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ8における具体的な基の例としては、式（II）中のＸ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ8の説明において例示したものと同じものを挙げることができる。
〔ルテニウム化合物の調製〕
　式（II）で表されるルテニウム化合物は、例えば、〔ｉ〕ルテニウム錯体またはルテニウム塩と、配位子となる２座ホスフィン化合物およびジアミン化合物とを、別々に反応系に添加して、必要に応じて塩基を添加することによって、調製することができ、または〔ii〕２座ホスフィン配位子を有するルテニウム錯体と、ジアミン化合物とを別々に反応系に添加して、必要に応じて塩基を添加することによって、調製することができる。
　式（II）で表されるルテニウム化合物の調製のための出発物質であるルテニウム錯体またはルテニウム塩には、０価、１価、２価、３価および４価以上のものを用いることができる。０価および１価のルテニウム錯体またはルテニウム塩を用いた場合には、最終段階までにルテニウムの酸化を行う。２価のルテニウム錯体またはルテニウム塩を出発原料に用いた場合には、ルテニウム錯体またはルテニウム塩とホスフィン配位子およびアミン配位子とを順次若しくは逆の順で、または、同時に反応させることにより合成できる。３価および４価以上のルテニウム錯体またはルテニウム塩を出発原料に用いた場合には、最終段階までに、ルテニウムの還元を行う。
　出発原料となるルテニウム錯体またはルテニウム塩としては、塩化ルテニウム(III)水和物、臭化ルテニウム(III)水和物、ヨウ化ルテニウム(III)水和物などの無機ルテニウム化合物；〔２塩化ルテニウム（ノルボルナジエン）〕多核体、〔２塩化ルテニウム（シクロオクタジエン）〕多核体、ビス（メチルアリル）ルテニウム（シクロオクタジエン）などのジエンが配位したルテニウム化合物、〔２塩化ルテニウム（ベンゼン）〕二核体、〔２塩化ルテニウム（ｐ－シメン）〕二核体、〔２塩化ルテニウム（トリメチルベンゼン）〕二核体、〔２塩化ルテニウム（ヘキサメチルベンゼン）〕二核体などの芳香族化合物が配位したルテニウム錯体；シクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウムなどのホスフィンが配位したルテニウム錯体などを挙げることができる。さらに、上記の中性ルテニウム錯体以外にも、〔クロロルテニウム（ＢＩＮＡＰ）（ベンゼン）〕クロライド、（クロロルテニウム（ＢＩＮＡＰ）（ｐ－シメン）〕クロライドなどのカチオン性ルテニウム錯体、または、アニオン性ルテニウム錯体を挙げることができる。この他、ホスフィン配位子、アミン配位子と置換可能な配位子を有するルテニウム錯体であれば、特に、上記に限定されるものではない。
　前記ルテニウム化合物の調製は、溶媒中で行うことができる。該溶媒としては、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどヘテロ原子を含む有機溶媒などを挙げることができる。
　前記ルテニウム化合物の調製に用いられる塩基としては、ＫＯＨ、ＫＯＣＨ3、ＫＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＣＨ3、ＬｉＯＣＨ（ＣＨ3）2などの、アルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、４級アンモニウム塩などを挙げることができる。
　また、アミン－ホスフィンルテニウムヒドリド体を発生させるものであれば、塩基だけに限定されない。例えば、水素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物、臭化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化プロピルマグネシウム、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウムなどの有機金属化合物も塩基に代えてまたは塩基と一緒に用いることができる。
〔水素化〕
　本発明のアルコール化合物の製造方法における水素化は、その手法によって、特に制限されない。例えば、反応基質となる式（I)で表されるカルボニル化合物と、触媒となる式（II）で表されるルテニウム化合物とを反応器に仕込み、所望により塩基を添加し、次いで所定圧力の水素ガスまたは所定量の水素供与体を供給することで、水素化を行うことができる。
　式（II）で表されるルテニウム化合物は、上記のようにして予め調製したものを当該水素化反応系に添加して水素化反応に用いてもよいし、水素化反応系内で調製してそのまま水素化反応に用いてもよい。
　水素化反応系における、式（II）で表されるルテニウム化合物の使用量は、反応容器の大きさや該ルテニウム化合物の活性によって異なるが、反応基質であるカルボニル化合物に対して、好ましくは１／５０～１／２，０００，０００倍モル、より好ましくは１／５００～１／５００，０００倍モルである。
　水素化反応において所望により使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などの有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシドなどの金属アルコキシド類；ｎ－ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどのリチウムアミド類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどの金属水素化物などを挙げることができる。塩基の使用量は、ルテニウム化合物に対して、好ましくは２～５００，０００倍モル、より好ましくは２～５，０００倍モルである。
　水素化反応は無溶媒でまたは溶媒中で行うことができる。水素化反応において用いられる溶媒は、反応に不活性で、カルボニル化合物およびルテニウム化合物を溶解できるものであれば特に制限されない。具体例としては、前記のルテニウム化合物の調製において用いることができる溶媒として列挙したものと同じものを挙げることができる。これらの溶媒のうち、アルコール系溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、カルボニル化合物の溶解度などに依存するが、カルボニル化合物１００重量部に対して、好ましくは０．１～１０，０００重量部、より好ましくは２０～１，０００重量部である。
　水素ガスを供給する場合、水素ガスの圧力は、好ましくは１～２００気圧、より好ましくは３～５０気圧である。
　水素供与体を供給する場合、水素供与体としては、例えば、水素貯蔵合金やジイミドなどを用いることができ、水素供与体の供給量は、式（I）で表されるカルボニル化合物に対して、好ましくは１～１００倍当量である。
　水素化反応における温度は、好ましくは－５０℃～＋１００℃、より好ましくは＋２５℃～＋４０℃である。また反応時間は、反応基質濃度、温度や圧力などの反応条件、反応容器の大きさなどに依存するが、好ましくは数分間～数日間である。反応形式は、バッチ式であってもよいし、連続式であってもよい。
　反応終了後は、通常の有機合成化学的手法によって、合成されたアルコール化合物を単離・精製することができる。合成されたアルコール化合物の構造は、1Ｈ－ＮＭＲ、旋光度測定、液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなどの公知の分析手段によって決定することができる。
　本発明の製造方法によって、式（IIIa）および式（IIIb）で表されるアルコール化合物が高ジアステレオ選択的に得られる。なお、式（IIIa）および式（IIIb）中のＲ、Ｈｅｔ、および＊は式（I）中のそれらと同じ意味を示す。
　次に、実施例および比較例を示し、本発明をより具体的に説明する。但し、本発明は、これら実施例によってその技術的範囲が限定されるものではない。
　実施例１
　野依・大熊らのレポート（Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1703 (1998)）に記載の方法に従って、（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｐｅｎ）を調製した。なお、ｂｉｐｈｅｐは、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビフェニルを示し、ｐｅｎはＮ－（２－アミノエチル)ピロリジンを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　具体的には、〔二塩化ルテニウムベンゼン〕二核体（１３０．５ｍｇ）と、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）と、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビフェニル（２８６ｍｇ）とを反応器に仕込み脱気した。次いで、アルゴン雰囲気下１００℃で１０分間反応させた。その後、これにＮ－（２－アミノエチル）ピロリジン　（７７．５ｍｇ）を添加して、２５℃で３０分間反応させた。通常の精製操作を行い、（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｐｅｎ）（３３０ｍｇ）を収率７８％で得た。
（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｐｅｎ）の物性：
　31P-NMR (121MHz, CDCl3) δ36.1(d, J=37.0Hz), 44.9(d, J=37.0Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　アルゴン雰囲気下、オートクレーブに、式（１）で表されるカルボニル化合物（２９５ｍｇ、ラセミ体）、イソプロパノール（０．５ｍｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（０．１Ｍ　イソプロパノール溶液として０．５ｍｌ）、および（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｐｅｎ）（８．１ｍｇ）を添加した。脱気操作後、水素を１０気圧まで圧入し、２５℃で２０時間撹拌しながら反応させた。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物rac-２aと化合物rac-２bとの生成比が９８：２であった。この粗生成物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、化合物rac-２a（２８９ｍｇ）が９７％の収率で得られた。
実施例２
　Ｎ－（２－アミノエチル)ピロリジンを、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンに替えた以外は実施例１と同じ手法で、（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｄｍｅｎ）を収率９４％で得た。なお、ｄｍｅｎはＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｄｍｅｎ）の物性：
　31P-NMR (121MHz, CDCl3) δ36.8(d, J=37.6Hz), 46.6(d, J=37.6Hz)
　（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｐｅｎ）を、（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｄｍｅｎ）（８ｍｇ）に替えた以外は実施例１と同じ手法で式（１）で表されるカルボニル化合物（ラセミ体）を水素化し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物rac-２aと化合物rac-２bとの生成比が＞９９：１であった。この粗生成物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、化合物rac-２aが９９％の収率で得られた。
実施例３
　アルゴン雰囲気下、オートクレーブに、式（１）で表されるカルボニル化合物（１．１８ｇ、ラセミ体）、イソプロパノール（２．７ｍｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（０．１Ｍ　イソプロパノール溶液，１．３ｍｌ）、（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｄｍｅｎ）（３．２ｍｇ）を添加した。脱気操作後、水素を１０気圧まで圧入し、２５℃で２０時間撹拌しながら反応させた。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物rac-２aと化合物rac-２bとの生成比が＞９９：１であった。この粗生成物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、化合物rac-２a（１．１５ｇ）が９７％の収率で得られた。
実施例４
　Ｎ－（２－アミノエチル)ピロリジンを、rac－１－ジメチルアミノ－２－プロピルアミン（７０ｍｇ）に替えた以外は実施例１と同じ手法で、｛（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（rac－ｄｍｐｎ）｝（３８０ｍｇ）を収率９２％で得た。なお、rac－ｄｍｐｎはrac－１－ジメチルアミノ－２－プロピルアミンを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
｛（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（rac-ｄｍpｎ）｝の物性：
　31P-NMR (121MHz, CDCl3) δ50.3(d, J=37.6Hz), 60.5(d, J=37.6Hz)
　｛（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（rac－ｄｍｐｎ）｝（８．０ｍｇ）、イソプロパノール（１．２ｍｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（０．１Ｍ　イソプロパノール溶液，０．８ｍｌ）を用いた以外は実施例１と同じ手法で式（１）で表されるカルボニル化合物（ラセミ体）を水素化し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物rac-２aと化合物rac-２bとの生成比が９９：１であった。この粗生成物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、化合物rac-２a （２９６ｍｇ）が９９％の収率で得られた。
実施例５
　Ｎ－（２－アミノエチル)ピロリジンを、rac－２Ｎ，２Ｎ－ジメチル－１－フェニルエタンジアミン（１１１ｍｇ）に替えた以外は実施例１と同じ手法で、｛（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（rac-ｄｍｐｅｎ）｝（３５９ｍｇ）を収率６８％で得た。なお、rac-ｄｍｐｅｎはrac-２Ｎ，２Ｎ－ジメチル－１－フェニルエタンジアミンを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｄｍｐｅｎ）の物性：
　31P-NMR (121MHz, CDCl3) δ37.0(d, J=37.6Hz), 46.8(d, J=37.6Hz)
　（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｐｅｎ）を、｛（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（rac-ｄｍｐｅｎ）｝（８．６ｍｇ）に替えた以外は実施例１と同じ手法で式（１）で表されるカルボニル化合物（ラセミ体）を水素化し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物rac-２aと化合物rac-２bとの生成比が９５：５であった。この粗生成物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、化合物rac-２a（２８２ｍｇ）が９５％の収率で得られた。
実施例６
　２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビフェニルをrac－２，２’－ビス－（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（３４０ｍｇ）に替えた以外は実施例２と同じ手法で、｛（rac-ｂｉｎａｐ）ＲｕＣｌ2（ｄｍｅｎ）｝（４０９ｍｇ）を収率７６％で得た。なお、rac－ｂｉｎａｐはrac－２，２’－ビス－（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　（rac－ｂｉｎａｐ）ＲｕＣｌ2（ｄｍｅｎ）の物性：
　31P-NMR (121MHz, CDCl3) δ36.7(d, J=38.2Hz), 49.4(d, J=38.2Hz)
　（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（rac－ｄｍｅｍ）を、｛（rac－ｂｉｎａｐ）ＲｕＣｌ2（ｄｍｅｎ）｝（１０．３ｍｇ）に替えた以外は実施例4と同じ手法で式（１）で表されるカルボニル化合物（ラセミ体）を水素化し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物rac-２aと化合物rac-２bとの生成比が９８：２であった。この粗生成物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、化合物rac-２a(285mg)が９６％の収率で得られた。
実施例７
　式（１）で表されるカルボニル化合物（４．４４ｇ、ラセミ体）、イソプロパノール（２９．１ｍｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（１Ｍ　イソプロパノール溶液，０．９１ｍｌ）、および（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｄｍｅｎ）（２．３ｍｇ）を用い、且つ水素ガス圧を５０気圧に変えた以外は実施例３と同じ手法で粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物rac-２aと化合物rac-２bとの生成比が９９：１であった。この粗生成物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、化合物rac-２a（４．２６ｇ）が９６％の収率で得られた。
比較例１
　野依・大熊らのレポート（Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1703 (1998)）に記載の方法に従って、（ＰＰｈ3）2ＲｕＣｌ2（ｅｎ）を得た。なお、Ｐｈはフェニル基を、ｅｎはエチレンジアミンを示す。
　（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｐｅｎ）を、（ＰＰｈ3）2ＲｕＣｌ2（ｅｎ）に替えた以外は実施例１と同じ手法で式（１）で表されるカルボニル化合物（ラセミ体）を水素化し、粗生成物を得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって測定された粗生成物の収率は９７％、化合物rac-２aと化合物rac-２bとの生成比は９４：６であった。
比較例２
　野依・大熊らのレポート（Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1703 (1998)）に記載の方法に従って、（Ｐ（ｐ－ｔｏｌ）3）2ＲｕＣｌ2（ｅｎ）を調製した。なお、ｐ－ｔｏｌは、ｐ－トルイル基を示す。
　（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｐｅｎ）を、（Ｐ（ｐ－ｔｏｌ）3）2ＲｕＣｌ2（ｅｎ）に替えた以外は実施例１と同じ手法で式（１）で表されるカルボニル化合物（ラセミ体）を水素化し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ分析によって測定された粗生成物の収率は９５％、化合物rac-２aと化合物rac-２bとの生成比が８８：１２であった。
比較例３
　野依・大熊らのレポート（Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1703 (1998)）に記載の方法に従って、（Ｐ（ｘｙｌｙｌ）3）2ＲｕＣｌ2（ｅｎ）を調製した。なお、ｘｙｌｙｌは、３，５－キシリル基を示す。
　（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｐｅｎ）を、（Ｐ（ｘｙｌｙｌ）3）2ＲｕＣｌ2（ｅｎ）に替えた以外は実施例１と同じ手法で式（１）で表されるカルボニル化合物（ラセミ体）を水素化し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣによって測定された粗生成物の収率は９４％、化合物rac-２aと化合物rac-２bとの生成比が９０：１０であった。
比較例４
　野依・大熊らのレポート（Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1703 (1998)）に記載の方法を参考に、二塩化ルテニウム（トリス（トリフェニルホスフィン））（９５８ｍｇ）と、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（１６７ｍｇ）と、塩化メチレンとを反応器に仕込み、脱気操作後２５℃で２時間反応させた。濃縮後ヘキサンを加え生成した結晶をろ取したところ、(ＰＰｈ3）2ＲｕＣｌ2（ｄｍｅｎ）（４５４ｍｇ）が収率５８％で得られた。なお、Ｐｈはフェニル基を、ｄｍｅｎはＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンを示す。
　（ＰＰｈ3）2ＲｕＣｌ2（ｄｍｅｎ）の物性：
　31P-NMR (121MHz, CDCl3) δ31.9(brs), 47.1(brs)
　（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｐｅｎ）を、（ＰＰｈ3）2ＲｕＣｌ2（ｄｍｅｎ）に替えた以外は実施例１と同じ手法で式（１）で表されるカルボニル化合物（ラセミ体）を水素化し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ分析によって測定された粗生成物の収率は９５％、化合物rac-２aと化合物rac-２bとの生成比が７２：２８であった。
比較例５
　Ｎ－（２－アミノエチル)ピロリジンを、α－ピコリルアミンに替えた以外は実施例１と同じ手法で、（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｐｉｃａ）を調製した。なお、ｐｉｃａはα－ピコリルアミンを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｐｉｃａ）の物性：
　31P-NMR (121MHz, CDCl3) δ55.1(d, J=35.1Hz), 58.5(d, J=35.1Hz)
　（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｐｅｎ）を、（ｂｉｐｈｅｐ）ＲｕＣｌ2（ｐｉｃａ）に替えた以外は実施例１と同じ手法で式（１）で表されるカルボニル化合物（ラセミ体）を水素化し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ分析によって測定された粗生成物の収率は９４％、化合物rac-２aと化合物rac-２bとの生成比が４５：５５であった。
　公知のルテニウム化合物である｛（Ａｒ3Ｐ）2ＲｕＣｌ2（ｅｎ）｝錯体を用いて式（１）で表されるカルボニル化合物（ラセミ体）の水素化を試みたが、満足する選択性は得られなかった（比較例１～３）。なお、Ａｒはアリール基を示す。
　次にジアミン配位子を非対称型にした｛（Ｐｈ3Ｐ）2ＲｕＣｌ2（ｄｍｅｎ）｝錯体を用いてみたが、この場合も十分な選択性が得られなかった（比較例４）。
　ジアミン配位子を芳香環を有するジアミン化合物に、ホスフィン配位子を２座ホスフィン化合物に替えた錯体を用いたが、ほとんど選択性を示さなかった（比較例５）。
　一方、本発明に従って、ジアミン配位子を非対称型のアルキル基置換ジアミン化合物に、ホスフィン配位子を２座ホスフィン化合物に替えた錯体を用いたところ、非常に高い選択性を示した（実施例１～７）。
　さらに、基質／触媒の比を１，０００および５，０００にした反応（実施例３および７）でも、単離収率９７％（ジアステレオマー選択性>99:1）および９６％(ジアステレオマー選択性99:1）と非常に良い結果が得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
実施例８
　式（１）で表されるカルボニル化合物を、式（３）で表されるカルボニル化合物（１．１８ｇ、ラセミ体）に変えた以外は実施例３と同じ手法で式（３）で表されるカルボニル化合物（ラセミ体）を水素化し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物rac-４aと化合物rac-４bとの生成比が＞９９：１であった。この粗生成物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、化合物rac-４a（１．１９ｇ）が１００％の収率で得られた。なお、式（３）中のＢＯＣは、ｔ－ブトキシカルボニル基を示す。
実施例９
　式（１）で表されるカルボニル化合物を、式（３）で表されるカルボニル化合物（４．４４ｇ、ラセミ体）に変えた以外は実施例７と同じ手法で式（３）で表されるカルボニル化合物（ラセミ体）を水素化し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物rac-４aと化合物rac-４bとの生成比が＞９９：１であった。この粗生成物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、化合物rac-４a（４．２６ｇ）が９６％の収率で得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
実施例１０
　式（１）で表されるカルボニル化合物を、式（５）で表されるカルボニル化合物（１．３ｇ、ラセミ体）に変えた以外は実施例３と同じ手法で式（５）で表されるカルボニル化合物（ラセミ体）を水素化し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物rac-６aと化合物rac-６bとの生成比が＞９９：１であった。この粗生成物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、化合物rac-６a（１．２７ｇ）が９７％の収率で得られた。なお、式（５）中のＢＯＣは、ｔ－ブトキシカルボニル基を示す。
　本発明を詳細に、また特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、様々な修正や変更を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
　本出願は、２０１０年１２月１５日出願の日本特許出願２０１０－２７９４１１に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。また、明細書中に記載の文献の全ての内容も、参照として取り込まれる。

Claims (6)

  1. 　式（I）で表されるカルボニル化合物を、式（II）で表されるルテニウム化合物の存在下に水素化することを含む、ジアステレオ選択的に式（IIIa）および式（IIIb）で表されるアルコール化合物を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式（I）中、
    　Ｒは無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基または無置換の若しくは置換基を有する５～８員環ヘテロアリール基を示す。
    　Ｈｅｔは無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環を示す。
    　＊は該炭素原子が不斉炭素であることを示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式（II）中、
    　ＸおよびＹは、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、テトラヒドロホウ酸、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルコキシ基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アシルオキシ基を示す。ｎはＸの数を示し且つ０～２のいずれかの整数である。ｍはＹの数を示し且つ０～２のいずれかの整数である。なお、ｎとｍの数の和は、２となる。
    　Ｒa～Ｒdは、それぞれ独立に、無置換の若しくは置換基を有する１価の炭化水素基を示す。
    　Ｗは、無置換の若しくは置換基を有する２価の炭化水素基を示す。
    　Ｒ1～Ｒ6は、それぞれ独立に、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基または無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基を示す。
    　Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基を示す。
    　ＮＲ3Ｒ4またはＮＲ7Ｒ8において、Ｒ3とＲ4またはＲ7とＲ8が結合して窒素原子を含むヘテロ環を形成してもよい。
    　ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の組み合わせは、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の組み合わせと異なる。
    　ＰＲａＲｂ－Ｗ－ＰＲｃＲｄで表される２座ホスフィン配位子は、ラセミ体またはアキラル体である。
    　Ｒ1Ｒ2Ｃ（ＮＲ3Ｒ4）－Ｒ5Ｒ6Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）で表されるジアミン配位子は、ラセミ体またはアキラル体である。
    　ただし、２座ホスフィン配位子とジアミン配位子との両方がラセミ体であることはない。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式（IIIa）および式（IIIb）中、Ｒ、Ｈｅｔおよび＊は式（I）中のそれらと同じ意味を示す。）
  2. 　式（I）中のＨｅｔが無置換の若しくは置換基を有する５～７員ヘテロ環である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　式（I）中のＨｅｔが無置換の若しくは置換基を有するモルホリン環または無置換の若しくは置換基を有するピペリジン環である、請求項１に記載の製造方法。
  4. 　式（II）中のＲa～Ｒdがそれぞれ独立に無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基である、請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 　式（II）中の（ＰＲaＲb－Ｗ－ＰＲcＲd）が、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビフェニルであり、ＸおよびＹがハロゲン原子である、請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 　式（IV）で表されるルテニウム化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式（IV）中、
    　ＸおよびＹは、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルコキシ基またはカルボキシル基を示す。
    　ＢＩＰＨＥＰは、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビフェニルを示す。
    　Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基または無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基を示す。
    　Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基を示す。
    　ＮＲ3Ｒ4またはＮＲ7Ｒ8において、Ｒ3とＲ4またはＲ7とＲ8が結合して窒素原子を含むヘテロ環を形成してもよい。
    　ただし、Ｒ3およびＲ4の組み合わせは、Ｒ7およびＲ8の組み合わせと異なり、かつ、Ｒ1ＨＣ（ＮＲ3Ｒ4）－Ｈ２Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）で表されるジアミン配位子は、ラセミ体またはアキラル体である。）
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