JP2005538177A - アルツハイマー病処置用置換アミノエーテル化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明はアルツハイマー病およびその他の類似疾病の処置に有用である式（Ｉ）で表わされる化合物を提供する。これらの化合物は哺乳動物におけるアルツハイマー病およびＡペプチド沈着を特徴とするその他類似疾病の処置に有用であるベータ−セクレターゼ酵素のインヒビターを包含する。本発明による化合物はＡベータペプチド形成を減少させる処置用の医薬組成物および方法に有用である。
【化１】

Description

（関連出願の関係）
本出願は、２００２年９月１０日付けで出願された米国仮出願出願番号第６０／４０９，５６５号に優先権を主張するものであり、この出願全体を引用してここに組入れる。
（発明の背景）
発明の分野
本発明は、置換アミノエーテル化合物およびアルツハイマー病および類似疾病の処置に有用である置換アミノエーテル化合物に関し、さらに特にアルツハイマー病患者の脳に見出されるアミロイドプラークの主要成分であるＡβペプチドを生成するアミロイド先駆体タンパク質を分解する酵素であるβ−セクレターゼを阻害するこのような化合物に関する。
関連技術の説明
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主として加齢に付随する脳の進行性変質性疾病である。ＡＤの臨床上の発現は、記憶、認識、理論、判断および見当識の喪失を特徴とする。この病気が進行するに従い、運動、知覚および言語が影響を受け、多種多様な認識機能の広範囲の損傷に達する。これらの認識障害は次第にではあるが、典型的に重篤な障害を導き、４〜１２年の範囲で終局の死に至る。
アルツハイマー病は、脳における２種の主要な病原的現象、すなわち神経細線維のもつれおよび主としてＡベータ（A beta）として知られているペプチド断片の凝集から構成されるベータアミロイド（または神経炎性）プラークを特徴とする。ＡＤを患う個体は、脳（ベータアミロイドプラーク）および中枢血管（（ベータアミロイドアンギオパシイ）における特徴的ベータ−アミロイド沈着、ならびに神経細線維のもつれを示す。神経細線維のもつれは、アルツハイマー病のみではなく、別種の痴呆症誘発障害でも生じる。剖検において、これらの病巣の大多数は一般に、ヒト脳の記憶および認識に重要な領域で見出される。
さらに限定された解剖学的分布におけるこれらの病巣の少数は、臨床的にＡＤではない大部分の高齢のヒトの脳に見出される。アミロイド原性プラークおよび血管系アミロイドアンギオパシイはまた、トリソミイ（Trisomy）２１（ダウン症候群（Down´Syndrome））、ダッチ型のアミロイドーシス（Amyloidosis of the Dutch-Type）を伴う遺伝性脳出血（Hereditary cerebral Hemorrhage）（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）およびその他の神経原性障害を患う個体の脳の特徴である。ベータ−アミロイドは、ＡＤの決定的特徴であり、現時点で、当該病気の発現にかかわる病因先駆現象または因子であると信じられている。認識動作に責任がある脳領域におけるＡベータの沈着は、ＡＤ発症の主要因子である。ベータ−アミロイドプラークは、主としてアミロイドベータペプチドからなる。Ａベータペプチドは、アミロイド先駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解により誘導され、３９−４２アミノ酸から構成される。セクレターゼと称される数種のプロテアーゼがＡＰＰのプロセスに包含される。
ＡベータのＮ−末端におけるベータ−セクレターゼによるおよびＣ−末端における１種または２種以上のガンマ−セクレターゼによるＡＰＰの分解は、ベータ−アミロイド原性経路、すなわちＡベータが形成される経路を構成している。アルファ−セクレターゼによるＡＰＰの分解は、ベータ−アミロイドプラーク形成の結果ではないＡＰＰの分泌形態であるアルファ−ｓＡＰＰを産生する。この別の経路はＡベータペプチドの形成を防止する。ＡＰＰのタンパク質分解プロセッシング断片にかかわる説明は、例えば米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号および同第５，９４２，４００号に見出される。
アスパラギン酸プロテアーゼは、ベータ−セクレターゼ分解部位におけるＡＰＰのプロセッシングに責任がある酵素として同定されている。このベータ−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、ａｍ Ｍａｍｅｐｓｉｎ（マメプシン）を包含する種々の名称を用い、開示されている。例えば、Ｓｉｎｄｈａ等によるＮａｔｕｒｅ ４０２：５３７−５５４（５０１頁）（１９９９）およびＰＣＴ公開出願ＷＯ００／１７３６９を参照することができる。
この刊行物の数行には、ベータ−アミロイドペプチド（Ａベータ）の進行性脳沈着がＡＤの病因として発展的役割を演じ、また数年もしくは数十年まで認識障害に先行することができることが示されている。一例として、ＳｅｌｋｏｅによるＮｅｕｒｏｎ ６：４８７（１９９１）を参照することができる。培養で成長させた神経細胞からのＡベータおよび正常な個人およびＡＤ患者の両方における脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＡベータの存在は証明されている。一例として、Ｓｅｕｂｅｒｔ等によるＮａｔｕｒｅ ３５９：３２５−３２７（１９９２）を参照することができる。
Ａベータペプチドがベータ〜セクレターゼによるＡＰＰプロセッシングの結果として蓄積すること、従ってこの活性の抑制がＡＤの処置にとって望ましいことであることが提示されている。ベータ−セクレターゼ分解部位におけるＡＰＰのインビボプロセッシングは、Ａベータ産生における速度制限段階（rate-limiting step）であり、従ってＡＤ処置に対する治療目標であるものと考えられている。一例として、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ等によるＡｌｓ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３，１−１９（１９９７）を参照することができる。
ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、Ａベータの産生に欠けており、正常フェノタイプを示す。ＡＰＰを過剰産生する形質転換マウスと交配させた場合、その子孫は、対照動物に比較し減少された脳抽出液中のＡベータ量を示す（Ｌｕａ等によるＮａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ４：２３１−２３２（２００１））。この証拠は、脳におけるＡベータの減少およびベータ−セクレターゼの阻害がＡＤおよびその他のベータアミロイド障害の処置にかかわり治療的方法を提供するという提案を支持している。
「ベータ−セクレターゼ酵素組成物および方法」と題するＰＣＴ公開出願ＷＯ００／４７６１８は、ベータ−セクレターゼ酵素およびその使用方法を同定している。この刊行物はまた、この酵素の活性部位に結合し、また当該酵素のアフィニティカラム精製に有用であるオリゴペプチドインヒビターを開示している。さらに、ＷＯ００／７７０３０は、スタチン分子であるベータ−セクレターゼ活性のテトラペプチドインヒビターを開示している。
種々の医薬製剤がアルツハイマー病の処置用に提供されているが、いずれか真の成功を収めたものはない。米国特許第５，３７５，２８１号は、アルツハイマー病の処置に有用であるものとして２１−アミノステロイド化合物を記載している。米国特許第５，５０２，１８７号は、アルツハイマー病の処置に有用であるものとして二環状へテロ環アミン化合物を記載している。
本発明による化合物から先頭部分を切り取った類縁化合物であるヒドロキシエチルアミン「核」または「アイソスター」（isostere）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害領域において成功裏に使用されている。これらのヒドロキシエチルアミン化合物のかなりは、公知であり、またこれらの化合物を如何にして製造するかについても知られている。一例として、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３，２８８−２９１（１９９３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８（４５）５５６９−５５７２（１９８７）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８（４），５８１−５８４（１９９４）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８（４）６１９−６２０（１９９７）を参照することができる。Ｍａｉｎｂａｕｍ等によるヨーロッパ特許第７０２００４号、同第６７８５０３号、同第６７８５１４号、同第６７８５０３号および同第７１６０７７号は、レニン阻害に対する類似のアイソスター戦略に関するものである。また、米国特許第５，６０６，０７８号および同第５，５５９，１１１号（これらは両方ともに、Ｓｏｓｃｈｋｅ等による）；Ｒａｓｅｔｔｉ等による同第５，７１９，１４１号；およびＭａｉｂａｕｍ等に対する同第５，６４１，７７８号を参照することができる。
現時点で、アルツハイマー病の進行を停止させ、予防し、または回復させる効果的な処置は存在していない。従って、アルツハイマー病の進行を遅らせ、および／または初期段階で防止することができる医薬製剤に対する緊急の要求が存在している。
ベータ−セクレターゼの効果的なインヒビターであり、ＡＰＰのベータ−セクレターゼ−媒介分解を抑制し、Ａベータ産生の効果的なインヒビターであり、および／またはアミロイドベータ沈着またはプラークの減少に有効である化合物がＡＤなどのアミロイドベータ沈着またはプラーク形成を特徴とする疾病の処置および予防に要求されている。
（発明の要旨）
広い観点において、本発明は下記式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬上で許容される塩またはエステルを提供する：
Figure 2005538177
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ20またはＮＲ20ＮＲ20であり；ここでＲ20はそれぞれ、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはアルケニル、Ｃ1-6ハロアルキルまたはＣ4-7シクロアルキルであり；
式中、Ｒ1は、−（ＣＨ2）1-2−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または
Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ´−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、および−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたはＣ2−Ｃ6アルキニル（この基はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロアリール、または−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロ環［これらの基中に存在する環部分はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ105Ｒ´105、−ＣＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ´または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ´、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＳＯ2−アミノ、−ＳＯ2−モノ−またはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ−またはジアルキルアミノ、-ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（この基は、ハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル（この基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、−Ｃ１−Ｃ6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノおよび−Ｃ1−Ｃ3アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
Ｃ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニル（この基はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）
から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよく、さらに上記ヘテロ環基はオキソによりさらに置換されていてもよい］であり：
ＲおよびＲ´は独立し、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルアリールまたはＣ1−Ｃ10アルキルヘテロアリールであり；
式中、Ｒcは、水素、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−アリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロアリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロ環、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−アリール−ヘテロ環、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−アリール−アリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロアリール−ヘテロ環、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロ環−ヘテロアリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロ環−ヘテロ環、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロ環−アリール、−［Ｃ（Ｒ255）（Ｒ250）］1-3−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ255）2、−ＣＨ（アリール）2、−ＣＨ（ヘテロアリール）2、−ＣＨ（ヘテロ環）2、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ2）0-1−ＣＨ（（ＣＨ2）0-6−ＯＨ）−（ＣＨ2）0-1−アリール、−（ＣＨ2）0-1−ＣＨ（（ＣＨ2）0-6−ＯＨ−（ＣＨ2）0-1−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリールまたは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ2−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）2、−（ＣＨ2）0-6−Ｃ（＝ＮＲ235）（ＮＲ235Ｒ240）、または
Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は、Ｒ205、−ＯＣ＝ＯＮＲ235Ｒ240、−Ｓ（＝Ｏ）0-2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ235Ｃ＝ＯＮＲ235Ｒ240、−Ｃ＝ＯＮＲ235Ｒ240および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ235Ｒ240からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の基により置換されていてもよい）、または
−（ＣＨ2）0-3−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（このシクロアルキルは、Ｒ205、−ＣＯ2Ｈおよび−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の基により置換されていてもよい）、または
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環に縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環（これらの基において、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル中の１個、２個または３個の炭素はＮＨ、ＮＲ215、ＯまたはＳ（＝Ｏ）0-2から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられていてもよく、またシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基は、独立してＲ205、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ235Ｒ240または−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である１個または２個の基により置換されていてもよい）、または
Ｃ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニル（この基はそれぞれ、１個、２個または３個のＲ205基により置換されていてもよい）
であり；
さらに上記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、１個、２個または３個のＲ200基により置換されていてもよく、さらにまた各ヘテロ環は、１個、２個、３個または４個のＲ210基により置換されていてもよい；
Ｒ200はそれぞれの場合、−ＯＨ、−ＮＯ2、ハロゲン、−ＣＯ2Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−ＮＲ220Ｒ225、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ12アルケニル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ12アルキニル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−アリール、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｏ−Ｒ215、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−ＮＲ220Ｒ225、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（ＨまたはＲ215）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ215、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（ＨまたはＲ215）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ215）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ215）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（−ＨまたはＲ215）−ＣＯ−Ｒ220、−（ＣＨ2）0-4−ＮＲ220Ｒ225、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ240）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ215）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ215）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−（Ｒ215）、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−（Ｒ215）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）0-4−Ｓ−（Ｒ215）、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ６アルキル）（このアルキルは１個、２個、３個または５個の−Ｆにより置換されていてもよい）、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（ＨまたはＲ215）−ＳＯ2−Ｒ220、−（ＣＨ2）0-4−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、または
Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は１個、２個または３個のＲ205基により置換されていてもよい）、または
Ｃ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニル（この基はそれぞれ、１個または２個のＲ205基により置換されていてもよい）
であり；
上記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれの場合、独立してＲ205、Ｒ210またはＣ1−Ｃ6アルキル（この基は、独立してＲ205またはＲ210である１個、２個または３個の基により置換されている）である１個、２個または３個の基により置換されていてもよく；および
上記ヘテロ環基はそれぞれの場合、独立してＲ210である１個、２個または３個の基により置換されていてもよい；
Ｒ205はそれぞれの場合、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、またはＮ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立して選択され；
Ｒ210はそれぞれの場合、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、−ＮＲ220Ｒ225、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2−ＮＲ235Ｒ240、−ＣＯ−ＮＲ235Ｒ240、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、＝Ｏ、または
Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキル（この基はそれぞれ、１個、２個または３個のＲ205基により置換されていてもよい）
から独立して選択され；
Ｒ215はそれぞれの場合、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）0-2−（アリール）、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルおよび−（ＣＨ2）0-2−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ2）0-2−（ヘテロ環）から独立して選択され；ここで、上記アリール基はそれぞれの場合、独立してＲ205またはＲ210である１個、２個または３個の基により置換されていてもよく、および上記ヘテロ環およびヘテロアリール基はそれぞれの場合、１個、２個または３個のＲ210により置換されていてもよい；
Ｒ220およびＲ225はそれぞれの場合、−Ｈ、−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、１個の二重結合および１個の三重結合を有する−Ｃ1−Ｃ6アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、および−ヘテロ環、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンにより置換されていてもよい）から独立して選択され、ここで、上記アリール、ヘテロ環およびヘテロアリール基はそれぞれの場合、１個、２個または３個のＲ270により置換されていてもよい；
Ｒ235およびＲ240はそれぞれの場合、独立しＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ245およびＲ250はそれぞれの場合、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ4アルキルヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、−（ＣＨ2）0-4−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルおよびフェニルから独立して選択され；または
Ｒ245およびＲ250は、これらが結合している炭素と一緒になって３個、４個、５個、６個または７個の炭素原子を有する炭素環を形成しており、この環中の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、および−ＮＲ220から選択されるヘテロ原子により置き換えられていてもよい；
Ｒ255およびＲ260はそれぞれの場合、−Ｈ、−（ＣＨ2）1-2−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−アリール、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ヘテロ環、−アリール、−ヘテロアリール、−へテロ環、−（ＣＨ2）1-4−Ｒ265−（ＣＨ2）0-4−アリール、−（ＣＨ2）1-4−Ｒ265−（ＣＨ2）0-4−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）1-4−Ｒ265−（ＣＨ2）0-4−ヘテロ環、または
Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルまたは−（ＣＨ2）0-4−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル（この基はそれぞれ、１個、２個または３個のＲ205基により置換されていてもよい）
から独立して選択され；ここで
上記アリールまたはフェニルはそれぞれ、独立してＲ205、Ｒ210またはＣ1−Ｃ6アルキル（この基は、独立してＲ205またはＲ210である１個、２個または３個の基により置換されている）である１個、２個または３個の基により置換されていてもよく；およびここで
上記各へテロ環は１個、２個、３個または４個のＲ210により置換されていてもよい；
Ｒ265はそれぞれの場合、独立し−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−であり；
Ｒ270はそれぞれの場合、独立しＲ205、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ＮＲ235Ｒ240、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2−ＮＲ235Ｒ240、−ＣＯ−ＮＲ235Ｒ240、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、＝Ｏ、または
Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルまたは−（ＣＨ2）0-4−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル（この基はそれぞれ、１個、２個または３個のＲ205基により置換されていてもよい）
であり；
式中、Ｒnは、Ｒ´100、−ＳＯ2Ｒ´100、−（ＣＲＲ´）1-6Ｒ´100、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ´）0-6Ｒ100、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ´）1-6−Ｏ−Ｒ´100、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ´）1-6−Ｓ−Ｒ´100、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ´）1-6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ100、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ´）1-6−ＳＯ2−Ｒ100、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ´）1-6−ＮＲ100−Ｒ´100、または
Figure 2005538177
であり；
Ｒ4は、Ｈ、ＮＨ2、−ＮＨ−（ＣＨ2）n6−Ｒ4-1、−ＮＨＲ8、−ＮＲ50Ｃ（Ｏ）Ｒ5、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）0-4Ｒ8、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、ＯＨ、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ（この基は、独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールＣ1−Ｃ4アルコキシ、−ＮＲ50ＣＯ2Ｒ51、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ50ＣＯ2Ｒ51、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ3、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−（ＣＨ2）1-4−Ｒ4-1、−（ＣＨ2）1-4−ＮＨ−Ｒ4-1、−Ｏ−（ＣＨ2）n6−Ｒ4-1、−Ｓ−（ＣＨ2）n6−Ｒ4-1、−（ＣＨ2）0-4−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-6−Ｒ52、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ53−（ＣＨ2）0-4−Ｒ54からなる群から選択され；ここで
ｎ6は０、１、２または３であり；
ｎ7は０、１、２または３であり；
Ｒ4-1は、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＳＯ2−ＮＲ4-2Ｒ4-3、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ2アルキル、−ＣＯ−ＮＲ4-3Ｒ4-4からなる群から選択され；
Ｒ4-2およびＲ4-3は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4-4は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイルまたはアリールアルカノイルであり；
Ｒ4-6は、−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は、独立してハロゲン、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ5−Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5−Ｃ6ヘテロアリール、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、またはＯＨである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲンまたはＣ2−Ｃ4アルカノイルである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、アリール（この基は、独立してハロゲン、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルである１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい）、および−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され；ここで、
Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選択され；
Ｒ8は、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｓ−Ｃ2−Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され：ここで
Ｒ9は、アリールＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＨであり；
Ｒ50は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ51は、アリールＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は独立してハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたは−Ｃ1−Ｃ4アルコキシである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル、アリールＣ1−Ｃ4アルキルおよび−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキルである１個または２個の基により置換されていてもよい）、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール（この基は、独立してＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ヘテロアリールアルキル（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、
アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；ここで上記アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基により置換されていてもよい；
Ｒ52は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＯ2−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）0-2−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）0-2−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、−ＮＨ（アリールアルキル）、−Ｎ（アルキル）（アリールアルキル）、チオアルコキシ、またはアルコキシであり、これらの基はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、ＮＯ2、ＣＮ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基により置換されていてもよい；
Ｒ53は存在していないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）0-2−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−または−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｒ54は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ＯＨ、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、または−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯ2−Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、これらの基はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、ＮＯ2、ＣＮ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基により置換されていてもよい；
Ｘ´は、−Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル（この基は１個、２個または３個のメチル基により置換されていてもよい）および−ＮＲ4-6−からなる群から選択され；または
Ｒ4とＲ4-6とは一緒になって−（ＣＨ2）n10−を形成しており、ここでｎ10は１、２、３または４であり；
Ｚは、結合、ＳＯ2、ＳＯ、ＳおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ5−Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、ＯＨ、Ｎ（Ｙ1）（Ｙ2）、Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は同一または相違していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル（この基は、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、アルコキシ、アリール（この基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ2により置換されていてもよい）、アリールアルキル（この基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ2により置換されていてもよい）からなる群から選択され；ここで
Ｙ1およびＹ2は同一または相違しており、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよびＯＨからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキルであり；または
Ｙ1、Ｙ2およびこれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群から選択される環を形成しており、ここで各環は、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルまたはハロゲンである１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい；
Ｒ100およびＲ´100は独立して、アリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロ環、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロ環、−ヘテロ環−Ｗ−アリール、ヘテロ環−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロ環−Ｗ−ヘテロ環、−ＣＨ［（ＣＨ2）0-2−Ｏ−Ｒ150］−（ＣＨ2）0-2−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ2）0-2−Ｏ−Ｒ150］−（ＣＨ2）0-2−へテロ環または−ＣＨ［（ＣＨ2）0-2−Ｏ−Ｒ150］−（ＣＨ2）0-2−ヘテロアリールを表わし、
上記基の環部分はそれぞれ、−ＯＲ、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ´）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−ＮＲ105Ｒ´105、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−（ＣＨ2）0-4−ＣＯＮＲ102Ｒ102´、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ12アルケニル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ12アルキニル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（ＣＨ2）0-4（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ110、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ120、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ130、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｒ110、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｒ120、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｒ130、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｒ140、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｏ−Ｒ150、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−ＮＲ105Ｒ´105、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、
−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−（ＣＨ2）0-4−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ150、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ150）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ150）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＣＯ−Ｒ105、−（ＣＨ2）0-4−ＮＲ105Ｒ´105、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ140、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ110）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ150）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ150）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−（Ｒ150）、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−Ｒ150´−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）0-4−Ｓ−（Ｒ150）、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＳＯ2−Ｒ105、−（ＣＨ2）0-4−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニルまたは（Ｃ2−Ｃ10）アルキニルから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよく；または
Ｒ100は、１個、２個または３個のＲ115基により置換されていてもよいＣ1−Ｃ10アルキルであり；または
Ｒ100は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、これらの基はそれぞれ、１個、２個または３個のＲ115基により置換されていてもよく；または
Ｒ100は、１個、２個または３個のＲ115基により置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｗは、−（ＣＨ2）0-4−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ115）−、−ＣＲ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ102およびＲ102´は独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキル（この基は、独立してハロゲン、アリールまたは−Ｒ110である１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ105およびＲ´105は独立し、−Ｈ、−Ｒ110、−Ｒ120、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルまたは１個の二重結合および１個の三重結合を有するＣ1−Ｃ6アルキル鎖を表わすか；または
−ＯＨまたは−ＮＨ2により置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルを表わすか；または
ハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルを表わし；または
Ｒ105およびＲ´105は、これらが結合している原子と一緒になって３〜７員の炭素環状環を形成しており、その１員は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ135）−から選択されるヘテロ原子であることができ、およびこれらの環は１個、２個または３個のＲ140基により置換されていてもよい；
Ｒ115はそれぞれの場合、独立しハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｒ102、−Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、−ＣＯ2−フェニル、−ＮＲ105Ｒ´135、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ180、Ｒ180、−ＣＯＮＲ105Ｒ´105、−ＳＯ2ＮＲ105Ｒ´105、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノ−またはジ−アルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシまたはＣ1−Ｃ6ハロアルコキシであり；
Ｒ135は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−（ＣＨ2）0-2−（アリール）、−（ＣＨ2）0-2−（ヘテロアリール）、または−（ＣＨ2）0-2−（ヘテロ環）であり；
Ｒ140は、ヘテロ環であり、この基はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい；
Ｒ150は、水素、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、１個の二重結合および１個の三重結合を有するＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｒ110、−Ｒ120またはＣ1−Ｃ6アルキル（この基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｒ110およびハロゲンから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ150´は、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、１個の二重結合および１個の三重結合を有するＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｒ110、−Ｒ120またはＣ1−Ｃ6アルキル（この基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｒ110およびハロゲンから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ180は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル Ｓ−オキシド、ホモチオモルホリニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニルおよびピロリジニルから選択され、これらの基はそれぞれ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい；
Ｒ110は、１個または２個のＲ125基により置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ125はそれぞれの場合、独立しハロゲン、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であるか、または
Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたはＣ2−Ｃ6アルキニル（これらの基はそれぞれ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、およびモノ−およびジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）であり、または
１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ120は、１個または２個のＲ125基により置換されていてもよいヘテロアリールであり；および
Ｒ130は、１個または２個のＲ125基により置換されていてもよいヘテロ環であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよび−ＮＲ1-aＲ1-bからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ1-aおよびＲ1-bは−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである）、−（ＣＨ2）0-4−アリール、−（ＣＨ2）0-4−ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＣＯＮＲN-2ＲN-3、−ＳＯ2ＮＲN-2ＲN-3、−ＣＯ2Ｈおよび−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよび−ＮＲ1-aＲ1-bからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）、−（ＣＨ2）0-4−アリール、−（ＣＨ2）0-4−ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＣＯＮＲN-2ＲN-3、−ＳＯ2−ＮＲN-2ＲN-3、−ＣＯ2Ｈおよび−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）からなる群から選択され；
ここでＲN-2およびＲN-3はそれぞれの場合、−Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、フェニルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、１個の二重結合および１個の三重結合を有する−Ｃ1−Ｃ6アルキル鎖、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；または
ＲN-2、ＲN-3およびこれらが結合している窒素は、５員、６員または７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成しており、これらのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ベンゼン、ピリジン、またはピリミジン環に縮合していてもよく、およびこれらの基は未置換であるか、またはそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、およびＣ1−Ｃ6チオアルコキシＣ1−Ｃ6アルキルである１個、２個、３個、４個または５個により置換されており；または
Ｒ2、Ｒ3およびこれらが結合している炭素は、炭素原子３〜７個を有する炭素環を形成しており、この環中に存在する１個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2または−ＮＲN-2から選択される基により置き換えられていてもよい。
本発明はまた、式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその医薬上で許容される塩またはエステルの製造方法を提供する。
本発明はまた、アルツハイマー病からなる群から選択される病気または症状を有する患者の処置方法または患者のこのような病気または症状の被患からの防止方法、アルツハイマー病発病の防止または遅延の補助方法、軽度の認識障害（ＭＣＩ）を有する患者の処置およびＭＣＩからＡＤへ進行する恐れがある患者におけるアルツハイマー病発病の防止または遅延方法、ダウン症候群の処置方法、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有する患者の処置方法、脳のアミロイド血管障害の処置およびその潜在的に必然の結果、すなわち単次および反復性葉状（lobar）出血の処置方法、
その他の変性性痴呆症（血管および変質の混合起源の痴呆症、パーキンソン病に付随する痴呆症、進行性核上麻痺に付随する痴呆症、皮質基底部変質に付随する痴呆症、広範性レベイ身体型のアルツハイマー病（diffuse Lewy body type）を包含する）の処置方法およびこのような処置を要する患者の処置方法であって、治療有効量の式（Ｉ）で表わされる置換アミノアルコール化合物またはその生理学的に許容される塩またはエステル（式中、Ｘ、Ｒ20、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＲnおよびＲcは請求項１に定義されているとおりである）からなる群から選択される化合物を投与することを包含する上記方法を包含する。
本発明はまた、ベータ−セクレターゼ活性の抑制、反応混合物における、ＡＰＰ−６９５アミノ酸イソタイプにかかわる番号に基づきＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７との間の部位における、またはそのイソタイプまたは変異体の対応する部位におけるアミロイド先駆体たんぱく質（ＡＰＰ）の分解の抑制、細胞におけるアミロイドベータペプチド（Ａベータ）の産生の抑制、動物におけるベータ−アミロイドプラークの産生の抑制、および脳におけるベータ−アミロイドプラークの形成の抑制のための方法を包含し、この方法は治療有効量の式（Ｉ）で表わされる化合物を投与することを包含する。
本発明はまた、式（Ｉ）で表わされる化合物、もしくはその医薬上で許容される塩またはエステルおよび１種または２種以上の医薬上で許容される不活性担体を含有する医薬組成物を包含する。
本発明はまた、アルツハイマー病からなる群から選択される病気または症状を有する患者の処置方法または患者のこのような病気または症状の被患からの防止方法、アルツハイマー病発病の防止または遅延の補助方法、軽度の認識障害（ＭＣＩ）を有する患者の処置およびＭＣＩからＡＤへ進行する恐れがある患者におけるアルツハイマー病発病の防止または遅延方法、ダウン症候群の処置方法、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有する患者の処置方法、脳のアミロイド血管障害の処置およびその潜在的に必然の結果、すなわち単次および反復性葉状（lobar）出血の処置方法、
その他の変性性痴呆症（血管および変質の混合起源の痴呆症、パーキンソン病に付随する痴呆症、進行性核上麻痺に付随する痴呆症、皮質基底部変質に付随する痴呆症、広範性レベイ身体型のアルツハイマー病（diffuse Lewy body type）を包含する）の処置方法およびこのような処置を要する患者の処置方法に、式（Ｉ）で表わされる化合物、もしくはその医薬上で許容される塩またはエステルを使用することを包含する。
本発明は、アミロイド先駆体タンパク質（ＡＰＰ）のベータ−セクレターゼ−媒介分解を抑制するための化合物、組成物、キットおよび方法を提供する。さらに特に、本発明による化合物、組成物および方法は、Ａベータペプチド産生の抑制に、および病原性Ａベータペプチドに付随するいずれかのヒトまたは動物の病気の処置または予防に有効である。
本発明による化合物、組成物および方法は、アルツハイマー病からなる群から選択される病気または症状を有する患者の処置または患者のこのような病気または症状の被患からの防止、アルツハイマー病発病の防止または遅延の補助、軽度の認識障害（ＭＣＩ）を有する患者の処置およびＭＣＩからＡＤへ進行する恐れがある患者におけるアルツハイマー病発病の防止または遅延、ダウン症候群の処置、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有する患者の処置、脳のアミロイド血管障害の処置およびその潜在的に必然の結果、すなわち単次および反復性葉状（lobar）出血の処置、その他の変性性痴呆症（血管および変質の混合起源の痴呆症、パーキンソン病に付随する痴呆症、進行性核上麻痺に付随する痴呆症、皮質基底部変質に付随する痴呆症、広範性レベイ身体型のアルツハイマー病（diffuse Lewy body type）を包含する）の処置およびこのような処置を要する患者の処置に有用である。
本発明はまた、式（Ｉ）で表わされる化合物、もしくはその医薬上で許容される塩またはエステルの製造に有用な中間体および方法を提供する。
本発明による化合物は、ベータ−セクレターゼ阻害活性を有する。この本発明による化合物の阻害活性は、例えば１種または２種以上の本明細書に記載の分析法または当技術で公知の分析法を用いて容易に証明される。
特定の式にかかわる置換基は当該式の定義を説明するものであって、これらは特定の式を引用して前記式に関連して記載されている定義を支持するものと理解されるべきである。
（発明の詳細な説明）
式（Ｉ）で表わされる好適化合物は、式Ｉ−１で表わされる化合物、すなわち式Ｉにおいて、Ｒnが−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ´）1-6Ｒ100であり、およびＲ、Ｒ´およびＲ100は上記定義のとおりである化合物を包含する。
式（Ｉ）で表わされる好適化合物は、Ｒnが−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ´）0-6Ｒ100であり、およびＲ、Ｒ´およびＲ100は上記定義のとおりであるが、ヘテロ環−Ｗ−アリールではない化合物を包含する。
式Ｉ−１で表わされる好適化合物は、Ｒnが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ100であり、およびＲ100がアリールまたはヘテロアリールを表わす化合物を包含し、上記基の環部分はそれぞれ、下記群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい：−ＯＲ、−ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ´）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−ＮＲ105Ｒ´105、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−（ＣＨ2）0-4−ＣＯＮＲ102Ｒ102´、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ12アルケニル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ12アルキニル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（ＣＨ2）0-4（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ110、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ120、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ130、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｒ110、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｒ120、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｒ130、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｒ140、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｏ−Ｒ150、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−ＮＲ105Ｒ´105、
−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−（ＣＨ2）0-4−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ150、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ150）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ150）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＣＯ−Ｒ105、−（ＣＨ2）0-4−ＮＲ105Ｒ´105、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ140、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ110）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ150）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ150）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−（Ｒ150）、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−Ｒ150´−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）0-4−Ｓ−（Ｒ150）、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＳＯ2−Ｒ105、−（ＣＨ2）0-4−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニルまたは（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル。
式Ｉ−１で表わされる好適化合物は、Ｒnが−Ｃ（＝Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールである化合物をさらに包含し、上記基の環部分はそれぞれ、下記群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい：−ＯＲ、−ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−ＮＲ105Ｒ´105、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−（ＣＨ2）0-4−ＣＯＮＲ102Ｒ102´、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ12アルケニル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ12アルキニル）、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ110、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ120、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ130、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｒ110、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｒ120、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｒ130、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｒ140、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｏ−Ｒ150、
−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−ＮＲ105Ｒ´105、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ150、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ150）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＣＯ−Ｒ105、−（ＣＨ2）0-4−ＮＲ105Ｒ´105、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ140、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ150）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−（Ｒ150）、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＳＯ2−Ｒ105、−（ＣＨ2）0-4−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニルまたは（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル。
式Ｉ−１で表わされる好適化合物は、Ｒnが−Ｃ（＝Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールである化合物であって、上記基の環部分はそれぞれ、下記群から独立して選択される１個または２個の基により置換されていてもよい化合物をさらに包含する：Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−ＮＲ105Ｒ´105、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ150）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＳＯ2−Ｒ105、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−ＮＲ105Ｒ´105、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ110、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ120、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ130、または（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル。
式Ｉ−１で表わされる好適化合物は、Ｒnが下記基である化合物をさらに包含する：
Figure 2005538177
式中、ｓｕｂは水素であるか、またはＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−ＮＲ105Ｒ´105、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ150）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＳＯ2−Ｒ105、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−ＮＲ105Ｒ´105、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ110、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ120、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ130、または（Ｃ2−Ｃ10）アルキニルである。
式（Ｉ）で表わされる好適化合物はまた、式Ｉ−２で表わされる化合物、すなわち式Ｉにおいて、Ｒnが下記基である化合物を包含する：
Figure 2005538177
式中、
Ｒ4は、Ｈ、ＮＨ2、−ＮＨ−（ＣＨ2）n6−Ｒ4-1、−ＮＨＲ8、−ＮＲ50Ｃ（Ｏ）Ｒ5、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）0-4Ｒ8、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、ＯＨ、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ（この基は、独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールＣ1−Ｃ4アルコキシ、−ＮＲ50ＣＯ2Ｒ51、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ50ＣＯ2Ｒ51、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ3、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−（ＣＨ2）1-4−Ｒ4-1、−（ＣＨ2）1-4−ＮＨ−Ｒ4-1、−Ｏ−（ＣＨ2）n6−Ｒ4-1、−Ｓ−（ＣＨ2）n6−Ｒ4-1、−（ＣＨ2）0-4−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-6−Ｒ52、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ53−（ＣＨ2）0-4−Ｒ54であり、ここで
ｎ６は０、１、２または３であり；
ｎ７は０、１、２または３であり；
Ｒ4-1は、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＳＯ2−ＮＲ4-2Ｒ4-3、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ2アルキル、−ＣＯ−ＮＲ4-3Ｒ4-4からなる群から選択され；
Ｒ4-2およびＲ4-3は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4-4は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイルまたはアリールアルカノイルであり；
Ｒ4-6は、−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は、独立してハロゲン、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ5−Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5−Ｃ6ヘテロアリール、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ2−Ｃ7シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、またはＯＨである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲンまたはＣ2−Ｃ4アルカノイルである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、アリール（この基は、独立してハロゲン、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルである１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい）、およびＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され；ここで、
Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ8は、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｓ−Ｃ2−Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され：ここで
Ｒ9は、アリールＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＨであり；
Ｒ50は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ51は、アリールＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は、独立してハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたは−Ｃ1−Ｃ4アルコキシである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ4アルカノイル、アリールＣ1−Ｃ4アルキルおよび−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ4アルキルである１個または２個の基により置換されていてもよい）、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール（この基は、独立してＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ヘテロアリールアルキル（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、
アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；ここで上記アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6アルカノイル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基により置換されていてもよい；
Ｒ52は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＯ2−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）0-2−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）0-2−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、−ＮＨ（アリールアルキル）、−Ｎ（アルキル）（アリールアルキル）、チオアルコキシ、またはアルコキシであり、これらの基はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、ＮＯ2、ＣＮ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基により置換されていてもよい；
Ｒ53は存在していないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）0-2−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−または−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｒ54は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ＯＨ、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、または−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯ2−Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、これらの基はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、ＮＯ2、ＣＮ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基により置換されていてもよい；
Ｘ´は、−Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル（この基は１個、２個または３個のメチル基により置換されていてもよい）および−ＮＲ4-6−からなる群から選択され；
または
Ｒ4とＲ4-6とは一緒になって−（ＣＨ2）n10−を形成しており、ここでｎ10は１、２、３または４であり；
Ｚは、結合、ＳＯ2、ＳＯ、ＳおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ5−Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、ＯＨ、Ｎ（Ｙ1）（Ｙ2）、Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は同一または相違していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル（この基は、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、アルコキシ、アリール（この基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ2により置換されていてもよい）、アリールアルキル（この基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ2により置換されていてもよい）からなる群から選択され；ここで
Ｙ1およびＹ2は同一または相違しており、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよびＯＨからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキルであり；または
Ｙ1、Ｙ2およびこれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群から選択される環を形成しており、ここで各環は、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルまたはハロゲンである１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい。
式Ｉ−２で表わされる好適化合物はまた、Ｒｎが下記基である化合物を包含する：
Figure 2005538177
式中、
Ｘ´は、−Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル（この基は１個、２個または３個のメチル基により置換されていてもよい）および−ＮＲ4-6−からなる群から選択され；
ここでＲ4-6は−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；または
Ｒ4とＲ4-6とは一緒になって−（ＣＨ2）n10−を形成しており、ここでＲ4とＲ4-6は上記定義のとおりであり、ここで
ｎ10は１、２、３または４であり；
Ｚは、結合、ＳＯ2、ＳＯ、ＳおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ4ハロアルキル、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ5−Ｃ6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＯＨ、Ｎ（Ｙ1）（Ｙ2）、Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は同一または相違していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル（この基は、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、アルコキシ、フェニル（この基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ2により置換されていてもよい）、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル（この基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ2により置換されていてもよい）から選択され；ここで
Ｙ1およびＹ2は同一または相違しており、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよびＯＨからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキルおよびＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキルであり；または
−Ｎ（Ｙ1）（Ｙ2）は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群から選択される環を形成しており、ここで各環は、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルまたはハロゲンである１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい。
式Ｉ−２で表わされる好適化合物はまた、
Ｘ´が、Ｃ1−Ｃ4アルキリデニル（この基は１個、２個または３個のメチル基により置換されていてもよい）であり；
Ｚが、ＳＯ2、ＳＯ、ＳおよびＣ（Ｏ）から選択され；
Ｙが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ4ハロアルキル、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ5−Ｃ6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＯＨ、−Ｎ（Ｙ1）（Ｙ2）、Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は同一または相違していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル（この基は、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、アルコキシ、フェニル（このフェニル基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ2により置換されていてもよい）、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル（この基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ2により置換されていてもよい）から選択され；ここで
Ｙ1およびＹ2は同一または相違しており、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよびＯＨからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキルであり；または
−Ｎ（Ｙ1）（Ｙ2）は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルから選択される環を形成しており、ここで各環は、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルまたはハロゲンである１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい；
化合物を包含する。
式Ｉ−２で表わされる好適化合物はまた、Ｒｎが下記基である化合物を包含する：
Figure 2005538177
式中、
Ｒ4は、ＮＨ2、−ＮＨ−（ＣＨ2）n6−Ｒ4-1、−ＮＨＲ8、−ＮＲ50Ｃ（Ｏ）Ｒ5、または−ＮＲ50ＣＯ2Ｒ51であり、ここで
ｎ６は０、１、２または３であり；
ｎ７は０、１、２または３であり；
Ｒ4-1は、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＳＯ2−ＮＲ4-2Ｒ4-3、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ2アルキル、−ＣＯ−ＮＲ4-3Ｒ4-4からなる群から選択され；
Ｒ4-2およびＲ4-3は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4-4は、アルキル、フェニルアルキル、Ｃ2−Ｃ4アルカノイルまたはフェニルアルカノイルであり；
Ｒ5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル（ここで各シクロアルキル基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、さらに好ましくはＣ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、さらに好ましくはＣ1−Ｃ2アルコキシ、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ2である１個または２個の基により置換されていてもよく、またはこのシクロアルキル基は、独立してＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチルまたはシアノである１個または２個の基により置換されていてもよい）、
Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は、ハロゲン、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ5−Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5−Ｃ6ヘテロアリール、フェニル、Ｃ2−Ｃ7シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはフェニルオキシである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、またはＯＨである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲンまたはＣ2−Ｃ4アルカノイルである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、フェニル（このフェニル基は、独立してハロゲン、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルである１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい）、およびＮＲ6Ｒ7であり；ここで、
Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、およびフェニルＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ8は、−ＳＯ2−ヘテロアリール（この基は、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１個または２個の基により置換されていてもよい）、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ2−Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され：ここで
Ｒ9は、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＨであり；
Ｒ50は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；および
Ｒ51は、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は、独立してハロゲン、シアノ、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ3−Ｃ7または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ4アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキルおよび−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキルである１個または２個の基により置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキルアルキル（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、および−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ4アルキルである１個または２個の基により置換されていてもよい）、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール（この基は、独立してＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ヘテロアリールアルキル（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、フェニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；
ここで上記フェニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基により置換されていてもよい；および
Ｙは、Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、この基は同一または相違していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
式Ｉ、式Ｉ−１および式Ｉ−２で表わされる好適化合物は、式Ｉ−３で表わされる化合物、すなわち式Ｉ、式Ｉ−１および式Ｉ−２において、
Ｒ1は、−（ＣＨ2）n1−（Ｒ1-アリール）であり、ここでｎ1は０または１であり、およびＲ1-アリールは、Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ1-aＲ1-b、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、およびＣ1−Ｃ3アルコキシからなる群から選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＲN-2ＲN-3およびＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよいフェニルであり；ここで
Ｒ1-aおよびＲ1-bは、−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ＲN-2ＲN-3はそれぞれの場合、−Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、フェニルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、１個の二重結合および１個の三重結合を有する−Ｃ1−Ｃ6アルキル鎖、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；または
ＲN-2、ＲN-3およびこれらが結合している窒素は、５員、６員または７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成しており、これらのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ベンゼン、ピリジン、またはピリミジン環に縮合していてもよく、およびこれらの基は未置換であるか、またはそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、およびＣ1−Ｃ6チオアルコキシＣ1−Ｃ6アルキルである１個、２個、３個、４個または５個により置換されている；
化合物を包含する。
式Ｉ−３で表わされる好適化合物は、下記化合物を包含する：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロアリール、または−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロ環であり、これらの基中に存在する環部分はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、ＮＯ2、−ＮＲ105Ｒ´105、−ＣＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ´または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ´（ここで、Ｒ105、Ｒ´105、ＲおよびＲ´は上記定義のとおりである）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＳＯ2−アミノ、−ＳＯ2−モノ−またはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ−またはジアルキルアミノ、-ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（この基は、ハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル（この基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、−Ｃ１−Ｃ6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノおよび−Ｃ1−Ｃ3アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
Ｃ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニル（この基はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）
により置換されていてもよく、さらに上記ヘテロ環基はオキソによりさらに置換されていてもよい。
式Ｉ−３で表わされる好適化合物は、下記化合物を包含する：
Ｒ1は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロアリール、または−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロ環であり、これらの基中に存在する環部分はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、ＮＯ2、−ＮＲ105Ｒ´105、−ＣＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ´または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ´（ここで、Ｒ105、Ｒ´105、ＲおよびＲ´は上記定義のとおりである）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＳＯ2−アミノ、−ＳＯ2−モノ−またはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ−またはジアルキルアミノ、-ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（この基は、ハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル（この基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、−Ｃ１−Ｃ6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノおよび−Ｃ1−Ｃ3アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
Ｃ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニル（この基はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）
から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよく、さらに上記ヘテロ環基はオキソによりさらに置換されていてもよい。
式Ｉ−３で表わされる好適化合物は、下記化合物を包含する：
Ｒ1は、−（ＣＨ2）−アリール、−（ＣＨ2）−ヘテロアリール、または−（ＣＨ2）−ヘテロ環であり、これらの基中に存在する環部分はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、ＮＯ2、−ＮＲ105Ｒ´105、−ＣＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ´または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ´（ここで、Ｒ105、Ｒ´105、ＲおよびＲ´は上記定義のとおりである）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＳＯ2−アミノ、−ＳＯ2−モノ−またはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ−またはジアルキルアミノ、-ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（この基は、ハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル（この基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、−Ｃ１−Ｃ6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノおよび−Ｃ1−Ｃ3アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
Ｃ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニル（この基はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）
から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよく、さらに上記ヘテロ環基はオキソによりさらに置換されていてもよい。
式Ｉ−３で表わされる好適化合物は、下記化合物を包含する：
Ｒ1は、−ＣＨ2−フェニルまたは−ＣＨ2−ピリジニルであり、これらの基中に存在する環部分はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ2、および
Ｃ1−Ｃ4アルキル（この基はハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい。
式Ｉ−３で表わされる好適化合物は、Ｒ1が−ＣＨ2−フェニルまたは−ＣＨ2−ピリジニルであり、このフェニルまたはピリジニル環はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3および−ＮＯ2から独立して選択される１個または２個の基により置換されていてもよい化合物を包含する。
式Ｉ−３で表わされる好適化合物は、Ｒ1が−ＣＨ2−フェニルであり、このフェニル環は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、ヒドロキシ、および−ＮＯ2から独立して選択される２個の基により置換されていてもよい化合物を包含する。
式Ｉ−３で表わされる好適化合物は、Ｒ1がベンジルまたは３，５−ジフルオロベンジルである化合物を包含する。
式Ｉ−１、式Ｉ−２および式Ｉ−３で表わされる好適化合物はまた、式Ｉ−４で表わされる化合物、すなわち式Ｉ−１および式Ｉ−２または式Ｉ−３において、
Ｒcが、水素、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−アリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロアリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロ環、
Ｃ2−Ｃ10アルキル（この基は、Ｒ205、Ｒ110、Ｒ120、Ｒ130、−ＯＣ＝ＯＮＲ235Ｒ240、−Ｓ（＝Ｏ）0-2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＳＨ、および−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ235Ｒ240からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の基により置換されていてもよい）、
−（ＣＨ2）0-3−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（このシクロアルキルは、Ｒ205、−ＣＯ2Ｈおよび−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の基により置換されていてもよい）、または
Ｃ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニル（この基はそれぞれ、１個、２個または３個のＲ205基により置換されていてもよい）
であり；さらに上記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、１個、２個または３個のＲ200基により置換されていてもよく、さらにまた各ヘテロ環は、１個、２個、３個または４個のＲ210基により置換されていてもよい；
化合物を包含する。
式Ｉ−４で表わされる好適化合物はまた、Ｒcが、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−アリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロアリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロ環、Ｃ2−Ｃ10アルキル（この基は、Ｒ205、Ｒ110、Ｒ120、Ｒ130、−ＯＣ＝ＯＮＲ235Ｒ240、−Ｓ（＝Ｏ）0-2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＳＨ、および−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ235Ｒ240からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の基により置換されていてもよい）
であり；さらに上記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、１個、２個または３個のＲ200基により置換されていてもよく、さらにまた各ヘテロ環は、１個、２個、３個または４個のＲ210基により置換されていてもよい；
化合物を包含する。
式Ｉ−４で表わされる好適化合物はまた、Ｒcが、−（ＣＨ2）−アリール、−（ＣＨ2）−ヘテロアリール、または
Ｃ2−Ｃ10アルキル（この基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、および−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびＮＨ2からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の基により置換されていてもよい）
であり；さらに上記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、ＯＨ、−ＮＯ2、ハロゲン、−ＣＯ2Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−ＮＲ220Ｒ225、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、および−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−ＮＲ220Ｒ225から選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい；
化合物を包含する。
式Ｉ−４で表わされる好適化合物はまた、下記化合物を包含する：
Ｒcが、−（ＣＨ2）−フェニルであり、このフェニルは、ＯＨ、−ＮＯ2、ハロゲン、−ＣＯ2ＨおよびＣ≡Ｎから選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい化合物；または
Ｒcが、Ｃ2−Ｃ10アルキルであり、この基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびＮＨ2から独立して選択される１個、２個、または３個の基により置換されていてもよい化合物。
式Ｉ−４で表わされる好適化合物はまた、Ｒcが、ベンジル、エチル、ｎ−プロピレベイソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはイソ−ブチルである化合物を包含する。
好適態様において、ＸはＯである。もう一つの好適態様において、ＸはＳである。さらにもう一つの好適態様において、ＸはＮＲ20である（ここで、Ｒ20は上記定義のとおりである）。別の好適態様において、ＸはＮＲ20ＮＲ20である（ここで、各Ｒ20は独立して上記定義のとおりである）。
もう一つの態様において、Ｒ2、Ｒ3およびＲ20はそれぞれ、独立して水素である。
式Ｉで表わされる化合物の好適立体化学構造は、下記のとおりである：
Figure 2005538177
本発明は、アルツハイマー病からなる群から選択される病気または症状を有する患者の処置方法または患者のこのような病気または症状の被患からの防止方法、アルツハイマー病発病の防止または遅延の補助方法、軽度の認識障害（ＭＣＩ）を有する患者の処置およびＭＣＩからＡＤへ進行する恐れがある患者におけるアルツハイマー病発病の防止または遅延方法、ダウン症候群の処置方法、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有する患者の処置方法、脳のアミロイド血管障害の処置およびその潜在的に必然の結果、すなわち単次および反復性葉状（lobar）出血の処置方法、その他の変性性痴呆症（血管および変質の混合起源の痴呆症、パーキンソン病に付随する痴呆症、進行性核上麻痺に付随する痴呆症、皮質基底部変質に付随する痴呆症、広範性レベイ身体型のアルツハイマー病（diffuse Lewy body type）を包含する）の処置方法およびこのような処置を要する患者の処置方法であって、治療有効量の式（Ｉ）で表わされる置換アミノアルコール化合物またはその生理学的に許容される塩またはエステルからなる群から選択される化合物を投与することを包含する上記方法を包含する。
好ましくは、この患者はヒトである。さらに好ましくは、この病気はアルツハイマー病である。さらに好ましくは、この病気は痴呆症である。
本発明は、式Ｉで表わされる化合物またはその生理学的に許容される塩またはエステルの製造方法を包含する：
Figure 2005538177
（式中、Ｘ、Ｒ20、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＲnおよびＲcは本明細書に定義されているとおりである）。
本発明は、アルツハイマー病の処置および予防に有用である式（Ｉ）で表わされる化合物にある。式（Ｉ）で表わされる抗アルツハイマー病性化合物は、当業者にとって公知の出発化合物から当業者に周知の方法によって製造される。この方法の化学は当業者にとって周知である。本発明による式（Ｉ）で表わされる化合物の最も一般的な製造方法をスキーム１に示す。当業者は、これらの方法の全部が有機化学において周知の方法であることを認識するであろう。本発明による式（Ｉ）で表わされる生物学的目標である生成物の化学構造を知っている熟練の化学者は、いずれか追加の情報を要することなく公知出発材料から公知方法によってこれらの化合物を製造することができるものと見なされる。従って、下記説明は不必要であるが、本発明による化合物を製造しようとする当業者の助けになるものと思料する。
スキーム １は、本発明による化合物を製造するために本発明で用いられる一般的方法を示すものである。式（ＩＩ）で表わされる出発エポキシド化合物、すなわちＢｏｃ−３，５−ジフルオロフェニルアニリンエポキシドの製造には、Ｌｕｌｙ，ＪＲ等によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，１４８７−１４９２の方法を適用した。Ｂｏｃ−３，５−ジフルオロフェニルアニリンエポキシド スレオエポキシドの製造に用いられる出発材料はＳｙｎｔｈｅｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（１２９０ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｗａｙ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ６４６，Ａｌｂａｎｙ，ＯＲ ９７３２１ ＵＳＡ）から入手できるＢｏｃ保護１−３，５−ジフルオロフェニルアニリンであった。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３８，３１７５（１９９７）は、保護されているアミノ酸エステル化合物からのＮ−ＢＯＣ保護エポキシド化合物の製造方法をさらに開示している。
本明細書で使用されているものとして、ＰＧは「保護基」を意味し、代表的に式（ＨＯ−Ｒc）で表わされるアルコール化合物で処理し、式（ＩＩＩ）で表わされる開環生成物を得ることができるＢＯＣ保護基（ｔＢｕ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）またはＣＢＺ保護基（Ｐｈ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）である。これらの反応は有機溶媒、例えばテトラヒドロキノン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド中で室温から使用溶媒の還流温度までの範囲の温度において行うことができる。生成する式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、慣用の手段、例えば結晶化またはクロマトグラフイによって単離することができ、または本発明の合成における引続く工程で直接に使用することができる。
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で塩基、例えばジ−イソプロピルエチルアミン、またはさらに好ましくはトリエチルアミンの存在下に−７８℃（ドライアイス／アセトン）から室温までの範囲の温度においてメタンスルホニルクロライドを存在させて式（ＩＶ）で表わされる化合物に変換することができる。
式（ＩＶ）で表わされる化合物は、有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、さらに好ましくはジメチルホルムアミド中で約５０℃〜約１２０℃の温度範囲においてナトリウムアジドなどの反応剤で処理することによって式（Ｖ）で表わされる化合物に変換することができる。有機化学合成の当業者は、所望の反応を行うために必要な条件の最適組合せを理解しているであろう。
スキーム １：置換アミノエーテル化合物の製造
Figure 2005538177
式（Ｖ）で表わされる化合物は、アミン保護基の分離にかかわり当業者に公知の手段による脱保護によって式（ＶＩ）で表わされる化合物に変換することができる。アミン保護基の分離に適当な手段は保護基の種類に依存する。特定の保護基の性質を知っている当業者にとって、その分離に好適な反応剤は周知である。一例として、好適保護基、ＢＯＣは式（Ｖ）で表わされる化合物をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１／１）混合物中に溶解することによって分離すると好ましい。完了した時点で、溶媒を減圧下に分離し、対応するアミンを得る（対応する塩、すなわちトリフルオロ酢酸塩として）。この生成物はさらに精製することなく使用される。しかしながら、所望により、このアミン化合物は当業者にとって周知の手段、例えば再結晶によってさらに精製することもできる。
さらにまた、非塩形態が望まれる場合、当業者に公知の手段によって、例えば温和な塩基性条件で塩を処理することにより遊離塩基性アミンを製造することができる。追加のＢＯＣ脱保護条件および別種の保護基の脱保護条件は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｗ．Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１，３０９頁に見出すことができる。フェノール上の代表的ベンジル保護基の分離には多くの方法が存在する。好適方法は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｗ．Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９，８６頁に見出すことができる
式（ＶＩ）で表わされる化合物は、相当して置換されているアミド形成剤を用いて当業者にとって公知である窒素−アシル化により式（ＶＩＩ）で表わされる化合物に変換し、これにより結合アミド化合物を生成させることができる。相当して置換されているアミド（ＶＩＩ）を生成させるためのアミン（ＶＩ）とアミド形成剤との反応にかかわる窒素アシル化条件は、当業者にとって公知であり、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ＶＣＨ出版社、１９８９，９８１頁、９７９頁および９７２頁に見出すことができる。この第二アミド化合物を生成する第一アミン化合物の窒素アシル化は、最古の公知反応の一つである。このアミド形成剤は、刊行物から既知の方法によって既知出発材料に従い容易に製造することができる。アミド形成剤は、ＲN−Ｘ2（ここで、Ｘ2は−ＯＨ（カルボン酸）またはハライド（アシルハライド）、好ましくはクロライドまたは混合無水物を生成させるのに適当な基を包含する）で表わされる。
式（ＶＩＩ）で表わされる化合物は、有機溶媒、例えばメタノール、またはさらに好ましくはエタノール中で触媒、例えば炭素上１０％パラジウムの存在下に式（Ｉ）で表わされる化合物（式中、Ｘ＝Ｏ）に変換することができる。この反応は、１気圧の水素下に行い、還元を行うことができる。
式（Ｉ）において、Ｘが−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＨ−ＮＨ2−である化合物の製造が望まれる場合、式（ＩＩ）で表わされる化合物の式（ＩＩＩ）で表わされる化合物への変換における求核性反応剤ＨＯ−Ｒcの代わりに単純に適当で、望まれるイオウまたはアミン求核性反応剤を使用し、スキーム １に記載の残りの方法に従うことができる。
アミン保護基がもはや不必要である時点で、保護基を当業者にとって周知の方法によって分離する。当然のこととして、アミノ保護基は当業者に既知の方法によって当業者に知られているとおりに容易に分離することができる。適当なアミノ保護基は、下記群から選択することができる：ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、アセチル、トリクロロアセチル、ジクロロアセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、フルオロアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、
１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フエニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トレベイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、２−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニルおよび１−ピペリジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルカーボネート、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2およびフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈ。
アミン保護基の適当な分離手段は、保護基の性質に依存する。特定の保護基の性質を知っている当業者にとって、分離に好適な反応剤は既知である。一例として、好適保護基、ＢＯＣは保護されている物質をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物中に溶解することによって分離すると好ましい。
本発明による化合物は幾何学異性体または光学異性体、ならびに互変異性体を包含することができる。従って、本発明は全部の互変異性体および純粋な光学異性体、例えばＥおよびＺ幾何学異性体、ならびにその混合物を包含する。さらにまた、本発明は純粋なエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ体混合物を包含するその混合物を包含する。幾何学異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーはそれぞれ、当技術で既知の方法によって製造することができる。
医薬上で許容される塩は親の化合物の活性を保有しており、また投与される対象および投与される物体の内容物に対しいずれかの有害な作用または望ましくない作用を及ぼさないいずれかの塩である。医薬上で許容される塩は無機塩および有機塩の両方を包含する。好適な医薬上で許容される塩は下記酸の塩を包含する：酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、カルシウムエデテート、カムシル酸（camsylic）、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エディト酸（editic）、エデシル酸（edisylic）、エストール酸（estolic）、エシル酸（esyl）、エシリン酸（esylic）、ギ酸、フマール酸、グルセプト酸（gluceptic）、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸（glycollylarsanilic）、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸（hydrabamic）、
臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフト酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸（lactobionic）、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ムコン酸（muconic）、ナプシル酸（napsylic）、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素化リン酸、二水素化リン酸、フタール酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクリン酸（teoclic）およびトルエンスルホン酸。その他の医薬上で許容される塩については、Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍ．３３，２０１−２１７（１９８６）およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１），１（１９７７）を参照することができる。
本発明は、ベータ−セクレターゼ酵素活性およびＡベータペプチド産生を抑制する化合物、組成物、キットおよび方法を提供する。ベータ−セクレターゼ酵素活性の抑制はＡＰＰからのＡベータの産生を停止させるか、または減少させ、および脳におけるベータ−アミロイド沈着を停止させるか、または減少させる。
本発明による化合物およびその医薬上で許容される塩は、病原性形態のベータ−アミロイドペプチド、例えばベータ−アミロイドプラークを特徴とする症状に被患しているヒトまたは動物の処置、およびこのような症状の発現の防止または遅延に有用である。一例として、これらの化合物はアルツハイマー病の処置に、アルツハイマー病の発症の防止または遅延の補助に、ＭＣＩ（軽度認識障害）を有する患者の処置およびＭＣＩからＡＤに進行する恐れがある対象におけるアルツハイマー病の発症の防止または遅延に、ダウン症候群の処置に、ダッチ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を患うヒトの処置に、脳アミロイドアンギオパシイの処置およびその潜在的後遺症、すなわち単次および反復性葉状（lobar）出血の処置に、その他の変性性痴呆症（血管および変質の混合起源の痴呆症、パーキンソン病に付随する痴呆症、進行性核上麻痺に付随する痴呆症、皮質基底部変質に付随する痴呆症、広範性レベイ身体型のアルツハイマー病（diffuse Lewy body type）を包含する）の処置に有用である。
本発明による化合物および組成物はアルツハイマー病の処置および予防に特に有用である。これらの病気を処置または防止する場合、患者にとって最良であるように、本発明による化合物を単独で、または組み合わせて使用することができる。
本明細書で使用されているものとして、「処置」の用語は、本発明による化合物を少なくとも病気の仮診断結果を有する患者に使用することができることを意味する。本発明による化合物は当該病気の進行を遅延または遅滞させ、これにより個人に対しさらに有用な人生期間を与える。
「予防」の用語は、本発明による化合物が、投与時点において被患の可能性があるものと診断されていないが、当該病気の発症が正常で予測されるか、または当該病気に対する危険性が増している患者に投与された場合に有用であることを意味する。本発明による化合物は病気症状の発現を遅くし、病気の発症を遅延し、または病気の発現から個人を完全に守るであろう。予防にはまた、年齢、家族履歴、遺伝子的または染色体的異常により、および／または当該病気にかかわる１種または２種以上の生物学的マーカーの存在により、例えば脳組織または体液中におけるＡＰＰまたはＡＰＰ分解生成物の公知遺伝子的変異の存在により病因が与えられるものと考えられる個人に対する本発明による化合物の投与を包含する。
上記病気の処置または予防において、本発明による化合物は治療有効量で投与する。治療有効量は、当業者に知られているように、使用される特定の化合物および投与経路に依存して変化する。
上記診断症状のいずれかを示す患者の処置にあたり、医師は必要に応じ、本発明による化合物を非特定的に、直ちにおよび継続的に投与することができる。アルツハイマー病に被患しているものと診断されなかったが、アルツハイマー病に対する実質的危険性があるものと信じられる患者の処置において、医師は、患者がアルツハイマー病に先立つ初期症状、例えば加齢に付随する記憶または認識の問題を最初に体験した時点で、医師は好ましくは、処置を開始すべきである。さらに、ＡＰＣＥ４などの遺伝的マーカーの検出またはアルツハイマー病を予測させる生物学的呈示によりアルツハイマー病の発症の危険性があるものと決定することができる数種の患者が存在する。これらの状況の場合、当該患者は当該病気の症状を有していないものと考えられるが、この場合でさえも、本発明による化合物の投与を症状発現に先立ち開始することができ、また処置を非決定的に継続して、当該病気の発症を防止または遅延させることができる。
剤型および量
本発明による化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、ｄｅｐｏ−ＩＭ、ＳＱ、およびｄｅｐｏＳＱ）、舌下、鼻内（吸入）、嚢内、局所または直腸に投与することができる。当業者にとって既知である剤型は本発明による化合物の放出に適している。
組成物は治療有効量の本発明による化合物を含有して提供される。本発明による化合物は、適当な医薬製剤、例えば経口投与用の錠剤、カプセル剤、またはエレキシル、または非経口投与用の無菌溶液またはエマルジョンに製剤化すると好ましい。代表的に、上記化合物は、当技術で周知の技術および方法を用いて医薬組成物に調剤することができる。
本発明による化合物またはその医薬上で許容される塩である化合物または混合物は、調剤実務で受け入れられるものとして単位剤型中に、生理学的に許容されるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバーなどとともに配合する。これらの組成物または製剤中の活性物質の量は、指示範囲の適当な用量が得られる量である。組成物は単位剤型に製剤化すると好ましく、これら各剤型は活性成分を約２ｍｇ〜約１００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ｍｇ〜約３０ｍｇの量で含有する。「単位剤型」の用語はヒト対象およびその他の哺乳動物に対する単位剤型として適当である物理的に分割された単位を表わし、これら各単位は適当な調剤上の賦形剤とともに所望の治療効果を生じるものと計算される予め決定された量の活性物質を含有する。
組成物を調製する場合、１種または２種以上の本発明による化合物を適当な医薬上で許容される担体と混合する。混合または化合物（１種または２種以上）を添加するにあたり、生成する混合物は溶液、懸濁液、エマルジョンなどであることができる。リポソーム状懸濁液もまた、医薬上で許容される担体として適している。これらは当業者に既知である方法に従い製造することができる。生成する混合物の形態は、意図する投与様相および選択された担体またはベヒクル中における化合物の溶解性を包含する多くの因子に依存する。有効濃度は処置される病気、障害、または症状の少なくとも１種の徴候に応じて、少ない量にするか、または軽減するのに充分な量であり、経験的に決定することができる。
本発明により提供される化合物の投与に適する調剤用担体またはベヒクルは、特定の投与形態に適するものとして当業者に既知の担体の全部を包含する。さらに、活性物質はまた、所望の作用を害しない別種の活性物質と、または所望の作用を補助する物質または別の作用を有する物質と混合することもできる。これらの化合物は単独の医薬活性成分として組成物中に配合することができ、または別種の活性成分と組み合わせることができる。
化合物が不充分な溶解性を有する場合、溶解化方法を使用することができる。このような方法は既知であり、これらに制限されないものとして、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、ツイーン（Tween）（登録商品名）などの界面活性剤の使用および水性重炭酸ナトリウム中への溶解を包含する。化合物の誘導体、例えば塩またはプロドラッグはまた、効果的な医薬組成物の調製に使用することができる。
化合物の濃度は、化合物が投与される少なくとも１種の症状に応じて、より少ない量、または軽減された量の供給に有効な濃度である。代表的に、組成物は単独剤型投与に適するように製剤化される。
本発明による化合物は身体からの迅速な排泄に対してこれらを防護する担体またはコーティングを用いて、例えば経過時間放出性製剤に製剤化することができる。このような担体は、制御放出製剤、例えばこれらに制限されないものとして、マイクロカプセル化放出系を包含する。活性化合物は処置される患者に対し望ましくない副作用の不存在下に治療的に有効な効果を発揮するのに充分な量を用い医薬上で許容される担体中に含有させる。治療的に有効な濃度は、処置される障害にかかわるインビトロおよびインビボモデルで知られている化合物の試験法によって経験的に決定することができる。
本発明による化合物および組成物は、多回または単次用量容器内に含有させることができる。含有された化合物および組成物はキットとして提供することができ、このキットは例えば、使用時に組み合わせることができる化合物部分を包含する。一例として、親油性形態の化合物インヒビターおよび適当な稀釈剤は、使用に先立ち組み合わせられるように別々の部品として提供することができる。キットは化合物インヒビターおよび共投与される第二の治療剤を包含することができる。このインヒビターおよび第二の治療剤は分離した部品の一部分として提供することができる。キットは複数の容器を包含することができ、これらの各容器は本発明による化合物の１単位用量またはそれ以上の単位用量を保有する。これらの容器は、所望の投与様相に適するものであると好ましく、経口投与用には錠剤に制限されず、ゲルカプセル、持続放出性カプセル剤など、非経口投与用にはデポー製剤、充填前注射器、アンプル、バイアルなど、および局所投与用にはパッチ、メディパッチ、クリームなどを包含する。
医薬組成物中の活性成分の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化および排出速度、投与計画、および投与量、ならびに当業者に知られているその他の因子に依存する。
活性成分は、１回で投与することができ、または一定の時間間隔で投与される量よりも少ない量で多回用に分割することができる。正確な投与量および処置の持続期間は処置される病気の関数であり、既知試験方法を用いるか、またはインビボまたはインビトロ試験データに対する挿入方法によって経験的に決定することができるものと理解されるべきである。濃度および用量値はまた、軽減しようとする症状の重篤度により変えることができることに留意されるべきであるいずれか特定の対象に対し、特定の投与量計画を必要とされる個人および組成物を投与する人または組成物の投与を指図する人に従い経過時間にわたり調整すべきであり、また本明細書に記載されている濃度範囲は代表的なものであって、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を制限しようとするものではないことがさらに理解されるべきである。
経口投与が望まれる場合、化合物は胃の酸性環境から当該化合物を保護する組成物中に入れて付与しなければならない。一例として、胃内でその一体性を保持し、また腸内で活性化合物を放出する腸溶コーティング内に配合することができる。組成物はまた、制酸剤またはその他の同様の成分と組合わせて調剤することができる。
経口組成物は一般に、不活性稀釈剤または食用担体を含有することができ、また錠剤に圧縮することができ、またはゼラチンカプセル内に封入することができる。経口治療投与の目的の場合、１種または２種以上の活性化合物を賦形剤中に配合し、錠剤、カプセル剤またはトローチの形態で使用することができる。医薬上で許容される結合剤およびアジュバント物質を組成物の一部として含有させることができる。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、下記成分または類似の性質を有する化合物のいずれかを含有することができる：結合剤（例えば、これらに制限されないものとして、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、微結晶セルロース、デンプンまたは乳糖）；崩壊剤（例えば、これらに制限されないものとして、アルギニン酸およびトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、これらに制限されないものとして、ステアリン酸マグネシウム）；光沢付与剤（gildant）（例えば、これらに制限されないものとして、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；および風味付与剤（例えば、ペパーミント、メチルサリシレートまたは果実フレーバー）。
単位剤型がカプセルである場合、これは上記種類の物質に加え、液状担体、例えば脂肪油を含有することができる。さらに、単位剤型は当該剤型の物理的形態を修飾する種々の別種の物質、例えば糖およびその他の腸溶剤のコーティングを有することができる。化合物はまた、エレキシル、懸濁液、シロップ、ウエファ、チュウインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは活性化合物に加え、甘味剤としての糖および或る種の保存剤、染料および着色剤、ならびにフレーバーを含有することができる。
活性物質はまた、所望の作用に対し有害ではない別種の活性物質、または所望の効果を補助する物質を含有することができる。
非経口、皮内または局所施用に用いられる溶液または懸濁液は下記成分のいずれかを含有することができる：無菌稀釈剤（例えば、注射用水、塩類溶液、不揮発性油、天然産出植物油、例えばゴマ油、ココナツ油、落花生油、綿実油など、または合成脂肪ベヒクル、例えばオレイン酸エチルなど、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールおよびメチルパラベン）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸および重硫酸ナトリウム）；キレート形成剤（例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ））；緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩）；および張度調節剤（例えば、塩化ナトリウムおよびデキストロース）。非経口製剤は、ガラス、プラスティックまたはその他適当な材料から形成されているアンプル、使い捨て注射器、シリンジまたは多回用量バイアル内に封入することができる。必要に応じ、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤などを配合することもできる。
静脈注射により投与する場合、適当な担体は生理学的塩類溶液、リン酸塩緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）、および増粘剤および可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびその混合物を含有する溶液を包含する。組織に標的を合わせたリポソームはまた、医薬上で許容される担体として適している。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような既知方法に従い製造することができる。
活性化合物は身体からの急速な排泄に対し化合物を保護する担体またはコーティングを用いて、例えば継続時間−放出性製剤に加工することもできる。このような担体は、制御放出性製剤、例えばこれらに制限されないものとして、インプラントおよび微小カプラル内に封入された放出系および生体分解性、生体適合性ポリマー、例えばコラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリアンハイドライド、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ酢酸などを包含する。このような製剤の調製は当業者にとって既知である。
本発明による化合物は経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ｄｅｐｏ−ＩＭ、ＳＱ、およびｄｅｐｏＳＱ）、舌下、鼻内（吸入）、嚢内、局所または直腸に投与することができる。当業者にとって公知である剤型は本発明による化合物の放出に適している。
本発明による化合物は、経腸または非経口により投与することができる。経口投与する場合、本発明による化合物は当業者にとって周知の経口投与用に慣用の剤型として投与することができる。これらの剤型は錠剤およびカプセル剤のような慣用の固体単位剤型、ならびに溶液、懸濁液およびエレキシルのような液状剤型を包含する。固体剤型を用いる場合、これらは、本発明による化合物を一日一回または二回投与する必要があるように、持続放出型であると好ましい。
経口固体剤型は、一日一回、二回、三回または四回投与する。本発明による化合物は一日三回または数回、さらに好ましくは一回または二回投与すると好ましい。他方で、本発明による化合物は、経口剤型の形態で投与すると好ましい。経口剤型が使用される場合、本発明による化合物が胃の酸性環境から保護されるようにデザインすると好ましい。腸溶被覆製剤は当業者にとって周知である。さらに、それぞれが酸性の胃から保護されるようにコーティングされている小型球体がカプセルに充填されているカプセル剤もまた、当業者にとって周知である。
経口投与する場合、ベータ−セクレターゼ活性の抑制、Ａベータ産生の抑制、Ａベータ沈着の抑制またはＡＤの処置または予防に治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。経口投与量は約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であると好ましい。約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の経口投与量はさらに好ましい。患者は１種の用量から始めることができるが、患者の症状の変化に応じ、用量を経過時間にわたり変えることができる。
本発明による化合物はまた、ナノ結晶分散製剤として有利に供給することができる。このような製剤の調製は、例えば米国特許第５，１４５，６８２号に記載されている。ＨＩＶプロテアーゼのナノ結晶分散製剤およびそれらの使用方法は、米国特許第６，０４５，８２９号に記載されている。ナノ結晶製剤は代表的に、医薬化合物のより大きい生体利用性をもたらす。
本発明による化合物は非経口、例えばＩＶ、ＩＭ、ｄｅｐｏ−ＩＭ、ＳＣ、またはｄｅｐｏ−ＳＣにより投与することができる。非経口投与の場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは一日約５〜約５０ｍｇの治療有効量で投与すべきである。一ヶ月に一回または二週間ごとに一回の注射用にデポー製剤を用いる場合、この用量は約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であるべきであり、または一ヶ月の用量は約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇであるべきである。部分的に、アルツハイマー病の患者が忘れ易いことから、非経口剤型はデポー製剤であると好ましい。
本発明による化合物は、舌下に投与することができる。舌下投与する場合、本発明による化合物はＩＭ投与にかかわり上記した量で一日一回〜四回投与すべきである。
本発明による化合物は、鼻内に投与することができる。この経路により投与する場合、適当な剤型は当業者にとって既知であるように、鼻スプレイまたは乾燥粉末である。鼻内投与の場合、本発明による化合物の投与量は、ＩＭ投与にかかわり上記した量である。
本発明による化合物は、嚢内に投与することができる。この経路で投与する場合、適当な剤型は当業者に知られているような非経口剤型であることができる。嚢内投与用の本発明による化合物の投与量は、ＩＭ投与にかかわり上記した量である。
本発明による化合物は、局所投与することができる。この経路で投与する場合、適当な剤型はクリーム、軟膏またはパッチである。投与されるべき本発明による化合物の量に基づき、パッチは好適である。局所投与する場合、投与量は約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチにより供給できる量は制限されることから、２枚または３枚以上のパッチを使用することができる。このパッチの数および大きさは重要ではなく、当業者に知られているように、治療有効量の本発明による化合物が供給されることが重要である。本発明による化合物は当業者に知られているような座薬により直腸投与することができる。座薬による投与の場合、治療有効量は約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
本発明による化合物は、当業者に知られているようなインプラントにより投与することができレベインプラントにより本発明による化合物を投与する場合、治療有効量はデポー製剤にかかわり上記した量である。
本発明は、本発明による新規化合物および本発明による化合物の新規使用方法にある。特定の本発明による化合物および望ましい剤型が指示されているかぎり、いかにして適当な剤型を調製するか、およびどのように投与するかについて、当業者は熟知しているものと思料する。
本発明による化合物は、上記されているように、同一投与経路により、同一調剤剤型を使用し、また同一投与計画で、同一様相で、下記目的に使用することができる：ＭＣＩ（軽度の認識障害）を伴う病気の予防またはＭＣＩを有する患者の処置およびＭＣＩからＡＤへ進行する恐れがある患者におけるアルツハイマー病発病の防止または遅延、ダウン症候群の処置または予防、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有するヒトの処置、脳のアミロイド血管障害の処置およびその潜在的に必然の結果、すなわち単次および反復性葉状（lobar）出血の処置、その他の変性性痴呆症（血管および変質の混合起源の痴呆症、パーキンソン病に付随する痴呆症、進行性核上麻痺に付随する痴呆症、皮質基底部変質に付随する痴呆症、広範性レベイ身体型のアルツハイマー病（diffuse Lewy body type）を包含する）の処置。
本発明による化合物は相互に組み合わせて、または上記で挙げられている症状の処置または予防に用いられる別種の治療剤または手段と組み合わせて使用することができる。このような薬剤または手段は、タクリン（tacrine）［コグネックス（COGNEX）（登録商品名）として市販されているテトラヒドロアミノアクリジン］、ドネペジル（donepezil）塩酸塩［アリセプト（Aricept）（登録商品名）として市販されている］およびリバスチグミン（rivastigumine）［エキセロン（Exelon）（登録商品名）として市販されている］などのアセチルコリンエステラーゼインヒビター；ガンマ−セクレターゼインヒビター；抗炎症薬、例えばシクロオキシゲナーゼＩＩインヒビター；抗酸化薬、例えばビタミンＥおよびギンコリデス（ginkolides）；免疫学的手段、例えばＡベータペプチドによる免疫化または抗Ａベータペプチド抗体、スタチン（statins）、および直接的または間接的神経向性薬剤、例えばセレブロリシン（Cerebrolysin）（登録商品名）、ＡＩＴ−０８２（Ｅｍｉｌｉｅｕ，２０００，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５７：４５４）、およびその他の未来の神経向性薬剤を包含する。
正確な用量および投与頻度は投与される本発明による特定の化合物、処置される特定の症状、処置される症状の重篤度、年齢、体重、特定の患者の一般的健康状態に依存し、また対象の個人は当業者である投与する医師にとって周知であるような別種の薬剤を摂取することができる。
ＡＰＰ分解の抑制
本発明による化合物は、ＡＰＰ６９５イソタイプにかかわる番号に基づきＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６との間におけるＡＰＰまたはその変異体の分解、または相違するイソタイプ、例えばＡＰＰ７５１またはＡＰＰ７７０、またはその変異体の対応する部位（この部位は、時には、「ベータセクレターゼ部位」と称される）における分解を抑制する。特定の理論に結び付けることを望むものではないが、ベータ−セクレターゼ活性の抑制はベータアミロイドペプチド（Ａペプチド）の産生の抑制であると考えられる。抑制活性は種々の抑制分析法の一つにより証明され、これによりベータ−セクレターゼ酵素の存在におけるＡＰＰ基質の分解がベータ−セクレターゼ分解部位における分解をもたらすのに正常で充分である条件下に、抑制性化合物を存在させて分析される。未処理または不活性対照と比較したベータ−セクレターゼ分解部位におけるＡＰＰ分解の減少は抑制活性と相関関係を有する。本発明による化合物インヒビターの効力の証明に使用することができる分析方法は公知である。代表的分析方法は、例えば米国特許第５，９４２，４００号、同第５，７４４，３４６号、ならびに下記例に記載されている。
ベータ−セクレターゼの酵素活性およびＡベータの産生は、天然、変異、および／または合成ＡＰＰ基質、天然、変異、および／または合成酵素、および被験化合物を用いて、インビトロまたはインビボで分析することができる。この分析は、天然、変異、および／または合成ＡＰＰおよび酵素を発現する一次または二次細胞、天然ＡＰＰおよび酵素を発現する動物モデルを包含することができ、また基質および酵素を発現する形質転換動物モデルを用いることができる。酵素活性は、例えば免疫学的分析法、蛍光または発色団分析法、ＨＰＬＣ、またはその他の検出手段を用い、１種または２種以上の分解生成物を分析することによって検出することができる。抑制性化合物は、生成されたベータ−セクレターゼ分解生成物の量を、当該反応系におけるベータ−セクレターゼ媒介分解が見出され、また抑制性化合物が存在していないことが測定されている対象に比較して減少させる能力を有するものとして決定される。
ベータ−セクレターゼ
種々の形態のベータ−セクレターゼが知られており、酵素活性および酵素活性抑制の分析に利用することができ、また有用である。これらには、天然、組換え、および合成形態の酵素が包含される。ヒトベータ−セクレターゼは、ベータ サイト ＡＰＰ分解性酵素（Beta Site APP Cleaving Ensyme）（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、およびメマプシン（memapsin）２として知られており、またその特徴は、例えば米国特許第５，７４４，３４６号および公開ＰＣＴ特許出願書ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３およびＷＯ００／１７３６９、ならびに刊行物（Ｈｕｓｓａｉｎ等によるＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４：４１９−４２７，１９９９；Ｖａｓｓａｒ等によるＳｃｉｅｎｃｅ，２８６：７３５−７４１，１９９９；Ｙａｎ等によるＮａｔｕｒｅ，４０２：５３３−５３７；Ｓｉｎｈａ等によるＮａｔｕｒｅ，４０：５３７−５４０，１９９９；およびＬｉｎ等によるＰＮＡＳ ＵＳＡ ９７：１４５６−１４６０，２０００）に記載されている。合成形態の酵素はまた、開示されている（ＷＯ９８／２２５９７およびＷＯ００／１７３６９）。ベータ−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出することができ、また精製することができ、および細胞、例えば組換え酵素を発現する哺乳動物細胞で産生させることができる。
好適化合物は、約５０マイクロモルよりも少ない濃度、好ましくは約１０マイクロモルよりも少ない濃度、さらに好ましくは約１マイクロモルよりも少ない濃度、最も好ましくは約１０ナノモルよりも少ない濃度でベータ−セクレターゼ酵素活性の５０％の抑制に有効である。
ＡＰＰ基質
ＡＰＰのベータ−セクレターゼ媒介分解の抑制を証明する分析には、ＫａｎｇらによりＮａｔｕｒｅ，３２５：７３３−６（１９８７）に記載されている６９５アミノ酸「正常」イソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等によりＮａｔｕｒｅ，３３１：５３０−５３２，１９８１）および変異型、例えばＳｗｅｄｉｓｈ 変異体（Mutation）（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、Ｌｏｎｄｏｎ 変異体（Ｖ７１７６Ｆ）およびその他を包含する公知形態のＡＰＰのいずれかを使用することができる。一例として、種々の公知変異型の詳細は米国特許第５，７６６，８４６号およびまたＨａｒｄｙによるＮａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．１：２３３−２３４（１９９２）を参照することができる。追加の有用な基質は、例えばＷＯ００／１７３６９に記載されている二塩基性アミノ酸修飾体、ＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰの断片、およびベータ−セクレターゼ分解部位を含有する合成ペプチド、野生型（ＷＴ）または米国特許第５，９４２，４００号およびＷＯ００／０３８１９に記載されているような変異体形態、例えばＳＷを包含する。
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰ（ＫＭ−ＤＡまたはＮＬ−ＤＡ）、例えば完全ＡＰＰペプチドまたは変異体、ＡＰＰ断片、組換えまたは合成ＡＰＰ、または融合ペプチドのベータ−セクレターゼ分解部位を含有する。好ましくは、この融合ペプチドは酵素分析に有用な部分を有する、例えば単離および／または検出物性を有するペプチドに融合されているベータ−セクレターゼ分解部位を包含する。この有用な部分は、抗体結合のための抗原性エピトープ、ラベルまたはその他の検出部分、結合性基質などであることができる。
抗体
ＡＰＰ分解生成物の特徴は、例えばＰｉｒｔｔｉｌａ等によるＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．２４９：２１−４（１９９９）および米国特許第５，６１２，４８６号に記載されているような各種抗体を用いる免疫学的分析法によって測定することができる。Ａベータの検出に有用な抗体は、例えばＡベータペプチドのアミノ酸１−１６上のエピトープを特異的に認識するモノクローナル抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；ヒトＡベータ１−４０および１−４２に対しそれぞれ特異的である抗体１６２および１６４（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔａｔｅｎ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）；および米国特許第５，５９３，８４６号に記載されているようなベータ−アミロイドペプチドの結合領域、残基１６と１７との間の部位を認識する抗体を包含する。ＡＰＰの残基５９１−５９６の合成ペプチドに対して生成された抗体およびＳｗｅｄｉｓｈ変異体の５９０−５９６に対して生成されるＳＷ１９２抗体はまた、米国特許第５，６０４，１０２号および同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰおよびその分解生成物の免疫学的分析に有用である。
分析系
ベータ−セクレターゼ分解部位におけるＡＰＰ分解を測定するための分析法は、当技術で周知である。代表的分析法は、例えば米国特許第５，７４４，３４６号および同第５，９４２，４００号に記載されており、また下記例に記載されている。
細胞を用いない分析法
本発明による化合物の抑制活性の証明に使用することができる分析法の例は、例えばＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、ならびに米国特許第５，９４２，４００号および同第５，７４４，３４６号に記載されている。このような分析法は細胞を用いないインキュベーションまたはベータ−セクレターゼを発現する細胞およびベータ−セクレターゼ分解部位を有するＡＰＰ基質を用いる細胞インキュベーションにより行うことができる。
ＡＰＰのベータ−セクレターゼ分解部位を含有するＡＰＰ基質、例えば完全ＡＰＰまたは変異型、ＡＰＰ断片、またはアミノ酸配列：ＫＭ−ＤＡまたはＮＬ−ＤＡを含有する組換えまたは合成ＡＰＰ基質を、ベータ−セクレターゼ酵素、その断片、またはベータ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのベータ−セクレターゼ分解部位の分解に有効である合成または組換えポリペプチド変異型の存在下に当該酵素の分解活性に適する条件においてインキュベートする。適当な基質は、場合により、基質ペプチドを含有する融合タンパク質またはペプチドであることができる誘導体および当該ペプチドまたはそのベータ−セクレターゼ分解生成物の精製または検出を促進させる修飾体を包含する。有用な修飾は、抗体結合にかかわる公知抗原性エピトープの挿入；ラベルまたは検出可能な部分の結合；結合性基質の結合；などを包含する。
インビトロ分析法における細胞を用いない場合に適するインキュベーション条件は、例えば水性溶液中の基質約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素約１０〜２００ピコモル、およびインヒビター化合物約０．１ナノモル〜１０マイクロモル、約４−７のｐＨ、約３７℃の温度、約１０分〜３時間の期間を包含する。これらのインキュベーション条件は例としてのみのものであり、特定の分析化合物および／または所望の測定装置の要求に従い変えることができる。特定の分析化合物に対するインキュベーション条件の最適化には、使用される特定のベータ−セクレターゼ酵素およびその最適ｐＨ、分析に用いられるいずれか追加の酵素および／またはマーカーを考慮しなければならない。このような最適化は慣用であって、不当な実験は不必要である。
一つの有用な方法では、ＡＰＰ−ＳＷのＣ−末端１２５アミノ酸に融合したマルトース結合性タンパク質（ＭＢＰ）を使用する。このＭＢＰタンパク質は抗−ＭＢＰ捕獲抗体により分析基質に捕獲される。捕獲された融合タンパク質をベータ−セクレターゼの存在下にインキュベートすると、ベータ−セクレターゼ分解部位における基質の分解が生じる。分解活性の分析は、例えば分解生成物の免疫学的分析によって行うことができる。このような免疫学的分析法の一つは、例えば抗体ＳＷ１９２を用い、分解した融合タンパク質のカルボキシ末端に曝された特異性エピトープを検出する方法である。このような分析法は、例えば米国特許第５，９４２，４００号に記載されている
細胞分析法
多くの細胞に基づく分析法がベータ−セクレターゼ活性の分析および／またはＡベータを放出させるＡＰＰのプロセッシングに使用することができる。細胞内において、本発明による化合物インヒビターの存在または不存在に、ＡＰＰ基質をベータ−セクレターゼ酵素と接触させる方法は、当該化合物のベータ−セクレターゼ抑制活性の証明に使用することができる。好ましくは、有用な抑制性化合物の存在下における分析は、非抑制性対象に比較し、酵素活性の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％の抑制を示す。
一態様において、ベータ−セクレターゼを自然に発現する細胞を使用する。別法として、細胞を修飾し、上記したような組換えベータ−セクレターゼまたは合成変異酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は培地に添加することができ、好ましくは細胞で発現させる。発現されたＡＰＰが酵素との接触を許容し、酵素による分解活性を分析することができるかぎり、ＡＰＰ、ＡＰＰ変異型または変異体を天然で発現する細胞を使用することができ、またはイソ型のＡＰＰ、変異体または変異型のＡＰＰ、組換えまたは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片またはベータ−セクレターゼＡＰＰ分解部位を含有する融合タンパク質または合成ＡＰＰペプチドが発現されるように形質転換された細胞を使用することができる。
ＡＰＰからＡベータへの自然のプロセスを有するヒト細胞系は本発明による化合物の抑制活性の分析に有用な手段を提供する。培地へのＡベータおよび／またはその他の分解生成物の生成および放出は、例えばウエスタンブロッティングまたは酵素結合免疫学的分析法（ＥＩＡ）、例えばＥＬＩＳＡにより測定することができる。
ＡＰＰ基質および活性ベータ−セクレターゼを発現する細胞を、化合物インヒビターの存在下にインキュベートし、対照と比較した酵素活性の抑制を証明することができる。ベータ−セクレターゼの活性は、１種または２種以上のＡＰＰ基質分解生成物の分析によって測定することができる。一例として、基質ＡＰＰに対するベータ−セクレターゼ活性の抑制は特異的ベータ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ分解生成物の放出の減少を予測させる。
天然および非天然細胞の両方がＡベータを生成し、また放出するが、内因ベータ−セクレターゼ活性レベルは低く、しばしばＥＬＡによる検出が困難である。従って、増大されたベータ−セクレターゼ活性の保有、ＡＰＰからＡベータへの増大されたプロセッシング、および／または増大されたＡベータの産生が知られている種類の細胞の使用は、代表的に好適である。一例として、Ｓｗｅｄｉｓｈ変異体形態のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）による；ＡＰＰ−ＫＫによる；またはＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫによる細胞のトランスフェクションは、実際的に測定することができる増大されたベータ−セクレターゼ活性およびＡベータ産生量を提供する。
このような分析法において、例えばＡＰＰおよびベータ−セクレターゼを発現する細胞を、ＡＰＰ基質上のその分解部位におけるベータ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下に培地中でインキュベートする。細胞が化合物インヒビターに暴露されると、培地中に放出されたＡベータの量および／または細胞溶解物中のＡＰＰのＣＴＦ９９断片の量は、対照に比較して減少される。これらのＡＰＰ分解生成物は、例えば上記したような特異的抗体との免疫学的反応によって分析することができる。
ベータ−セクレターゼ活性の分析に好適な細胞は、一次ヒト神経細胞、トランスゲンがＡＰＰである形質転換された動物神経細胞、およびその他の細胞、例えばＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系の細胞、例えばＡＰＰ−ＳＷを包含する。
インビボ分析法：動物モデル
上記したように、種々の動物モデルをベータ−セクレターゼ活性の分析および／またはＡベータを放出するＡＰＰのプロセッシングに使用することができる。一例として、ＡＰＰ基質およびベータ−セクレターゼを発現する形質転換された動物を使用し、本発明による化合物の抑制活性を証明することができる。或る種の形質転換された動物モデルは、例えば米国特許第５，８７７，３９９号；同第５，６１２，４８６号；同第５，３８７，７４２号；同第５，７２０，９３６号；同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号および同第５，８１１，６３３号、ならびにＧａｎｅｓ等によるＮａｔｕｒｅ，３７３：５２３（１９９５）に記載されている。ＡＤの病態生理学に付随する特性を示す動物は好適である。本明細書に記載の形質転換マウスに本発明による化合物インヒビターを投与すると、当該化合物の抑制活性の別の証明方法が提供される。医薬的に効果的な担体中の化合物を相当する治療量で標的組織に到達する投与経路を経て投与する方法もまた好適である。
これらの動物において、ベータ−セクレターゼ分解部位におけるＡＰＰのベータ−セクレターゼ媒介分解およびＡベータ放出の抑制は、動物の体液、例えば脳液または組織中の分解断片の測定によって分析することができる。Ａベータ沈着またはプラークにかかわる脳組織の分析は好適である。
ＡＰＰ基質を本発明による抑制性化合物の存在下およびＡＰＰの酵素媒介分解および／または当該基質からのＡベータの放出を可能にするのに充分な条件で、ベータ−セクレターゼ酵素と接触させると、本発明による化合物はベータ−セクレターゼ分解部位におけるＡＰＰのベータ−セクレターゼ媒介分解の減少に有効であり、および／またはＡベータの放出量の減少に有効である。このような接触が本発明による抑制性化合物の動物モデル、例えば上記モデルなどに対する投与である場合、これらの化合物は動物の脳組織におけるＡベータ沈着の減少に、および／またはベータアミロイドプラークの大きさの減少に有効である。このような投与がヒト対象に対してなされた場合、これらの化合物はＡベータの量の増大を特徴とする病気の進行の抑制または遅滞に、当該病気の危険性を有する患者におけるＡＤの進行の遅滞に、またはＡＤ発病の遅滞に有効である。
別段の記載がないかぎり、本明細書で用いられている全部の科学用語および技術用語は、本発明が属する技術の当業者により共通して理解されている意味と同一の意味を有する。本明細書に引用されている全部の特許および刊行物は、全目的にかかわり引用することによってここに組入れる。
定義および約定
下記の定義および説明は、明細書および特許請求の範囲の両方を包含する本書全体を通して使用されている用語にかかわるものである。
定義
全部の温度は、摂氏度である。
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフイを表わす。
ｐｓｉは、ポンド／インチ2を表わす。
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフイを表わす。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表わす。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを表わす。
ＥＤＣは、エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を表わす。
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレートを表わす。
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを表わす。
ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを表わす。
ＴＥＡは、トリエチルアミンを表わす。
ＢＯＣは、構造的に−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ2）3として示される１，１−ジメチルエトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルを表わす。
ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニル、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−Фを表わす。
ＦＭＯＣは、９−フルオレニルメチルカーボネートを表わす。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸、ＣＦ3−ＣＯＯＨを表わす。
ＣＤＩは、１，１´−カルボニルジイミダゾールを表わす。
塩類溶液は、水性飽和塩化ナトリウム溶液を表わす。
クロマトグラフイ（カラムおよびフラッシュクロマトグラフイ）は、（支持体、溶出液）として表わされる化合物の精製／分離に関連する。相当するフラクションを集め、次いで濃縮し、所望の化合物（１種または２種以上）を得るものと理解される。
ＣＭＲは、Ｃ−１３磁気共鳴スペクトル分析を表わし、化学的シフトはＴＭＳからのｐｐｍ（δ）ダウンフィールドで報告される。
ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴スペクトル分析を表わし、化学的シフトはＴＭＳからのｐｐｍ（ｄ）ダウンフィールドで報告される。
ＩＲは、赤外線スペクトル分析を表わす。
−フェニルは、フェニル（Ｃ6Ｈ5）を表わす。
ＭＳは、ｍ／ｅ、ｍ／ｚまたは質量／電荷単位で示される質量分析を表わす。ＭＨ+は、親の陽イオン＋水素原子を表わす。ＥＩは、電子衝撃を表わす。ＣＩは、化学的イオン化を表わす。ＦＡＢは、迅速原子衝撃を表わす。
ＨＲＭＳは、高解像力質量分析を表わす。
エーテル（Ether）は、ジエチルエーテルを表わす。
１組の溶媒が使用される場合、使用される溶媒の割合は容積／容積（ｖ／ｖ）である。
溶媒中の固形物の溶解度が用いられる場合、固形物対溶媒の比は重量／容量（ｗｔ／ｖ）である。
ＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを表わす。
ＴＢＤＭＳＣｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを表わす。
ＴＢＤＭＳＯＴｆは、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオスルホン酸エステルを表わす。
トリソミイ（Trisomy）２１は、ダウン症候群（Down’s Syndrome）を表わす。
ＡＰＰ、アミロイド先駆タンパク質は、いずれかのＡＰＰポリペプチドであると定義され、例えば米国特許第５，７６６，８４６号に記載されているようなＡＰＰ変異型、変異体、およびイソ型を包含する。
Ａベータ、アミロイドベータペプチドは、ＡＰＰのベータ−セクレターゼ媒介分解から生成されるいずれかのペプチドであると定義され、３９、４０、４１、４２、および４３アミノ酸のペプチドおよびベータ−セクレターゼ分解部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、または４３まで伸びているペプチドを包含する。
ベータ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン（Memapsin）２）は、Ａベータのアミノ末端縁端においてＡＰＰの分解を媒介するアスパラギン酸プロテアーゼである。ヒト ベータ−セクレターゼは、例えばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
「アルキル」(alkyl)および「Ｃ1−Ｃ6アルキル」の用語は、本発明において、炭素原子１〜６を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルを意味する。置換基（例えば、アルキル、アルコキシ、またはアルケニル基）のアルキル鎖が６炭素よりも短いか、または長い場合、それは二番目の「Ｃ」に示されており、例えば「Ｃ1−Ｃ10」は最大１０個の炭素を表わす。
「アルコキシ」および「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」の用語は、本発明において、少なくとも１個の二価酸素原子により結合している炭素原子１〜６を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、および３−メチルペントキシを意味する。
「ハロゲン」の用語は、本発明において、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を意味する。
「アルケニル」および「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」は、炭素原子２〜６個および二重結合１〜３個を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味し、例えばエテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘキシ−５−エニルなどを包含する。
「アルキニル」および「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」は、炭素原子２〜６個および三重結合１個または２個を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ペンチン−２−イルなどを包含する。
本明細書も使用されているものとして、「シクロアルキル」の用語は、炭素原子３〜１２個を有する飽和炭素環基を表わす。シクロアルキルは、単環状または多環状縮合系であることができる。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルを包含する。本発明において、シクロアルキル基は、未置換であるか、または詳述されているように、１個または２個以上の置換可能な位置で種々の基により置換されている。一例として、このようなシクロアルキル基は任意に、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい。
「アリール」の用語は、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）または少なくとも１個が芳香族である多縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有する芳香族炭素環状環を意味し、この基は任意に、１置換、２置換または３置換されていてもよい。本発明における好適アリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニルまたは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。本発明において、アリール基は、未置換であるか、または詳述されているように、１個または２個以上の置換可能な位置で種々の基により置換されている。一例として、このようなアリール基は任意に、例えばＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝）Ｎ（モノ−またはジ−Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−またはジ−Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2または−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノ−またはジ−Ｃ1−Ｃ6アルキル）により置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」の用語は、少なくとも１個であって、４個までの窒素、酸素またはイオウから選択されるヘテロ原子を含有する９〜１１原子の縮合環系を包含する５−、６−または７−員の１個または２個以上の芳香族環系を意味する。本発明における好適へテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、
ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ピリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、
イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサリノニル、ピロリル Ｎ−オキシド、ピリミジニル Ｎ−オキシド、ピリダジニル Ｎ−オキシド、ピラジニル Ｎ−オキシド、キノリニル Ｎ−オキシド、インドリル Ｎ−オキシド、インドリニル Ｎ−オキシド、イソキノリル Ｎ−オキシド、キナゾリニル Ｎ−オキシド、キノキサリニル Ｎ−オキシド、フタラジニル Ｎ−オキシド、イミダゾリル Ｎ−オキシド、イソオキサゾリル Ｎ−オキシド、オキサゾリル Ｎ−オキシド、チアゾリル Ｎ−オキシド、インドリジニル Ｎ−オキシド、インダゾリル Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル Ｎ−オキシド、ピロリル Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル Ｎ−オキシド、チアジアゾリル Ｎ−オキシド、トリアゾリル Ｎ−オキシド、テトラゾリル Ｎ−オキシド、ベンゾチオピラニル Ｓ−オキシド、ベンゾチオピラニル Ｓ，Ｓ−ジオキシドを包含する。
本発明におけるヘテロアリール基は、未置換であるか、または詳述されているように、１個または２個以上の置換可能な位置で種々の基により置換されている。一例として、このようなアリール基は任意に、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝）Ｎ（モノ−またはジ−Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、
−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−またはジ−Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2または−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノ−またはジ−Ｃ1−Ｃ6アルキル）により置換されていてもよい。
「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環状」の用語は、少なくとも１個であって、４個までの窒素、酸素またはイオウから選択されるヘテロ原子を含有する９〜１１原子の縮合環系を包含する４−、５−、６−または７−員の１個または２個以上の炭素環状環系を意味する。本発明における好適ヘテロ環は、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル Ｓ−オキシド、チオモルホリニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル Ｓ，Ｓ−ジオキシドおよびホモチオモルホリニル Ｓ−オキシドを包含する。
本発明におけるヘテロアリール基は、未置換であるか、または詳述されているように、１個または２個以上の置換可能な位置で種々の基により置換されている。一例として、このようなへテロ環基は任意に、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは＝Ｏにより置換されていてもよい。
「医薬として許容される」の用語は、薬理学的／毒物学的観点から患者に対し、および物理学的／化学的観点から医薬製造化学者に対し、組成、処方、安定性、患者の受容性および生体利用性にかかわり許容される性質および／または物質を表わす。
治療有効量は、処置される病気の少なくとも１種の症状を減少または軽減するのに、または１種または２種以上の病気の臨床的マーカーまたは症状の発現の減少または遅延に有効な量であると定義される。
本明細書および添付特許請求の範囲で使用されているものとして、「ａ」または「ａｎ」および「ｔｈｅ」の指定形は、別段の記載がないかぎり、複数の意味を包含することに留意されるべきである。従って、一例として、「化合物」（a compound）を含有する組成物は、２種または３種の化合物を含有する混合物を包含する。「または」（or）の用語は一般に、別段の記載がないかぎり、「および／または」を包含する意味を持って用いられていることに留意されるべきである。
別段の定義がなされていないかぎり、本発明で用いられている全部の科学的および技術的用語は、本発明が属する技術の当業者により共通して理解される意味と同一の意味を有する。本明細書で引用されている全部の特許および刊行物は、全目的にかかわり引用してここに組入れる。
生物学的例
例 Ａ
酵素阻害分析
本発明による化合物をＭＢＰ−Ｃ１２５検定法の使用により阻害活性について評価する。この分析法では、分析される化合物によるモデルＡＰＰ基質、ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷのベータ−セクレターゼ分解の抑制を未処理対照と比較した相対的抑制が測定される。分析パラメーターの詳細な説明は、例えば米国特許第５，９４２，４００号に見出すことができる。簡単に言えば、基質をマルトース結合性タンパク質（ＭＢＰ）およびＡＰＰ−ＳＷ、Ｓｗｅｄｉｓｈ変異体のカルボキシ末端１２５アミノ酸、から形成されている融合ペプチドである。ベータ−セクレターゼは、Ｓｉｎｈａ等によりＮａｔｕｒｅ ４０：５３７−５４０（１９９９）に記載されているか、または完全長さ酵素（アミノ酸１−５０１）として組換えにより生成されたヒト脳組織に由来し、例えば組換えｃＤＮＡを発現する２９３細胞からＷＯ００／４７６１８に記載されているようにして調製することができるものである。
この分析には、０．０２％トリトン（Triton）中で７／１６／９７に調製された濃縮ＨｉＱ集合物からのヒト脳□−セクレターゼを使用した。酵素の阻害は、例えば酵素による分解生成物の免疫学的検定法によって評価する。予備被覆され、ブロックされている９６−ウエルの高結合性プレート上に沈着させた抗ＭＢＰ捕獲抗体（capture antibody）を使用し、次いで稀釈された酵素反応上清とともにインキュベートし、次いで特異性レポーター抗体（specific reporter antibody）、例えばビオチン化抗−ＳＷ１９２レポーター抗体とともにインキュベートし、さらにストレプタビジン（streptavidin）／アルカリ性ホスファターゼとともにインキュベートする。この分析法において、一体化したＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質の分解は、戴形にされたアミノ−末端断片の生成をもたらし、これによりそのカルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体−陽性エピトープが露呈される。検出はホスファターゼによる分解における蛍光基質シグナルにより行う。ＥＬＩＳＡは基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位におけるＬｅｕ５９６以降の分解を検出するのみである。
比較検定法
化合物は、被験化合物あたり１個の９６−プレート列において６−ポイント濃度曲線（ウエル２個／濃度）まで１：１稀釈連続系で稀釈する。被験化合物はそれぞれ、ＤＭＳＯ中で調製し、１０ミリモル原溶液を生成する。この原溶液をＤＭＳＯ中で連続的に稀釈し、６−ポイント稀釈曲線の高い方の点に２００マイクロモルの最終化合物濃度を得る。各稀釈液（１０）マイクロリッターを、５２ミリモルＮａＯＡｃ １９０マイクロリッター、７．９％ＤＭＳＯ、ｐＨ４．５が予備添加されている対応するＶ−底プレートの列Ｃの２個のウエルのそれぞれに添加する。ＮａＯＡｃ稀釈化合物プレートを回転させ、ペレットを沈殿させ、次いで２０マイクロリッター／ウエルを、氷冷酵素基質混合物（ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質２．５マイクロリッター、酵素０．０３マイクロリッターおよび氷冷０．０９％ＴＸ１００／３０マイクロリッター ２４．５マイクロリッター）が添加されている対応する平底ブレートに移す。最高カーブ点における２００マイクロモル化合物の最終反応混合物は、５％ＤＭＳＯ、ＮａＡｃ ２０ミリモル、０．０６％ＴＸ１００、ｐＨ４．５中に存在させる。
これらのプレートを３７℃まで温めると、酵素反応が開始される。３７℃で９０分後、冷試料稀釈液２００マイクロリッター／ウエルを添加し、反応を停止させ、次いで２０マイクロリッター／ウエルを、試料稀釈液８０マイクロリッター／ウエルを含有する捕獲用の対応する抗−ＭＢＰ抗体被覆ＥＬＩＳＡプレートに移す。この反応混合物を、４℃で一夜かけてインキュベートし、抗−１９２ＳＷ抗体とともに、次いでストレプタビジン−ＡＰ結合体および蛍光基質とともに２時間にわたりインキュベートした後の翌日に展開させる。シグナルは蛍光プレート読取機で読み取る。
相対的化合物抑制力価は、検出されたシグナルを化合物が添加されていない対照ウエルにおける酵素反応シグナルと比較し、検出シグナルの５０％減少（ＩＣ50）を示す化合物の濃度を計算することによって測定する。
例 Ｂ
合成ＡＰＰ基質を用いる細胞を用いない抑制分析法
ベータ−セクレターゼにより分解させることができ、Ｎ−末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴングリーン（Oregon green）を共有結合させることにより発蛍光性にされた合成ＡＰＰ基質を、本発明による抑制性化合物の存在または不存在下にベータ−セクレターゼ活性の評価に使用する。有用な基質は、下記基質を包含する：
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ［配列番号：１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ［配列番号：２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ［配列番号：３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ［配列番号：４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＹＴＰＫＡＣ［オレゴングリーン］ＫＫ［配列番号：５］
酵素（０．１ナノモル）および被験化合物（０．００１−１００マイクロモル）を、予備ブロックした低親和性黒色プレート（３８７ウエル）内で３７℃において３０分間かけてインキュベートする。反応は、３０マイクロリッター／ウエルの最終容積まで基質１５０ミリモルを添加することによって開始させる。最終分析条件は下記のとおりである：化合物インヒビター０．００１−１００マイクロモル；酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）０．１モル；基質１５０ナノモル；可溶性ベータ−セクレターゼ０．１ナノモル；ツイーン（Tween）２０ ０．００１％；およびＤＭＳＯ ２％。この分析混合物を３７℃で３時間にわたりインキュベートし、次いで反応を飽和濃度の免疫学的に純粋なストレプタビジンの添加により停止させる。
室温において１５分間にわたりストレプタビジンとともにインキュベートした後、蛍光偏光を、例えばＬＪＬ Ａｃｑｕｒｅｓｔ（ＥＸ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して測定する。ベータ−セクレターゼ酵素の活性は、基質が酵素により分解された場合に生じる蛍光偏光の変化により検出する。化合物インヒビターの存在または不存在下におけるインキュベーションは、その合成ＡＰＰ基質のベータ−セクレターゼ酵素による分解の特異的抑制を証明する。この分析法において、本発明による好適化合物は、５０マイクロモルよりも小さいＩＣ50を示す。
例 Ｃ
ベータ−セクレターゼインヒビター：Ｐ２５−Ｐ４´ＳＷ分析法
ＡＰＰのベータ−セクレターゼ分解部位を含有する合成基質を使用し、例えば公開ＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載の方法を用い、ベータ−セクレターゼ活性を評価する。Ｐ２５−Ｐ４´ＳＷ基質は、下記配列を有するペプチドである：
（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号：６］
Ｐ２６−Ｐ１標準は、下記配列を有する：
（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号：７］。
簡単に言えば、この分析法において、ビオチン−結合合成基質を約０〜約２００マイクロモルの濃度でインキュベートする。抑制性化合物を試験する場合、約１．０マイクロモルの基質濃度が好適である。ＤＭＳＯ中で稀釈した被験化合物を最終濃度５％のＤＭＳＯとともに反応混合物に添加する。対照はまた、最終濃度５％のＤＭＳＯを含有する。反応混合物中のベータ−セクレターゼ酵素の濃度を変え、稀釈後、ＥＬＩＳＡ検定法の直線状範囲を有する、約１２５〜２０００ピコモルの生成物濃度を得る。
反応混合物はまた、酢酸ナトリウム（ｐＨ４．８）２０ミリモル、０．０６％トリトンＸ１００を含有し、この混合物を３７℃で約１〜３時間にわたりインキュベートする。試料を次いで、検定用緩衝液（例えば、塩化ナトリウム１４５．４ナノモル、リン酸ナトリウム９．５１ミリモル、ナトリウムアジド７．７ミリモル、トリトンＸ４０５ ０．０５％、ウシ血清アルブミン６ｇ／リットル、ｐＨ７．４）中で稀釈し、反応を止め、次いで分解生成物の免疫検定用にさらに稀釈する。
分解生成物はＥＬＩＳＡにより分析することができる。稀釈された試料を、捕獲抗体、例えばＳＷ１９２を被覆した分析プレートにおいて４℃で約２４時間にわたりインキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（塩化ナトリウム１５０ミリモル、トリス(Tris) ２５ミリモル、ツイーン２０ ０．０５％、ｐＨ７．５）中で洗浄した後、試料を製造業者の指示に従いストレプタビジン−ＡＰとともにインキュベートする。室温において１時間のインキュベーション後、試料をＴＴＢＳで洗浄し、次いで蛍光基質溶液Ａ（３１．２ｇ／リッター２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リッター、ｐＨ９．５）とともにインキュベートする。ストレプタビジン−アルカリ性リン酸塩との反応は、蛍光による検出を可能にする。ベータ−セクレターゼ活性の効果的なインヒビターである化合物は、対照に比較し、基質の分解の減少を示す。
例 Ｄ
合成オリゴペプチド−基質を用いる検定法
ベータ−セクレターゼの公知分解部位、および任意に、検出用タグ、例えば蛍光分子または発色団分子を組入れることによって合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、ならびにそれらの製造および検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、この特許を引用してここに組入れる。分解生成物は検出しようとするペプチドに対応して、高速液体クロマトグラフイ、または蛍光もしくは発色団検出法を使用し、当技術で周知の方法に従い検出することができる。
一例として、このようなペプチドの１種は配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号：８］を有し、その分解部位は５と６との間にある。もう一つの好適基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号：９］を有し、その分解部位は残基２６と２７との間にある。
これらの合成ＡＰＰ基質は当該基質のベータ−セクレターゼ媒介分解をもたらすのに充分な条件下にベータ−セクレターゼを存在させてインキュベートする。化合物インヒビターの存在下に生じる分解を対照の結果と比較すると、化合物の抑制活性の尺度が得られる。
例 Ｅ
ベータ−セクレターゼ活性の抑制−細胞検定法
ベータ−セクレターゼ活性の抑制の評価にかかわる具体的検定法では、通常Ｓｗｅｄｉｓｈ変異体と称され、Ａベータを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等によるＮａｔｕｒｅ，３６０：６７２−６７４（１９９２））天然産生二重変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２−Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１に基づく番号）を含有するＡＰＰ７５１によりトランスフェクションされているヒト胎児腎臓細胞系ＨＥＫｐ２９３［ＡＴＣＣ承認番号Ｎｏ．ＣＲＬ−１５７３］を米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているとおりに使用する。
細胞は所望の濃度、一般に１０マイクログラム／ｍｌまでの濃度の抑制性化合物の存在／不存在下にインキュベートする。この処理期間の終了時点で、条件培地を、例えば分解断片の分析によってベータ−セクレターゼ活性について分析する。Ａベータは、特異的検出抗体を使用し、免疫検定法によって分析することができる。この酵素活性は化合物インヒビターの存在および不存在下に測定し、これによりＡＰＰ基質のベータ−セクレターゼ媒介分解の特異的抑制が証明される。
例 Ｆ
ＡＤの動物モデルにおけるベータ−セクレターゼの抑制
ベータ−セクレターゼ活性の抑制にかかわるスクリーニングには、種々の動物モデルを使用することができる。本発明で有用な動物モデルの例は、これらに制限されないものとして、マウス、モルモット、イヌなどを包含する。使用される動物は野生型、トランスジェニック、またはノックアウトモデルであることができる。さらに、哺乳動物モデルは本明細書に記載されているようなＡＰＰ６９５−ＳＷなどのＡＰＰで変異を発現することができる。トランスジェニック非ヒト哺乳動物モデルの例は、米国特許第５，６０６，１０２号、同第５，９１２，４１０号および同第５，８１１，６３３号に記載されている。
Ｇａｍｅｓ等によりＮａｔｕｒｅ，３７３：５２３−５２７（１９９５）に開示されているとおりにして調製されたＰＤＡＰＰマウスは、推定抑制性化合物の存在におけるＡベータ放出のインビボ抑制の評価に有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、４ヶ月齢のＰＤＡＰＰマウスに、媒質、例えばトウモロコシ油中に配合した化合物を投与する。これらのマウスに化合物を投与する（１−３０ｍｇ／ｍｌ；好ましくは１−１０ｍｇ／ｍｌ）。経過時間、例えば３−１０時間後、動物を犠牲にし、次いで脳を分析用に取り出す。
トランスジェニック動物には、選択された投与形態に適する担体を用いて組成された適量の化合物インヒビターを投与する。対照動物は未処理であるか、媒質で処理するか、または不活性化合物で処理する。投与は急性的、すなわち一日のうちの単次用量または多回用量の投与であることができ、または慢性的、すなわち或る日数の期間にわたり毎日反復投与する投与であることができる。０の開始時点で、選択された動物から脳組織または脳液を採取し、次いでＡベータを包含するＡＰＰ分解ペプチドのパーセントを、Ａベータ検出用特異的抗体を用いる免疫学的分析法によって分析する。試験期間の終了時点で、動物を犠牲にし、脳組織または脳液をＡベータおよび／またはベータ−アミロイドプラークの存在について分析する。組織はまた、壊死について分析する。
本発明による化合物インヒビターを投与された動物は、未処理対照に比較し、脳組織または脳液中のＡベータの減少および脳組織におけるベータ−アミロイドプラークの減少を示すものと予想される。
例 Ｇ
ヒト患者におけるＡベータ産生の抑制
アルツハイマー病（ＡＤ）を患う患者は、脳内における増大した量のＡベータを示す。選択された投与形態に適する担体中に入れた或る量の化合物インヒビターをＡＤ患者に投与する。投与は試験期間中にわたり毎日反復する。開始０日目に、認識および記憶試験を、例えば１ヶ月に１回、行う。
化合物インヒビターが投与された患者は、１種または２種以上の下記病気パラメーターを対照の未処置患者に比較して、その変化により評価して、病気の進行の遅滞または安定化を示すものと予想される：ＣＳＦまたは血漿中におけるＡベータの存在；脳または海馬容積；脳におけるＡベータ沈着；脳におけるアミロイドプラーク；および認識および記憶関数にかかわる数値。
例 Ｈ
ＡＤについて危険性を有する患者におけるＡベータ産生の防止
ＡＤ発病の素因を有するか、または発病する危険性を有する患者は、家族的遺伝パターン、例えばＳｗｅｄｉｓｈ変異体の存在が認められること、および／または診断上のパラメーターを監視することによって同定される。ＡＤ発病の遺伝性または危険性を有するものとして同定された患者に、選択された投与形態に適する担体中に配合された或る量の化合物インヒビターを投与する。投与は、試験期間中にわたり毎日反復する。開始０日目に、認識および記憶試験を、例えば１ヶ月に１回、行う。
化合物インヒビターが投与された患者は、１種または２種以上の下記病気パラメーターを対照の未処置患者に比較して、その変化により評価し、病気の進行の遅滞または安定化を示すものと予想される：ＣＳＦまたは血漿中におけるＡベータの存在；脳または海馬容積；脳におけるＡベータ沈着；脳におけるアミロイドプラーク；および認識および記憶関数にかかわる数値。
化学例
下記化合物を基本的に前記で概述した方法に従い製造する。全部の構造はＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．９０ Ａｄｅｌａｉｄｅ Ｓｔｒｅｅｔ Ｗｅｓｔ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，ＭＳＨ ３Ｖ９，Ｃａｎａｄａから入手することができるＮａｍｅ Ｐｒｏ ＩＵＰＡＣ Ｎａｍｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ｖｅｒｓｉｏｎ ６．００を用いて命名した。
Figure 2005538177
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本発明は種々の特定の好適態様および技術を引用して説明されている。しかしながら、本発明の精神および範囲内に残るかぎり、多くの変更および修正をなすことができるものと理解されるべきである。

Claims (22)

  1. 下記式で表される化合物もしくはその医薬として許容される塩またはエステル：
    Figure 2005538177
    式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ20またはＮＲ20ＮＲ20であり；ここでＲ20はそれぞれ、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはアルケニル、Ｃ1-6ハロアルキルまたはＣ4-7シクロアルキルであり；
    式中、Ｒ1は、−（ＣＨ2）1-2−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）またはＣ1−Ｃ10アルキル（この基は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ´−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、および−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、またはＣ2−Ｃ6アルケニルまたはＣ2−Ｃ6アルキニル（この基はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、またはアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロアリール、または−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロ環［これらの基中に存在する環部分はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ105Ｒ´105、−ＣＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ´または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ´、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＳＯ2−アミノ、−ＳＯ2−モノ−またはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ−またはジアルキルアミノ、-ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ（この基は、ハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、またはＣ3−Ｃ7シクロアルキル（この基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、−Ｃ１−Ｃ6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、またはＣ1−Ｃ10アルキル（この基はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノおよび−Ｃ1−Ｃ3アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、またはＣ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニル（この基はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよく、さらに上記ヘテロ環基はオキソによりさらに置換されていてもよい］であり：
    ＲおよびＲ´は独立し、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルアリールまたはＣ1−Ｃ10アルキルヘテロアリールであり；
    式中、Ｒcは、水素、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−アリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロアリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロ環、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−アリール−ヘテロ環、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−アリール−アリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロアリール−ヘテロ環、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロ環−ヘテロアリール、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロ環−ヘテロ環、−（ＣＲ245Ｒ250）0-4−ヘテロ環−アリール、−［Ｃ（Ｒ255）（Ｒ250）］1-3−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ255）2、−ＣＨ（アリール）2、−ＣＨ（ヘテロアリール）2、−ＣＨ（ヘテロ環）2、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ2）0-1−ＣＨ（（ＣＨ2）0-6−ＯＨ）−（ＣＨ2）0-1−アリール、−（ＣＨ2）0-1−ＣＨ（（ＣＨ2）0-6−ＯＨ−（ＣＨ2）0-1−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリールまたは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ2−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＨ、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）2、−（ＣＨ2）0-6−Ｃ（＝ＮＲ235）（ＮＲ235Ｒ240）、または
    Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は、Ｒ205、−ＯＣ＝ＯＮＲ235Ｒ240、−Ｓ（＝Ｏ）0-2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ235Ｃ＝ＯＮＲ235Ｒ240、−Ｃ＝ＯＮＲ235Ｒ240および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ235Ｒ240からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の基により置換されていてもよい）、または
    −（ＣＨ2）0-3−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（このシクロアルキルは、Ｒ205、−ＣＯ2Ｈおよび−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の基により置換されていてもよい）、または
    アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環に縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環（これらの基において、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル中の１個、２個または３個の炭素原子はＮＨ、ＮＲ215、ＯまたはＳ（＝Ｏ）0-2から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられていてもよく、またシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基は、独立してＲ205、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ235Ｒ240またはＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である１個または２個の基により置換されていてもよい）、または
    Ｃ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニル（この基はそれぞれ、１個、２個または３個のＲ205基により置換されていてもよい）であり；
    さらに上記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、１個、２個または３個のＲ200基により置換されていてもよく、さらにまた各ヘテロ環は、１個、２個、３個または４個のＲ210基により置換されていてもよい；
    Ｒ200はそれぞれの場合、−ＯＨ、−ＮＯ2、ハロゲン、−ＣＯ2Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−ＮＲ220Ｒ225、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ12アルケニル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ12アルキニル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−アリール、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｏ−Ｒ215、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−ＮＲ220Ｒ225、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（ＨまたはＲ215）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ215、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（ＨまたはＲ215）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ215）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ215）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（ＨまたはＲ215）−ＣＯ−Ｒ220、−（ＣＨ2）0-4−ＮＲ220Ｒ225、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ240）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ215）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ215）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−（Ｒ215）、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−（Ｒ215）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）0-4−Ｓ−（Ｒ215）、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ６アルキル）（このアルキルは１個、２個、３個または５個の−Ｆにより置換されていてもよい）、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（ＨまたはＲ215）−ＳＯ2−Ｒ220、−（ＣＨ2）0-4−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルにより置換されていてもよい）、または
    Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は１個、２個または３個のＲ205基により置換されていてもよい）、または
    Ｃ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニル（この基はそれぞれ、１個または２個のＲ205基により置換されていてもよい）
    であり；
    上記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれの場合、独立してＲ205、Ｒ210またはＣ1−Ｃ6アルキル（この基は、独立してＲ205またはＲ210である１個、２個または３個の基により置換されている）である１個、２個または３個の基により置換されていてもよく；および
    上記ヘテロ環基はそれぞれの場合、独立してＲ210である１個、２個または３個の基により置換されていてもよい；
    Ｒ205はそれぞれの場合、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、またはＮ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立して選択され；
    Ｒ210はそれぞれの場合、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、−ＮＲ220Ｒ225、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2−ＮＲ235Ｒ240、−ＣＯ−ＮＲ235Ｒ240、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、＝Ｏ、または
    Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキル（この基はそれぞれ、１個、２個または３個のＲ205基により置換されていてもよい）
    から独立して選択され；
    Ｒ215はそれぞれの場合、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）0-2−（アリール）、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルおよび−（ＣＨ2）0-2−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ2）0-2−（ヘテロ環）から独立して選択され；ここで、上記アリール基はそれぞれの場合、独立してＲ205またはＲ210である１個、２個または３個の基により置換されていてもよく、および上記ヘテロ環およびヘテロアリール基はそれぞれの場合、１個、２個または３個のＲ210により置換されていてもよい；
    Ｒ220およびＲ225はそれぞれの場合、−Ｈ、−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、１個の二重結合および１個の三重結合を有する−Ｃ1−Ｃ6アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、および−ヘテロ環、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンにより置換されていてもよい）から独立して選択され；ここで、
    上記アリール、ヘテロ環およびヘテロアリール基はそれぞれの場合、１個、２個または３個のＲ270により置換されていてもよい；
    Ｒ235およびＲ240はそれぞれの場合、独立し、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ245およびＲ250はそれぞれの場合、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ4アルキルヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、−（ＣＨ2）0-4−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルおよびフェニルから独立して選択され；または
    Ｒ245およびＲ250は、これらが結合している炭素と一緒になって３個、４個、５個、６個または７個の炭素原子を有する炭素環を形成しており、この環中の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、および−ＮＲ220から選択されるヘテロ原子により置き換えられていてもよい；
    Ｒ255およびＲ260はそれぞれの場合、−Ｈ、−（ＣＨ2）1-2−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−アリール、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ヘテロ環、−アリール、−ヘテロアリール、−へテロ環、−（ＣＨ2）1-4−Ｒ265−（ＣＨ2）0-4−アリール、−（ＣＨ2）1-4−Ｒ265−（ＣＨ2）0-4−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）1-4−Ｒ265−（ＣＨ2）0-4−ヘテロ環、または
    Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルまたは−（ＣＨ2）0-4−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル（この基はそれぞれ、１個、２個または３個のＲ205基により置換されていてもよい）から独立して選択され；ここで
    上記アリールまたはフェニルはそれぞれ、独立してＲ205、Ｒ210またはＣ1−Ｃ6アルキル（この基は、独立してＲ205またはＲ210である１個、２個または３個の基により置換されている）である１個、２個または３個の基により置換されていてもよく；およびここで
    上記各へテロ環は１個、２個、３個または４個のＲ210により置換されていてもよい；
    Ｒ265はそれぞれの場合、独立して−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−であり；
    Ｒ270はそれぞれの場合、独立してＲ205、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ＮＲ235Ｒ240、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2−ＮＲ235Ｒ240、−ＣＯ−ＮＲ235Ｒ240、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、＝Ｏ、または
    Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルまたは−（ＣＨ2）0-4−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル（この基はそれぞれ、１個、２個または３個のＲ205基により置換されていてもよい）
    であり；
    式中、Ｒnは、Ｒ´100、−ＳＯ2Ｒ´100、−（ＣＲＲ´）1-6Ｒ´100、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ´）0-6Ｒ100、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ´）1-6−Ｏ−Ｒ´100、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ´）1-6−Ｓ−Ｒ´100、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ´）1-6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ100、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ´）1-6−ＳＯ2−Ｒ100、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ´）1-6−ＮＲ100−Ｒ´100、または
    Figure 2005538177
    であり；
    Ｒ4は、Ｈ、ＮＨ2、−ＮＨ−（ＣＨ2）n6−Ｒ4-1、−ＮＨＲ8、−ＮＲ50Ｃ（Ｏ）Ｒ5、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）0-4Ｒ8、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、ＯＨ、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ（この基は、独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールＣ1−Ｃ4アルコキシ、−ＮＲ50ＣＯ2Ｒ51、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ50ＣＯ2Ｒ51、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ3、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−（ＣＨ2）1-4−Ｒ4-1、−（ＣＨ2）1-4−ＮＨ−Ｒ4-1、−Ｏ−（ＣＨ2）n6−Ｒ4-1、−Ｓ−（ＣＨ2）n6−Ｒ4-1、−（ＣＨ2）0-4−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-6−Ｒ52、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ53−（ＣＨ2）0-4−Ｒ54からなる群から選択され；ここで
    ｎ6は０、１、２または３であり；
    ｎ7は０、１、２または３であり；
    Ｒ4-1は、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＳＯ2−ＮＲ4-2Ｒ4-3、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ2アルキル、−ＣＯ−ＮＲ4-3Ｒ4-4からなる群から選択され；
    Ｒ4-2およびＲ4-3は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
    Ｒ4-4は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイルまたはアリールアルカノイルであり；
    Ｒ4-6は、−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ5は、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は、独立してハロゲン、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5−Ｃ6ヘテロアリール、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、またはＯＨである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲンまたはＣ2−Ｃ4アルカノイルである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、アリール（この基は、独立してハロゲン、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルである１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい）、およびＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され；ここで、
    Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選択され；
    Ｒ8は、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｓ−Ｃ2−Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され：ここで
    Ｒ9は、アリールＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＨであり；
    Ｒ50は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ51は、アリールＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は、独立してハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたは−Ｃ1−Ｃ4アルコキシである１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル、アリールＣ1−Ｃ4アルキルおよび−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキルである１個または２個の基により置換されていてもよい）、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール（この基は、独立してＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、ヘテロアリールアルキル（この基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；ここで上記アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルコキシである１個、２個、３個、４個または５個の基により置換されていてもよい；
    Ｒ52は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＯ2−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）0-2−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）0-2−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｓ（Ｏ）0-2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）0-2−アリール、−ＮＨ（アリールアルキル）、−Ｎ（アルキル）（アリールアルキル）、チオアルコキシ、またはアルコキシであり、これらの基はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、ＮＯ2、ＣＮ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基により置換されていてもよい；
    Ｒ53は存在していないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）0-2−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−または−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｓ）−であり；
    Ｒ54は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ＯＨ、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、または−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯ2−Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、これらの基はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、ＮＯ2、ＣＮ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基により置換されていてもよい；
    Ｘ´は、−Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル（この基は１個、２個または３個のメチル基により置換されていてもよい）および−ＮＲ4-6−からなる群から選択され；
    または
    Ｒ4とＲ4-6とは一緒になって−（ＣＨ2）n10−を形成しており、ここでｎ10は１、２、３または４であり；
    Ｚは、結合、ＳＯ2、ＳＯ、ＳおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
    Ｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ5−Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、ＯＨ、Ｎ（Ｙ1）（Ｙ2）、Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は同一または相違していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル（この基は、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびハロケンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、アルコキシ、アリール（この基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ2により置換されていてもよい）、アリールアルキル（この基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ2により置換されていてもよい）からなる群から選択され；ここで
    Ｙ1およびＹ2は同一または相違しており、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよびＯＨからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキルであり；または
    Ｙ1、Ｙ2およびこれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群から選択される環を形成しており、ここで各環は、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルまたはハロゲンである１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい；
    Ｒ100およびＲ´100は独立して、アリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロ環、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロ環、−ヘテロ環−Ｗ−アリール、ヘテロ環−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロ環−Ｗ−ヘテロ環、−ＣＨ［（ＣＨ2）0-2−Ｏ−Ｒ150］−（ＣＨ2）0-2−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ2）0-2−Ｏ−Ｒ150］−（ＣＨ2）0-2−へテロ環または−ＣＨ［（ＣＨ2）0-2−Ｏ−Ｒ150］−（ＣＨ2）0-2−ヘテロアリールを表わし、上記基の環部分はそれぞれ、−ＯＲ、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ´）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−ＮＲ105Ｒ´105、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−（ＣＨ2）0-4−ＣＯＮＲ102Ｒ102´、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ12アルケニル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ12アルキニル）、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−（ＣＨ2）0-4（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ110、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ120、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ130、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｒ110、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｒ120、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｒ130、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｒ140、−（ＣＨ2）0-4−ＣＯ−Ｏ−Ｒ150、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−ＮＲ105Ｒ´105、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−ＳＯ2−（ＣＨ2）0-4−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ150、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ150）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ150）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＣＯ−Ｒ105、−（ＣＨ2）0-4−ＮＲ105Ｒ´105、−（ＣＨ2）0-4−Ｒ140、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ110）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ150）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ150）2、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−（Ｒ150）、−（ＣＨ2）0-4−Ｏ−Ｒ150´−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）0-4−Ｓ−（Ｒ150）、−（ＣＨ2）0-4−Ｎ（Ｒ150）−ＳＯ2−Ｒ105、−（ＣＨ2）0-4−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニルまたは（Ｃ2−Ｃ10）アルキニルから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよく；または
    Ｒ100は、１個、２個または３個のＲ115基により置換されていてもよいＣ1−Ｃ10アルキルであり；または
    Ｒ100は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、これらの基はそれぞれ、１個、２個または３個のＲ115基により置換されていてもよく；または
    Ｒ100は、１個、２個または３個のＲ115基により置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキルであり；
    Ｗは、−（ＣＨ2）0-4−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ115）−、−ＣＲ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ102およびＲ102´は独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキル（この基は、独立してハロゲン、アリールまたは−Ｒ110である１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）であり；
    Ｒ105およびＲ´105は独立し、−Ｈ、−Ｒ110、−Ｒ120、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルまたは１個の二重結合および１個の三重結合を有するＣ1−Ｃ6アルキル鎖を表わすか；または
    −ＯＨまたは−ＮＨ2により置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルを表わすか；または
    ハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルを表わし；または
    Ｒ105およびＲ´105は、これらが結合している原子と一緒になって３〜７員の炭素環状環を形成しており、その１員は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ135）−から選択されるヘテロ原子であることができ、またこれらの環は１個、２個または３個のＲ140基により置換されていてもよい；
    Ｒ115はそれぞれの場合、独立しハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｒ102、−Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、−ＣＯ2−フェニル、−ＮＲ105Ｒ´135、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ180、Ｒ180、−ＣＯＮＲ105Ｒ´105、−ＳＯ2ＮＲ105Ｒ´105、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノ−またはジアルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシまたはＣ1−Ｃ6ハロアルコキシであり；
    Ｒ135は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−（ＣＨ2）0-2−（アリール）、−（ＣＨ2）0-2−（ヘテロアリール）、または−（ＣＨ2）0-2−（ヘテロ環）であり；
    Ｒ140は、ヘテロ環であり、この基はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい；
    Ｒ150は、水素、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、１個の二重結合および１個の三重結合を有するＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｒ110、−Ｒ120またはＣ1−Ｃ6アルキル（この基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｒ110およびハロゲンから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい）であり；
    Ｒ150´は、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、１個の二重結合および１個の三重結合を有するＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｒ110、−Ｒ120またはＣ1−Ｃ6アルキル（この基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｒ110およびハロゲンから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい）であり；
    Ｒ180は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル Ｓ−オキシド、ホモチオモルホリニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニルおよびピロリジニルから選択され、これらの基はそれぞれ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい；
    Ｒ110は、１個または２個のＲ125基により置換されていてもよいアリールであり；
    Ｒ125はそれぞれの場合、独立してハロゲン、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であり、または
    Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたはＣ2−Ｃ6アルキニル（この基はそれぞれ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、およびモノ−およびジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）であり、または
    １個、２個または３個のハロゲンにより置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
    Ｒ120は、１個または２個のＲ125基により置換されていてもよいヘテロアリールであり；および
    Ｒ130は、１個または２個のＲ125基により置換されていてもよいヘテロ環であり；
    Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよび−ＮＲ1-aＲ1-bからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ1-aおよびＲ1-bは−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである）、−（ＣＨ2）0-4−アリール、−（ＣＨ2）0-4−ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＣＯＮＲN-2ＲN-3、−ＳＯ2ＮＲN-2ＲN-3、−ＣＯ2Ｈおよび−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）からなる群から選択され；
    Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよび−ＮＲ1-aＲ1-bからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）、−（ＣＨ2）0-4−アリール、−（ＣＨ2）0-4−ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＣＯＮＲN-2ＲN-3、−ＳＯ2−ＮＲN-2ＲN-3、−ＣＯ2Ｈおよび−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）からなる群から選択され；
    ここでＲN-2およびＲN-3はそれぞれの場合、−Ｃ1−Ｃ6アルキル（この基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、フェニルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、１個の二重結合および１個の三重結合を有する−Ｃ1−Ｃ6アルキル鎖、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；または
    ＲN-2、ＲN-3およびこれらが結合している窒素は、５員、６員または７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成しており、これらのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ベンゼン、ピリジン、またはピリミジン環に縮合していてもよく、およびこれらの基は未置換であるか、またはそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、およびＣ1−Ｃ6チオアルコキシＣ1−Ｃ6アルキルである１個、２個、３個、４個または５個により置換されており；または
    Ｒ2、Ｒ3およびこれらが結合している炭素は、炭素原子３〜７個を有する炭素環を形成しており、この環中に存在する１個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2または−ＮＲN-2から選択される基により置き換えられていてもよい。
  2. Ｒｎが−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ´）1-6Ｒ100である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒｎが−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ´）1-6Ｒ100であり、ここでＲ100は−ヘテロ環−Ｗ−アリールではない、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒｎが
    Figure 2005538177
    である、請求項１に記載の化合物：
    上記式中、
    Ｘ´は、Ｃ1−Ｃ4アルキリデニル（この基は、１個、２個または３個のメチル基により置換されていてもよい）または−ＮＲ4-6−であり、ここでＲ4-6は−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；またはＲ4およびＲ4-6は、−（ＣＨ2）n10−を形成しており、ここでｎ10は１、２、３または４であり；
    Ｚは、結合、ＳＯ2、ＳＯ、ＳおよびＣ（Ｏ）から選択され；
    Ｙは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを含有するＣ5−Ｃ6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＯＨ、−Ｎ（Ｙ1）（Ｙ2）、Ｃ１−Ｃ10アルキル（この基は、同一または相違していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、およびハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル（この基は、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、アルコキシ、フェニル（この基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ2により置換されていてもよい）、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル（この基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ2により置換されていてもよい）から選択され；ここで
    Ｙ1およびＹ2は同一または相違しており、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよびＯＨからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、およびＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキルであり；または
    −Ｎ（Ｙ1）（Ｙ2）は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルから選択される環を形成しており、これらの環はそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルまたはハロゲンである１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい。
  5. Ｒ1が（ＣＨ2）n1−（Ｒ1-アリール）であり、ここでｎ1は０または1であり、およびＲ1-アリールはフェニルであり、このフェニル基はＣ1−Ｃ6アルキル（この基はＣ1−Ｃ3アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ1-aＲ1-b、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3およびＣ1−Ｃ3アルコキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＲN-2ＲN-3およびＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよく；ここで
    Ｒ1-aおよびＲ1-bは、−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
    ＲN-2およびＲN-3はそれぞれの場合、−Ｃ1−Ｃ8アルキル（この基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、フェニルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、１個の二重結合および１個の三重結合を有する−Ｃ1−Ｃ6アルキル鎖、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；または
    ＲN-2、ＲN-3およびこれらが結合している窒素は、５員、６員または７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成しており、このヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン環に縮合していてもよく、またこれらの基は未置換であるか、またはそれぞれの場合、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、およびＣ1−Ｃ6チオアルコキシＣ1−Ｃ6アルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ1が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ1−Ｃ6アルキル−へテロ環であり、これらの基の環部分はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、−ＮＲ105Ｒ´105、−ＣＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ´または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ´（ここで、Ｒ105、Ｒ´105、ＲおよびＲ´は上記定義のとおりである）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＳＯ2−アミノ、−ＳＯ2−モノまたはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ−またはジアルキルアミノ、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシ（この基は、ハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、またはＣ3−Ｃ7シクロアルキル（この基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、またはＣ1−Ｃ10アルキル（この基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノおよび−Ｃ1−Ｃ3アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
    Ｃ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニル（この基はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、およびヘテロ環基（この基は、オキソによりさらに置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ1が−Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ6アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロ環であり、これらの基の環部分はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、−ＮＲ105Ｒ´105、−ＣＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ´または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ´（ここで、Ｒ105、Ｒ´105、ＲおよびＲ´は上記定義のとおりである）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＳＯ2−アミノ、−ＳＯ2−モノまたはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ−またはジアルキルアミノ、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシ（この基は、ハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、またはＣ3−Ｃ7シクロアルキル（この基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、またはＣ1−Ｃ10アルキル（この基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノおよび−Ｃ1−Ｃ3アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、またはＣ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニル（この基はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、およびヘテロ環基（この基は、オキソによりさらに置換されていてもよい）から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ1が−（ＣＨ2）−アリール、−（ＣＨ2）−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ2）−ヘテロ環であり、これらの基の環部分はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、−ＮＲ105Ｒ´105、−ＣＯ2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ´または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ´（ここで、Ｒ105、Ｒ´105、ＲおよびＲ´は上記定義のとおりである）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＳＯ2−アミノ、−ＳＯ2−モノまたはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ−またはジアルキルアミノ、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または
    Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（この基は、ハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
    Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル（この基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
    Ｃ1−Ｃ10アルキル（この基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノおよび−Ｃ1−Ｃ3アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）、または
    Ｃ2−Ｃ10アルケニルまたはＣ2−Ｃ10アルキニル（この基はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）
    からなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよく、および上記ヘテロ環基は、オキソによりさらに置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ1が−ＣＨ2−フェニルまたは−ＣＨ2−ピリジニルであり、これらの基の環部分はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ2、およびＣ1−Ｃ4アルキル（この基は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ3から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてもよい）から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基により置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ1が−ＣＨ2−フェニルまたは−ＣＨ2−ピリジニルであり、このフェニルまたはピリジニル環はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3および−ＮＯ2から独立して選択される１個または２個の基により置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ1が−ＣＨ2−フェニルであり、このフェニル環は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＮＯ2から独立して選択される２個の基により置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ1がベンジルまたは３，５−ジフルオロベンジルである、請求項１１に記載の化合物。
  13. ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
  14. ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
  15. ＸがＮＲ20である、請求項１に記載の化合物。
  16. ＸがＮＲ20ＮＲ20である、請求項１に記載の化合物。
  17. 下記化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−５−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）イソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−５−エチニル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−５−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ3−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−Ｎ1，Ｎ1−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキシアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチニルベンジル）オキシ］プロピル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチニルベンジル）オキシ］プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝プロピル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−イソプロピルベンジル）オキシ］プロピル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−イソプロピルベンジル）オキシ］プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−メトキシベンジル）オキシ］プロピル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−メトキシベンジル）オキシ］プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチニルフェニル）シクロプロピル］オキシ｝プロピル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチニルフェニル）シクロプロピル］オキシ｝プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝オキシ）プロピル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝オキシ）プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロプロピル］オキシ｝プロピル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロプロピル］オキシ｝プロピル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル］オキシ｝プロピル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル］オキシ｝プロピル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］オキシ｝プロピル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］オキシ｝プロピル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ4−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ2，Ｎ2−ジプロピルピリジン−２，４−ジカルボキシアミド；
    Ｎ4−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−６−メチル−Ｎ2，Ｎ2−ジプロピルピリジン−２，４−ジカルボキシアミド；
    Ｎ2−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ4，Ｎ4−ジプロピルピリジン−２，４−ジカルボキシアミド；
    Ｎ2−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−６−メチル−Ｎ4，Ｎ4−ジプロピルピリジン−２，４−ジカルボキシアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−Ｎ−エチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−プロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−Ｎ−エチル−５−メチル−Ｎ−プロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−Ｎ−ブチル−Ｎ，５−ジメチレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）オキシ］プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（６−エチルピリジン−２−イル）メトキシ］プロピル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（６−エチルピリジン−２−イル）メトキシ］プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（４−エチルピリジン−２−イル）メトキシ］プロピル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（４−エチルピリジン−２−イル）メトキシ］プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）メトキシ］プロピル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）メトキシ］プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−［（１Ｓ）−２−アミノ−３−ブトキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）プロピル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−［（１Ｓ）−２−アミノ−３−ブトキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）プロピル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（３−メチルブトキシ）プロピル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（３−メチルブトキシ）プロピル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−プロポキシプロピル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−プロポキシプロピル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；
    Ｎ´−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−イソブトキシプロピル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド；および
    Ｎ´−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−イソブトキシプロピル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピレベイソフタルアミド。
  18. アルツハイマー病からなる群から選択される病気または症状を有する患者の処置方法または患者のこのような病気または症状の被患からの防止方法、アルツハイマー病発病の防止または遅延の補助方法、軽度の認識障害（ＭＣＩ）を有する患者の処置およびＭＣＩからＡＤへ進行する恐れがある患者におけるアルツハイマー病発病の防止または遅延方法、ダウン症候群の処置方法、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有する患者の処置方法、脳のアミロイド血管障害の処置およびその潜在的に必然の結果、すなわち単次および反復性葉状（lobar）出血の処置方法、その他の変性性痴呆症（血管および変質の混合起源の痴呆症、パーキンソン病に付随する痴呆症、進行性核上麻痺に付随する痴呆症、皮質基底部変質に付随する痴呆症、広範性レベイ身体型のアルツハイマー病（diffuse Lewy body type）を包含する）の処置方法およびこのような処置を要する患者の処置方法であって、治療有効量の式（Ｉ）で表わされる置換アミノアルコール化合物またはその生理学的に許容される塩またはエステル（式中、Ｘ、Ｒ20、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＲnおよびＲcは請求項１に定義されているとおりである）からなる群から選択される化合物を投与することを包含する、上記方法。
  19. 請求項１に記載の化合物の製造方法。
  20. 請求項１に記載の化合物を生理学的に許容される担体または賦形剤と組合わせて含有する医薬組成物。
  21. 請求項１に記載の化合物または塩の医薬製造における使用。
  22. アルツハイマー病、軽度の認識障害、ダウン症候群、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝型脳出血、脳のアミロイドアンギオパチー、その他の変質性痴呆症、血管および変質の混合起源の痴呆症、パーキンソン病に付随する痴呆症、進行性核上麻痺、皮質基底部変質を伴う痴呆症、アルツハイマー病の広範性レベイ身体型（diffuse Lewy body type）疾病の処置または防止に使用するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物または塩の使用。
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