KR900001204B1 - 1-[(아미노알킬 및 아미노알킬아미노)카보닐 및 티오카보닐]-α, α-디아릴피롤리딘, 피페리딘 및 호모피페리딘 아세트아미드 및 아세토니트릴의 제조방법 - Google Patents

1-[(아미노알킬 및 아미노알킬아미노)카보닐 및 티오카보닐]-α, α-디아릴피롤리딘, 피페리딘 및 호모피페리딘 아세트아미드 및 아세토니트릴의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

1-[(아미노알킬 및 아미노알킬아미노)카보닐 및 티오카보닐]-α,α-디아릴피롤리딘, 피페리딘 및 호모피페리딘 아세트아미드 및 아세토니트릴의 제조방법
본 발명은 심장부정맥 치료제로 유용한 하기 일반식(I)의 신규한 1-[(아미노알킬 및 아미노알킬아미노)카보닐 및 티오카보닐]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트 아미드 및 아세토니트릴 및 상응하는 3 및 4-피페리딘 및 호모피페리딘-아세트아미드 및 아세토니트릴, 이들의 부분입체 이성체 및 이의 약제학적 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, n은 0, 1 및 2중에서 선택되고; x는 산소 및 황중에서 선택되며; Z는
Figure kpo00002
및 -CH2-중에서 선택되고; P는 0내지 5중에서 선택되며, z가
Figure kpo00003
인 경우에 P는 적어도 1이고; Y는 아미노카보닐 및 시아노 중에서 선택되며; Ar1및 Ar2는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 2,3 또는 4-피리도, 페닐, 및 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼 1개 내지 3개에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R은 수소 및 저급알킬 중에서 선택되며; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소; 사이클로알킬; 저급알킬; 페닐; 할로겐, 저급알킬, 또는 저급알콕시에 의해 치환된 펜닐; 및 페닐-저급알킬(여기에서 페닐은 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시에 의해 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R2및 R3가 인접한 질소원자와 함께는 피롤리디노, 피페리디노, 4-페닐피페리디노, 2,6-디저급알킬-피페리디노, 4-하이드록시-4-페닐피페리디노, 4-시아노-4-페닐피페리디노, 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피페리디노, 피페라지노, 4-저급알킬피페라지노, 4-페닐피페라지노, (4-페닐저급알킬)-피페라지노, 및 4-모르폴리노 래디칼 중에서 선택된 헤테로사이클 잔기를 형성할 수 있으며; 측쇄 그룹
Figure kpo00004
이 3-위치에 있고 Ar1과 Ar2가 상이할 경우, 일반식(I)의 화합물은 부분입체이성체로 존재한다.
본 발명은 또한 상기 일반식(I)의 신규 1-[(아미노알킬 및 아미노알킬아미노)카보닐 및 티오카보닐]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 및 아세토니트릴 및 상응하는 3 및 4-피페리딘 및 호모피페리딘 아세트아미드 및 아세토니트릴 및 심장항부정맥 효과를 얻기 위해 동물생체에 상기 화합물을 투여하는 방법 및 이와 연관된 약제학적 방법 및 조성물에 관한 것이다.
미합중국 특허 제4,002,766호에는 항 부정맥 활성을 갖는 하기 일반식의 3-피롤리디닐-α,α-디페닐아세트아미드, 아세토니트릴 및 메탄이 기술되어 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, R은 수소, 저급알킬, 저급사이클로알킬 및 페닐저급알킬 중에서 선택되고; R1은 수소 또는 저급알킬이며; Ar은 페닐이고; Y로 표시되는 래디칼중에는 카바모일과 시아노가 있다. 이와는 대조적으로, 본 발명의 피롤리딘 화합물은 유사한 위치에 카바모일 또는 시아노 래디칼을 가지고 있지만, 한 위치에서의 치환체는 완전히 다른데, 적어도 하나의 차단된 카보닐 또는 티오카보닐 및 말단 아미노그룹을 갖는다.
본 발명에 따라 상기 일반식(I)의 신규 화합물이 제공된다.
Z가 -CH2-인 일반식(I)의 1-[(아미노알킬) 카보닐 및 티오카보닐]-α,α-디아릴피롤리딘, 피페리딘 및 호모피페리딘 아세트아미드 및 아세토니트릴 및 이의염 및 이성체는 하기 일반식(Ia)로 표시된다.
Figure kpo00006
상기식에서, n, Ar1, Ar2, Y, X, R, R2및 R3는 일반식(I)에서 정의된 바와 같고, P는 0내지 5중에서 선택된다.
Z가
Figure kpo00007
인 일반식(I)의 1-[(아미노알킬아미노)카보닐 및 티오카보닐]-α,α-디아릴피롤리딘, 피페리딘 및 호모피페리딘 아세트아미드 및 니트릴, 및 이의 염 및 이성체는 하기 일반식(Ib) 로 표시된다 :
Figure kpo00008
상기식에서, Ar1, Ar2, Y, X, R, R1, R2및 R3는 일반식(I)에서 정의된 바와같고, P는 1 내지 5중에서 선택된다.
상기 일반식들에서의 기호의 또 다른 정의 및 본 명세서 및 청구범위를 통해 이들 기호가 나타나는 경우, 용어들은 하기 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 ＂저급알킬＂이란 용어는 탄소수 8까지의 직쇄 또는 측쇄 래디칼을 포함하며 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀, 이소아밀, 헥실, 헵틸 및 옥틸 래디칼 등과 같은 그룹을 예로 들 수 있다. ＂저급알콕시＂는 일반식 ＂-0-저급알킬＂을 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 ＂사이클로알킬＂이란 용어는 탄소원자 3개 내지 9개를 함유하는 1급 사이클릭알킬 래디칼을 포함하며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸등과 같은 그룹이 포함된다.
본 명세서에 언급된 ＂할로겐＂이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하며, 바림직하게는 불소, 염소 및 브롬이다.
＂약제학적으로 허용되는 산 부가염＂은 온혈동물에서 생리적으로 허용될 수 있는 산과 본 발명 화합물에 의해 형성된 염이며, 이러한 염은 강산 또는 약산에 의해 생성된다. 대표적인 강산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산이 있다. 대표적인 약산으로는 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타타르산, 옥살산, 시트르산, 헥삼산등이 있다.
본 발명의 화합물은 본 명세서의 ＂약물학＂ 부분에서 더 상세히 설명되는 바와같이, 와바인(Ouabain) 및 리게이션(Ligation) 부정맥 모델의 개에서 심장 항 부정맥활성을 나타낸다.
살아있는 동물에서 심장 부정맥을 치료하는 방법은 본 명세서의 ＂약제학적 조성물 및 투여방법＂ 부분에서 설명되는 바와 같이, 심장 항부정맥 효과를 위해 살아있는 동물체에 일반식(I)의 화합물을 부정맥을 치료하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 특징으로 한다. 항 부정맥 효과를 위해서는 Y가 아세트아미도 래디칼인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.
따라서 본 발명의 목적은 특정의 신규 1-[(아미노알킬)카보닐 및 티오카보닐]-α,α-디아릴피롤리딘, 피페리딘 및 호모피페리딘 아세트아미드 및 아세토니트릴, 이의 제조방법 및 상기 화합물을 사용하여 살아있는 동물에서 심장 부정맥을 치료하는 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 특정의 신규 1-[(아미노알킬아미노)카보닐 및 티오카보닐]-α,α-디아릴피롤리딘, 피페리딘 및 호모피페리딘 아세트아미드 및 아세토니트릴, 이의 제조방법 및 상기 화합물을 사용하여, 살아있는 동물에서 심장 부정맥을 치료하는 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적들은 본 분야의 전문가에게는 자명한 것이며 다른 목적들도 하기에서 명백해질 것이다.
상기 일반식(I)의 신규 화합물은 심장 부정맥을 치료하는데 효과적인 양으로 살아있는 동물체를 치료하는 신규 방법에서 약제학적 조성물로 이용된다.
일반식(I)에 포함되는 일반식(Ia)의 1-[(아미노알킬)카보닐 및 티오카보닐] 유도체는 하기 반응도식으로 도시되는 방법 A에 의해 제조된다 :
[방법 A]
Figure kpo00009
상기식에서 Ar1, Ar2, Y, X, P, N, R1, R2및 R3는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
통상적으로, 방법 A에서는 1-비치환된 헤테로-사이클릭아민 아세트아미드 또는 아세토니트릴(II)을 적절한 용매중에서 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기존재하에 일반식(IV)의 디할로 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00010
그후, 생성된 혼합물을 일반식(III)의 아민 NHR2R3과 실온에서 수시간 동안 반응시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 묽은 수성 염기 및, 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매 사이에 분배시킨다. 용매층을 건조시키고, 농축시켜 일반식(Ia)의 화합물의 유리 염기를 수득하는데, 이 유리 염기는 적절한 용매중에서 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 염은 적절한 용매의 혼합물로 부터 재결정화시킬 수 있다.
일반식(I)에 포함되는 일반식(Ia)의 1-[(아미노알킬아미노)카보닐]유도체는 방법 B 및 C에 의해 제조된다.
방법 B는 하기 반응도식으로 도시된다 :
[방법 B]
Figure kpo00011
상기 식에서, Ar1, Ar2, Y, x, P, n 및 R은 일반식(I)에서 정의한 바와 같으며; R2및 R3는 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴이며; R1은 H이다.
통상적으로, 방법 B에서는 알킬디아민(V)을 먼저 적절한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란)중의 실온에서 1,1-카보닐디이미다졸(또는 1,1-티오카보닐-디이미다졸)과 반응시키고, 계속해서 온화하게 환류시키면서 1-비치환된-헤테로사이클릭아민 아세트아미드 또는 아세토니트릴(H)과 반응시킨다. 일반적으로, 반응을 수시간 동안 환류시켜 수행한 후, 혼합물을 냉각시키고 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 같은 용매에 녹이고, 세척하여 불순물을 제거하고 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 일반식(Ib)의 화합물의 유리 염기를 수득하고, 경우에 따라, 적절한 용매중에서 산 부가염으로 전환시켜 적절한 용매 혼합물로 부터 재결정화시킨다. 방법은 실시예 6에 구체적으로 기술하였다.
방법 C는 하기 반응도식으로 도시된다 :
[방법 C]
Figure kpo00012
상기식에서, Ar1, Ar2, Y, x, P, R, R1, R2및 R3는 일반식(I)에서 정의한 바와 같으나, 단 R1이 수소가 아닌 경우, R2및 R3는 수소가 아니어야 하거나, R1은 R2와 같고 R3는 수소이다.
통상적으로, 방법 C에서는 1-비치환된 헤테로-사이클릭 화합물을 적절한 유기 용매와, 1,8-비스-(디메틸아미노)나프틸렌인 프로톤스폰지(proton sponge
Figure kpo00013
) 중에서 포스겐(또는 티모포스겐)과 반응시키고, 희 황산으로 추출(세척)한 후, 유기층을 건조 및 증발시켜 오일상 물질을 수득한다. 오일을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 일반식(V)의 아민과 반응시킨다. 반응 혼합물을 증발건조시키고 잔류물을 물과 적절한 유기용매 사이에 분배시킨다. 용매를 증발시켜 일반식(Ib)의 조유리염기를 수득한다.
상기 공정 설명과 하기 실시예에서 볼 수 있는 바와 같이, 일반식(I)의 화합물은 증발시키거나 결정화시켜 유리염기로 분리시킬 수 있거나, 또는 통상의 방식으로 원하는 산과 반응시키고, 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 통상적으로, 알콜 및 에스테르 또는 에테르로 부터 결정화 시키거나 재결정화시켜 산 부가염으로 분리시킨다.
일반식(I), 일반식(Ia) 및 일반식(Ib)의 화합물의 염은 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 및 수산화나트륨과 같은 수성 염기 사이에 분배시키고 진공중에서 용매층을 증발시킴으로써 유리염기로 전환시킬 수 있다.
상기에서 언급한 바와 같이, 선행 기술에는 본 발명의 호모피페리딘 유도체를 제조하는데 사용되는 1-비치환된 하이드록시호모피페리딘을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
1-비치환된-3 및 4-[α,α-디아릴-아세토니트릴로 및 아세트아미도]피롤리딘, 피페리딘 및 호모피페리딘을 제조하는 일반적 방법은 반응도식 I에 개략적으로 도시되어 있다.
[반응도식 I]
Figure kpo00014
*W=알킬, 페닐 또는 치환된 페닐.
1-비치환된-3-[α,α-디아릴아세토니트릴로 및 아세트아미도] 피롤리딘 및 1-비치환된 4-[α,α-디아릴아세토니트릴로 및 아세트아미도] 피페리딘 및 호모피페리딘의 다른 제조방법은 반응도식 II에 요약되어 있다.
[반응도식 II]
Figure kpo00015
하기 제조예들은 일반식(I)의 화합물의 제조에 필요한 특정 전구물질의 합성방법을 구체적으로 설명하기 위해 제공되는 것이며, 범위를 이들로 제한하려는 것은 아니다. 특정 1-비치환된-α,α-디아릴-아세토니트릴로 및 아세트아미도-피롤리디닐 전구물질의 제조방법은 미합중국 특허 제4,002,766호에 기술되어 있다.
[제조예 1]
α,α-디페닐-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘 아세토니트릴
1-(페닐메틸)-3-피롤리디놀, 메탄설포닐클로라이드, 트리에틸아민 및 나트륨 디페닐아세토니트릴로부터 미합중국 특허 제3,192,210호의 방법에 의해 비점이 215내지 218℃/0.01㎜인 포제화합물을 제조한다.
[제조예 2]
1-[(4-메틸페닐)설포닐]-3-피페리디놀-4-메틸-페닐설포네이트 에스테르
피리딘 1리터중의 3-하이드록시 피페리딘 73.5g(0.728몰) 및 p-톨루엔설포닐클로라이드 350g(1.84몰)의 용액을 실온에서 17.5시간동안 교반한다. 용액을 물 1리터중에서 처리한다. 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하고 메틸렌 클로라이드 층을 합하여 1M황산으로 수회 추출한후, 1M수산화나트륨으로 수회추출한다. 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공중에서 제거하여 오일상 잔류물을 수득한다. 오일상 잔류물로부터 용매쌍, 디에틸 에테르-메틸렌 클로라이드를 사용하여, 융점 132 내지 133℃인 결정성 생성물을 수득한다.
C19H23NO5S2에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 55.73, H; 5.66, N; 3.42
실측치(%) : C; 55.79, H; 5.69, N; 3.38
[제조예 3]
3-(시아노디페닐메틸)-1-피롤리딘카복실산, 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 중의 α-(1-벤질-3-피롤리디닐)-α,α-디페닐아세토니트릴 36.5g(0.10몰) 및 피리딘 8.7g(0.11몰)의 용액에, 25℃에서 메틸클로로포메이트 10.4g(0.11몰)을 적가한다. 용액을 16시간 동안 환류시킨다. 환류용액에 피리딘 26.1g(0.33몰) 및 추가의 메틸 클로로포메이트 31.2g(0.33몰)을 가한다. 환류에서 5시간동안 가열을 계속한다. 혼합물을 냉각시켜서 물로 4회 세척한다. 메틸렌 클로라이드 층을 건조시켜서 진공중에서 농축시킨다. 잔류 오일을 석유 에테르(30 내지 60°)와 이소프로판올의 혼합물로부터 2회 결정화시켜 융점 133 내지 135℃인 표제생성물 22g(68%)을 수득한다.
C20H20N2S2에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 74.98, H; 6.29, N; 8.74
실측치(%) : C; 75.03, H; 6.44, N; 8.66
[제조예 4]
α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미도 옥살레이트
농황산 100㎖중의 α,α-디페닐-3-피롤리딘아세토니트릴 22.0g(0.060몰)의 교반 용액을 70℃에서 24시간동안 가열한 다음 냉각시킨다. 냉 반응혼합물을 얼음위에 부어 50%수산화나트륨 및 얼음으로 염기성화시킨다. 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 물로 세척하여, 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 표제화합물의 유리염기를 수득한다. 유리 염기를 옥살산과 반응시키고 이소프로필 알콜로부터 결정화시켜 융점 216 내지 218.5℃인 표제생성물 15g을 수득한다.
[제조예 5]
3-(시아노디페닐메틸)-1-피롤리딘카복실산, 페닐에스테르
메틸렌 클로라이드 400㎖중의 α-(1-벤질-3-피롤리디닐)-α,α-디페닐아세토니트릴 47g(0.13몰) 및 피리딘 10.58g(0.13몰)의 용액에 0℃에서 페닐 클로로포메이트 62.7g(0.39몰)을 적가한다. 반응 혼합물을 16시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 물로 3회 및 희 수산화나트륨 용액으로 2회 세척한다. 메틸렌 클로라이드 층을 건조시킨 다음, 여과하여 진공중에서 농축시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화시켜 융점 154 내지 155℃인 표제화합물 23g(50%)을 수득한다.
C25H22N2O2에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C; 78.51, H; 7.32, N; 5.79
실측치(%) : C; 78.31, H; 7.43, N; 5.74
[제조예 6]
α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드
90%황산 100㎖중의 3-(시아노디페닐메틸)-1-피롤리딘 카복실산 페닐 에스테르 3.0g(0.008몰)의 용액을 70℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시켜, 얼음위에 붓고, 50%수산화나트륨 및 얼음을 교대로 가하여 염기성화시킨다. 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로부터 결정화시킨다. 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화시켜, 질량 분광 분석에 의해 281에서 분자이온을 나타내는 표제화합물 1.4g(65%)을 수득한다.
[제조예 7]
α,α-디페닐-3-피롤리딘아세토니트릴 옥살레이트[1 : 1]리튬 n-프로필-머캅티드 시약의 제조
질소 대기하의, 헥사메틸포스포르아미드 350㎖중의 수소화리튬 8.9g(1.12몰)의 혼합물에, n-프로판티올 78.65g(1.03몰)을 10℃에서 적가한다. 3시간동안 교반을 계속하고, 혼합물을 질소대기하에 여과한다. 시약을 페놀프탈레인 종말점까지 0.1N염산으로 적정한다. 시약의 노르말 농도는 0.74N이다.
상기의 리튬 n-프로필 머캅티드 시약 320㎖(0.24몰)에, 3-(시아노디페닐메틸)-1-피롤리딘카복실산, 메틸에스테르 14g(0.044몰)을 25℃에서 조금씩 가한다. 교반을 25℃에서 16시간동안 교반을 계속한 후, 이어서 50 내지 60℃에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 6N염산으로 산성화시킨 다음 60 내지 70℃에서 20분동안 교반한다. 혼합물을 냉각시켜 이소프로필 에테르로 3회 추출한다. 수성 층을 분리시키고, 희 수산화나트륨으로 염기성화시켜 이소프로필 에테르로 3회 추출한다. 이들 최종의 에테르 추출물들을 물로 3회 세척하고, 건조시켜 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을, 옥살레이트 염을 이소프로판올-물로부터 결정화시킨 옥살산과 반응시키고 표제화합물을 64%수율로 수득한다. 일부를 이소프로판올-물로부터 재결정화시키면 융점은 181 내지 184℃(분해)이다.
C20H20N2O4에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 68.17, H; 5.72, N; 7.95
실측치(%) : C; 68.05, H; 5.68, N; 7.93
[제조예 8]
α,α-디메틸-1-페닐메틸-3-피롤리딘아세트아미드
교반하의 농황산 250㎖에, α-(1-벤질-3-피롤리디닐)-α,α-디페닐아세토니트릴 170g(0.48몰)을 70℃에서 서서히 가한다. 교반을 75 내지 80℃에서 16시간 동안 계속한다. 용액을 냉각시켜 얼음, 50%수산화나트륨용액 및 클로로포름의 혼합물에 붓는다. 클로로포름층을 분리시키고 수성상을 클로로포름으로 3회 이상 추출한다. 클로로포름층을 합하여 건조시키고 진공중에서 농축시켜 잔류 오일 188g을 수득한다. 오일의 일부를 이소프로판올 중에서 결정화시키고 고체를 이소프로판올과 이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화시켜 융점 135 내지 138℃인 밝은 갈색 고체를 수득한다.
C25H26N2O에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 81.05, H; 7.07, N; 7.56
실측치(%) : C; 80.95, H; 7.21, N; 7.59
[제조예 9]
α,α-디메틸-3-피롤리딘아세트아미드 말리에이트[1 : 1]
메탄올 50㎖중의 1-벤질-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 1.13g의 용액을 파르(Parr)수소화 장치중, 75℃에서 밤새 촉매적 수소화(10% 목탄상 팔라듐 0.5g상에서)시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 밝은 황갈색 고무상 물질인 표제화합물의 유리 염기 0.783g(80%)을 수득한다. 질량 분광분석 및 적외선 분광 분석은 화합물의 구조와 일치한다. 일부의 유리 염기의 메탄올 용액에 말레산의 메탄올성 용액을 가한다. 용액을 농축시켜 메탄올을 제거하고 잔류물을 결정화시킨다. 고체를 이소프로판올-디에틸 에테르로부터 2회에 걸쳐 재결정화시킨다. 고체를 110°/0.1㎜에서 3시간동안 건조시킨다. 생성물을 110 내지 145℃범위에 걸쳐 액화한다.
C22H24N2O5에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 66.65, H; 6.10, N; 7.07
실측치(%) : C; 66.79, H; 6.05, N; 7.04
[제조예 10]
α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 N-사이클로헥실-설파메이트 하이드레이트[3 : 2]
α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 1.15g 및 헥삼산 0.735g의 메탄올성 용액을 제조하여 용액으로부터 메탄올을 증발시켜 결정형 잔사를 수득한다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화시킨다. 융점 : 103 내지 106℃
C48H72N6O11에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 59.24, H; 7.46, N; 8.64
실측치(%) : C; 58.97, H; 6.98, N; 8.51
[제조예 11]
α,α-디페닐-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세토니트릴염산염
디메틸설폭사이드 300㎖중의 57%수소화나트륨 8.0g(0.19몰)을 예비세척한 슬러리에 디페닐아세토니트릴 32.8g(0.17몰)을 가한다. 용액을 65℃에서 1시간 동안 가열하면, 이 기간동안 용액은 암적색을 나타낸다. 반응혼합물에 1-(페닐메틸)-4-피페리디놀 에스테르 55.90g(0.16몰)을 디메틸설폭사이드 50㎖중의 4-메틸벤젠 설폰산과 함께 가하여 용액을 60℃에서 밤새 교반한다. 용액을 냉각시켜 물 1리터에 붓는다. 수성 용액을 톨루엔 150㎖씩으로 3회 추출한다. 톨루엔 추출물을 합하고 1N황산 500㎖를 가한다. 고무상 잔류물이 침전되는데, 이 잔류물을 분리하여 메틸렌 클로라이드 및 10%수성 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출한다음, 메틸렌 클로라이드 추출물을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 융점 138 내지 142℃인 표제화합물의 유리 염기 35.0g(57%)을 황갈색 고체로 수득한다. 메탄올중의 유리 염기의 일부를 에테르성 염화수소와 반응시켜 융점 250℃이상인 염산염을 수득한다.
C26H27ClN2에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 77.50, H; 6.75, N; 6.95
실측치(%) : C; 77.09, H; 6.76, N; 7.04
[제조예 12]
α,α-디페닐-1-[4-(메틸페닐)설포닐]-3-피페리딘아세토니트릴
톨루엔 100㎖중의 예비세척한 수소화나트륨 0.15g(0.012몰)의 슬러리에 디페닐아세토니트릴 2.10g(0.011몰)을 가한다. 용액을 2시간 동안 환류시킨다음 톨루엔 100㎖중의 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-3-피페리디놀-(4-메틸페닐)설포네이트 에스테르 4.0g(0.010몰)을 가한다. 용액을 18시간 동안 환류시키고, 냉각시켜, 물 100㎖씩으로 3회 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용액을 증발시켜 고무상 잔류물을 수득하고, 이 잔류물을 무수 에탄올로부터 결정화시켜 융점 135 내지 136℃인 연황색 분말 2.50g(58%)을 수득한다.
C19H26N2O2S에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 72.53, H; 6.09, N; 6.51
실측치(%) : C; 72.79, H; 6.10, N; 6.52
[제조예 13]
α,α-디페닐-3-피페리딘 아세토니트릴 염산염
α,α-디페닐-1-[4-(메틸페닐)설포닐]-3-피페리딘아세토니트릴 5.00g(0.012몰), 48%브롬화수소산 60㎖ 및 페놀 약 5g(과량)의 용액을 3.5시간동안 환류시킨다. 용액을 냉각시켜, 얼음상에 부어 과량의 50%수산화나트륨으로 염기성으로 만든다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 150㎖씩으로 3회 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 합하여 건조시키고 증발시켜 검은색 오일상 잔류물을 수득한다. 잔류물을 1 : 1 이소옥탄/톨루엔용액에 녹이고 혼합물을 10%염산 수용액으로 추출한다. 산성 추출물을 10% 수산화나트륨으로 염기성으로 만들어 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 표제화합물의 유리염기 1.70g(84%)을 유리상 잔류물로 수득한다. 유리 염기를 이소프로필 알콜중에 용해시키고 에테르성 염화수소와 반응시켜 염산염을 수득한다. 염을 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점 171 내지 177℃인 표제생성물 1.79g(48%)을 수득한다.
C19H21ClN2에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 72.95, H; 6.77, N; 8.95
실측치(%) : C; 72.64, H; 6.73, N; 8.90
[제조예 14]
4-시아노디페닐메틸-1-피페리딘카복실산 페닐에스테르
메틸렌 클로라이드 300㎖중의 α,α-디페닐-1-(페닐메틸)-4-피페리딘 아세토니트릴 34.0g (0.093몰)의 용액에 메틸렌 클로라이드 100㎖중의 페닐클로로포메이트 15.70g(0.10몰)을 적가한다. 용액을 실온에서 3시간동안 교반한후, 트리에틸아민 11.10g(0.11몰)을 가한다. 용액을 추가로 1시간동안 교반하고, 물 200㎖로 세척한 다음, 계속해서 10%염산 100㎖로 세척하여 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 메틸렌 클로라이드 층을 농축시켜 황갈색 페이스트를 수득한다. 페이스트를 이소프로필 알콜로부터 재결정화시켜 고체 19.70g(54%)을 수득한다. 고체의 일부를 이소프로필 알콜로부터 재결정화시키면, 융점은 141 내지 143℃이다.
C26H24N2O2에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 78.76, H; 6.10, N; 7.60
실측치(%) : C; 78.38, H; 6.27, N; 7.01
[제조예 15]
α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드 푸마레이트 모노하이드레이트
90% 황산 100㎖중의 4-(시아노디페닐메틸)-1-피페리딘카복실산 페닐 에스테르 18.50g(0.046몰)의 용액을 65℃에서 18시간 및 90℃에서 6시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시켜, 얼음위에 붓고 과량의 50%수산화나트륨으로 염기성화시킨다. 수용액을 클로로포름 150㎖씩으로 3회 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 수득한 잔류물을 정치하여 결정화시킨다. 잔류물을 에탄올/에틸아세테이트로부터 재결정화시켜 표제화합물의 유리염기 6.10g(45%)을 수득한다. 1g분획을 푸마르산과 반응시켜 메탄올-디에틸에테르로부터 결정화시켜 융점 172 내지 175℃(158℃에서 연화)인 염 1.0g을 수득한다.
C23H26N2O6에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 64.47, H; 6.59, N; 6.54
실측치(%) : C; 64.76, H; 6.13, N; 6.55
[제조예 16]
α,α-디페닐-3-피페리딘아세트아미드 헤미푸마레이트 헤미하이드레이트
90% 황산 50㎖중의 조 α,α-디페닐-3-피페리딘아세토니트릴 염산염 2.3g(0.0086몰)의 용액을 80℃에서 18시간동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 과량의 50%수산화나트륨으로 염기성화시켜 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 표제화합물의 조 유리염기 1.5g(59%)을 수득한다. 푸마르산 0.5당량을 사용하여 메탄올중에 푸마레이트를 제조하고 디에틸에테르를 가하여 침전시켜 융점 250℃이상인 표제생성물 0.50g(16%)을 수득한다.
C21H25N2O3.5에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 69.78, H; 6.97, N; 7.75
실측치(%) : C; 69.75, H; 6.90, N; 7.68
[제조예 17]
4-메틸-벤젠설폰산 말리에이트와의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘올 에스테르[1 : 1]
피리딘 60㎖중의 N-벤질-4-하이드록시-피페리딘 100g(0.524몰) 및 토실클로라이드 13g(0.684몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 메틸렌 클로라이드 1리터 및 0.5M수성 수산화나트륨 500㎖를 반응 혼합물에 가한다. 반응혼합물을 10분동안 교반하고 상을 분리시킨다. 메틸렌 클로라이드층을 희 수산화나트륨으로 수회 추출하여, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 표제화합물의 유리염기인 오일을 수득한다. 유리염기를 말리에이트염으로 전환시키고 메틸렌클로라이드-디에틸에테르로 재결정화시켜 융점 159 내지 160℃인 백색 결정형 고체를 수득한다.
C23H27NO7S에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 59.86, H; 5.90, N; 3.04
실측치(%) : C; 59.79, H; 5.86, N; 2.95
[제조예 18]
α-(4-클로로페닐)-α-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]-2-피리딘아세토니트릴 α이성체
무수 벤젠 600㎖중의 1-벤질-3-피롤리딘올 136g(0.77몰) 및 트리에틸아민 78g(0.79몰)의 용액에 빙욕으로 냉각시키면서 메탄설포닐 클로라이드 8.86g(0.77몰)을 적가한다. 빙욕을 치우고, 혼합물을 1시간동안 교반하여 여과한다. 필터 케이크를 벤젠 100㎖로 2회 세척한다.
별도의 플라스크내에서, 무수 톨루엔 300㎖중의 α-(4-페닐)-2-피리딜아세토니트릴 175g (0.77몰)을 80℃에서 무수 톨루엔 800㎖중의 50%수소화나트륨(광유는 리그로인(ligroin)으로 세척하여 제거) 40.3g(0.84몰)의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 80 내지 85℃로 1시간동안 가열하여 이 온도를 유지시키면서 상기에서 제조한 1-벤질-3-피롤리딘 메탄설포네이트의 벤젠 용액을 적가한다. 용액을 85℃에서 2시간 동안 교반하여, 냉각시키고 물로 2회 추출한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 증류한다.
수율 : 196g(65%)
비점 : 240 내지 250℃/0.5㎜
샘플(15g)을 prep pak 500실리카 칼럼 및 이소프로필 에테르를 사용하여 HPLC[water prep LC/System 500A]상에서 크로마토그래피한다. 먼저 불순물이 용출되고, 계속해서 부분적으로 분리된 2개의 부분입체이성체가 용출된다. T.L.C(실리카겔; 에틸아세테이트)에 의해 순수한 것으로 판명된, 먼저 용출된 이성체의 분획을 수집하여 농축시킨다.
수율 : 라세미체 혼합물(racemic mixture) 4g(27%)
C24H22N3Cl에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 74.31, H; 5.72, N; 10.83
실측치(%) : C; 74.38, H; 5.69, N; 10.96
*HPLC칼럼으로부터 먼저 용출되는 부분입체이성체를 α-이성체로 표시한다.
[제조예 19]
α-(4-클로로페닐)-α-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]-2-피리딘아세토니트릴 β이성체
무수 벤젠 600㎖중의 1-벤질-3-피롤리디놀 136g(0.77몰) 및 트리에틸아민 78g(0.79몰)의 용액에 빙욕으로 냉각하면서 메탄설포닐 클로라이드 8.86g(0.77몰)을 적가한다. 빙욕을 치우고 혼합물을 1시간동안 교반하여 여과한다. 필터케이크를 벤젠 100㎖로 2회 세척한다.
별도의 플라스크에서, 무수톨루엔 300㎖중의 α-(4-페닐)-2-피리딜아세토니트릴 175g(0.77몰)을 무수 톨루엔 800㎖중의 50% 수소화나트륨(광유는 리그로인으로 세척하여 제거) 40.3g(0.84몰)의 현탁액에 80℃에서 적가한다. 혼합물을 80 내지 85℃로 1시간동안 가열하고 이 온도를 유지시키면서 1-벤질-3-피롤리딘 메탄설포네이트(상기에서 제조)의 벤젠 용액을 적가한다. 용액을 85℃에서 2시간동안 교반하여, 냉각시키고 물로 2회 추출한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시켜 증류한다.
수율 : 196g(65%)
비점 : 240 내지 250℃/0.5㎜
샘플(15g)을 Prep Pak 500실리카칼럼 및 이소프로필 에테르를 사용하여 HPLC[Water Prep LC/System 500A]상에서 크로마토그래피한다. 불순물이 먼저 용출되며, 계속해서 부분적으로 분리된 2개의 부분입체이성체가 용출된다. T.L.C(실리카겔; 에틸아세테이트)에 의해 순수한 것으로 판명된, 두번째로 용출되는 이성체의 분획을 수집하여 농축시킨다. 수율 : 라세미체 혼합물 4.5g(30%).
C24H22N3Cl에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 74.31, H; 5.72, N; 10.83
실측치(%) : C; 74.33, H; 5.71, N; 10.95
*HPLC칼럼으로부터 두번째로 용출되는 부분입체이성체를 β-이성체로 표시한다.
[제조예 20a 및 b]
3-[α-(4-클로로페닐)-α-(2-피리디닐)-시아노메틸]-1-피롤리딘 카복실산, 페닐 에스테르 α이성체 및 β이성체
제조예 5의 방법에 따라, α-(4-클로로페닐)-α-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]-2-피리딘아세토니트릴 α이성체(제조예 18)를 피리딘-메틸렌 클로라이드 용매중의 페닐클로로포메이트와 반응시켜 표제화합물을 수득한다.
β-이성체는 상응하는 출발물질 α-(4-클로로페닐)-α-[(페닐메틸)-3-피롤리디닐]-2-피리딘아세토니트릴 β-이성체(제조예 19)로부터 제조한다.
[제조예 21a 및 b]
α-(4-클로로페닐)-α-(2-피리디닐)-3-피롤리딘-아세트아미드 α이성체 및 β이성체
제조예 15의 방법에 따라서, 3-[α-(4-클로로페닐)-α-(2-피리디닐)-시아노메틸]-1-피롤리딘 카복실산, 페닐 에스테르 α-이성체(제조예 20a)를 열 90% 황산을 사용하여 가수분해시켜 표제화합물을 제조한다.
β-이성체는 상응하는 출발물질 3-[α-(4-클로롤페닐)-α-(2-피리디닐)-시아노메틸]-1-피롤리딘 카복실산, 페닐 에스테르 β-이성체(제조예 20b)로부터 제조한다.
[제조예 22a 및 b]
제조예 2의 방법에 따라서, 3-하이드록시호모피페리딘, 또는 4-하이드록시호모피페리딘을 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시켜 각각 a) 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-3-호모피페리딘올-4-메틸페닐설포네이트 에스테르 염산염, 또는 b) 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-호모피페리딘올-4-4-메틸페닐설포네이트 에스테르 염산염을 수득한다.
[제조예 23a 및 b]
제조예 12의 방법에 따라서, 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-3-호모피페리딘올-4-메틸-페닐설포네이트 에스테르, 또는 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-호모피페리딘올-4-메틸페닐설포네이트 에스테르를 수소화나트륨 및 디페닐아세토니트릴과 반응시켜 각각 a) α,α-디페닐-1-[4-(메틸페닐)설포닐]-3-호모피페리딘올 아세토니트릴, 또는 b) α,α-디페닐-1-[4-(메틸페닐)설포닐]-4-호모피페리딘올 아세토니트릴을 수득한다.
[제조예 24a 및 b]
제조예13의 방법에 따라서, α,α-디페닐-1-[4-(메틸페닐)설포닐]-3-호모피페리딘올 아세토니트릴, 또는 α,α-디페닐-1-[4-(메틸페닐)설포닐]-4-호모피페리딘올 아세토니트릴을 페놀중에서 48%브롬화수소산과 함께 환류시켜 각각 a) α,α-디페닐-3-호모피페리딘 아세토니트릴, 또는 b) α,α-디페닐-4-호모피페리딘아세토니트릴을 수득하는데, 이들은 제조예 13에서와 같이 염산염으로 분리시킬 수도 있다.
[제조예 25a 및 b]
제조예 16의 방법에 따라서, α,α-디페닐-3-호모피페리딘아세토니트릴, 또는 α,α-디페닐-4-호모피페리딘아세토니트릴을 농황산(90%)으로 가수분해하여 각각 a) α,α-디페닐-3-호모피페리딘 아세트아미도, 또는 b) α,α-디페닐-4-호모피페리딘아세트아미드를 수득한다.
하기 실시예들은 본 발명의 방법에서 심장 부정맥 치료제로 유용한 일반식(I)의 신규 화합물의 제조예를 설명하기 위한 것이다. 그러나, 본 발명의 범위를 이들로 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
1-[[(디메틸아미노)메틸]카보닐]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트
테트라하이드로푸란 150㎖중의 α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 7.0g(0.025몰) 및 탄산나트륨 3.07g의 교반용액에 클로로아세틸클로라이드 3.05g(0.027몰)을 가한다. 용액을 1.5시간 동안 교반하고 40%수성 디메틸아민 12g(0.11몰)을 가한다. 용액을 3시간동안 더 교반한 다음 농축시킨다. 잔류물을 물 100㎖ 및 10%수성 수산화나트륨 50㎖에 녹이고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제화합물의 조 유리염기인 잔류물 8.00g(88%)을 수득한다. 이소프로필 알콜중에서 에테르성염화 수소를 사용하여 염산염을 제조한다. 추가로 에테르를 가하여 염을 완전히 침전시킨다. 이소프로필 알콜-이소프로필 아세테이트로부터 재결정화시켜 연화점 183 내지 185℃, 융점 192 내지 196℃인 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트 3.0g(29%)을 수득한다.
C22H29ClN3O2.5에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 64.30, H; 7.11, N; 10.22
실측치(%) : C; 64.42, H; 7.05, N; 9.86
[실시예 2]
α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 대신에 α,α-디페닐-3-피페리딘아세트아미드, 또는 α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라서, 각각 1-[[(디메틸아미노)메틸]카보닐-α,α-디페닐-3-피페리딘아세트아미드 염산염, 또는 1-[[(디메틸아미노)메틸]카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드 염산염을 수득한다.
[실시예 3]
α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 대신 α,α-디페닐-3-피롤리딘아세토니트릴, α,α-디페닐-3-피페리딘아세토니트릴, 또는 α,α-디페닐-4-피페리딘아세토니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 방법 A의 반응도식으로 도시된 공정 및 실시예 1에서의 방법에 따라서, 각각 1-[[(디메틸아미노)메틸]카보닐-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세토니트릴 염산염, 1-[[(디메틸아미노)메틸]카보닐]-α,α-디페닐-3-피페리딘아세토니트릴 염산염, 또는 1-[[(디메틸아미노)메틸]카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세토니트릴 염산염을 수득한다.
[실시예 4]
1-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 푸마레이트 하이드레이트
테트라하이드로푸란 100㎖중의 1,1'-카보닐이미다졸 3.89g(0.024몰)의 교반용액에 N,N-디메틸에틸렌디아민 1.93g(0.022몰)을 가한다. 용액을 주변온도에서 1.5시간동안 교반하여 α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 5.60g을 가한다. 용액을 3.5시간동안 환류시키고, 냉각하여 농축시킨다. 수득한 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해시켜, 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물의 조 유리 염기 8.40g을 백색 분말인 유리상 물질로 수득한다. 유리 염기를 이소프로필 알콜에 용해시켜 푸마르산과 반응시킨다. 용액을 가열하여 운점에 도달할때까지 이소프로필 아세테이트를 가한다. 용액을 냉각시키고 여과하여 푸마레이트염을 수득한다. 염을 18시간동안 공기 건조시켜 연화점 85 내지 90℃, 융점 120 내지 130℃(분해)인 백색분말 3.50g(33%)을 수득한다.
C27H36N4O7에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 61.35, H; 6.86, N; 10.60
실측치(%) : C; 61.54, H; 6.67, N; 10.51
[실시예 5]
1-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-3-피페리딘아세트아미드 푸마레이트 헤미하이드레이트
디메틸포름아미드 150㎖중의 1,1'-카보닐-디이미다졸 4.37g(0.027몰) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 2.11g(0.024몰)의 용액을 주변 온도에서 1.5시간동안 교반한다. 용액에 α,α-디페닐-3-피페리딘아세트아미드 6.40g(0.021몰)을 가하여 생성된 용액을 18시간동안 환류시키고, 냉각하여 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 100㎖ 및 물 50㎖에 녹인다. 층을 분리시켜 수성층을 메틸렌 클로라이드 50㎖로 추출한다. 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 표제화합물의 조유리염기 8.40g을 수득한다. 유리염기를 이소프로필 알콜에 용해시켜 푸마르산과 반응시킨다. 디에틸에테르를 가하여 푸마레이트 염을 침전시킨다. 염을 메탄올에 용해시키고 완전히 침전될때가지 디에틸에테르를 가한다. 염을 분리시키고 18시간 동안 공기 건조시켜 융점 202 내지 203℃인 백색 분말 4.50g(40%)을 수득한다.
C28H37N4O6.5에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 63.02, H; 6.99, N; 10.50
실측치(%) : C; 63.25, H; 7.00, N; 10.39
[실시예 6]
1-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드 푸마레이트 세스퀴하이드레이트
테트라하이드로푸란 100㎖중의 1,1'-카보닐이미다졸 2.75g(0.017몰)의 교반용액에 N,N-디메틸에틸렌디아민 1.32g(0.015몰)을 가한다. 용액을 1.5시간동안 교반하여 테트라하이드로푸란 50㎖중의 α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드 4.00g(0.013몰)을 가한다. 용액을 18시간동안 환류시키고, 냉각시켜 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 녹이고, 용액을 물 50㎖씩으로 3회 세척하고 1N황산 200㎖씩으로 2회 추출한다. 산성 추출물을 염기성화시켜 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 표제화합물의 유리 염기 3.40g을 백색 유리상 고체로 수득한다. 유리상염기를 에틸아세테이트/에틸 알콜로부터 재결정화시켜 결정 1.90g(35%)을 수득한다. 결정성 고체를 메탄올에 용해시켜 푸마르산과 반응시킨다. 푸마레이트염을 디에틸 에테르를 가하여 침전시켜 연화점 80℃ 융점 133 내지 135℃인 결정 1.60g(22%)을 수득한다.
C28H39N4O7.5에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 60.96, H; 7.13, N; 10.16
실측치(%) : C; 60.60, H; 6.78, N; 10.29
[실시예 7]
1-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-3-호모피페리디노아세트아미드
실시예 5의 방법에 따라서, α,α-디페닐-3-피페리딘 아세트아미드 대신 α,α-디페닐-3-호모피페리딘-아세트아미드를 사용하여 표제화합물을 제조한다.
[실시예 8]
1-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-4-호모피페리딘디노아세트아미드
실시예 6의 방법에 따라서, α,α-디페닐-4-피페리딘 대신 α,α-디페닐-4-호모피페리딘아세트아미드를 사용하여 표제화합물을 제조한다.
[실시예 9]
1-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-3-호모피페리딘아세토니트릴
실시예 5의 방법에 따라서, α,α-디페닐-3-피페리딘 아세트아미드 대신 α,α-디페닐-3-호모피페리딘-아세토니트릴을 사용하여 표제화합물을 제조한다.
[실시예 10]
1-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-4-호모피페리딘아세토니트릴
실시예 6의 방법에 따라서, α,α-디페닐-3-피페리딘 아세트아미드 대신 α,α-디페닐-4-호모피페리딘-아세토니트릴을 사용하여 표제화합물을 제조한다.
[실시예 11]
1-[[(디메틸아미노)메틸]카보닐-α,α-디페닐-3-호모피페리딘아세트아미드
실시예 1의 방법에 따라서, α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 대신 α,α-디페닐-3-호모피페리딘아세트아미드를 사용하여 표제화합물을 제조한다.
[실시예 12]
1-[[(디메틸아미노)메틸]카보닐-α,α-디페닐-3-호모피페리딘아세트아미드
실시예 1의 방법에 따라서, α,α-디페닐-4-피롤리딘아세트아미드 대신 α,α-디페닐-4-호모피페리딘아세트아미드를 사용하여 표제화합물을 제조한다.
[실시예 13a 및 b]
1-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]카보닐]-α-(4-클로로페닐), α-(2-피리디닐)-3-피롤리디닐-아세트아미드 α이성체 및 β이성체
실시예 4의 방법에 따라서, 제조예 21a) 및 b)에서 제조한 α-(4-클로로페닐)-α-(2-피리디닐)-3-피롤리딘 아세트아미드의 α 및 β이성체를 각각 a) 1,1'-카보닐디이미다졸, 및 b) N,N-디메틸에틸렌디아민의 반응 생성물과 반응시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 14a 및 b]
1-[[(디메틸아미노)메틸]카보닐-α-(4-클로로페닐), α-(2-피리디닐)-3-피롤리딘 아세트아미드 α이성체 및 β이성체
실시예 1의 방법에 따라서, 제조예 21a) 및 b)에서 제조한 2-(4-클로로페닐)-α-(2-피리디닐)-3-피롤리딘 아세트아미드의 α 및 β이성체를 각각 계속해서 a) 클로로아세틸클로라이드, 및 b) 디메틸아민과 반응시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 15]
1-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]티오카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드 푸마레이트
실시예 6의 방법에 따라서, 1,1'-카보닐디이미다졸 대신 1,1'-티오카보닐디이미다졸을 사용하여 표제화합물을 제조한다.
[실시예 16]
실시예 6의 방법에 따라서, N,N-디메틸에틸렌-디아민 대신 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸-N'-페닐메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸-N'-페닐에틸렌디아민, N,N-디메틸-N'-사이클로헥실 에틸렌디아민, 1-(2-아미노에틸)-피롤리딘, 1-(2-아미노에틸)-피페리딘, 1-(2-아미노에틸)-4-페닐피페리딘, 1-(2-아미노에틸)-2,6-디메틸피페리딘, 1-(2-아미노에틸)-4-하이드록시-4-페닐피페리딘, 1-(2-아미노에틸)-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1-(2-아미노에틸)-4-3급부톡시카보닐피페라진, 1-(2-아미노에틸)-4-메틸피페라진, 1-(2-아미노에틸)-4-페닐피페라진, 1-(2-아미노에틸)-4-(페닐메틸)-피페라진, 및 4-(2-아미노에틸)-모르폴린을 사용하여, 하기 화합물을 수득한다.
a) 1-[[[2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]아미노]-카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드, b) 1-[[[2-(디메틸아미노)-1-페닐메틸)에틸]-아미노]카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드, c) 1-[[[2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸]아미노]-카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드, d) 1-[[[2-(디메틸아미노)-1-사이클로헥실에틸]-아미노]카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘-아세트아미드, e) 1-[[[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드, f) 1-[[[2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드, g) 1-[[[2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸]아미노]-카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드, h) 1-[[[2-(2,6-디메틸피페리딘-1-일)에틸]-아미노]카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘-아세트아미드, i) 1-[[[2-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드, j) 1-[[[2-(4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드, k) 1-[[[2-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드, l) 1-[[[2-(4-메틸-피페라진-1-일)에틸]아미노]-카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드, m) 1-[[[2-(4-페닐-피페라진-1-일)에틸]아미노]-카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드, n) 1-[[[2-(4-페닐메틸-피페라진-1-일)에틸]-아미노]카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘-아세트아미드, 및 o) 1-[[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드.
약물학
심장 부정맥을 치료하거나 예방하는 본 발명 화합물의 작용은 하기 방법으로 설명할 수 있다.
와바인(ouabain) 유도된 부정맥
심실성 심장 부정맥의 치료작용에 대한 시험은 (1) 시험기간 동안에 바르비투레이트로 마취되는 잡종 성견을 사용하여 수행한다. 그라스 모델 7폴리그래프(Grass Model 7 Polygraph)를 사용하여 대퇴 동맥혈압(Statham P 23 AC Transducer) 및 심전도(Grass 7 P4 Preamplifier)를 기록한다. 와바인은 초기 투여량을 40μg/㎏으로 하고 초기 투여 30분후의 두 번째 투여량은 20μg/㎏으로 하고, 이어서 적어도 15분동안 지속되는 심장 부정맥을 야기시키는데 충분하도록 15분 간격으로 반복하여 10μg/㎏씩의 용량을 정맥내 투여한다. 부정맥이 야기되면, 시험화합물을 대퇴정맥내로 1㎎/㎏/분의 속도로 주입한다(Harvard Model 942 Infusion pump). 화합물의 농도는 개의 체중에 따라 1㎖/분의 용적으로 주입되도록 조절한다. 적어도 30분동안 지속되는 동율동(sinus rhythm)에 대한 반전이 발생했을 경우, 화합물을 부정맥 치료제로서 활성이 있다고 간주한다.
관상 동맥 결찰 유도된 부정맥
의식이 있는 잡종 성견을 시험동물로 사용하며, 외과적 처리를 하기 22 내지 24시간 전에, 관상 동맥을 통과하는 혈류를 문헌[Smith et al. 1973]에 기록된 바와 같이 수축장치를 사용하여 차단시켜 심장 부정맥을 유도한다. 그라스 모델 79 폴리그래프를 사용하여 심전도 (Grass 7 P4 Preamplifier)를 기록한다.
시험화합물을 한 그룹의 개에게 0.5㎎/㎏/분의 속도로 복재 정맥내로 주입(Harvard Model 942 Infusion Pump) 투여한다. 화합물의 농도는 개의 체중에 따라 주입용적이 0.5㎖/분이 되도록 조절한다. 시험 화합물은 다른 그룹의 개에게 10 내지 40㎎/㎏의 용량수준으로 섭식에 의해 경구 투여한다. 시험 화합물은 증류수 내에서 전체 용적이 20㎖가 되도록 제조한다. 시험 화합물을 투여한 후, 심박수 1분당 기외성 심장 박동수 및 기외성 박동율(ectopic beats/HR×100)을 15분 간격으로 기록한다. 화합물이 투여한지 2시간 이내에 기외성 심실수축빈도를 폐지하여 정상적인 동율동으로 되돌아가게 하는 경우, 화합물은 활성이 있는 것으로 간주한다.
일반식(I)의 화합물의 항 부정맥 활성을 설명하는 것으로, 수득된 데이타는 다음 표에 수록하였다.
[표 1]
개에서의 심장 부정맥에 대한 화합물의 효과
Figure kpo00016
1. 문헌(Lucchessi and Hardman, 1961, J. Pharmacol. Exp. Therap. 132, 372-381]에 기술된 방법으로 야기시킨 심장 부정맥
2. 문헌[Smith et al, 1973, Pharmacologist 15, 192.]에 기술된 바대로, 문헌[Harris, 1950, circulation 1, 1318]에 기술된 방법의 변형방법으로 야기시킨 심장 부정맥
3. 유리 염기로 계산
약제학적 조성물 및 투약
본 발명은 또한 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분으로 본 발명에 따른 화합물중 적어도 하나를 함유하는, 살아있는 동물체에 투여하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 심장내 투여에 적절한 치료용 조성물로 사용한다. 즉 예를 들어, 경구투여용 조성물은 바람직하게는 고형이고 약제분야에서 편리하게 사용되는 담체를 함유하는 캅셀제, 정제 또는 제피정제의 형태로 제조할 수 있다. 적절한 정제용 부형제로는 락토오스, 감자 전분 및 옥수수전분, 탈크, 젤라틴 및 스테아르산 및 규산, 마그네슘 스테아레이트 및 폴리비닐 피롤리돈이 포함된다.
비경구 투여를 위한, 담체 또는 부형제는, 비경구적으로 허용되는 멸균 액체, 예를 들어 물, 또는 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들어 앰플제에 함유되는 낙화생유일 수 있다.
직장 투여용 조성물에서 담체는 좌제 기제 예를 들어, 코코아지 또는 글리세라이드로 이루어질 수 있다.
편리하게는, 조성물은, 각각 일정량의 활성성분을 제공하기에 적합하도록 단위 용량형으로 제형화한다. 본 발명에 따른 바람직한 투약형은 정제, 제피정제, 캅셀제, 앰플제 및 좌제이다. 조성물의 제형화에는 활성성분의 유효량이 함유되도록 하는, 즉 사용되는 투약 형에 의해 적절하고 효과적인 용량이 일정하게 수득되도록 하는 것만이 필수적이다. 정확한 개개의 투여량 뿐 아니라, 1일 용량도, 물론, 의사 또는 수의사의 지시하에 표준 의학적 이론에 따라 결정할 수 있다. 통상적으로, 동물에 대한 약물학에 따르면 부정맥을 치료하는데 유효한 경구투여량은 정맥내 투여량의 약 3배가 될 것이라 추측된다. 동물 데이타는 또한 더 활성인 화합물인 경우에 투약요구량이 퀴니딘의 요구량의 약 1/2이 될 것이라 암시한다.
동물 데이타를 기본으로 하여, 심장 부정맥의 종류 및 중증도에, 체중 ㎏당 약 1 내지 100㎎에 해당하는 양의 화합물을 함유하는 단위용량이 예측된다. 이러한 모든 점을 참작하여 보면, 인간에 대한 단위 경구투여량 범위는 약 10 내지 10000㎎이며, 바람직하게는 실시예 4에서와 같은 더 활성인 화합물의 경우에는 약 10 내지 600㎎이다. 인체에 대해서는 약 30 내지 2400㎎의 1일 투여량이 예상되는데 명백하게 몇 개의 단위용량형을 동시에 투여할 수 있다. 그러나, 상기 기술된 상태에는 변화가 있기 때문에 본 발명의 범위는 상기 제안된 내용만으로 제한하는 것은 아니다.
단위 용량 조성물의 예는 하기와 같다.
캅셀제
성분 캅셀당
1. 활성성분 10.0㎎
2. 락토오스 146.0㎎
3. 마그네슘 스테아레이트 4.0㎎
방법
1. 1,2 및 3을 혼합한다.
2. 이 혼합물을 분쇄하여 다시 혼합한다.
3. 이 분쇄된 혼합물을 1호 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킨다.
정제(10㎎)
성분 ㎎/정제
1. 활성성분 10.0㎎
2. 옥수수 전분 20.0㎎
3. 케라시드(kelacid) 20.0㎎
4. 켈토오스(keltose) 20.0㎎
5. 마그네슘 스테아레이트 1.3㎎
정제(50㎎)
성분 ㎎/정제
1. 활성성분 50.0㎎
2. 수수전분 20.0㎎
3. 옥수수 전분 38.0㎎
4. 락토오스 90.0㎎
5. 칼슘 스테아레이트 2.0㎎
200.0㎎
방법
1. 1,2,3 및 4를 혼합한다.
2. 각각을 가한 후, 1단계로부터의 혼합물에 충분한 양의 물을 조심스럽게 교반하면서 조금씩 가한다. 이러한 물의 첨가 및 교반은 덩어리가 습윤 입자로 전환되기에 충분한 점성을 가질때까지 계속한다.
3. 습윤된 덩어리를 8-메쉬체를 사용한 진동입화기를 통과시켜 입자로 전환시킨다.
4. 습윤 입자를 140℉ 오븐에서 건조시킨다.
5. 건조시킨 입자를 10-메쉬체를 사용한 진동입화기를 통과시킨다.
6. 건조입자를 윤활제인 0.5% 마그네슘 스테아레이트로 처리한다.
7. 윤활제로 처리한 입자를 적절한 타정기 상에서 타정한다.
정맥용 주사제
성분 ㎖당
1. 활성성분 1.0㎎
2. pH 4.0 완충용액을 적량가하여 1.0㎖로 한다.
방법
1. 활성성분을 완충용액에 용해시킨다.
2. 1단계로부터의 용액을 무균적으로 여과한다.
3. 멸균시킨 용액을 무균 앰플에 무균적으로 충진시킨다.
4. 앰플을 무균 상태하에서 밀봉한다.
근육용 주사제
성분 ㎖/당
1. 활성성분 5.0㎎
2. 등장성 완충용액(pH 4.0)을 적량가하여 1.0㎖로 한다.
방법
1. 활성성분을 완충용액에 용해시킨다.
2. 1단계로부터의 용액을 무균적으로 여과한다.
3. 멸균시킨 용액을 무균 앰플에 무균적으로 충진한다.
4. 앰플을 무균 상태하에서 밀봉한다.
좌제
성분 좌제당
1. 활성성분 10.0㎎
2. 폴리에틸렌 글리콜 1000 1350.0㎎
3. 폴리에틸렌 글리콜 4000 450.0㎎
방법
1. 2와 3을 함께 용융시켜 균일하게 될 때까지 교반한다.
2. 1단계로부터의 용융된 덩어리에 활성성분을 용해시켜 균일하게 될 때까지 교반한다.
3. 2단계로부터의 용융된 덩어리를 좌제 주형에 부어 냉각시킨다.
4. 주형으로부터 좌제를 떼어내어 포장한다.
따라서, 약제학적 담체와, 심장 부정맥 억제 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 심장 부정맥 억제활성을 갖는 단위 용량형의 치료용 조성물은 본 발명의 한가지 태양이다.
여러 가지 변형 및 등가물은 본 분야의 숙련가에게는 명백할 것이고, 본 발명의 의의나 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명의 화합물, 방법, 및 조성물에 대한 여러 가지 변형이 만들어질 수 있으며, 따라서 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되는 것으로 이해된다.

Claims (21)

  1. 일반식(II)의 1-비치환된 헤테로사이클릭아민 아세트아미드 또는 아세토니트릴을 용매중에서 염기 존재하에 일반식(IV)의 디할로 화합물과 반응시키고, 이어서 일반식(III)의 아민과 반응시켜 일반식(Ia)의 화합물을 제조하거나; 일반식(V-1)의 알킬디아민을 우선 용매중에서 일반식(XIII)의 화합물과 반응시키고, 이어서 일반식(II)의 1-비치환된-헤테로사이클릭아민 아세트아미드 또는 아세토니트릴과 반응시켜 일반식(Ib-1)의 화합물을 제조하거나; 일반식(II)의 1-비치환된 헤테로사이클릭 화합물을 1,8-비스-(디메틸아미노)나프탈렌을 함유하는 유기 용매중에서 일반식(XIV)의 화합물과 반응시키고, 이어서 일반식(V-2)의 아민과 반응시켜 일반식(Ib-2)의 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및, 측쇄 그룹
    Figure kpo00017
    이 3-위치에 있고 Ar1과 Ar2가 상이한 경우, 이의부분입체이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    Figure kpo00023
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
    상기식에서, n은 0, 1 및 2중에서 선택되고; X는 산소 및 황 중에서 선택되며; Z는
    Figure kpo00029
    및 -CH2-중에서 선택되고; p는 0 내지 5중에서 선택되며, 단 Z가
    Figure kpo00030
    인 경우 p는 적어도 1이고; Y는 아미노카보닐 및 시아노 중에서 선택되며; Ar1및 Ar2는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 2,3 또는 4-피리도, 페닐, 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼 1개 내지 3개에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R은 수소 및 저급 알킬중에서 선택되며; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소; 사이클로알킬; 저급 알킬; 페닐; 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐; 및 페닐 부분이 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐-저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R2및 R3가 인접한 질소원자와 함께는 피롤리디노, 피페리디노, 4-페닐피페리디노, 2,6-디저급 알킬-피페리디노, 4-하이드록시-4-페닐피페리디노, 4-시아노-4-페닐피페리디노, 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피페리디노, 피페라지노, 4-저급알킬피페라지노, 4-페닐피페라지노, (4-페닐저급알킬)-피페라지노, 및 4-모르폴리노 래디칼 중에서 선택된 헤테로사이클 잔기를 형성할 수 있으며;
    Figure kpo00031
    및
    Figure kpo00032
    는 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
    Figure kpo00033
    ,
    Figure kpo00034
    및
    Figure kpo00035
    는 R1, R2및 R3에서 정의한 바와 같으나, 단 이
    Figure kpo00036
    이 수소가 아닌 경우,
    Figure kpo00037
    및
    Figure kpo00038
    는 수소가 아니거나,
    Figure kpo00039
    가
    Figure kpo00040
    와 같고
    Figure kpo00041
    는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, 1-[[(디메틸아미노)메틸]카보닐]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 1-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노카보닐]-α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, , 1-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노카보닐]-α,α-디페닐-3-피페리딘아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, , 1-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노카보닐-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 제조된 화합물이 일반식(Ia)의 화합물 또는, 측쇄 그룹
    Figure kpo00042
    이 3-위치에 있고 Ar1과 Ar2가 상이한 경우, 이의 부분입체이성체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 방법.
    Figure kpo00043
    상기식에서, n은 0, 1 및 2중에서 선택되고; X는 산소 및 황 중에서 선택되며; p는 0 내지 5중에서 선택되고; Y는 아미노카보닐 및 시아노 중에서 선택되며; Ar1및 Ar2는, 동일하거나, 상이할 수 있으며, 2,3 또는 4-피리도, 페닐, 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼 1개 내지 3개에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R은 수소 및 저급 알킬 중에서 선택되며; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소; 사이클로알킬; 저급 알킬; 페닐; 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐; 및 페닐 부분이 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐-저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R2및 R3는 인접한 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 4-페닐 피페리디노, 2,6-디저급 알킬피페리디노, 4-하이드록시-4-페닐피페리디노, 4-시아노-4-페닐피페리디노, 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피페리디노, 피페라지노, 4-저급 알킬피페라지노, 4-페닐피페라지노, (4-페닐저급 알킬)-피페라지노, 및 4-모르폴리노 래디칼 중에서 선택된 헤테로 사이클 잔기를 형성할 수 있다.
  7. 제1항에 있어서, 제조된 화합물이 일반식(Ib)의 화합물 또는, 측쇄 그룹
    Figure kpo00044
    이 3-위치에 있고 Ar1과 Ar2가 상이한 경우, 이의 부분입체이성체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 방법.
    Figure kpo00045
    상기식에서, n은 0, 1 및 2중에서 선택되고; X는 산소 및 황 중에서 선택되며; p는 1 내지 5중에서 선택되고; Y는 아미노카보닐 및 시아노중에서 선택되며; Ar1과 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 2,3 또는 4-피리도, 페닐, 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼 1개 내지 3개에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R은 수소 및 저급 알킬중에서 선택되며; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소; 사이클로알킬; 저급 알킬; 페닐; 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐; 및 페닐 부분이 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐-저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R2및 R3는 인접한 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 4-페닐피페리디노, 2,6-디저급 알킬-피페리디노, 4-하이드록시-4-페닐피페리디노, 4-시아노-4-페닐피페리디노, 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피페리디노, 피페라지노, 4-저급 알킬-피페라지노, 4-페닐피페라지노, (4-페닐저급 알킬)-피페라지노, 및 4-모르폴리노 래디칼중에서 선택된 헤테로 사이클 잔기를 형성할 수 있다.
  8. 일반식(I)의 화합물 및 측쇄그룹
    Figure kpo00046
    이 3-위치에 있고 Ar1과 Ar2가 상이한 경우, 이의 부분입체이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
    Figure kpo00047
    상기식에서, n은 0,1 및 2중에서 선택되고; X는 산소 및 황 중에서 선택되며; Z는
    Figure kpo00048
    및 -CH2- 중에서 선택되고; p는 0 내지 5중에서 선택되며, 단 Z가
    Figure kpo00049
    인 경우 p는 적어도 1이고; Y는 아미노카보닐 및 시아노중에서 선택되며; Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 2,3 또는 4-피리도, 페닐, 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼 1개 내지 3개에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R은 수소 및 저급 알킬 중에서 선택되며; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소; 사이클로알킬; 저급 알킬; 페닐; 및 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐; 및 페닐 부분이 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐-저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R2및 R3는 인접한 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 4-페닐피페리디노, 2,6-디저급 알킬-피페리디노, 4-하이드록시-4-페닐피페리디노, 4-시아노-4-페닐피페리디노, 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피페리디노, 피페라지노, 4-저급 알킬피페라지노, 4-페닐피페라지노, (4-페닐저급 알킬)-피페라지노, 및 4-모르폴리노 래디칼중에서 선택된 헤테로사이클 잔기를 형성할 수 있다.
  9. 제8항에 있어서, 1-[[(디메틸아미노)메틸]-카보닐]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  10. 제8항에 있어서, 1-[[[2-(디메틸아미노)-에틸]아미노카보닐]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  11. 제8항에 있어서, 1-[[[2-[(디메틸아미노)-에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-3-피페리딘-아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  12. 제8항에 있어서, 1-[[[2-[(디메틸아미노)-에틸]아미노카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  13. 일반식(Ia)의 화합물 및 측쇄 그룹
    Figure kpo00050
    이 3-위치에 있고 Ar1과 Ar2가 상이한 경우, 이의 부분입체이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
    Figure kpo00051
    상기식에서, n은 0, 1 및 2중에서 선택되고; X는 산소 및 황 중에서 선택되며; p는 0 내지 5중에서 선택되고; Y는 아미노카보닐 및 시아노 중에서 선택되며; Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 2,3 또는 4-피리도, 페닐, 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼 1개 내지 3개에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R은 수소 및 저급 알킬 중에서 선택되며; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소; 사이클로알킬; 저급 알킬; 페닐; 및 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐; 및 페닐 부분이 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐-저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R2및 R3는 인접한 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 4-페닐피페리디노, 2,6-디저급알킬피페리디노, 4-하이드록시-4-페닐피레리디노, 4-시아노-4-페닐피페리디노, 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로 피페리디노, 피페라지노, 4-저급 알킬피페라지노, 4-페닐피페라지노, (4-페닐저급 알킬)-피페라지노, 및 4-모르폴리노 래디칼중에서 선택된 헤테로 사이클 잔기를 형성할 수 있다.
  14. 일반식(Ib)의 화합물 및 측쇄 그룹
    Figure kpo00052
    이 3-위치에 있고 Ar1과 Ar2가 상이한 경우, 이의 부분입체이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
    Figure kpo00053
    상기식에서, n은 0,1 및 2중에서 선택되고; X는 산소 및 황 중에서 선택되며; p는 1 내지 5중에서 선택되고; Y는 아미노카보닐 및 시아노중에서 선택되며; Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 2,3 또는 4-피리도, 페닐, 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼 1개 내지 3개에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R은 수소 및 저급 알킬 중에서 선택되며; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소; 사이클로알킬; 저급 알킬; 페닐; 및 로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐; 및 페닐 부분이 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐-저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R2및 R3는 인접한 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 4-페닐피페리디노, 2,6-디저급 알킬-피페리디노, 4-하이드록시-4-페닐피페리디노, 4-시아노-4-페닐피페리디노, 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로 피페리디노, 피페라지노, 4-저급 알킬-피페라지노, 4-페닐피페라지노, (4-페닐저급 알킬)-피페라지노, 및 4-모르폴리노 래디칼중에서 선택된 헤테로 사이클 잔기를 형성할 수 있다.
  15. 일반식(I)의 화합물 및 측쇄 그룹
    Figure kpo00054
    이 3-위치에 있고 Ar1과 Ar2가 상이한 경우, 이의 부분입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 심부정맥 치료용 치료학적 조성물.
    Figure kpo00055
    상기식에서, n은 0,1 및 2중에서 선택되고; X는 산소 및 황 중에서 선택되며; Z는
    Figure kpo00056
    및 -CH2- 중에서 선택되고; p는 0 내지 5중에서 선택되며, 단 Z가
    Figure kpo00057
    인 경우 p는 적어도 1이고; Y는 아미노카보닐 및 시아노중에서 선택되며; Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 2,3 또는 4-피리도, 페닐, 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼 1개 내지 3개에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R은 수소 및 저급 알킬중에서 선택되며; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소; 사이클로알킬; 저급 알킬; 페닐; 및 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐; 및 페닐 부분이 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐-저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R2및 R3는 인접한 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 4-페닐피페리디노, 2,6-디저급알킬-피페리디노, 4-하이드록시-4-페닐피페리디노, 4-시아노-4-페닐피레리디노, 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피페리디노, 피페라지노, 4-저급 알킬피페라지노, 4-페닐피페라지노, (4-페닐저급 알킬)-피페라지노, 및 4-모르폴리노 래디칼중에서 선택된 헤테로 사이클 잔기를 형성할 수 있다.
  16. 제15항에 있어서, 화합물 1-[[(디메틸아미노)-메틸]카보닐]-α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 치료학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 화합물이 1-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 치료학적 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 화합물이 1-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-4-피페리디노아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 치료학적 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 화합물 1-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]카보닐]-α,α-디페닐-3-피페리딘아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 치료학적 조성물.
  20. 일반식(Ia)의 화합물 및 측쇄 그룹
    Figure kpo00058
    이 3-위치에 있고 Ar1과 Ar2가 상이한 경우, 이의 부분입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 심부정맥 치료용 치료학적 조성물.
    Figure kpo00059
    상기식에서, n은 0,1 및 2중에서 선택되고; X는 산소 및 황 중에서 선택되며; p는 0 내지 5중에서 선택되고; Y는 아미노카보닐 및 시아노 중에서 선택되며; Ar1및 Ar2는 동일하거 나 상이할 수 있으며, 2,3 또는 4-피리도, 페닐, 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼 1개 내지 3개에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R은 수소 및 저급 알킬중에서 선택되며; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소; 사이클로알킬; 저급 알킬; 페닐; 및 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐; 및 페닐 부분이 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐-저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R2및 R3는 인접한 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 4-페닐피페리디노, 2,6-디저급 알킬-피페리디노, 4-하이드록시-4-페닐피페리디노, 4-시아노-4-페닐피페리디노, 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로 피페리디노, 피페라지노, 4-저급 알킬피페라지노, 4-페닐피페라지노, (4-페닐저급 알킬)-피페라지노, 및 4-모르폴리노 래디칼중에서 선택된 헤테로 사이클 잔기를 형성할 수 있다.
  21. 일반식(Ib)의 화합물 및 측쇄 그룹
    Figure kpo00060
    이 3-위치에 있고 Ar1과 Ar2가 상이한 경우 이의 부분입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 심부정맥 치료용 치료학적 조성물.
    Figure kpo00061
    상기식에서, n은 0, 1 및 2중에서 선택되고; X는 산소 및 황 중에서 선택되며; p는 1 내지 5중에서 선택되고; Y는 아미노카보닐 및 시아노 중에서 선택되며; Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 2,3 또는 4-피리도, 페닐, 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼 1개 내지 3개에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R은 수소 및 저급 알킬 중에서 선택되며; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소; 사이클로알킬, 저급 알킬; 페닐; 및 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐; 및 페닐 부분이 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐-저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R2및 R3는 인접한 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 4-페닐피페리디노, 2,6-디저급 알킬-피페리디노, 4-하이드록시-4-페닐피페리디노, 4-시아노-4-페닐피페리디노, 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로 피페리디노, 피페라지노, 4-저급 알킬피페라지노, 4-페닐피페라지노, (4-페닐저급 알킬)-피페라지노, 및 4-모르폴리노 래디칼 중에서 선택된 헤테로 사이클 잔기를 형성할 수 있다.
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