JP2005538177A - アルツハイマー病処置用置換アミノエーテル化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明はアルツハイマー病およびその他の類似疾病の処置に有用である式(I)で表わされる化合物を提供する。これらの化合物は哺乳動物におけるアルツハイマー病およびAペプチド沈着を特徴とするその他類似疾病の処置に有用であるベータ−セクレターゼ酵素のインヒビターを包含する。本発明による化合物はAベータペプチド形成を減少させる処置用の医薬組成物および方法に有用である。
【化1】

Description

(関連出願の関係)
本出願は、2002年9月10日付けで出願された米国仮出願出願番号第60/409,565号に優先権を主張するものであり、この出願全体を引用してここに組入れる。
(発明の背景)
発明の分野
本発明は、置換アミノエーテル化合物およびアルツハイマー病および類似疾病の処置に有用である置換アミノエーテル化合物に関し、さらに特にアルツハイマー病患者の脳に見出されるアミロイドプラークの主要成分であるAβペプチドを生成するアミロイド先駆体タンパク質を分解する酵素であるβ−セクレターゼを阻害するこのような化合物に関する。
関連技術の説明
アルツハイマー病(AD)は、主として加齢に付随する脳の進行性変質性疾病である。ADの臨床上の発現は、記憶、認識、理論、判断および見当識の喪失を特徴とする。この病気が進行するに従い、運動、知覚および言語が影響を受け、多種多様な認識機能の広範囲の損傷に達する。これらの認識障害は次第にではあるが、典型的に重篤な障害を導き、4〜12年の範囲で終局の死に至る。
アルツハイマー病は、脳における2種の主要な病原的現象、すなわち神経細線維のもつれおよび主としてAベータ(A beta)として知られているペプチド断片の凝集から構成されるベータアミロイド(または神経炎性)プラークを特徴とする。ADを患う個体は、脳(ベータアミロイドプラーク)および中枢血管((ベータアミロイドアンギオパシイ)における特徴的ベータ−アミロイド沈着、ならびに神経細線維のもつれを示す。神経細線維のもつれは、アルツハイマー病のみではなく、別種の痴呆症誘発障害でも生じる。剖検において、これらの病巣の大多数は一般に、ヒト脳の記憶および認識に重要な領域で見出される。
さらに限定された解剖学的分布におけるこれらの病巣の少数は、臨床的にADではない大部分の高齢のヒトの脳に見出される。アミロイド原性プラークおよび血管系アミロイドアンギオパシイはまた、トリソミイ(Trisomy)21(ダウン症候群(Down´Syndrome))、ダッチ型のアミロイドーシス(Amyloidosis of the Dutch-Type)を伴う遺伝性脳出血(Hereditary cerebral Hemorrhage)(HCHWA−D)およびその他の神経原性障害を患う個体の脳の特徴である。ベータ−アミロイドは、ADの決定的特徴であり、現時点で、当該病気の発現にかかわる病因先駆現象または因子であると信じられている。認識動作に責任がある脳領域におけるAベータの沈着は、AD発症の主要因子である。ベータ−アミロイドプラークは、主としてアミロイドベータペプチドからなる。Aベータペプチドは、アミロイド先駆体タンパク質(APP)のタンパク質分解により誘導され、39−42アミノ酸から構成される。セクレターゼと称される数種のプロテアーゼがAPPのプロセスに包含される。
AベータのN−末端におけるベータ−セクレターゼによるおよびC−末端における1種または2種以上のガンマ−セクレターゼによるAPPの分解は、ベータ−アミロイド原性経路、すなわちAベータが形成される経路を構成している。アルファ−セクレターゼによるAPPの分解は、ベータ−アミロイドプラーク形成の結果ではないAPPの分泌形態であるアルファ−sAPPを産生する。この別の経路はAベータペプチドの形成を防止する。APPのタンパク質分解プロセッシング断片にかかわる説明は、例えば米国特許第5,441,870号、同第5,721,130号および同第5,942,400号に見出される。
アスパラギン酸プロテアーゼは、ベータ−セクレターゼ分解部位におけるAPPのプロセッシングに責任がある酵素として同定されている。このベータ−セクレターゼ酵素は、BACE、Asp、am Mamepsin(マメプシン)を包含する種々の名称を用い、開示されている。例えば、Sindha等によるNature 402:537−554(501頁)(1999)およびPCT公開出願WO00/17369を参照することができる。
この刊行物の数行には、ベータ−アミロイドペプチド(Aベータ)の進行性脳沈着がADの病因として発展的役割を演じ、また数年もしくは数十年まで認識障害に先行することができることが示されている。一例として、SelkoeによるNeuron 6:487(1991)を参照することができる。培養で成長させた神経細胞からのAベータおよび正常な個人およびAD患者の両方における脳脊髄液(CSF)中のAベータの存在は証明されている。一例として、Seubert等によるNature 359:325−327(1992)を参照することができる。
AベータペプチドがベータセクレターゼによるAPPプロセッシングの結果として蓄積すること、従ってこの活性の抑制がADの処置にとって望ましいことであることが提示されている。ベータ−セクレターゼ分解部位におけるAPPのインビボプロセッシングは、Aベータ産生における速度制限段階(rate-limiting step)であり、従ってAD処置に対する治療目標であるものと考えられている。一例として、Sabbagh,M等によるAls.Dis.Rev.3,1−19(1997)を参照することができる。
BACE1ノックアウトマウスは、Aベータの産生に欠けており、正常フェノタイプを示す。APPを過剰産生する形質転換マウスと交配させた場合、その子孫は、対照動物に比較し減少された脳抽出液中のAベータ量を示す(Lua等によるNature Neuroscience 4:231−232(2001))。この証拠は、脳におけるAベータの減少およびベータ−セクレターゼの阻害がADおよびその他のベータアミロイド障害の処置にかかわり治療的方法を提供するという提案を支持している。
「ベータ−セクレターゼ酵素組成物および方法」と題するPCT公開出願WO00/47618は、ベータ−セクレターゼ酵素およびその使用方法を同定している。この刊行物はまた、この酵素の活性部位に結合し、また当該酵素のアフィニティカラム精製に有用であるオリゴペプチドインヒビターを開示している。さらに、WO00/77030は、スタチン分子であるベータ−セクレターゼ活性のテトラペプチドインヒビターを開示している。
種々の医薬製剤がアルツハイマー病の処置用に提供されているが、いずれか真の成功を収めたものはない。米国特許第5,375,281号は、アルツハイマー病の処置に有用であるものとして21−アミノステロイド化合物を記載している。米国特許第5,502,187号は、アルツハイマー病の処置に有用であるものとして二環状へテロ環アミン化合物を記載している。
本発明による化合物から先頭部分を切り取った類縁化合物であるヒドロキシエチルアミン「核」または「アイソスター」(isostere)は、HIVプロテアーゼ阻害領域において成功裏に使用されている。これらのヒドロキシエチルアミン化合物のかなりは、公知であり、またこれらの化合物を如何にして製造するかについても知られている。一例として、J.Am.Chem.Soc.93,288−291(1993)、Tetrahedron Letters,28(45)5569−5572(1987)、J.Med.Chem.38(4),581−584(1994)、Tetrahedron Letters,38(4)619−620(1997)を参照することができる。Mainbaum等によるヨーロッパ特許第702004号、同第678503号、同第678514号、同第678503号および同第716077号は、レニン阻害に対する類似のアイソスター戦略に関するものである。また、米国特許第5,606,078号および同第5,559,111号(これらは両方ともに、Soschke等による);Rasetti等による同第5,719,141号;およびMaibaum等に対する同第5,641,778号を参照することができる。
現時点で、アルツハイマー病の進行を停止させ、予防し、または回復させる効果的な処置は存在していない。従って、アルツハイマー病の進行を遅らせ、および/または初期段階で防止することができる医薬製剤に対する緊急の要求が存在している。
ベータ−セクレターゼの効果的なインヒビターであり、APPのベータ−セクレターゼ−媒介分解を抑制し、Aベータ産生の効果的なインヒビターであり、および/またはアミロイドベータ沈着またはプラークの減少に有効である化合物がADなどのアミロイドベータ沈着またはプラーク形成を特徴とする疾病の処置および予防に要求されている。
(発明の要旨)
広い観点において、本発明は下記式(I)で表わされる化合物またはその医薬上で許容される塩またはエステルを提供する:
Figure 2005538177
式中、Xは、O、S、NR20またはNR20NR20であり;ここでR20はそれぞれ、H、C1-6アルキルまたはアルケニル、C1-6ハロアルキルまたはC4-7シクロアルキルであり;
式中、R1は、−(CH21-2−S(O)0-2−(C1−C6アルキル)、または
1−C10アルキル(この基は、ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1−C3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R´−、−OC(=O)−アミノ、および−OC(=O)−モノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニル(この基はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1−C3アルコキシ、アミノおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−C1−C6アルキル−アリール、−C1−C6アルキル−ヘテロアリール、または−C1−C6アルキル−ヘテロ環[これらの基中に存在する環部分はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NR105R´105、−CO2R、−N(R)COR´または−N(R)SO2R´、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノ−またはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノ−またはジアルキルアミノ、-SO2−(C1−C4)アルキル、または
1−C6アルコキシ(この基は、ハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
3−C7シクロアルキル(この基は、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、−C−C6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
1−C10アルキル(この基はハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1−C3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノおよび−C1−C3アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
2−C10アルケニルまたはC2−C10アルキニル(この基はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)
から独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよく、さらに上記ヘテロ環基はオキソによりさらに置換されていてもよい]であり:
RおよびR´は独立し、水素、C1−C10アルキル、C1−C10アルキルアリールまたはC1−C10アルキルヘテロアリールであり;
式中、Rcは、水素、−(CR2452500-4−アリール、−(CR2452500-4−ヘテロアリール、−(CR2452500-4−ヘテロ環、−(CR2452500-4−アリール−ヘテロアリール、−(CR2452500-4−アリール−ヘテロ環、−(CR2452500-4−アリール−アリール、−(CR2452500-4−ヘテロアリール−アリール、−(CR2452500-4−ヘテロアリール−ヘテロ環、−(CR2452500-4−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−(CR2452500-4−ヘテロ環−ヘテロアリール、−(CR2452500-4−ヘテロ環−ヘテロ環、−(CR2452500-4−ヘテロ環−アリール、−[C(R255)(R250)]1-3−CO−N−(R2552、−CH(アリール)2、−CH(ヘテロアリール)2、−CH(ヘテロ環)2、−CH(アリール)(ヘテロアリール)、−(CH20-1−CH((CH20-6−OH)−(CH20-1−アリール、−(CH20-1−CH((CH20-6−OH−(CH20-1−ヘテロアリール、−CH(−アリールまたは−ヘテロアリール)−CO−O(C1−C4アルキル)、−CH(−CH2−OH)−CH(OH)−フェニル−NO2、(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−OH、−CH2−NH−CH2−CH(−O−CH2−CH22、−(CH20-6−C(=NR235)(NR235240)、または
1−C10アルキル(この基は、R205、−OC=ONR235240、−S(=O)0-2(C1−C6アルキル)、−SH、−NR235C=ONR235240、−C=ONR235240および−S(=O)2NR235240からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の基により置換されていてもよい)、または
−(CH20-3−(C3−C8)シクロアルキル(このシクロアルキルは、R205、−CO2Hおよび−CO2−(C1−C4アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の基により置換されていてもよい)、または
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環に縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環(これらの基において、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル中の1個、2個または3個の炭素はNH、NR215、OまたはS(=O)0-2から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられていてもよく、またシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基は、独立してR205、=O、−CO−NR235240または−SO2−(C1−C4アルキル)である1個または2個の基により置換されていてもよい)、または
2−C10アルケニルまたはC2−C10アルキニル(この基はそれぞれ、1個、2個または3個のR205基により置換されていてもよい)
であり;
さらに上記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、1個、2個または3個のR200基により置換されていてもよく、さらにまた各ヘテロ環は、1個、2個、3個または4個のR210基により置換されていてもよい;
200はそれぞれの場合、−OH、−NO2、ハロゲン、−CO2H、C≡N、−(CH20-4−CO−NR220225、−(CH20-4−CO−(C1−C12アルキル)、−(CH20-4−CO−(C2−C12アルケニル)、−(CH20-4−CO−(C2−C12アルキニル)、−(CH20-4−CO−(C3−C7シクロアルキル)、−(CH20-4−CO−アリール、−(CH20-4−CO−ヘテロアリール、−(CH20-4−CO−ヘテロ環、−(CH20-4−CO−O−R215、−(CH20-4−SO2−NR220225、−(CH20-4−SO−(C1−C8アルキル)、−(CH20-4−SO2−(C1−C12アルキル)、−(CH20-4−SO2−(C3−C7シクロアルキル)、−(CH20-4−N(HまたはR215)−CO−O−R215、−(CH20-4−N(HまたはR215)−CO−N(R2152、−(CH20-4−N−CS−N(R2152、−(CH20-4−N(−HまたはR215)−CO−R220、−(CH20-4−NR220225、−(CH20-4−O−CO−(C1−C6アルキル)、−(CH20-4−O−P(O)−(OR2402、−(CH20-4−O−CO−N(R2152、−(CH20-4−O−CS−N(R2152、−(CH20-4−O−(R215)、−(CH20-4−O−(R215)−COOH、−(CH20-4−S−(R215)、−(CH20-4−O−(C1−Cアルキル)(このアルキルは1個、2個、3個または5個の−Fにより置換されていてもよい)、C3−C7シクロアルキル、−(CH20-4−N(HまたはR215)−SO2−R220、−(CH20-4−C3−C7シクロアルキル、または
1−C10アルキル(この基は1個、2個または3個のR205基により置換されていてもよい)、または
2−C10アルケニルまたはC2−C10アルキニル(この基はそれぞれ、1個または2個のR205基により置換されていてもよい)
であり;
上記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれの場合、独立してR205、R210またはC1−C6アルキル(この基は、独立してR205またはR210である1個、2個または3個の基により置換されている)である1個、2個または3個の基により置換されていてもよく;および
上記ヘテロ環基はそれぞれの場合、独立してR210である1個、2個または3個の基により置換されていてもよい;
205はそれぞれの場合、C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C6アルコキシ、NH2、NH(C1−C6アルキル)、またはN−(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)から独立して選択され;
210はそれぞれの場合、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、−NR220225、OH、C≡N、−CO−(C1−C4アルキル)、−SO2−NR235240、−CO−NR235240、−SO2−(C1−C4アルキル)、=O、または
1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C7シクロアルキル(この基はそれぞれ、1個、2個または3個のR205基により置換されていてもよい)
から独立して選択され;
215はそれぞれの場合、C1−C6アルキル、−(CH20-2−(アリール)、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルおよび−(CH20-2−(ヘテロアリール)、−(CH20-2−(ヘテロ環)から独立して選択され;ここで、上記アリール基はそれぞれの場合、独立してR205またはR210である1個、2個または3個の基により置換されていてもよく、および上記ヘテロ環およびヘテロアリール基はそれぞれの場合、1個、2個または3個のR210により置換されていてもよい;
220およびR225はそれぞれの場合、−H、−C3−C7シクロアルキル、−(C1−C2アルキル)−(C3−C7シクロアルキル)、(C1−C6アルキル)−O−(C1−C3アルキル)、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、1個の二重結合および1個の三重結合を有する−C1−C6アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、および−ヘテロ環、または−C1−C10アルキル(この基は、−OH、−NH2またはハロゲンにより置換されていてもよい)から独立して選択され、ここで、上記アリール、ヘテロ環およびヘテロアリール基はそれぞれの場合、1個、2個または3個のR270により置換されていてもよい;
235およびR240はそれぞれの場合、独立しHまたはC1−C6アルキルであり;
245およびR250はそれぞれの場合、−H、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアリール、C1−C4アルキルヘテロアリール、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、−(CH20-4−C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびフェニルから独立して選択され;または
245およびR250は、これらが結合している炭素と一緒になって3個、4個、5個、6個または7個の炭素原子を有する炭素環を形成しており、この環中の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−SO2−、および−NR220から選択されるヘテロ原子により置き換えられていてもよい;
255およびR260はそれぞれの場合、−H、−(CH21-2−S(O)0-2−(C1−C6アルキル)、−(C1−C4アルキル)−アリール、−(C1−C4アルキル)−ヘテロアリール、−(C1−C4アルキル)−ヘテロ環、−アリール、−ヘテロアリール、−へテロ環、−(CH21-4−R265−(CH20-4−アリール、−(CH21-4−R265−(CH20-4−ヘテロアリール、−(CH21-4−R265−(CH20-4−ヘテロ環、または
1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは−(CH20-4−C3−C7シクロアルキル(この基はそれぞれ、1個、2個または3個のR205基により置換されていてもよい)
から独立して選択され;ここで
上記アリールまたはフェニルはそれぞれ、独立してR205、R210またはC1−C6アルキル(この基は、独立してR205またはR210である1個、2個または3個の基により置換されている)である1個、2個または3個の基により置換されていてもよく;およびここで
上記各へテロ環は1個、2個、3個または4個のR210により置換されていてもよい;
265はそれぞれの場合、独立し−O−、−S−または−N(C1−C6アルキル)−であり;
270はそれぞれの場合、独立しR205、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、NR235240、−OH、−C≡N、−CO−(C1−C4アルキル)、−SO2−NR235240、−CO−NR235240、−SO2−(C1−C4アルキル)、=O、または
1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは−(CH20-4−C3−C7シクロアルキル(この基はそれぞれ、1個、2個または3個のR205基により置換されていてもよい)
であり;
式中、Rnは、R´100、−SO2R´100、−(CRR´)1-6R´100、−C(=O)−(CRR´)0-6100、−C(=O)−(CRR´)1-6−O−R´100、−C(=O)−(CRR´)1-6−S−R´100、−C(=O)−(CRR´)1-6−C(=O)−R100、−C(=O)−(CRR´)1-6−SO2−R100、−C(=O)−(CRR´)1-6−NR100−R´100、または
Figure 2005538177

であり;
4は、H、NH2、−NH−(CH2n6−R4-1、−NHR8、−NR50C(O)R5、1−C4アルキル−NHC(O)R5、−(CH20-48、−O−C1−C4アルカノイル、OH、C6−C10アリールオキシ(この基は、独立してハロゲン、C1−C4アルキル、−CO2H、−C(O)−C1−C4アルコキシまたはC1−C4アルコキシである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ、アリールC1−C4アルコキシ、−NR50CO251、−C1−C4アルキル−NR50CO251、−C≡N、−CF3、−CF2−CF3、−C≡CH、−CH2−CH=CH2、−(CH21-4−R4-1、−(CH21-4−NH−R4-1、−O−(CH2n6−R4-1、−S−(CH2n6−R4-1、−(CH20-4−NHC(O)−(CH20-6−R52、−(CH20-4−R53−(CH20-4−R54からなる群から選択され;ここで
6は0、1、2または3であり;
7は0、1、2または3であり;
4-1は、−SO2−(C1−C6アルキル)、−SO−(C1−C8アルキル)、−S−(C1−C8アルキル)、−S−CO−(C1−C6アルキル)、−SO2−NR4-24-3、−CO−C1−C2アルキル、−CO−NR4-34-4からなる群から選択され;
4-2およびR4-3は独立して、H、C1−C3アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
4-4は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイルまたはアリールアルカノイルであり;
4-6は、−HまたはC1−C6アルキルであり;
5は、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル(この基は、独立してハロゲン、−NR67、C1−C4アルコキシ、C5−C6ヘテロシクロアルキル、C5−C6ヘテロアリール、C6−C10アリール、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、−S−C1−C4アルキル、−SO2−C1−C4アルキル、−CO2H、−CONR67、−CO2−C1−C4アルキル、C6−C10アリールオキシである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ヘテロアリール(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、またはOHである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキル(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲンまたはC2−C4アルカノイルである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、アリール(この基は、独立してハロゲン、OH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはC1−C4ハロアルキルである1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい)、および−NR67からなる群から選択され;ここで、
6およびR7は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルカノイル、フェニル、−SO2−C1−C4アルキル、フェニルC1−C4アルキルから独立して選択され;
8は、−SO2−ヘテロアリール、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロシクロアルキル、−SO2−C1−C10アルキル、−C(O)NHR9、ヘテロシクロアルキル、−S−C1−C6アルキル、−S−C2−C4アルカノイルからなる群から選択され:ここで
9は、アリールC1−C4アルキル、C1−C6アルキルまたはHであり;
50は、HまたはC1−C6アルキルであり;
51は、アリールC1−C4アルキル、C1−C6アルキル(この基は独立してハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、−NR67、−C(O)NR67、C3−C7シクロアルキルまたは−C1−C4アルコキシである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキル(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、C2−C4アルカノイル、アリールC1−C4アルキルおよび−SO2−C1−C4アルキルである1個または2個の基により置換されていてもよい)、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール(この基は、独立してOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1−C6アルキル)またはN(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)である1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ヘテロアリールアルキル(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1−C6アルキル)またはN(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)である1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、
アリール、ヘテロシクロアルキル、C3−C8シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;ここで上記アリール、ヘテロシクロアルキル、C3−C8シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、CN、NO2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、またはC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシである1個、2個、3個、4個または5個の基により置換されていてもよい;
52は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−S(O)0-2−C1−C6アルキル、CO2H、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アルキル)、−CO2−アルキル、−NHS(O)0-2−C1−C6アルキル、−N(アルキル)S(O)0-2−C1−C6アルキル、−S(O)0-2−ヘテロアリール、−S(O)0-2−アリール、−NH(アリールアルキル)、−N(アルキル)(アリールアルキル)、チオアルコキシ、またはアルコキシであり、これらの基はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、NO2、CN、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである1個、2個、3個、4個または5個の基により置換されていてもよい;
53は存在していないか、または−O−、−C(O)−、−NH−、−N(アルキル)−、−NH−S(O)0-2−、−N(アルキル)S(O)0-2−、−S(O)0-2−NH−、−S(O)0-2−N(アルキル)−、−NH−C(S)−または−N(アルキル)−C(S)−であり;
54は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、CO2H、−CO2−アルキル、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アルキル)、−C(O)NH2、C1−C8アルキル、OH、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)(アルキル)、または−C1−C6アルキル−CO2−C1−C6アルキルであり、これらの基はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、CO2H、−CO2−アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、NO2、CN、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである1個、2個、3個、4個または5個の基により置換されていてもよい;
X´は、−C1−C6アルキリデニル(この基は1個、2個または3個のメチル基により置換されていてもよい)および−NR4-6−からなる群から選択され;または
4とR4-6とは一緒になって−(CH2n10−を形成しており、ここでn10は1、2、3または4であり;
Zは、結合、SO2、SO、SおよびC(O)からなる群から選択され;
Yは、H、C−C4ハロアルキル、C5−C6ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、OH、N(Y1)(Y2)、C1−C10アルキル(この基は同一または相違していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)、C3−C8シクロアルキル(この基は、C1−C3アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、アルコキシ、アリール(この基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、CNまたはNO2により置換されていてもよい)、アリールアルキル(この基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、CNまたはNO2により置換されていてもよい)からなる群から選択され;ここで
1およびY2は同一または相違しており、H、C1−C10アルキル(この基は、ハロゲン、C1−C4アルコキシ、C3−C8シクロアルキルおよびOHからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)、C2−C6アルケニル、C2−C6アルカノイル、フェニル、−SO2−C1−C4アルキル、フェニルC1−C4アルキルまたはC3−C8シクロアルキルC1−C4アルキルであり;または
1、Y2およびこれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群から選択される環を形成しており、ここで各環は、独立してC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキルまたはハロゲンである1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい;
100およびR´100は独立して、アリール、ヘテロアリール、−アリール−W−アリール、−アリール−W−ヘテロアリール、−アリール−W−ヘテロ環、−ヘテロアリール−W−アリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロ環、−ヘテロ環−W−アリール、ヘテロ環−W−ヘテロアリール、−ヘテロ環−W−ヘテロ環、−CH[(CH20-2−O−R150]−(CH20-2−アリール、−CH[(CH20-2−O−R150]−(CH20-2−へテロ環または−CH[(CH20-2−O−R150]−(CH20-2−ヘテロアリールを表わし、
上記基の環部分はそれぞれ、−OR、−NO2、ハロゲン、−C≡N、−OCF3、−CF3、−(CH20-4−O−P(=O)(OR)(OR´)、−(CH20-4−CO−NR105R´105、−(CH20-4−O−(CH20-4−CONR102102´、−(CH20-4−CO−(C1−C12アルキル)、−(CH20-4−CO−(C2−C12アルケニル)、−(CH20-4−CO−(C2−C12アルキニル)、−(CH20-4−CO−(CH20-4(C3−C7シクロアルキル)、−(CH20-4−R110、−(CH20-4−R120、−(CH20-4−R130、−(CH20-4−CO−R110、−(CH20-4−CO−R120、−(CH20-4−CO−R130、−(CH20-4−CO−R140、−(CH20-4−CO−O−R150、−(CH20-4−SO2−NR105R´105、−(CH20-4−SO−(C1−C8アルキル)、−(CH20-4−SO2−(C1−C12アルキル)、
−(CH20-4−SO2−(CH20-4−(C3−C7シクロアルキル)、−(CH20-4−N(R150)−CO−O−R150、−(CH20-4−N(R150)−CO−N(R1502、−(CH20-4−N(R150)−CS−N(R1502、−(CH20-4−N(R150)−CO−R105、−(CH20-4−NR105R´105、−(CH20-4−R140、−(CH20-4−O−CO−(C1−C6アルキル)、−(CH20-4−O−P(O)−(O−R1102、−(CH20-4−O−CO−N(R1502、−(CH20-4−O−CS−N(R1502、−(CH20-4−O−(R150)、−(CH20-4−O−R150´−COOH、−(CH20-4−S−(R150)、−(CH20-4−N(R150)−SO2−R105、−(CH20-4−C3−C7シクロアルキル、(C2−C10)アルケニルまたは(C2−C10)アルキニルから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよく;または
100は、1個、2個または3個のR115基により置換されていてもよいC1−C10アルキルであり;または
100は、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)または−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル)であり、これらの基はそれぞれ、1個、2個または3個のR115基により置換されていてもよく;または
100は、1個、2個または3個のR115基により置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルであり;
Wは、−(CH20-4−、−O−、−S(O)0-2−、−N(R115)−、−CR(OH)−または−C(O)−であり;
102およびR102´は独立して、水素またはC1−C10アルキル(この基は、独立してハロゲン、アリールまたは−R110である1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)であり;
105およびR´105は独立し、−H、−R110、−R120、C3−C7シクロアルキル、−(C1−C2アルキル)−(C3−C7シクロアルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C3アルキル)、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは1個の二重結合および1個の三重結合を有するC1−C6アルキル鎖を表わすか;または
−OHまたは−NH2により置換されていてもよいC1−C6アルキルを表わすか;または
ハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよいC1−C6アルキルを表わし;または
105およびR´105は、これらが結合している原子と一緒になって3〜7員の炭素環状環を形成しており、その1員は−O−、−S(O)0-2−、−N(R135)−から選択されるヘテロ原子であることができ、およびこれらの環は1個、2個または3個のR140基により置換されていてもよい;
115はそれぞれの場合、独立しハロゲン、−OH、−CO2102、−C1−C6チオアルコキシ、−CO2−フェニル、−NR105R´135、−SO2−(C1−C8アルキル)、−C(=O)R180、R180、−CONR105R´105、−SO2NR105R´105、−NH−CO−(C1−C6アルキル)、−NH−C(=O)−OH、−NH−C(=O)−OR、−NH−C(=O)−O−フェニル、−O−C(=O)−(C1−C6アルキル)、−O−C(=O)−アミノ、−O−C(=O)−モノ−またはジ−アルキルアミノ、−O−C(=O)−フェニル、−O−(C1−C6アルキル)−CO2H、−NH−SO2−(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシまたはC1−C6ハロアルコキシであり;
135は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、−(CH20-2−(アリール)、−(CH20-2−(ヘテロアリール)、または−(CH20-2−(ヘテロ環)であり;
140は、ヘテロ環であり、この基はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、アミノ(C1−C6)アルキル、モノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、および=Oから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい;
150は、水素、C3−C7シクロアルキル、−(C1−C2アルキル)−(C3−C7シクロアルキル)、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、1個の二重結合および1個の三重結合を有するC1−C6アルキル、−R110、−R120またはC1−C6アルキル(この基は、−OH、−NH2、C1−C3アルコキシ、R110およびハロゲンから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい)であり;
150´は、C3−C7シクロアルキル、−(C1−C3アルキル)−(C3−C7シクロアルキル)、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、1個の二重結合および1個の三重結合を有するC1−C6アルキル、−R110、−R120またはC1−C6アルキル(この基は、−OH、−NH2、C1−C3アルコキシ、R110およびハロゲンから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい)であり;
180は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル S−オキシド、ホモチオモルホリニル S,S−ジオキシド、ピロリニルおよびピロリジニルから選択され、これらの基はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、アミノ(C1−C6)アルキル、モノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、および=Oから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい;
110は、1個または2個のR125基により置換されていてもよいアリールであり;
125はそれぞれの場合、独立しハロゲン、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1−C6アルキル、−SO2−N(C1−C6アルキル)2、−SO2−(C1−C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1−C6アルキル、または−CO−N(C1−C6アルキル)2であるか、または
1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニル(これらの基はそれぞれ、C1−C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、およびモノ−およびジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)であり、または
1個、2個または3個のハロゲンにより置換されていてもよいC1−C6アルコキシであり;
120は、1個または2個のR125基により置換されていてもよいヘテロアリールであり;および
130は、1個または2個のR125基により置換されていてもよいヘテロ環であり;
2は、H、C1−C6アルキル(この基は、C1−C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシおよび−NR1-a1-bからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよく、ここでR1-aおよびR1-bは−HまたはC1−C6アルキルである)、−(CH20-4−アリール、−(CH20-4−ヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CONRN-2N-3、−SO2NRN-2N-3、−CO2Hおよび−CO2−(C1−C4アルキル)からなる群から選択され;
3は、H、C1−C6アルキル(この基は、C1−C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシおよび−NR1-a1-bからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)、−(CH20-4−アリール、−(CH20-4−ヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CONRN-2N-3、−SO2−NRN-2N-3、−CO2Hおよび−CO−O−(C1−C4アルキル)からなる群から選択され;
ここでRN-2およびRN-3はそれぞれの場合、−C1−C6アルキル(この基は、−OH、−NH2、フェニルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、−C3−C8シクロアルキル、−(C1−C2アルキル)−(C3−C8シクロアルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C3アルキル)、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、1個の二重結合および1個の三重結合を有する−C1−C6アルキル鎖、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;または
N-2、RN-3およびこれらが結合している窒素は、5員、6員または7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成しており、これらのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ベンゼン、ピリジン、またはピリミジン環に縮合していてもよく、およびこれらの基は未置換であるか、またはそれぞれ、独立してC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ハロC1−C6アルキル、ハロC1−C6アルコキシ、−CN、−NO2、−NH2、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−OH、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシ、およびC1−C6チオアルコキシC1−C6アルキルである1個、2個、3個、4個または5個により置換されており;または
2、R3およびこれらが結合している炭素は、炭素原子3〜7個を有する炭素環を形成しており、この環中に存在する1個の炭素原子は−O−、−S−、−SO2または−NRN-2から選択される基により置き換えられていてもよい。
本発明はまた、式(I)で表わされる化合物もしくはその医薬上で許容される塩またはエステルの製造方法を提供する。
本発明はまた、アルツハイマー病からなる群から選択される病気または症状を有する患者の処置方法または患者のこのような病気または症状の被患からの防止方法、アルツハイマー病発病の防止または遅延の補助方法、軽度の認識障害(MCI)を有する患者の処置およびMCIからADへ進行する恐れがある患者におけるアルツハイマー病発病の防止または遅延方法、ダウン症候群の処置方法、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有する患者の処置方法、脳のアミロイド血管障害の処置およびその潜在的に必然の結果、すなわち単次および反復性葉状(lobar)出血の処置方法、
その他の変性性痴呆症(血管および変質の混合起源の痴呆症、パーキンソン病に付随する痴呆症、進行性核上麻痺に付随する痴呆症、皮質基底部変質に付随する痴呆症、広範性レベイ身体型のアルツハイマー病(diffuse Lewy body type)を包含する)の処置方法およびこのような処置を要する患者の処置方法であって、治療有効量の式(I)で表わされる置換アミノアルコール化合物またはその生理学的に許容される塩またはエステル(式中、X、R20、R1、R2、R3、RnおよびRcは請求項1に定義されているとおりである)からなる群から選択される化合物を投与することを包含する上記方法を包含する。
本発明はまた、ベータ−セクレターゼ活性の抑制、反応混合物における、APP−695アミノ酸イソタイプにかかわる番号に基づきMet596とAsp597との間の部位における、またはそのイソタイプまたは変異体の対応する部位におけるアミロイド先駆体たんぱく質(APP)の分解の抑制、細胞におけるアミロイドベータペプチド(Aベータ)の産生の抑制、動物におけるベータ−アミロイドプラークの産生の抑制、および脳におけるベータ−アミロイドプラークの形成の抑制のための方法を包含し、この方法は治療有効量の式(I)で表わされる化合物を投与することを包含する。
本発明はまた、式(I)で表わされる化合物、もしくはその医薬上で許容される塩またはエステルおよび1種または2種以上の医薬上で許容される不活性担体を含有する医薬組成物を包含する。
本発明はまた、アルツハイマー病からなる群から選択される病気または症状を有する患者の処置方法または患者のこのような病気または症状の被患からの防止方法、アルツハイマー病発病の防止または遅延の補助方法、軽度の認識障害(MCI)を有する患者の処置およびMCIからADへ進行する恐れがある患者におけるアルツハイマー病発病の防止または遅延方法、ダウン症候群の処置方法、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有する患者の処置方法、脳のアミロイド血管障害の処置およびその潜在的に必然の結果、すなわち単次および反復性葉状(lobar)出血の処置方法、
その他の変性性痴呆症(血管および変質の混合起源の痴呆症、パーキンソン病に付随する痴呆症、進行性核上麻痺に付随する痴呆症、皮質基底部変質に付随する痴呆症、広範性レベイ身体型のアルツハイマー病(diffuse Lewy body type)を包含する)の処置方法およびこのような処置を要する患者の処置方法に、式(I)で表わされる化合物、もしくはその医薬上で許容される塩またはエステルを使用することを包含する。
本発明は、アミロイド先駆体タンパク質(APP)のベータ−セクレターゼ−媒介分解を抑制するための化合物、組成物、キットおよび方法を提供する。さらに特に、本発明による化合物、組成物および方法は、Aベータペプチド産生の抑制に、および病原性Aベータペプチドに付随するいずれかのヒトまたは動物の病気の処置または予防に有効である。
本発明による化合物、組成物および方法は、アルツハイマー病からなる群から選択される病気または症状を有する患者の処置または患者のこのような病気または症状の被患からの防止、アルツハイマー病発病の防止または遅延の補助、軽度の認識障害(MCI)を有する患者の処置およびMCIからADへ進行する恐れがある患者におけるアルツハイマー病発病の防止または遅延、ダウン症候群の処置、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有する患者の処置、脳のアミロイド血管障害の処置およびその潜在的に必然の結果、すなわち単次および反復性葉状(lobar)出血の処置、その他の変性性痴呆症(血管および変質の混合起源の痴呆症、パーキンソン病に付随する痴呆症、進行性核上麻痺に付随する痴呆症、皮質基底部変質に付随する痴呆症、広範性レベイ身体型のアルツハイマー病(diffuse Lewy body type)を包含する)の処置およびこのような処置を要する患者の処置に有用である。
本発明はまた、式(I)で表わされる化合物、もしくはその医薬上で許容される塩またはエステルの製造に有用な中間体および方法を提供する。
本発明による化合物は、ベータ−セクレターゼ阻害活性を有する。この本発明による化合物の阻害活性は、例えば1種または2種以上の本明細書に記載の分析法または当技術で公知の分析法を用いて容易に証明される。
特定の式にかかわる置換基は当該式の定義を説明するものであって、これらは特定の式を引用して前記式に関連して記載されている定義を支持するものと理解されるべきである。
(発明の詳細な説明)
式(I)で表わされる好適化合物は、式I−1で表わされる化合物、すなわち式Iにおいて、Rnが−C(=O)−(CRR´)1-6100であり、およびR、R´およびR100は上記定義のとおりである化合物を包含する。
式(I)で表わされる好適化合物は、Rnが−C(=O)−(CRR´)0-6100であり、およびR、R´およびR100は上記定義のとおりであるが、ヘテロ環−W−アリールではない化合物を包含する。
式I−1で表わされる好適化合物は、Rnが−C(=O)−R100であり、およびR100がアリールまたはヘテロアリールを表わす化合物を包含し、上記基の環部分はそれぞれ、下記群から独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい:−OR、−NO2、C1−C6アルキル、ハロゲン、−C≡N、−OCF3、−CF3、−(CH20-4−O−P(=O)(OR)(OR´)、−(CH20-4−CO−NR105R´105、−(CH20-4−O−(CH20-4−CONR102102´、−(CH20-4−CO−(C1−C12アルキル)、−(CH20-4−CO−(C2−C12アルケニル)、−(CH20-4−CO−(C2−C12アルキニル)、−(CH20-4−CO−(CH20-4(C3−C7シクロアルキル)、−(CH20-4−R110、−(CH20-4−R120、−(CH20-4−R130、−(CH20-4−CO−R110、−(CH20-4−CO−R120、−(CH20-4−CO−R130、−(CH20-4−CO−R140、−(CH20-4−CO−O−R150、−(CH20-4−SO2−NR105R´105
−(CH20-4−SO−(C1−C8アルキル)、−(CH20-4−SO2−(C1−C12アルキル)、−(CH20-4−SO2−(CH20-4−(C3−C7シクロアルキル)、−(CH20-4−N(R150)−CO−O−R150、−(CH20-4−N(R150)−CO−N(R1502、−(CH20-4−N(R150)−CS−N(R1502、−(CH20-4−N(R150)−CO−R105、−(CH20-4−NR105R´105、−(CH20-4−R140、−(CH20-4−O−CO−(C1−C6アルキル)、−(CH20-4−O−P(O)−(O−R1102、−(CH20-4−O−CO−N(R1502、−(CH20-4−O−CS−N(R1502、−(CH20-4−O−(R150)、−(CH20-4−O−R150´−COOH、−(CH20-4−S−(R150)、−(CH20-4−N(R150)−SO2−R105、−(CH20-4−C3−C7シクロアルキル、(C2−C10)アルケニルまたは(C2−C10)アルキニル。
式I−1で表わされる好適化合物は、Rnが−C(=O)−アリールまたは−C(=O)−ヘテロアリールである化合物をさらに包含し、上記基の環部分はそれぞれ、下記群から独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい:−OR、−NO2、C1−C6アルキル、ハロゲン、−C≡N、−OCF3、−CF3、−(CH20-4−CO−NR105R´105、−(CH20-4−O−(CH20-4−CONR102102´、−(CH20-4−CO−(C1−C12アルキル)、−(CH20-4−CO−(C2−C12アルケニル)、−(CH20-4−CO−(C2−C12アルキニル)、−(CH20-4−R110、−(CH20-4−R120、−(CH20-4−R130、−(CH20-4−CO−R110、−(CH20-4−CO−R120、−(CH20-4−CO−R130、−(CH20-4−CO−R140、−(CH20-4−CO−O−R150
−(CH20-4−SO2−NR105R´105、−(CH20-4−SO−(C1−C8アルキル)、−(CH20-4−SO2−(C1−C12アルキル)、−(CH20-4−N(R150)−CO−O−R150、−(CH20-4−N(R150)−CO−N(R1502、−(CH20-4−N(R150)−CO−R105、−(CH20-4−NR105R´105、−(CH20-4−R140、−(CH20-4−O−CO−(C1−C6アルキル)、−(CH20-4−O−CO−N(R1502、−(CH20-4−O−(R150)、−(CH20-4−N(R150)−SO2−R105、−(CH20-4−C3−C7シクロアルキル、(C2−C10)アルケニルまたは(C2−C10)アルキニル。
式I−1で表わされる好適化合物は、Rnが−C(=O)−アリールまたは−C(=O)−ヘテロアリールである化合物であって、上記基の環部分はそれぞれ、下記群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていてもよい化合物をさらに包含する:C1−C6アルキル、ハロゲン、−(CH20-4−CO−NR105R´105、−(CH20-4−O−CO−N(R1502、−(CH20-4−N(R150)−SO2−R105、−(CH20-4−SO2−NR105R´105、C3−C7シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、−(CH20-4−R110、−(CH20-4−R120、−(CH20-4−R130、または(C2−C10)アルキニル。
式I−1で表わされる好適化合物は、Rnが下記基である化合物をさらに包含する:
Figure 2005538177
式中、subは水素であるか、またはC1−C6アルキル、ハロゲン、−(CH20-4−CO−NR105R´105、−(CH20-4−O−CO−N(R1502、−(CH20-4−N(R150)−SO2−R105、−(CH20-4−SO2−NR105R´105、C3−C7シクロアルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(CH20-4−R110、−(CH20-4−R120、−(CH20-4−R130、または(C2−C10)アルキニルである。
式(I)で表わされる好適化合物はまた、式I−2で表わされる化合物、すなわち式Iにおいて、Rnが下記基である化合物を包含する:
Figure 2005538177
式中、
4は、H、NH2、−NH−(CH2n6−R4-1、−NHR8、−NR50C(O)R5、C1−C4アルキル−NHC(O)R5、−(CH20-48、−O−C1−C4アルカノイル、OH、C6−C10アリールオキシ(この基は、独立してハロゲン、C1−C4アルキル、−CO2H、−C(O)−C1−C4アルコキシまたはC1−C4アルコキシである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ、アリールC1−C4アルコキシ、−NR50CO251、−C1−C4アルキル−NR50CO251、−C≡N、−CF3、−CF2−CF3、−C≡CH、−CH2−CH=CH2、−(CH21-4−R4-1、−(CH21-4−NH−R4-1、−O−(CH2n6−R4-1、−S−(CH2n6−R4-1、−(CH20-4−NHC(O)−(CH20-6−R52、−(CH20-4−R53−(CH20-4−R54であり、ここで
は0、1、2または3であり;
は0、1、2または3であり;
4-1は、−SO2−(C1−C8アルキル)、−SO−(C1−C8アルキル)、−S−(C1−C8アルキル)、−S−CO−(C1−C6アルキル)、−SO2−NR4-24-3、−CO−C1−C2アルキル、−CO−NR4-34-4からなる群から選択され;
4-2およびR4-3は独立して、H、C1−C3アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
4-4は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイルまたはアリールアルカノイルであり;
4-6は、−HまたはC1−C6アルキルであり;
5は、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル(この基は、独立してハロゲン、−NR67、C1−C4アルコキシ、C5−C6ヘテロシクロアルキル、C5−C6ヘテロアリール、C6−C10アリール、C2−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、−S−C1−C4アルキル、−SO2−C1−C4アルキル、−CO2H、−CONR67、−CO2−C1−C4アルキル、C6−C10アリールオキシである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ヘテロアリール(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、またはOHである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキル(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲンまたはC2−C4アルカノイルである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、アリール(この基は、独立してハロゲン、OH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはC1−C4ハロアルキルである1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい)、およびNR67からなる群から選択され;ここで、
6およびR7は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルカノイル、フェニル、−SO2−C1−C4アルキル、フェニルC1−C4アルキルからなる群から独立して選択され;
8は、−SO2−ヘテロアリール、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロシクロアルキル、−SO2−C1−C10アルキル、−C(O)NHR9、ヘテロシクロアルキル、−S−C1−C6アルキル、−S−C2−C4アルカノイルからなる群から選択され:ここで
9は、アリールC1−C4アルキル、C1−C6アルキルまたはHであり;
50は、HまたはC1−C6アルキルであり;
51は、アリールC1−C4アルキル、C1−C6アルキル(この基は、独立してハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、−NR67、−C(O)NR67、C3−C7シクロアルキルまたは−C1−C4アルコキシである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキル(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、C3−C4アルカノイル、アリールC1−C4アルキルおよび−SO21−C4アルキルである1個または2個の基により置換されていてもよい)、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール(この基は、独立してOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1−C6アルキル)またはN(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)である1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ヘテロアリールアルキル(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1−C6アルキル)またはN(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)である1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、
アリール、ヘテロシクロアルキル、C3−C8シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;ここで上記アリール、ヘテロシクロアルキル、C3−C8シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、CN、NO2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、またはC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシである1個、2個、3個、4個または5個の基により置換されていてもよい;
52は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−S(O)0-2−C1−C6アルキル、CO2H、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アルキル)、−CO2−アルキル、−NHS(O)0-2−C1−C6アルキル、−N(アルキル)S(O)0-2−C1−C6アルキル、−S(O)0-2−ヘテロアリール、−S(O)0-2−アリール、−NH(アリールアルキル)、−N(アルキル)(アリールアルキル)、チオアルコキシ、またはアルコキシであり、これらの基はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、NO2、CN、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである1個、2個、3個、4個または5個の基により置換されていてもよい;
53は存在していないか、または−O−、−C(O)−、−NH−、−N(アルキル)−、−NH−S(O)0-2−、−N(アルキル)S(O)0-2−、−S(O)0-2−NH−、−S(O)−N(アルキル)−、−NH−C(S)−または−N(アルキル)−C(S)−であり;
54は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、CO2H、−CO2−アルキル、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アルキル)、−C(O)NH2、C1−C8アルキル、OH、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)(アルキル)、または−C1−C6アルキル−CO2−C1−C6アルキルであり、これらの基はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、CO2H、−CO2−アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、NO2、CN、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである1個、2個、3個、4個または5個の基により置換されていてもよい;
X´は、−C1−C6アルキリデニル(この基は1個、2個または3個のメチル基により置換されていてもよい)および−NR4-6−からなる群から選択され;
または
4とR4-6とは一緒になって−(CH2n10−を形成しており、ここでn10は1、2、3または4であり;
Zは、結合、SO2、SO、SおよびC(O)からなる群から選択され;
Yは、H、C−C4ハロアルキル、C5−C6ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、OH、N(Y1)(Y2)、C1−C10アルキル(この基は同一または相違していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)、C3−C8シクロアルキル(この基は、C1−C3アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、アルコキシ、アリール(この基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、CNまたはNO2により置換されていてもよい)、アリールアルキル(この基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、CNまたはNO2により置換されていてもよい)からなる群から選択され;ここで
1およびY2は同一または相違しており、H、C1−C10アルキル(この基は、ハロゲン、C1−C4アルコキシ、C3−C8シクロアルキルおよびOHからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)、C2−C6アルケニル、C2−C6アルカノイル、フェニル、−SO2−C1−C4アルキル、フェニルC1−C4アルキルまたはC3−C8シクロアルキルC1−C4アルキルであり;または
1、Y2およびこれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群から選択される環を形成しており、ここで各環は、独立してC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキルまたはハロゲンである1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい。
式I−2で表わされる好適化合物はまた、Rnが下記基である化合物を包含する:
Figure 2005538177
式中、
X´は、−C1−C6アルキリデニル(この基は1個、2個または3個のメチル基により置換されていてもよい)および−NR4-6−からなる群から選択され;
ここでR4-6は−HまたはC1−C6アルキルであり;または
4とR4-6とは一緒になって−(CH2n10−を形成しており、ここでR4とR4-6は上記定義のとおりであり、ここで
10は1、2、3または4であり;
Zは、結合、SO2、SO、SおよびC(O)からなる群から選択され;
Yは、H、C−C4ハロアルキル、少なくとも1個のN、OまたはSを含有するC5−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、OH、N(Y1)(Y2)、C1−C10アルキル(この基は同一または相違していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)、C3−C8シクロアルキル(この基は、C1−C3アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、アルコキシ、フェニル(この基は、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CNまたはNO2により置換されていてもよい)、フェニルC1−C4アルキル(この基は、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CNまたはNO2により置換されていてもよい)から選択され;ここで
1およびY2は同一または相違しており、H、C1−C10アルキル(この基は、ハロゲン、C1−C4アルコキシ、C3−C8シクロアルキルおよびOHからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)、C2−C6アルケニル、C2−C6アルカノイル、フェニル、−SO2−C1−C4アルキル、フェニルC1−C4アルキルおよびC3−C8シクロアルキルC1−C4アルキルであり;または
−N(Y1)(Y2)は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群から選択される環を形成しており、ここで各環は、独立してC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキルまたはハロゲンである1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい。
式I−2で表わされる好適化合物はまた、
X´が、C1−C4アルキリデニル(この基は1個、2個または3個のメチル基により置換されていてもよい)であり;
Zが、SO2、SO、SおよびC(O)から選択され;
Yが、H、C−C4ハロアルキル、少なくとも1個のN、OまたはSを含有するC5−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、OH、−N(Y1)(Y2)、C1−C10アルキル(この基は同一または相違していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)、C3−C8シクロアルキル(この基は、C1−C3アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、アルコキシ、フェニル(このフェニル基は、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CNまたはNO2により置換されていてもよい)、フェニルC1−C4アルキル(この基は、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CNまたはNO2により置換されていてもよい)から選択され;ここで
1およびY2は同一または相違しており、H、C1−C6アルキル(この基は、ハロゲン、C1−C4アルコキシ、C3−C8シクロアルキルおよびOHからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)、C2−C6アルケニル、C2−C6アルカノイル、フェニル、−SO2−C1−C4アルキル、フェニルC1−C4アルキルまたはC3−C8シクロアルキルC1−C4アルキルであり;または
−N(Y1)(Y2)は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルから選択される環を形成しており、ここで各環は、独立してC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキルまたはハロゲンである1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい;
化合物を包含する。
式I−2で表わされる好適化合物はまた、Rnが下記基である化合物を包含する:
Figure 2005538177
式中、
4は、NH2、−NH−(CH2n6−R4-1、−NHR8、−NR50C(O)R5、または−NR50CO251であり、ここで
は0、1、2または3であり;
は0、1、2または3であり;
4-1は、−SO2−(C1−C8アルキル)、−SO−(C1−C8アルキル)、−S−(C1−C8アルキル)、−S−CO−(C1−C6アルキル)、−SO2−NR4-24-3、−CO−C1−C2アルキル、−CO−NR4-34-4からなる群から選択され;
4-2およびR4-3は独立して、H、C1−C3アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
4-4は、アルキル、フェニルアルキル、C2−C4アルカノイルまたはフェニルアルカノイルであり;
5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル(ここで各シクロアルキル基は、C1−C6アルキル、さらに好ましくはC1−C2アルキル、C1−C6アルコキシ、さらに好ましくはC1−C2アルコキシ、CF3、OH、NH2、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、ハロゲン、CNまたはNO2である1個または2個の基により置換されていてもよく、またはこのシクロアルキル基は、独立してCF3、Cl、F、メチル、エチルまたはシアノである1個または2個の基により置換されていてもよい)、
1−C6アルキル(この基は、ハロゲン、−NR67、C1−C4アルコキシ、C5−C6ヘテロシクロアルキル、C5−C6ヘテロアリール、フェニル、C2−C7シクロアルキル、−S−C1−C4アルキル、−SO2−C1−C4アルキル、−CO2H、−CONR67、−CO2−C1−C4アルキルまたはフェニルオキシである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ヘテロアリール(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、またはOHである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキル(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲンまたはC2−C4アルカノイルである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、フェニル(このフェニル基は、独立してハロゲン、OH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはC1−C4ハロアルキルである1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい)、およびNR67であり;ここで、
6およびR7は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルカノイル、フェニル、−SO2−C1−C4アルキル、およびフェニルC1−C4アルキルからなる群から独立して選択され;
8は、−SO2−ヘテロアリール(この基は、C1−C4アルキルまたはハロゲンである1個または2個の基により置換されていてもよい)、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロシクロアルキル、−C(O)NHR9、ヘテロシクロアルキル、−S−C2−C4アルカノイルからなる群から選択され:ここで
9は、フェニルC1−C4アルキル、C1−C6アルキルまたはHであり;
50は、HまたはC1−C6アルキルであり;および
51は、フェニルC1−C4アルキル、C1−C6アルキル(この基は、独立してハロゲン、シアノ、−NR67、−C(O)NR67、C3−C7または−C1−C4アルコキシである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキル(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、C3−C4アルカノイル、フェニルC1−C4アルキルおよび−SO2−C1−C4アルキルである1個または2個の基により置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキルアルキル(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、C2−C4アルカノイル、フェニルC1−C4アルキル、および−SO21−C4アルキルである1個または2個の基により置換されていてもよい)、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール(この基は、独立してOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1−C6アルキル)またはN(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)である1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ヘテロアリールアルキル(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1−C6アルキル)またはN(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)である1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、フェニル、C3−C8シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;
ここで上記フェニル、C3−C8シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、CN、NO2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、またはC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシである1個、2個、3個、4個または5個の基により置換されていてもよい;および
Yは、C1−C10アルキルであり、この基は同一または相違していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい。
式I、式I−1および式I−2で表わされる好適化合物は、式I−3で表わされる化合物、すなわち式I、式I−1および式I−2において、
1は、−(CH2n1−(R1-アリール)であり、ここでn1は0または1であり、およびR1-アリールは、C1−C6アルキル(この基は、C1−C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−NR1-a1-b、−C≡N、−CF3、およびC1−C3アルコキシからなる群から選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、−NRN-2N-3およびOHから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよいフェニルであり;ここで
1-aおよびR1-bは、−HまたはC1−C6アルキルであり;
N-2N-3はそれぞれの場合、−C1−C6アルキル(この基は、−OH、−NH2、フェニルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、−C3−C8シクロアルキル、−(C1−C2アルキル)−(C3−C8シクロアルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C3アルキル)、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、1個の二重結合および1個の三重結合を有する−C1−C6アルキル鎖、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;または
N-2、RN-3およびこれらが結合している窒素は、5員、6員または7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成しており、これらのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ベンゼン、ピリジン、またはピリミジン環に縮合していてもよく、およびこれらの基は未置換であるか、またはそれぞれ、独立してC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ハロC1−C6アルキル、ハロC1−C6アルコキシ、−CN、−NO2、−NH2、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−OH、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシ、およびC1−C6チオアルコキシC1−C6アルキルである1個、2個、3個、4個または5個により置換されている;
化合物を包含する。
式I−3で表わされる好適化合物は、下記化合物を包含する:
1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−C1−C6アルキル−アリール、−C1−C6アルキル−ヘテロアリール、または−C1−C6アルキル−ヘテロ環であり、これらの基中に存在する環部分はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、NO2、−NR105R´105、−CO2R、−N(R)COR´または−N(R)SO2R´(ここで、R105、R´105、RおよびR´は上記定義のとおりである)、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノ−またはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノ−またはジアルキルアミノ、-SO2−(C1−C4)アルキル、または
1−C6アルコキシ(この基は、ハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
3−C7シクロアルキル(この基は、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、−C−C6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
1−C10アルキル(この基はハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1−C3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノおよび−C1−C3アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
2−C10アルケニルまたはC2−C10アルキニル(この基はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)
により置換されていてもよく、さらに上記ヘテロ環基はオキソによりさらに置換されていてもよい。
式I−3で表わされる好適化合物は、下記化合物を包含する:
1は、−C1−C6アルキル−アリール、−C1−C6アルキル−ヘテロアリール、または−C1−C6アルキル−ヘテロ環であり、これらの基中に存在する環部分はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、NO2、−NR105R´105、−CO2R、−N(R)COR´または−N(R)SO2R´(ここで、R105、R´105、RおよびR´は上記定義のとおりである)、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノ−またはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノ−またはジアルキルアミノ、-SO2−(C1−C4)アルキル、または
1−C6アルコキシ(この基は、ハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
3−C7シクロアルキル(この基は、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、−C−C6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
1−C10アルキル(この基はハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1−C3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノおよび−C1−C3アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
2−C10アルケニルまたはC2−C10アルキニル(この基はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)
から独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよく、さらに上記ヘテロ環基はオキソによりさらに置換されていてもよい。
式I−3で表わされる好適化合物は、下記化合物を包含する:
1は、−(CH2)−アリール、−(CH2)−ヘテロアリール、または−(CH2)−ヘテロ環であり、これらの基中に存在する環部分はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、NO2、−NR105R´105、−CO2R、−N(R)COR´または−N(R)SO2R´(ここで、R105、R´105、RおよびR´は上記定義のとおりである)、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノ−またはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノ−またはジアルキルアミノ、-SO2−(C1−C4)アルキル、または
1−C6アルコキシ(この基は、ハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
3−C7シクロアルキル(この基は、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、−C−C6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
1−C10アルキル(この基はハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1−C3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノおよび−C1−C3アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
2−C10アルケニルまたはC2−C10アルキニル(この基はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)
から独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよく、さらに上記ヘテロ環基はオキソによりさらに置換されていてもよい。
式I−3で表わされる好適化合物は、下記化合物を包含する:
1は、−CH2−フェニルまたは−CH2−ピリジニルであり、これらの基中に存在する環部分はそれぞれ、ハロゲン、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、NO2、および
1−C4アルキル(この基はハロゲン、OH、SH、NH2、NH(C1−C4アルキル)、N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−C≡N、−CF3から独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)から独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい。
式I−3で表わされる好適化合物は、R1が−CH2−フェニルまたは−CH2−ピリジニルであり、このフェニルまたはピリジニル環はそれぞれ、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、ヒドロキシ、−CF3および−NO2から独立して選択される1個または2個の基により置換されていてもよい化合物を包含する。
式I−3で表わされる好適化合物は、R1が−CH2−フェニルであり、このフェニル環は、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、ヒドロキシ、および−NO2から独立して選択される2個の基により置換されていてもよい化合物を包含する。
式I−3で表わされる好適化合物は、R1がベンジルまたは3,5−ジフルオロベンジルである化合物を包含する。
式I−1、式I−2および式I−3で表わされる好適化合物はまた、式I−4で表わされる化合物、すなわち式I−1および式I−2または式I−3において、
cが、水素、−(CR2452500-4−アリール、−(CR2452500-4−ヘテロアリール、−(CR2452500-4−ヘテロ環、
2−C10アルキル(この基は、R205、R110、R120、R130、−OC=ONR235240、−S(=O)0-2(C1−C6アルキル)、−SH、および−S(=O)NR235240からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の基により置換されていてもよい)、
−(CH20-3−(C3−C8)シクロアルキル(このシクロアルキルは、R205、−CO2Hおよび−CO2−(C1−C4アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の基により置換されていてもよい)、または
2−C10アルケニルまたはC2−C10アルキニル(この基はそれぞれ、1個、2個または3個のR205基により置換されていてもよい)
であり;さらに上記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、1個、2個または3個のR200基により置換されていてもよく、さらにまた各ヘテロ環は、1個、2個、3個または4個のR210基により置換されていてもよい;
化合物を包含する。
式I−4で表わされる好適化合物はまた、Rcが、−(CR2452500-4−アリール、−(CR2452500-4−ヘテロアリール、−(CR2452500-4−ヘテロ環、C2−C10アルキル(この基は、R205、R110、R120、R130、−OC=ONR235240、−S(=O)0-2(C1−C6アルキル)、−SH、および−S(=O)NR235240からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の基により置換されていてもよい)
であり;さらに上記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、1個、2個または3個のR200基により置換されていてもよく、さらにまた各ヘテロ環は、1個、2個、3個または4個のR210基により置換されていてもよい;
化合物を包含する。
式I−4で表わされる好適化合物はまた、Rcが、−(CH2)−アリール、−(CH2)−ヘテロアリール、または
2−C10アルキル(この基は、C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、および−S−C1−C6アルキル、−C≡N、−CF3、C1−C6アルコキシおよびNH2からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の基により置換されていてもよい)
であり;さらに上記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、OH、−NO2、ハロゲン、−CO2H、C≡N、−(CH20-4−CO−NR220225、−(CH20-4−CO−(C1−C12アルキル)、および−(CH20-4−SO2−NR220225から選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい;
化合物を包含する。
式I−4で表わされる好適化合物はまた、下記化合物を包含する:
cが、−(CH2)−フェニルであり、このフェニルは、OH、−NO2、ハロゲン、−CO2HおよびC≡Nから選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい化合物;または
cが、C2−C10アルキルであり、この基は、C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−C≡N、−CF3、C1−C6アルコキシおよびNH2から独立して選択される1個、2個、または3個の基により置換されていてもよい化合物。
式I−4で表わされる好適化合物はまた、Rcが、ベンジル、エチル、n−プロピレベイソ−プロピル、n−ブチル、t−ブチルまたはイソ−ブチルである化合物を包含する。
好適態様において、XはOである。もう一つの好適態様において、XはSである。さらにもう一つの好適態様において、XはNR20である(ここで、R20は上記定義のとおりである)。別の好適態様において、XはNR20NR20である(ここで、各R20は独立して上記定義のとおりである)。
もう一つの態様において、R2、R3およびR20はそれぞれ、独立して水素である。
式Iで表わされる化合物の好適立体化学構造は、下記のとおりである:
Figure 2005538177
本発明は、アルツハイマー病からなる群から選択される病気または症状を有する患者の処置方法または患者のこのような病気または症状の被患からの防止方法、アルツハイマー病発病の防止または遅延の補助方法、軽度の認識障害(MCI)を有する患者の処置およびMCIからADへ進行する恐れがある患者におけるアルツハイマー病発病の防止または遅延方法、ダウン症候群の処置方法、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有する患者の処置方法、脳のアミロイド血管障害の処置およびその潜在的に必然の結果、すなわち単次および反復性葉状(lobar)出血の処置方法、その他の変性性痴呆症(血管および変質の混合起源の痴呆症、パーキンソン病に付随する痴呆症、進行性核上麻痺に付随する痴呆症、皮質基底部変質に付随する痴呆症、広範性レベイ身体型のアルツハイマー病(diffuse Lewy body type)を包含する)の処置方法およびこのような処置を要する患者の処置方法であって、治療有効量の式(I)で表わされる置換アミノアルコール化合物またはその生理学的に許容される塩またはエステルからなる群から選択される化合物を投与することを包含する上記方法を包含する。
好ましくは、この患者はヒトである。さらに好ましくは、この病気はアルツハイマー病である。さらに好ましくは、この病気は痴呆症である。
本発明は、式Iで表わされる化合物またはその生理学的に許容される塩またはエステルの製造方法を包含する:
Figure 2005538177

(式中、X、R20、R1、R2、R3、RnおよびRcは本明細書に定義されているとおりである)。
本発明は、アルツハイマー病の処置および予防に有用である式(I)で表わされる化合物にある。式(I)で表わされる抗アルツハイマー病性化合物は、当業者にとって公知の出発化合物から当業者に周知の方法によって製造される。この方法の化学は当業者にとって周知である。本発明による式(I)で表わされる化合物の最も一般的な製造方法をスキーム1に示す。当業者は、これらの方法の全部が有機化学において周知の方法であることを認識するであろう。本発明による式(I)で表わされる生物学的目標である生成物の化学構造を知っている熟練の化学者は、いずれか追加の情報を要することなく公知出発材料から公知方法によってこれらの化合物を製造することができるものと見なされる。従って、下記説明は不必要であるが、本発明による化合物を製造しようとする当業者の助けになるものと思料する。
スキーム 1は、本発明による化合物を製造するために本発明で用いられる一般的方法を示すものである。式(II)で表わされる出発エポキシド化合物、すなわちBoc−3,5−ジフルオロフェニルアニリンエポキシドの製造には、Luly,JR等によるJ.Org.Chem.1987,52,1487−1492の方法を適用した。Boc−3,5−ジフルオロフェニルアニリンエポキシド スレオエポキシドの製造に用いられる出発材料はSynthetech,Inc.(1290 Industrial Way,P.O.Box 646,Albany,OR 97321 USA)から入手できるBoc保護1−3,5−ジフルオロフェニルアニリンであった。Tetrahedron Lett.38,3175(1997)は、保護されているアミノ酸エステル化合物からのN−BOC保護エポキシド化合物の製造方法をさらに開示している。
本明細書で使用されているものとして、PGは「保護基」を意味し、代表的に式(HO−Rc)で表わされるアルコール化合物で処理し、式(III)で表わされる開環生成物を得ることができるBOC保護基(tBu−O−C(=O)−)またはCBZ保護基(Ph−CH2−O−C(=O)−)である。これらの反応は有機溶媒、例えばテトラヒドロキノン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド中で室温から使用溶媒の還流温度までの範囲の温度において行うことができる。生成する式(III)で表わされる化合物は、慣用の手段、例えば結晶化またはクロマトグラフイによって単離することができ、または本発明の合成における引続く工程で直接に使用することができる。
式(III)で表わされる化合物は、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で塩基、例えばジ−イソプロピルエチルアミン、またはさらに好ましくはトリエチルアミンの存在下に−78℃(ドライアイス/アセトン)から室温までの範囲の温度においてメタンスルホニルクロライドを存在させて式(IV)で表わされる化合物に変換することができる。
式(IV)で表わされる化合物は、有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、さらに好ましくはジメチルホルムアミド中で約50℃〜約120℃の温度範囲においてナトリウムアジドなどの反応剤で処理することによって式(V)で表わされる化合物に変換することができる。有機化学合成の当業者は、所望の反応を行うために必要な条件の最適組合せを理解しているであろう。
スキーム 1:置換アミノエーテル化合物の製造
Figure 2005538177
式(V)で表わされる化合物は、アミン保護基の分離にかかわり当業者に公知の手段による脱保護によって式(VI)で表わされる化合物に変換することができる。アミン保護基の分離に適当な手段は保護基の種類に依存する。特定の保護基の性質を知っている当業者にとって、その分離に好適な反応剤は周知である。一例として、好適保護基、BOCは式(V)で表わされる化合物をトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1/1)混合物中に溶解することによって分離すると好ましい。完了した時点で、溶媒を減圧下に分離し、対応するアミンを得る(対応する塩、すなわちトリフルオロ酢酸塩として)。この生成物はさらに精製することなく使用される。しかしながら、所望により、このアミン化合物は当業者にとって周知の手段、例えば再結晶によってさらに精製することもできる。
さらにまた、非塩形態が望まれる場合、当業者に公知の手段によって、例えば温和な塩基性条件で塩を処理することにより遊離塩基性アミンを製造することができる。追加のBOC脱保護条件および別種の保護基の脱保護条件は、T.W.GreenおよびP.G.W.Wutsによる“Protective Groupes in Organic Chemistry,John Wiley and Sons,1991,309頁に見出すことができる。フェノール上の代表的ベンジル保護基の分離には多くの方法が存在する。好適方法は、T.W.GreenおよびP.G.W.Wutsによる“Protective Groupes in Organic Chemistry,John Wiley and Sons,1999,86頁に見出すことができる
式(VI)で表わされる化合物は、相当して置換されているアミド形成剤を用いて当業者にとって公知である窒素−アシル化により式(VII)で表わされる化合物に変換し、これにより結合アミド化合物を生成させることができる。相当して置換されているアミド(VII)を生成させるためのアミン(VI)とアミド形成剤との反応にかかわる窒素アシル化条件は、当業者にとって公知であり、R.C.LarockによるComprehensive Organic Transformation,VCH出版社、1989,981頁、979頁および972頁に見出すことができる。この第二アミド化合物を生成する第一アミン化合物の窒素アシル化は、最古の公知反応の一つである。このアミド形成剤は、刊行物から既知の方法によって既知出発材料に従い容易に製造することができる。アミド形成剤は、RN−X2(ここで、X2は−OH(カルボン酸)またはハライド(アシルハライド)、好ましくはクロライドまたは混合無水物を生成させるのに適当な基を包含する)で表わされる。
式(VII)で表わされる化合物は、有機溶媒、例えばメタノール、またはさらに好ましくはエタノール中で触媒、例えば炭素上10%パラジウムの存在下に式(I)で表わされる化合物(式中、X=O)に変換することができる。この反応は、1気圧の水素下に行い、還元を行うことができる。
式(I)において、Xが−S−、−NH−または−NH−NH2−である化合物の製造が望まれる場合、式(II)で表わされる化合物の式(III)で表わされる化合物への変換における求核性反応剤HO−Rcの代わりに単純に適当で、望まれるイオウまたはアミン求核性反応剤を使用し、スキーム 1に記載の残りの方法に従うことができる。
アミン保護基がもはや不必要である時点で、保護基を当業者にとって周知の方法によって分離する。当然のこととして、アミノ保護基は当業者に既知の方法によって当業者に知られているとおりに容易に分離することができる。適当なアミノ保護基は、下記群から選択することができる:t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、アセチル、トリクロロアセチル、ジクロロアセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、フルオロアセチル、4−フェニルベンジルオキシカルボニル、2−メチルベンジルオキシカルボニル、4−エトキシベンジルオキシカルボニル、4−フルオロベンジルオキシカルボニル、4−クロロベンジルオキシカルボニル、3−クロロベンジルオキシカルボニル、2−クロロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、4−ブロモベンジルオキシカルボニル、3−ブロモベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−シアノベンジルオキシカルボニル、2−(4−キセニル)イソプロポキシカルボニル、1,1−ジフェニルエト−1−イルオキシカルボニル、
1,1−ジフェニルプロプ−1−イルオキシカルボニル、2−フエニルプロプ−2−イルオキシカルボニル、2−(p−トレベイル)プロプ−2−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、2−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2−(4−トルイルスルホニル)エトキシカルボニル、2−(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、2−(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1−(トリメチルシリルメチル)プロプ−1−エニルオキシカルボニル、5−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、4−アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−エチニル−2−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4−(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニルおよび1−ピペリジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルカーボネート、−CH−CH=CH2およびフェニル−C(=N−)−H。
アミン保護基の適当な分離手段は、保護基の性質に依存する。特定の保護基の性質を知っている当業者にとって、分離に好適な反応剤は既知である。一例として、好適保護基、BOCは保護されている物質をトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン混合物中に溶解することによって分離すると好ましい。
本発明による化合物は幾何学異性体または光学異性体、ならびに互変異性体を包含することができる。従って、本発明は全部の互変異性体および純粋な光学異性体、例えばEおよびZ幾何学異性体、ならびにその混合物を包含する。さらにまた、本発明は純粋なエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ体混合物を包含するその混合物を包含する。幾何学異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーはそれぞれ、当技術で既知の方法によって製造することができる。
医薬上で許容される塩は親の化合物の活性を保有しており、また投与される対象および投与される物体の内容物に対しいずれかの有害な作用または望ましくない作用を及ぼさないいずれかの塩である。医薬上で許容される塩は無機塩および有機塩の両方を包含する。好適な医薬上で許容される塩は下記酸の塩を包含する:酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、カルシウムエデテート、カムシル酸(camsylic)、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エディト酸(editic)、エデシル酸(edisylic)、エストール酸(estolic)、エシル酸(esyl)、エシリン酸(esylic)、ギ酸、フマール酸、グルセプト酸(gluceptic)、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸(glycollylarsanilic)、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸(hydrabamic)、
臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフト酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸(lactobionic)、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ムコン酸(muconic)、ナプシル酸(napsylic)、硝酸、シュウ酸、p−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素化リン酸、二水素化リン酸、フタール酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクリン酸(teoclic)およびトルエンスルホン酸。その他の医薬上で許容される塩については、Int.Pharm.33,201−217(1986)およびJ.Pharm.Sci.66(1),1(1977)を参照することができる。
本発明は、ベータ−セクレターゼ酵素活性およびAベータペプチド産生を抑制する化合物、組成物、キットおよび方法を提供する。ベータ−セクレターゼ酵素活性の抑制はAPPからのAベータの産生を停止させるか、または減少させ、および脳におけるベータ−アミロイド沈着を停止させるか、または減少させる。
本発明による化合物およびその医薬上で許容される塩は、病原性形態のベータ−アミロイドペプチド、例えばベータ−アミロイドプラークを特徴とする症状に被患しているヒトまたは動物の処置、およびこのような症状の発現の防止または遅延に有用である。一例として、これらの化合物はアルツハイマー病の処置に、アルツハイマー病の発症の防止または遅延の補助に、MCI(軽度認識障害)を有する患者の処置およびMCIからADに進行する恐れがある対象におけるアルツハイマー病の発症の防止または遅延に、ダウン症候群の処置に、ダッチ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を患うヒトの処置に、脳アミロイドアンギオパシイの処置およびその潜在的後遺症、すなわち単次および反復性葉状(lobar)出血の処置に、その他の変性性痴呆症(血管および変質の混合起源の痴呆症、パーキンソン病に付随する痴呆症、進行性核上麻痺に付随する痴呆症、皮質基底部変質に付随する痴呆症、広範性レベイ身体型のアルツハイマー病(diffuse Lewy body type)を包含する)の処置に有用である。
本発明による化合物および組成物はアルツハイマー病の処置および予防に特に有用である。これらの病気を処置または防止する場合、患者にとって最良であるように、本発明による化合物を単独で、または組み合わせて使用することができる。
本明細書で使用されているものとして、「処置」の用語は、本発明による化合物を少なくとも病気の仮診断結果を有する患者に使用することができることを意味する。本発明による化合物は当該病気の進行を遅延または遅滞させ、これにより個人に対しさらに有用な人生期間を与える。
「予防」の用語は、本発明による化合物が、投与時点において被患の可能性があるものと診断されていないが、当該病気の発症が正常で予測されるか、または当該病気に対する危険性が増している患者に投与された場合に有用であることを意味する。本発明による化合物は病気症状の発現を遅くし、病気の発症を遅延し、または病気の発現から個人を完全に守るであろう。予防にはまた、年齢、家族履歴、遺伝子的または染色体的異常により、および/または当該病気にかかわる1種または2種以上の生物学的マーカーの存在により、例えば脳組織または体液中におけるAPPまたはAPP分解生成物の公知遺伝子的変異の存在により病因が与えられるものと考えられる個人に対する本発明による化合物の投与を包含する。
上記病気の処置または予防において、本発明による化合物は治療有効量で投与する。治療有効量は、当業者に知られているように、使用される特定の化合物および投与経路に依存して変化する。
上記診断症状のいずれかを示す患者の処置にあたり、医師は必要に応じ、本発明による化合物を非特定的に、直ちにおよび継続的に投与することができる。アルツハイマー病に被患しているものと診断されなかったが、アルツハイマー病に対する実質的危険性があるものと信じられる患者の処置において、医師は、患者がアルツハイマー病に先立つ初期症状、例えば加齢に付随する記憶または認識の問題を最初に体験した時点で、医師は好ましくは、処置を開始すべきである。さらに、APCE4などの遺伝的マーカーの検出またはアルツハイマー病を予測させる生物学的呈示によりアルツハイマー病の発症の危険性があるものと決定することができる数種の患者が存在する。これらの状況の場合、当該患者は当該病気の症状を有していないものと考えられるが、この場合でさえも、本発明による化合物の投与を症状発現に先立ち開始することができ、また処置を非決定的に継続して、当該病気の発症を防止または遅延させることができる。
剤型および量
本発明による化合物は、経口、非経口(IV、IM、depo−IM、SQ、およびdepoSQ)、舌下、鼻内(吸入)、嚢内、局所または直腸に投与することができる。当業者にとって既知である剤型は本発明による化合物の放出に適している。
組成物は治療有効量の本発明による化合物を含有して提供される。本発明による化合物は、適当な医薬製剤、例えば経口投与用の錠剤、カプセル剤、またはエレキシル、または非経口投与用の無菌溶液またはエマルジョンに製剤化すると好ましい。代表的に、上記化合物は、当技術で周知の技術および方法を用いて医薬組成物に調剤することができる。
本発明による化合物またはその医薬上で許容される塩である化合物または混合物は、調剤実務で受け入れられるものとして単位剤型中に、生理学的に許容されるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバーなどとともに配合する。これらの組成物または製剤中の活性物質の量は、指示範囲の適当な用量が得られる量である。組成物は単位剤型に製剤化すると好ましく、これら各剤型は活性成分を約2mg〜約100mg、さらに好ましくは約10mg〜約30mgの量で含有する。「単位剤型」の用語はヒト対象およびその他の哺乳動物に対する単位剤型として適当である物理的に分割された単位を表わし、これら各単位は適当な調剤上の賦形剤とともに所望の治療効果を生じるものと計算される予め決定された量の活性物質を含有する。
組成物を調製する場合、1種または2種以上の本発明による化合物を適当な医薬上で許容される担体と混合する。混合または化合物(1種または2種以上)を添加するにあたり、生成する混合物は溶液、懸濁液、エマルジョンなどであることができる。リポソーム状懸濁液もまた、医薬上で許容される担体として適している。これらは当業者に既知である方法に従い製造することができる。生成する混合物の形態は、意図する投与様相および選択された担体またはベヒクル中における化合物の溶解性を包含する多くの因子に依存する。有効濃度は処置される病気、障害、または症状の少なくとも1種の徴候に応じて、少ない量にするか、または軽減するのに充分な量であり、経験的に決定することができる。
本発明により提供される化合物の投与に適する調剤用担体またはベヒクルは、特定の投与形態に適するものとして当業者に既知の担体の全部を包含する。さらに、活性物質はまた、所望の作用を害しない別種の活性物質と、または所望の作用を補助する物質または別の作用を有する物質と混合することもできる。これらの化合物は単独の医薬活性成分として組成物中に配合することができ、または別種の活性成分と組み合わせることができる。
化合物が不充分な溶解性を有する場合、溶解化方法を使用することができる。このような方法は既知であり、これらに制限されないものとして、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの共溶媒の使用、ツイーン(Tween)(登録商品名)などの界面活性剤の使用および水性重炭酸ナトリウム中への溶解を包含する。化合物の誘導体、例えば塩またはプロドラッグはまた、効果的な医薬組成物の調製に使用することができる。
化合物の濃度は、化合物が投与される少なくとも1種の症状に応じて、より少ない量、または軽減された量の供給に有効な濃度である。代表的に、組成物は単独剤型投与に適するように製剤化される。
本発明による化合物は身体からの迅速な排泄に対してこれらを防護する担体またはコーティングを用いて、例えば経過時間放出性製剤に製剤化することができる。このような担体は、制御放出製剤、例えばこれらに制限されないものとして、マイクロカプセル化放出系を包含する。活性化合物は処置される患者に対し望ましくない副作用の不存在下に治療的に有効な効果を発揮するのに充分な量を用い医薬上で許容される担体中に含有させる。治療的に有効な濃度は、処置される障害にかかわるインビトロおよびインビボモデルで知られている化合物の試験法によって経験的に決定することができる。
本発明による化合物および組成物は、多回または単次用量容器内に含有させることができる。含有された化合物および組成物はキットとして提供することができ、このキットは例えば、使用時に組み合わせることができる化合物部分を包含する。一例として、親油性形態の化合物インヒビターおよび適当な稀釈剤は、使用に先立ち組み合わせられるように別々の部品として提供することができる。キットは化合物インヒビターおよび共投与される第二の治療剤を包含することができる。このインヒビターおよび第二の治療剤は分離した部品の一部分として提供することができる。キットは複数の容器を包含することができ、これらの各容器は本発明による化合物の1単位用量またはそれ以上の単位用量を保有する。これらの容器は、所望の投与様相に適するものであると好ましく、経口投与用には錠剤に制限されず、ゲルカプセル、持続放出性カプセル剤など、非経口投与用にはデポー製剤、充填前注射器、アンプル、バイアルなど、および局所投与用にはパッチ、メディパッチ、クリームなどを包含する。
医薬組成物中の活性成分の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化および排出速度、投与計画、および投与量、ならびに当業者に知られているその他の因子に依存する。
活性成分は、1回で投与することができ、または一定の時間間隔で投与される量よりも少ない量で多回用に分割することができる。正確な投与量および処置の持続期間は処置される病気の関数であり、既知試験方法を用いるか、またはインビボまたはインビトロ試験データに対する挿入方法によって経験的に決定することができるものと理解されるべきである。濃度および用量値はまた、軽減しようとする症状の重篤度により変えることができることに留意されるべきであるいずれか特定の対象に対し、特定の投与量計画を必要とされる個人および組成物を投与する人または組成物の投与を指図する人に従い経過時間にわたり調整すべきであり、また本明細書に記載されている濃度範囲は代表的なものであって、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を制限しようとするものではないことがさらに理解されるべきである。
経口投与が望まれる場合、化合物は胃の酸性環境から当該化合物を保護する組成物中に入れて付与しなければならない。一例として、胃内でその一体性を保持し、また腸内で活性化合物を放出する腸溶コーティング内に配合することができる。組成物はまた、制酸剤またはその他の同様の成分と組合わせて調剤することができる。
経口組成物は一般に、不活性稀釈剤または食用担体を含有することができ、また錠剤に圧縮することができ、またはゼラチンカプセル内に封入することができる。経口治療投与の目的の場合、1種または2種以上の活性化合物を賦形剤中に配合し、錠剤、カプセル剤またはトローチの形態で使用することができる。医薬上で許容される結合剤およびアジュバント物質を組成物の一部として含有させることができる。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、下記成分または類似の性質を有する化合物のいずれかを含有することができる:結合剤(例えば、これらに制限されないものとして、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン);賦形剤(例えば、微結晶セルロース、デンプンまたは乳糖);崩壊剤(例えば、これらに制限されないものとして、アルギニン酸およびトウモロコシデンプン);滑剤(例えば、これらに制限されないものとして、ステアリン酸マグネシウム);光沢付与剤(gildant)(例えば、これらに制限されないものとして、コロイド状二酸化ケイ素);甘味剤(例えば、スクロースまたはサッカリン);および風味付与剤(例えば、ペパーミント、メチルサリシレートまたは果実フレーバー)。
単位剤型がカプセルである場合、これは上記種類の物質に加え、液状担体、例えば脂肪油を含有することができる。さらに、単位剤型は当該剤型の物理的形態を修飾する種々の別種の物質、例えば糖およびその他の腸溶剤のコーティングを有することができる。化合物はまた、エレキシル、懸濁液、シロップ、ウエファ、チュウインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは活性化合物に加え、甘味剤としての糖および或る種の保存剤、染料および着色剤、ならびにフレーバーを含有することができる。
活性物質はまた、所望の作用に対し有害ではない別種の活性物質、または所望の効果を補助する物質を含有することができる。
非経口、皮内または局所施用に用いられる溶液または懸濁液は下記成分のいずれかを含有することができる:無菌稀釈剤(例えば、注射用水、塩類溶液、不揮発性油、天然産出植物油、例えばゴマ油、ココナツ油、落花生油、綿実油など、または合成脂肪ベヒクル、例えばオレイン酸エチルなど、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒);抗菌剤(例えば、ベンジルアルコールおよびメチルパラベン);酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸および重硫酸ナトリウム);キレート形成剤(例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA));緩衝剤(例えば、酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩);および張度調節剤(例えば、塩化ナトリウムおよびデキストロース)。非経口製剤は、ガラス、プラスティックまたはその他適当な材料から形成されているアンプル、使い捨て注射器、シリンジまたは多回用量バイアル内に封入することができる。必要に応じ、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤などを配合することもできる。
静脈注射により投与する場合、適当な担体は生理学的塩類溶液、リン酸塩緩衝塩類溶液(PBS)、および増粘剤および可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびその混合物を含有する溶液を包含する。組織に標的を合わせたリポソームはまた、医薬上で許容される担体として適している。これらは、例えば米国特許第4,522,811号に記載されているような既知方法に従い製造することができる。
活性化合物は身体からの急速な排泄に対し化合物を保護する担体またはコーティングを用いて、例えば継続時間−放出性製剤に加工することもできる。このような担体は、制御放出性製剤、例えばこれらに制限されないものとして、インプラントおよび微小カプラル内に封入された放出系および生体分解性、生体適合性ポリマー、例えばコラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリアンハイドライド、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ酢酸などを包含する。このような製剤の調製は当業者にとって既知である。
本発明による化合物は経口、非経口、(IV、IM、depo−IM、SQ、およびdepoSQ)、舌下、鼻内(吸入)、嚢内、局所または直腸に投与することができる。当業者にとって公知である剤型は本発明による化合物の放出に適している。
本発明による化合物は、経腸または非経口により投与することができる。経口投与する場合、本発明による化合物は当業者にとって周知の経口投与用に慣用の剤型として投与することができる。これらの剤型は錠剤およびカプセル剤のような慣用の固体単位剤型、ならびに溶液、懸濁液およびエレキシルのような液状剤型を包含する。固体剤型を用いる場合、これらは、本発明による化合物を一日一回または二回投与する必要があるように、持続放出型であると好ましい。
経口固体剤型は、一日一回、二回、三回または四回投与する。本発明による化合物は一日三回または数回、さらに好ましくは一回または二回投与すると好ましい。他方で、本発明による化合物は、経口剤型の形態で投与すると好ましい。経口剤型が使用される場合、本発明による化合物が胃の酸性環境から保護されるようにデザインすると好ましい。腸溶被覆製剤は当業者にとって周知である。さらに、それぞれが酸性の胃から保護されるようにコーティングされている小型球体がカプセルに充填されているカプセル剤もまた、当業者にとって周知である。
経口投与する場合、ベータ−セクレターゼ活性の抑制、Aベータ産生の抑制、Aベータ沈着の抑制またはADの処置または予防に治療的に有効な投与量は、約0.1mg/日〜約1,000mg/日である。経口投与量は約1mg/日〜約100mg/日であると好ましい。約5mg/日〜約50mg/日の経口投与量はさらに好ましい。患者は1種の用量から始めることができるが、患者の症状の変化に応じ、用量を経過時間にわたり変えることができる。
本発明による化合物はまた、ナノ結晶分散製剤として有利に供給することができる。このような製剤の調製は、例えば米国特許第5,145,682号に記載されている。HIVプロテアーゼのナノ結晶分散製剤およびそれらの使用方法は、米国特許第6,045,829号に記載されている。ナノ結晶製剤は代表的に、医薬化合物のより大きい生体利用性をもたらす。
本発明による化合物は非経口、例えばIV、IM、depo−IM、SC、またはdepo−SCにより投与することができる。非経口投与の場合、約0.5〜約100mg/日、好ましくは一日約5〜約50mgの治療有効量で投与すべきである。一ヶ月に一回または二週間ごとに一回の注射用にデポー製剤を用いる場合、この用量は約0.5mg/日〜約50mg/日であるべきであり、または一ヶ月の用量は約15mg〜約1,500mgであるべきである。部分的に、アルツハイマー病の患者が忘れ易いことから、非経口剤型はデポー製剤であると好ましい。
本発明による化合物は、舌下に投与することができる。舌下投与する場合、本発明による化合物はIM投与にかかわり上記した量で一日一回〜四回投与すべきである。
本発明による化合物は、鼻内に投与することができる。この経路により投与する場合、適当な剤型は当業者にとって既知であるように、鼻スプレイまたは乾燥粉末である。鼻内投与の場合、本発明による化合物の投与量は、IM投与にかかわり上記した量である。
本発明による化合物は、嚢内に投与することができる。この経路で投与する場合、適当な剤型は当業者に知られているような非経口剤型であることができる。嚢内投与用の本発明による化合物の投与量は、IM投与にかかわり上記した量である。
本発明による化合物は、局所投与することができる。この経路で投与する場合、適当な剤型はクリーム、軟膏またはパッチである。投与されるべき本発明による化合物の量に基づき、パッチは好適である。局所投与する場合、投与量は約0.5mg/日〜約200mg/日である。パッチにより供給できる量は制限されることから、2枚または3枚以上のパッチを使用することができる。このパッチの数および大きさは重要ではなく、当業者に知られているように、治療有効量の本発明による化合物が供給されることが重要である。本発明による化合物は当業者に知られているような座薬により直腸投与することができる。座薬による投与の場合、治療有効量は約0.5mg〜約500mgである。
本発明による化合物は、当業者に知られているようなインプラントにより投与することができレベインプラントにより本発明による化合物を投与する場合、治療有効量はデポー製剤にかかわり上記した量である。
本発明は、本発明による新規化合物および本発明による化合物の新規使用方法にある。特定の本発明による化合物および望ましい剤型が指示されているかぎり、いかにして適当な剤型を調製するか、およびどのように投与するかについて、当業者は熟知しているものと思料する。
本発明による化合物は、上記されているように、同一投与経路により、同一調剤剤型を使用し、また同一投与計画で、同一様相で、下記目的に使用することができる:MCI(軽度の認識障害)を伴う病気の予防またはMCIを有する患者の処置およびMCIからADへ進行する恐れがある患者におけるアルツハイマー病発病の防止または遅延、ダウン症候群の処置または予防、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有するヒトの処置、脳のアミロイド血管障害の処置およびその潜在的に必然の結果、すなわち単次および反復性葉状(lobar)出血の処置、その他の変性性痴呆症(血管および変質の混合起源の痴呆症、パーキンソン病に付随する痴呆症、進行性核上麻痺に付随する痴呆症、皮質基底部変質に付随する痴呆症、広範性レベイ身体型のアルツハイマー病(diffuse Lewy body type)を包含する)の処置。
本発明による化合物は相互に組み合わせて、または上記で挙げられている症状の処置または予防に用いられる別種の治療剤または手段と組み合わせて使用することができる。このような薬剤または手段は、タクリン(tacrine)[コグネックス(COGNEX)(登録商品名)として市販されているテトラヒドロアミノアクリジン]、ドネペジル(donepezil)塩酸塩[アリセプト(Aricept)(登録商品名)として市販されている]およびリバスチグミン(rivastigumine)[エキセロン(Exelon)(登録商品名)として市販されている]などのアセチルコリンエステラーゼインヒビター;ガンマ−セクレターゼインヒビター;抗炎症薬、例えばシクロオキシゲナーゼIIインヒビター;抗酸化薬、例えばビタミンEおよびギンコリデス(ginkolides);免疫学的手段、例えばAベータペプチドによる免疫化または抗Aベータペプチド抗体、スタチン(statins)、および直接的または間接的神経向性薬剤、例えばセレブロリシン(Cerebrolysin)(登録商品名)、AIT−082(Emilieu,2000,Arch.Neurol.57:454)、およびその他の未来の神経向性薬剤を包含する。
正確な用量および投与頻度は投与される本発明による特定の化合物、処置される特定の症状、処置される症状の重篤度、年齢、体重、特定の患者の一般的健康状態に依存し、また対象の個人は当業者である投与する医師にとって周知であるような別種の薬剤を摂取することができる。
APP分解の抑制
本発明による化合物は、APP695イソタイプにかかわる番号に基づきMet595とAsp596との間におけるAPPまたはその変異体の分解、または相違するイソタイプ、例えばAPP751またはAPP770、またはその変異体の対応する部位(この部位は、時には、「ベータセクレターゼ部位」と称される)における分解を抑制する。特定の理論に結び付けることを望むものではないが、ベータ−セクレターゼ活性の抑制はベータアミロイドペプチド(Aペプチド)の産生の抑制であると考えられる。抑制活性は種々の抑制分析法の一つにより証明され、これによりベータ−セクレターゼ酵素の存在におけるAPP基質の分解がベータ−セクレターゼ分解部位における分解をもたらすのに正常で充分である条件下に、抑制性化合物を存在させて分析される。未処理または不活性対照と比較したベータ−セクレターゼ分解部位におけるAPP分解の減少は抑制活性と相関関係を有する。本発明による化合物インヒビターの効力の証明に使用することができる分析方法は公知である。代表的分析方法は、例えば米国特許第5,942,400号、同第5,744,346号、ならびに下記例に記載されている。
ベータ−セクレターゼの酵素活性およびAベータの産生は、天然、変異、および/または合成APP基質、天然、変異、および/または合成酵素、および被験化合物を用いて、インビトロまたはインビボで分析することができる。この分析は、天然、変異、および/または合成APPおよび酵素を発現する一次または二次細胞、天然APPおよび酵素を発現する動物モデルを包含することができ、また基質および酵素を発現する形質転換動物モデルを用いることができる。酵素活性は、例えば免疫学的分析法、蛍光または発色団分析法、HPLC、またはその他の検出手段を用い、1種または2種以上の分解生成物を分析することによって検出することができる。抑制性化合物は、生成されたベータ−セクレターゼ分解生成物の量を、当該反応系におけるベータ−セクレターゼ媒介分解が見出され、また抑制性化合物が存在していないことが測定されている対象に比較して減少させる能力を有するものとして決定される。
ベータ−セクレターゼ
種々の形態のベータ−セクレターゼが知られており、酵素活性および酵素活性抑制の分析に利用することができ、また有用である。これらには、天然、組換え、および合成形態の酵素が包含される。ヒトベータ−セクレターゼは、ベータ サイト APP分解性酵素(Beta Site APP Cleaving Ensyme)(BACE)、Asp2、およびメマプシン(memapsin)2として知られており、またその特徴は、例えば米国特許第5,744,346号および公開PCT特許出願書WO98/22597、WO00/03819、WO01/23533およびWO00/17369、ならびに刊行物(Hussain等によるMol.Cell.Neurosci.14:419−427,1999;Vassar等によるScience,286:735−741,1999;Yan等によるNature,402:533−537;Sinha等によるNature,40:537−540,1999;およびLin等によるPNAS USA 97:1456−1460,2000)に記載されている。合成形態の酵素はまた、開示されている(WO98/22597およびWO00/17369)。ベータ−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出することができ、また精製することができ、および細胞、例えば組換え酵素を発現する哺乳動物細胞で産生させることができる。
好適化合物は、約50マイクロモルよりも少ない濃度、好ましくは約10マイクロモルよりも少ない濃度、さらに好ましくは約1マイクロモルよりも少ない濃度、最も好ましくは約10ナノモルよりも少ない濃度でベータ−セクレターゼ酵素活性の50%の抑制に有効である。
APP基質
APPのベータ−セクレターゼ媒介分解の抑制を証明する分析には、KangらによりNature,325:733−6(1987)に記載されている695アミノ酸「正常」イソタイプ、Kitaguchi等によりNature,331:530−532,1981)および変異型、例えばSwedish 変異体(Mutation)(KM670−1NL)(APP−SW)、London 変異体(V7176F)およびその他を包含する公知形態のAPPのいずれかを使用することができる。一例として、種々の公知変異型の詳細は米国特許第5,766,846号およびまたHardyによるNature Genet.1:233−234(1992)を参照することができる。追加の有用な基質は、例えばWO00/17369に記載されている二塩基性アミノ酸修飾体、APP−KK、APPの断片、およびベータ−セクレターゼ分解部位を含有する合成ペプチド、野生型(WT)または米国特許第5,942,400号およびWO00/03819に記載されているような変異体形態、例えばSWを包含する。
APP基質は、APP(KM−DAまたはNL−DA)、例えば完全APPペプチドまたは変異体、APP断片、組換えまたは合成APP、または融合ペプチドのベータ−セクレターゼ分解部位を含有する。好ましくは、この融合ペプチドは酵素分析に有用な部分を有する、例えば単離および/または検出物性を有するペプチドに融合されているベータ−セクレターゼ分解部位を包含する。この有用な部分は、抗体結合のための抗原性エピトープ、ラベルまたはその他の検出部分、結合性基質などであることができる。
抗体
APP分解生成物の特徴は、例えばPirttila等によるNeuro.Lett.249:21−4(1999)および米国特許第5,612,486号に記載されているような各種抗体を用いる免疫学的分析法によって測定することができる。Aベータの検出に有用な抗体は、例えばAベータペプチドのアミノ酸1−16上のエピトープを特異的に認識するモノクローナル抗体6E10(Senetek,St.Louis,MO);ヒトAベータ1−40および1−42に対しそれぞれ特異的である抗体162および164(New York State Institute for Basic Research,Staten Island,NY);および米国特許第5,593,846号に記載されているようなベータ−アミロイドペプチドの結合領域、残基16と17との間の部位を認識する抗体を包含する。APPの残基591−596の合成ペプチドに対して生成された抗体およびSwedish変異体の590−596に対して生成されるSW192抗体はまた、米国特許第5,604,102号および同第5,721,130号に記載されているように、APPおよびその分解生成物の免疫学的分析に有用である。
分析系
ベータ−セクレターゼ分解部位におけるAPP分解を測定するための分析法は、当技術で周知である。代表的分析法は、例えば米国特許第5,744,346号および同第5,942,400号に記載されており、また下記例に記載されている。
細胞を用いない分析法
本発明による化合物の抑制活性の証明に使用することができる分析法の例は、例えばWO00/17369、WO00/03819、ならびに米国特許第5,942,400号および同第5,744,346号に記載されている。このような分析法は細胞を用いないインキュベーションまたはベータ−セクレターゼを発現する細胞およびベータ−セクレターゼ分解部位を有するAPP基質を用いる細胞インキュベーションにより行うことができる。
APPのベータ−セクレターゼ分解部位を含有するAPP基質、例えば完全APPまたは変異型、APP断片、またはアミノ酸配列:KM−DAまたはNL−DAを含有する組換えまたは合成APP基質を、ベータ−セクレターゼ酵素、その断片、またはベータ−セクレターゼ活性を有し、APPのベータ−セクレターゼ分解部位の分解に有効である合成または組換えポリペプチド変異型の存在下に当該酵素の分解活性に適する条件においてインキュベートする。適当な基質は、場合により、基質ペプチドを含有する融合タンパク質またはペプチドであることができる誘導体および当該ペプチドまたはそのベータ−セクレターゼ分解生成物の精製または検出を促進させる修飾体を包含する。有用な修飾は、抗体結合にかかわる公知抗原性エピトープの挿入;ラベルまたは検出可能な部分の結合;結合性基質の結合;などを包含する。
インビトロ分析法における細胞を用いない場合に適するインキュベーション条件は、例えば水性溶液中の基質約200ナノモル〜10マイクロモル、酵素約10〜200ピコモル、およびインヒビター化合物約0.1ナノモル〜10マイクロモル、約4−7のpH、約37℃の温度、約10分〜3時間の期間を包含する。これらのインキュベーション条件は例としてのみのものであり、特定の分析化合物および/または所望の測定装置の要求に従い変えることができる。特定の分析化合物に対するインキュベーション条件の最適化には、使用される特定のベータ−セクレターゼ酵素およびその最適pH、分析に用いられるいずれか追加の酵素および/またはマーカーを考慮しなければならない。このような最適化は慣用であって、不当な実験は不必要である。
一つの有用な方法では、APP−SWのC−末端125アミノ酸に融合したマルトース結合性タンパク質(MBP)を使用する。このMBPタンパク質は抗−MBP捕獲抗体により分析基質に捕獲される。捕獲された融合タンパク質をベータ−セクレターゼの存在下にインキュベートすると、ベータ−セクレターゼ分解部位における基質の分解が生じる。分解活性の分析は、例えば分解生成物の免疫学的分析によって行うことができる。このような免疫学的分析法の一つは、例えば抗体SW192を用い、分解した融合タンパク質のカルボキシ末端に曝された特異性エピトープを検出する方法である。このような分析法は、例えば米国特許第5,942,400号に記載されている
細胞分析法
多くの細胞に基づく分析法がベータ−セクレターゼ活性の分析および/またはAベータを放出させるAPPのプロセッシングに使用することができる。細胞内において、本発明による化合物インヒビターの存在または不存在に、APP基質をベータ−セクレターゼ酵素と接触させる方法は、当該化合物のベータ−セクレターゼ抑制活性の証明に使用することができる。好ましくは、有用な抑制性化合物の存在下における分析は、非抑制性対象に比較し、酵素活性の少なくとも約30%、最も好ましくは少なくとも約50%の抑制を示す。
一態様において、ベータ−セクレターゼを自然に発現する細胞を使用する。別法として、細胞を修飾し、上記したような組換えベータ−セクレターゼまたは合成変異酵素を発現させる。APP基質は培地に添加することができ、好ましくは細胞で発現させる。発現されたAPPが酵素との接触を許容し、酵素による分解活性を分析することができるかぎり、APP、APP変異型または変異体を天然で発現する細胞を使用することができ、またはイソ型のAPP、変異体または変異型のAPP、組換えまたは合成APP、APP断片またはベータ−セクレターゼAPP分解部位を含有する融合タンパク質または合成APPペプチドが発現されるように形質転換された細胞を使用することができる。
APPからAベータへの自然のプロセスを有するヒト細胞系は本発明による化合物の抑制活性の分析に有用な手段を提供する。培地へのAベータおよび/またはその他の分解生成物の生成および放出は、例えばウエスタンブロッティングまたは酵素結合免疫学的分析法(EIA)、例えばELISAにより測定することができる。
APP基質および活性ベータ−セクレターゼを発現する細胞を、化合物インヒビターの存在下にインキュベートし、対照と比較した酵素活性の抑制を証明することができる。ベータ−セクレターゼの活性は、1種または2種以上のAPP基質分解生成物の分析によって測定することができる。一例として、基質APPに対するベータ−セクレターゼ活性の抑制は特異的ベータ−セクレターゼ誘発APP分解生成物の放出の減少を予測させる。
天然および非天然細胞の両方がAベータを生成し、また放出するが、内因ベータ−セクレターゼ活性レベルは低く、しばしばELAによる検出が困難である。従って、増大されたベータ−セクレターゼ活性の保有、APPからAベータへの増大されたプロセッシング、および/または増大されたAベータの産生が知られている種類の細胞の使用は、代表的に好適である。一例として、Swedish変異体形態のAPP(APP−SW)による;APP−KKによる;またはAPP−SW−KKによる細胞のトランスフェクションは、実際的に測定することができる増大されたベータ−セクレターゼ活性およびAベータ産生量を提供する。
このような分析法において、例えばAPPおよびベータ−セクレターゼを発現する細胞を、APP基質上のその分解部位におけるベータ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下に培地中でインキュベートする。細胞が化合物インヒビターに暴露されると、培地中に放出されたAベータの量および/または細胞溶解物中のAPPのCTF99断片の量は、対照に比較して減少される。これらのAPP分解生成物は、例えば上記したような特異的抗体との免疫学的反応によって分析することができる。
ベータ−セクレターゼ活性の分析に好適な細胞は、一次ヒト神経細胞、トランスゲンがAPPである形質転換された動物神経細胞、およびその他の細胞、例えばAPPを発現する安定な293細胞系の細胞、例えばAPP−SWを包含する。
インビボ分析法:動物モデル
上記したように、種々の動物モデルをベータ−セクレターゼ活性の分析および/またはAベータを放出するAPPのプロセッシングに使用することができる。一例として、APP基質およびベータ−セクレターゼを発現する形質転換された動物を使用し、本発明による化合物の抑制活性を証明することができる。或る種の形質転換された動物モデルは、例えば米国特許第5,877,399号;同第5,612,486号;同第5,387,742号;同第5,720,936号;同第5,850,003号、同第5,877,015号および同第5,811,633号、ならびにGanes等によるNature,373:523(1995)に記載されている。ADの病態生理学に付随する特性を示す動物は好適である。本明細書に記載の形質転換マウスに本発明による化合物インヒビターを投与すると、当該化合物の抑制活性の別の証明方法が提供される。医薬的に効果的な担体中の化合物を相当する治療量で標的組織に到達する投与経路を経て投与する方法もまた好適である。
これらの動物において、ベータ−セクレターゼ分解部位におけるAPPのベータ−セクレターゼ媒介分解およびAベータ放出の抑制は、動物の体液、例えば脳液または組織中の分解断片の測定によって分析することができる。Aベータ沈着またはプラークにかかわる脳組織の分析は好適である。
APP基質を本発明による抑制性化合物の存在下およびAPPの酵素媒介分解および/または当該基質からのAベータの放出を可能にするのに充分な条件で、ベータ−セクレターゼ酵素と接触させると、本発明による化合物はベータ−セクレターゼ分解部位におけるAPPのベータ−セクレターゼ媒介分解の減少に有効であり、および/またはAベータの放出量の減少に有効である。このような接触が本発明による抑制性化合物の動物モデル、例えば上記モデルなどに対する投与である場合、これらの化合物は動物の脳組織におけるAベータ沈着の減少に、および/またはベータアミロイドプラークの大きさの減少に有効である。このような投与がヒト対象に対してなされた場合、これらの化合物はAベータの量の増大を特徴とする病気の進行の抑制または遅滞に、当該病気の危険性を有する患者におけるADの進行の遅滞に、またはAD発病の遅滞に有効である。
別段の記載がないかぎり、本明細書で用いられている全部の科学用語および技術用語は、本発明が属する技術の当業者により共通して理解されている意味と同一の意味を有する。本明細書に引用されている全部の特許および刊行物は、全目的にかかわり引用することによってここに組入れる。
定義および約定
下記の定義および説明は、明細書および特許請求の範囲の両方を包含する本書全体を通して使用されている用語にかかわるものである。
定義
全部の温度は、摂氏度である。
TLCは、薄層クロマトグラフイを表わす。
psiは、ポンド/インチ2を表わす。
HPLCは、高速液体クロマトグラフイを表わす。
THFは、テトラヒドロフランを表わす。
DMFは、ジメチルホルムアミドを表わす。
EDCは、エチル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドまたは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を表わす。
HOBtは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレートを表わす。
NMMは、N−メチルモルホリンを表わす。
NBSは、N−ブロモスクシンイミドを表わす。
TEAは、トリエチルアミンを表わす。
BOCは、構造的に−CO−O−C(CH23として示される1,1−ジメチルエトキシカルボニルまたはt−ブトキシカルボニルを表わす。
CBZは、ベンジルオキシカルボニル、−CO−O−CH2−Фを表わす。
FMOCは、9−フルオレニルメチルカーボネートを表わす。
TFAは、トリフルオロ酢酸、CF3−COOHを表わす。
CDIは、1,1´−カルボニルジイミダゾールを表わす。
塩類溶液は、水性飽和塩化ナトリウム溶液を表わす。
クロマトグラフイ(カラムおよびフラッシュクロマトグラフイ)は、(支持体、溶出液)として表わされる化合物の精製/分離に関連する。相当するフラクションを集め、次いで濃縮し、所望の化合物(1種または2種以上)を得るものと理解される。
CMRは、C−13磁気共鳴スペクトル分析を表わし、化学的シフトはTMSからのppm(δ)ダウンフィールドで報告される。
NMRは、核(プロトン)磁気共鳴スペクトル分析を表わし、化学的シフトはTMSからのppm(d)ダウンフィールドで報告される。
IRは、赤外線スペクトル分析を表わす。
−フェニルは、フェニル(C65)を表わす。
MSは、m/e、m/zまたは質量/電荷単位で示される質量分析を表わす。MH+は、親の陽イオン+水素原子を表わす。EIは、電子衝撃を表わす。CIは、化学的イオン化を表わす。FABは、迅速原子衝撃を表わす。
HRMSは、高解像力質量分析を表わす。
エーテル(Ether)は、ジエチルエーテルを表わす。
1組の溶媒が使用される場合、使用される溶媒の割合は容積/容積(v/v)である。
溶媒中の固形物の溶解度が用いられる場合、固形物対溶媒の比は重量/容量(wt/v)である。
BOPは、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを表わす。
TBDMSClは、t−ブチルジメチルシリルクロライドを表わす。
TBDMSOTfは、t−ブチルジメチルシリルトリフルオスルホン酸エステルを表わす。
トリソミイ(Trisomy)21は、ダウン症候群(Down’s Syndrome)を表わす。
APP、アミロイド先駆タンパク質は、いずれかのAPPポリペプチドであると定義され、例えば米国特許第5,766,846号に記載されているようなAPP変異型、変異体、およびイソ型を包含する。
Aベータ、アミロイドベータペプチドは、APPのベータ−セクレターゼ媒介分解から生成されるいずれかのペプチドであると定義され、39、40、41、42、および43アミノ酸のペプチドおよびベータ−セクレターゼ分解部位からアミノ酸39、40、41、42、または43まで伸びているペプチドを包含する。
ベータ−セクレターゼ(BACE1、Asp2、メマプシン(Memapsin)2)は、Aベータのアミノ末端縁端においてAPPの分解を媒介するアスパラギン酸プロテアーゼである。ヒト ベータ−セクレターゼは、例えばWO00/17369に記載されている。
「アルキル」(alkyl)および「C1−C6アルキル」の用語は、本発明において、炭素原子1〜6を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、および3−メチルペンチルを意味する。置換基(例えば、アルキル、アルコキシ、またはアルケニル基)のアルキル鎖が6炭素よりも短いか、または長い場合、それは二番目の「C」に示されており、例えば「C1−C10」は最大10個の炭素を表わす。
「アルコキシ」および「C1−C6アルコキシ」の用語は、本発明において、少なくとも1個の二価酸素原子により結合している炭素原子1〜6を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、および3−メチルペントキシを意味する。
「ハロゲン」の用語は、本発明において、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を意味する。
「アルケニル」および「C2−C6アルケニル」は、炭素原子2〜6個および二重結合1〜3個を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味し、例えばエテニル、プロペニル、1−ブト−3−エニル、1−ペント−3−エニル、1−ヘキシ−5−エニルなどを包含する。
「アルキニル」および「C2−C6アルキニル」は、炭素原子2〜6個および三重結合1個または2個を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ペンチン−2−イルなどを包含する。
本明細書も使用されているものとして、「シクロアルキル」の用語は、炭素原子3〜12個を有する飽和炭素環基を表わす。シクロアルキルは、単環状または多環状縮合系であることができる。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルを包含する。本発明において、シクロアルキル基は、未置換であるか、または詳述されているように、1個または2個以上の置換可能な位置で種々の基により置換されている。一例として、このようなシクロアルキル基は任意に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、アミノ(C1−C6)アルキル、モノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルまたはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルにより置換されていてもよい。
「アリール」の用語は、単環(例えば、フェニル)、多環(例えば、ビフェニル)または少なくとも1個が芳香族である多縮合環(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、ナフチル)を有する芳香族炭素環状環を意味し、この基は任意に、1置換、2置換または3置換されていてもよい。本発明における好適アリール基は、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニルまたは6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[a]シクロヘプテニルである。本発明において、アリール基は、未置換であるか、または詳述されているように、1個または2個以上の置換可能な位置で種々の基により置換されている。一例として、このようなアリール基は任意に、例えばC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、アミノ(C1−C6)アルキル、モノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、−COOH、−C(=O)O(C1−C6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=)N(モノ−またはジ−C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−O−C(=O)(C1−C6アルキル)、−NH−C(=O)−(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)−C(=O)−(C1−C6アルキル)、−NH−SO2−(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)−SO2−(C1−C6アルキル)、−NH−C(=O)NH2、−NH−C(=O)N(モノ−またはジ−C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)−C(=O)−NH2または−NH(C1−C6アルキル)−C(=O)−N−(モノ−またはジ−C1−C6アルキル)により置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」の用語は、少なくとも1個であって、4個までの窒素、酸素またはイオウから選択されるヘテロ原子を含有する9〜11原子の縮合環系を包含する5−、6−または7−員の1個または2個以上の芳香族環系を意味する。本発明における好適へテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、
ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ピリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−N−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、
イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサリノニル、ピロリル N−オキシド、ピリミジニル N−オキシド、ピリダジニル N−オキシド、ピラジニル N−オキシド、キノリニル N−オキシド、インドリル N−オキシド、インドリニル N−オキシド、イソキノリル N−オキシド、キナゾリニル N−オキシド、キノキサリニル N−オキシド、フタラジニル N−オキシド、イミダゾリル N−オキシド、イソオキサゾリル N−オキシド、オキサゾリル N−オキシド、チアゾリル N−オキシド、インドリジニル N−オキシド、インダゾリル N−オキシド、ベンゾチアゾリル N−オキシド、ベンズイミダゾリル N−オキシド、ピロリル N−オキシド、オキサジアゾリル N−オキシド、チアジアゾリル N−オキシド、トリアゾリル N−オキシド、テトラゾリル N−オキシド、ベンゾチオピラニル S−オキシド、ベンゾチオピラニル S,S−ジオキシドを包含する。
本発明におけるヘテロアリール基は、未置換であるか、または詳述されているように、1個または2個以上の置換可能な位置で種々の基により置換されている。一例として、このようなアリール基は任意に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、アミノ(C1−C6)アルキル、モノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルまたはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、−COOH、−C(=O)O(C1−C6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=)N(モノ−またはジ−C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、
−SO2(C1−C6アルキル)、−O−C(=O)(C1−C6アルキル)、−NH−C(=O)−(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)−C(=O)−(C1−C6アルキル)、−NH−SO2−(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)−SO2−(C1−C6アルキル)、−NH−C(=O)NH2、−NH−C(=O)N(モノ−またはジ−C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)−C(=O)−NH2または−NH(C1−C6アルキル)−C(=O)−N−(モノ−またはジ−C1−C6アルキル)により置換されていてもよい。
「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環状」の用語は、少なくとも1個であって、4個までの窒素、酸素またはイオウから選択されるヘテロ原子を含有する9〜11原子の縮合環系を包含する4−、5−、6−または7−員の1個または2個以上の炭素環状環系を意味する。本発明における好適ヘテロ環は、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル S−オキシド、チオモルホリニル S,S−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル S,S−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル S−オキシド、テトラヒドロチエニル S,S−ジオキシドおよびホモチオモルホリニル S−オキシドを包含する。
本発明におけるヘテロアリール基は、未置換であるか、または詳述されているように、1個または2個以上の置換可能な位置で種々の基により置換されている。一例として、このようなへテロ環基は任意に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、アミノ(C1−C6)アルキル、モノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルまたは=Oにより置換されていてもよい。
「医薬として許容される」の用語は、薬理学的/毒物学的観点から患者に対し、および物理学的/化学的観点から医薬製造化学者に対し、組成、処方、安定性、患者の受容性および生体利用性にかかわり許容される性質および/または物質を表わす。
治療有効量は、処置される病気の少なくとも1種の症状を減少または軽減するのに、または1種または2種以上の病気の臨床的マーカーまたは症状の発現の減少または遅延に有効な量であると定義される。
本明細書および添付特許請求の範囲で使用されているものとして、「a」または「an」および「the」の指定形は、別段の記載がないかぎり、複数の意味を包含することに留意されるべきである。従って、一例として、「化合物」(a compound)を含有する組成物は、2種または3種の化合物を含有する混合物を包含する。「または」(or)の用語は一般に、別段の記載がないかぎり、「および/または」を包含する意味を持って用いられていることに留意されるべきである。
別段の定義がなされていないかぎり、本発明で用いられている全部の科学的および技術的用語は、本発明が属する技術の当業者により共通して理解される意味と同一の意味を有する。本明細書で引用されている全部の特許および刊行物は、全目的にかかわり引用してここに組入れる。
生物学的例
例 A
酵素阻害分析
本発明による化合物をMBP−C125検定法の使用により阻害活性について評価する。この分析法では、分析される化合物によるモデルAPP基質、MBP−C125SWのベータ−セクレターゼ分解の抑制を未処理対照と比較した相対的抑制が測定される。分析パラメーターの詳細な説明は、例えば米国特許第5,942,400号に見出すことができる。簡単に言えば、基質をマルトース結合性タンパク質(MBP)およびAPP−SW、Swedish変異体のカルボキシ末端125アミノ酸、から形成されている融合ペプチドである。ベータ−セクレターゼは、Sinha等によりNature 40:537−540(1999)に記載されているか、または完全長さ酵素(アミノ酸1−501)として組換えにより生成されたヒト脳組織に由来し、例えば組換えcDNAを発現する293細胞からWO00/47618に記載されているようにして調製することができるものである。
この分析には、0.02%トリトン(Triton)中で7/16/97に調製された濃縮HiQ集合物からのヒト脳□−セクレターゼを使用した。酵素の阻害は、例えば酵素による分解生成物の免疫学的検定法によって評価する。予備被覆され、ブロックされている96−ウエルの高結合性プレート上に沈着させた抗MBP捕獲抗体(capture antibody)を使用し、次いで稀釈された酵素反応上清とともにインキュベートし、次いで特異性レポーター抗体(specific reporter antibody)、例えばビオチン化抗−SW192レポーター抗体とともにインキュベートし、さらにストレプタビジン(streptavidin)/アルカリ性ホスファターゼとともにインキュベートする。この分析法において、一体化したMBP−C125SW融合タンパク質の分解は、戴形にされたアミノ−末端断片の生成をもたらし、これによりそのカルボキシ末端に新しいSW−192抗体−陽性エピトープが露呈される。検出はホスファターゼによる分解における蛍光基質シグナルにより行う。ELISAは基質のAPP−SW751変異部位におけるLeu596以降の分解を検出するのみである。
比較検定法
化合物は、被験化合物あたり1個の96−プレート列において6−ポイント濃度曲線(ウエル2個/濃度)まで1:1稀釈連続系で稀釈する。被験化合物はそれぞれ、DMSO中で調製し、10ミリモル原溶液を生成する。この原溶液をDMSO中で連続的に稀釈し、6−ポイント稀釈曲線の高い方の点に200マイクロモルの最終化合物濃度を得る。各稀釈液(10)マイクロリッターを、52ミリモルNaOAc 190マイクロリッター、7.9%DMSO、pH4.5が予備添加されている対応するV−底プレートの列Cの2個のウエルのそれぞれに添加する。NaOAc稀釈化合物プレートを回転させ、ペレットを沈殿させ、次いで20マイクロリッター/ウエルを、氷冷酵素基質混合物(MBP−C125SW基質2.5マイクロリッター、酵素0.03マイクロリッターおよび氷冷0.09%TX100/30マイクロリッター 24.5マイクロリッター)が添加されている対応する平底ブレートに移す。最高カーブ点における200マイクロモル化合物の最終反応混合物は、5%DMSO、NaAc 20ミリモル、0.06%TX100、pH4.5中に存在させる。
これらのプレートを37℃まで温めると、酵素反応が開始される。37℃で90分後、冷試料稀釈液200マイクロリッター/ウエルを添加し、反応を停止させ、次いで20マイクロリッター/ウエルを、試料稀釈液80マイクロリッター/ウエルを含有する捕獲用の対応する抗−MBP抗体被覆ELISAプレートに移す。この反応混合物を、4℃で一夜かけてインキュベートし、抗−192SW抗体とともに、次いでストレプタビジン−AP結合体および蛍光基質とともに2時間にわたりインキュベートした後の翌日に展開させる。シグナルは蛍光プレート読取機で読み取る。
相対的化合物抑制力価は、検出されたシグナルを化合物が添加されていない対照ウエルにおける酵素反応シグナルと比較し、検出シグナルの50%減少(IC50)を示す化合物の濃度を計算することによって測定する。
例 B
合成APP基質を用いる細胞を用いない抑制分析法
ベータ−セクレターゼにより分解させることができ、N−末端ビオチンを有し、Cys残基にオレゴングリーン(Oregon green)を共有結合させることにより発蛍光性にされた合成APP基質を、本発明による抑制性化合物の存在または不存在下にベータ−セクレターゼ活性の評価に使用する。有用な基質は、下記基質を包含する:
ビオチン−SEVNL−DAEFRC[オレゴングリーン]KK[配列番号:1]
ビオチン−SEVKM−DAEFRC[オレゴングリーン]KK[配列番号:2]
ビオチン−GLNIKTEEISEISY−EVEFRC[オレゴングリーン]KK[配列番号:3]
ビオチン−ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL−DAEFRC[オレゴングリーン]KK[配列番号:4]
ビオチン−FVNQHLCoxGSHLVEALY−LVCoxGERGFYTPKAC[オレゴングリーン]KK[配列番号:5]
酵素(0.1ナノモル)および被験化合物(0.001−100マイクロモル)を、予備ブロックした低親和性黒色プレート(387ウエル)内で37℃において30分間かけてインキュベートする。反応は、30マイクロリッター/ウエルの最終容積まで基質150ミリモルを添加することによって開始させる。最終分析条件は下記のとおりである:化合物インヒビター0.001−100マイクロモル;酢酸ナトリウム(pH4.5)0.1モル;基質150ナノモル;可溶性ベータ−セクレターゼ0.1ナノモル;ツイーン(Tween)20 0.001%;およびDMSO 2%。この分析混合物を37℃で3時間にわたりインキュベートし、次いで反応を飽和濃度の免疫学的に純粋なストレプタビジンの添加により停止させる。
室温において15分間にわたりストレプタビジンとともにインキュベートした後、蛍光偏光を、例えばLJL Acqurest(EX485nm/Em530nm)を使用して測定する。ベータ−セクレターゼ酵素の活性は、基質が酵素により分解された場合に生じる蛍光偏光の変化により検出する。化合物インヒビターの存在または不存在下におけるインキュベーションは、その合成APP基質のベータ−セクレターゼ酵素による分解の特異的抑制を証明する。この分析法において、本発明による好適化合物は、50マイクロモルよりも小さいIC50を示す。
例 C
ベータ−セクレターゼインヒビター:P25−P4´SW分析法
APPのベータ−セクレターゼ分解部位を含有する合成基質を使用し、例えば公開PCT出願WO00/47618に記載の方法を用い、ベータ−セクレターゼ活性を評価する。P25−P4´SW基質は、下記配列を有するペプチドである:
(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF[配列番号:6]
P26−P1標準は、下記配列を有する:
(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL[配列番号:7]。
簡単に言えば、この分析法において、ビオチン−結合合成基質を約0〜約200マイクロモルの濃度でインキュベートする。抑制性化合物を試験する場合、約1.0マイクロモルの基質濃度が好適である。DMSO中で稀釈した被験化合物を最終濃度5%のDMSOとともに反応混合物に添加する。対照はまた、最終濃度5%のDMSOを含有する。反応混合物中のベータ−セクレターゼ酵素の濃度を変え、稀釈後、ELISA検定法の直線状範囲を有する、約125〜2000ピコモルの生成物濃度を得る。
反応混合物はまた、酢酸ナトリウム(pH4.8)20ミリモル、0.06%トリトンX100を含有し、この混合物を37℃で約1〜3時間にわたりインキュベートする。試料を次いで、検定用緩衝液(例えば、塩化ナトリウム145.4ナノモル、リン酸ナトリウム9.51ミリモル、ナトリウムアジド7.7ミリモル、トリトンX405 0.05%、ウシ血清アルブミン6g/リットル、pH7.4)中で稀釈し、反応を止め、次いで分解生成物の免疫検定用にさらに稀釈する。
分解生成物はELISAにより分析することができる。稀釈された試料を、捕獲抗体、例えばSW192を被覆した分析プレートにおいて4℃で約24時間にわたりインキュベートする。TTBS緩衝液(塩化ナトリウム150ミリモル、トリス(Tris) 25ミリモル、ツイーン20 0.05%、pH7.5)中で洗浄した後、試料を製造業者の指示に従いストレプタビジン−APとともにインキュベートする。室温において1時間のインキュベーション後、試料をTTBSで洗浄し、次いで蛍光基質溶液A(31.2g/リッター2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール、30mg/リッター、pH9.5)とともにインキュベートする。ストレプタビジン−アルカリ性リン酸塩との反応は、蛍光による検出を可能にする。ベータ−セクレターゼ活性の効果的なインヒビターである化合物は、対照に比較し、基質の分解の減少を示す。
例 D
合成オリゴペプチド−基質を用いる検定法
ベータ−セクレターゼの公知分解部位、および任意に、検出用タグ、例えば蛍光分子または発色団分子を組入れることによって合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、ならびにそれらの製造および検出方法は、米国特許第5,942,400号に記載されており、この特許を引用してここに組入れる。分解生成物は検出しようとするペプチドに対応して、高速液体クロマトグラフイ、または蛍光もしくは発色団検出法を使用し、当技術で周知の方法に従い検出することができる。
一例として、このようなペプチドの1種は配列SEVNL−DAEF[配列番号:8]を有し、その分解部位は5と6との間にある。もう一つの好適基質は、配列ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL−DAEF[配列番号:9]を有し、その分解部位は残基26と27との間にある。
これらの合成APP基質は当該基質のベータ−セクレターゼ媒介分解をもたらすのに充分な条件下にベータ−セクレターゼを存在させてインキュベートする。化合物インヒビターの存在下に生じる分解を対照の結果と比較すると、化合物の抑制活性の尺度が得られる。
例 E
ベータ−セクレターゼ活性の抑制−細胞検定法
ベータ−セクレターゼ活性の抑制の評価にかかわる具体的検定法では、通常Swedish変異体と称され、Aベータを過剰産生することが示されている(Citron等によるNature,360:672−674(1992))天然産生二重変異体Lys651Met52−Asn651Leu652(APP751に基づく番号)を含有するAPP751によりトランスフェクションされているヒト胎児腎臓細胞系HEKp293[ATCC承認番号No.CRL−1573]を米国特許第5,604,102号に記載されているとおりに使用する。
細胞は所望の濃度、一般に10マイクログラム/mlまでの濃度の抑制性化合物の存在/不存在下にインキュベートする。この処理期間の終了時点で、条件培地を、例えば分解断片の分析によってベータ−セクレターゼ活性について分析する。Aベータは、特異的検出抗体を使用し、免疫検定法によって分析することができる。この酵素活性は化合物インヒビターの存在および不存在下に測定し、これによりAPP基質のベータ−セクレターゼ媒介分解の特異的抑制が証明される。
例 F
ADの動物モデルにおけるベータ−セクレターゼの抑制
ベータ−セクレターゼ活性の抑制にかかわるスクリーニングには、種々の動物モデルを使用することができる。本発明で有用な動物モデルの例は、これらに制限されないものとして、マウス、モルモット、イヌなどを包含する。使用される動物は野生型、トランスジェニック、またはノックアウトモデルであることができる。さらに、哺乳動物モデルは本明細書に記載されているようなAPP695−SWなどのAPPで変異を発現することができる。トランスジェニック非ヒト哺乳動物モデルの例は、米国特許第5,606,102号、同第5,912,410号および同第5,811,633号に記載されている。
Games等によりNature,373:523−527(1995)に開示されているとおりにして調製されたPDAPPマウスは、推定抑制性化合物の存在におけるAベータ放出のインビボ抑制の評価に有用である。米国特許第6,191,166号に記載されているように、4ヶ月齢のPDAPPマウスに、媒質、例えばトウモロコシ油中に配合した化合物を投与する。これらのマウスに化合物を投与する(1−30mg/ml;好ましくは1−10mg/ml)。経過時間、例えば3−10時間後、動物を犠牲にし、次いで脳を分析用に取り出す。
トランスジェニック動物には、選択された投与形態に適する担体を用いて組成された適量の化合物インヒビターを投与する。対照動物は未処理であるか、媒質で処理するか、または不活性化合物で処理する。投与は急性的、すなわち一日のうちの単次用量または多回用量の投与であることができ、または慢性的、すなわち或る日数の期間にわたり毎日反復投与する投与であることができる。0の開始時点で、選択された動物から脳組織または脳液を採取し、次いでAベータを包含するAPP分解ペプチドのパーセントを、Aベータ検出用特異的抗体を用いる免疫学的分析法によって分析する。試験期間の終了時点で、動物を犠牲にし、脳組織または脳液をAベータおよび/またはベータ−アミロイドプラークの存在について分析する。組織はまた、壊死について分析する。
本発明による化合物インヒビターを投与された動物は、未処理対照に比較し、脳組織または脳液中のAベータの減少および脳組織におけるベータ−アミロイドプラークの減少を示すものと予想される。
例 G
ヒト患者におけるAベータ産生の抑制
アルツハイマー病(AD)を患う患者は、脳内における増大した量のAベータを示す。選択された投与形態に適する担体中に入れた或る量の化合物インヒビターをAD患者に投与する。投与は試験期間中にわたり毎日反復する。開始0日目に、認識および記憶試験を、例えば1ヶ月に1回、行う。
化合物インヒビターが投与された患者は、1種または2種以上の下記病気パラメーターを対照の未処置患者に比較して、その変化により評価して、病気の進行の遅滞または安定化を示すものと予想される:CSFまたは血漿中におけるAベータの存在;脳または海馬容積;脳におけるAベータ沈着;脳におけるアミロイドプラーク;および認識および記憶関数にかかわる数値。
例 H
ADについて危険性を有する患者におけるAベータ産生の防止
AD発病の素因を有するか、または発病する危険性を有する患者は、家族的遺伝パターン、例えばSwedish変異体の存在が認められること、および/または診断上のパラメーターを監視することによって同定される。AD発病の遺伝性または危険性を有するものとして同定された患者に、選択された投与形態に適する担体中に配合された或る量の化合物インヒビターを投与する。投与は、試験期間中にわたり毎日反復する。開始0日目に、認識および記憶試験を、例えば1ヶ月に1回、行う。
化合物インヒビターが投与された患者は、1種または2種以上の下記病気パラメーターを対照の未処置患者に比較して、その変化により評価し、病気の進行の遅滞または安定化を示すものと予想される:CSFまたは血漿中におけるAベータの存在;脳または海馬容積;脳におけるAベータ沈着;脳におけるアミロイドプラーク;および認識および記憶関数にかかわる数値。
化学例
下記化合物を基本的に前記で概述した方法に従い製造する。全部の構造はAdvanced Chemical Development,Inc.90 Adelaide Street West,Toronto,Ontario,MSH 3V9,Canadaから入手することができるName Pro IUPAC Naming Software,version 6.00を用いて命名した。
Figure 2005538177
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本発明は種々の特定の好適態様および技術を引用して説明されている。しかしながら、本発明の精神および範囲内に残るかぎり、多くの変更および修正をなすことができるものと理解されるべきである。

Claims (22)

  1. 下記式で表される化合物もしくはその医薬として許容される塩またはエステル:
    Figure 2005538177

    式中、Xは、O、S、NR20またはNR20NR20であり;ここでR20はそれぞれ、H、C1-6アルキルまたはアルケニル、C1-6ハロアルキルまたはC4-7シクロアルキルであり;
    式中、R1は、−(CH21-2−S(O)0-2−(C1−C6アルキル)またはC1−C10アルキル(この基は、ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1−C3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R´−、−OC(=O)−アミノ、および−OC(=O)−モノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、またはC2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニル(この基はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1−C3アルコキシ、アミノおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、またはアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−C1−C6アルキル−アリール、−C1−C6アルキル−ヘテロアリール、または−C1−C6アルキル−ヘテロ環[これらの基中に存在する環部分はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NR105R´105、−CO2R、−N(R)COR´または−N(R)SO2R´、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノ−またはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノ−またはジアルキルアミノ、-SO2−(C1−C4)アルキルまたはC1−C6アルコキシ(この基は、ハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、またはC3−C7シクロアルキル(この基は、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、−C−C6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、またはC1−C10アルキル(この基はハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1−C3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノおよび−C1−C3アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、またはC2−C10アルケニルまたはC2−C10アルキニル(この基はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)から独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよく、さらに上記ヘテロ環基はオキソによりさらに置換されていてもよい]であり:
    RおよびR´は独立し、水素、C1−C10アルキル、C1−C10アルキルアリールまたはC1−C10アルキルヘテロアリールであり;
    式中、Rcは、水素、−(CR2452500-4−アリール、−(CR2452500-4−ヘテロアリール、−(CR2452500-4−ヘテロ環、−(CR2452500-4−アリール−ヘテロアリール、−(CR2452500-4−アリール−ヘテロ環、−(CR2452500-4−アリール−アリール、−(CR2452500-4−ヘテロアリール−アリール、−(CR2452500-4−ヘテロアリール−ヘテロ環、−(CR2452500-4−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−(CR2452500-4−ヘテロ環−ヘテロアリール、−(CR2452500-4−ヘテロ環−ヘテロ環、−(CR2452500-4−ヘテロ環−アリール、−[C(R255)(R250)]1-3−CO−N−(R2552、−CH(アリール)2、−CH(ヘテロアリール)2、−CH(ヘテロ環)2、−CH(アリール)(ヘテロアリール)、−(CH20-1−CH((CH20-6−OH)−(CH20-1−アリール、−(CH20-1−CH((CH20-6−OH−(CH20-1−ヘテロアリール、−CH(−アリールまたは−ヘテロアリール)−CO−O(C1−C4アルキル)、−CH(−CH2−OH)−CH(OH)−フェニル−NO2、(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)−OH、−CH2−NH−CH2−CH(−O−CH2−CH22、−(CH20-6−C(=NR235)(NR235240)、または
    1−C10アルキル(この基は、R205、−OC=ONR235240、−S(=O)0-2(C1−C6アルキル)、−SH、−NR235C=ONR235240、−C=ONR235240および−S(=O)2NR235240からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の基により置換されていてもよい)、または
    −(CH20-3−(C3−C8)シクロアルキル(このシクロアルキルは、R205、−CO2Hおよび−CO2−(C1−C4アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の基により置換されていてもよい)、または
    アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環に縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環(これらの基において、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル中の1個、2個または3個の炭素原子はNH、NR215、OまたはS(=O)0-2から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられていてもよく、またシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基は、独立してR205、=O、−CO−NR235240またはSO2−(C1−C4アルキル)である1個または2個の基により置換されていてもよい)、または
    2−C10アルケニルまたはC2−C10アルキニル(この基はそれぞれ、1個、2個または3個のR205基により置換されていてもよい)であり;
    さらに上記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、1個、2個または3個のR200基により置換されていてもよく、さらにまた各ヘテロ環は、1個、2個、3個または4個のR210基により置換されていてもよい;
    200はそれぞれの場合、−OH、−NO2、ハロゲン、−CO2H、C≡N、−(CH20-4−CO−NR220225、−(CH20-4−CO−(C1−C12アルキル)、−(CH20-4−CO−(C2−C12アルケニル)、−(CH20-4−CO−(C2−C12アルキニル)、−(CH20-4−CO−(C3−C7シクロアルキル)、−(CH20-4−CO−アリール、−(CH20-4−CO−ヘテロアリール、−(CH20-4−CO−ヘテロ環、−(CH20-4−CO−O−R215、−(CH20-4−SO2−NR220225、−(CH20-4−SO−(C1−C8アルキル)、−(CH20-4−SO2−(C1−C12アルキル)、−(CH20-4−SO2−(C3−C7シクロアルキル)、−(CH20-4−N(HまたはR215)−CO−O−R215、−(CH20-4−N(HまたはR215)−CO−N(R2152、−(CH20-4−N−CS−N(R2152、−(CH20-4−N(HまたはR215)−CO−R220、−(CH20-4−NR220225、−(CH20-4−O−CO−(C1−C6アルキル)、−(CH20-4−O−P(O)−(OR2402、−(CH20-4−O−CO−N(R2152、−(CH20-4−O−CS−N(R2152、−(CH20-4−O−(R215)、−(CH20-4−O−(R215)−COOH、−(CH20-4−S−(R215)、−(CH20-4−O−(C1−Cアルキル)(このアルキルは1個、2個、3個または5個の−Fにより置換されていてもよい)、C3−C7シクロアルキル、−(CH20-4−N(HまたはR215)−SO2−R220、−(CH20-4−C3−C7シクロアルキルにより置換されていてもよい)、または
    1−C10アルキル(この基は1個、2個または3個のR205基により置換されていてもよい)、または
    2−C10アルケニルまたはC2−C10アルキニル(この基はそれぞれ、1個または2個のR205基により置換されていてもよい)
    であり;
    上記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれの場合、独立してR205、R210またはC1−C6アルキル(この基は、独立してR205またはR210である1個、2個または3個の基により置換されている)である1個、2個または3個の基により置換されていてもよく;および
    上記ヘテロ環基はそれぞれの場合、独立してR210である1個、2個または3個の基により置換されていてもよい;
    205はそれぞれの場合、C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C6アルコキシ、NH2、NH(C1−C6アルキル)、またはN−(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)から独立して選択され;
    210はそれぞれの場合、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、−NR220225、OH、C≡N、−CO−(C1−C4アルキル)、−SO2−NR235240、−CO−NR235240、−SO2−(C1−C4アルキル)、=O、または
    1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C7シクロアルキル(この基はそれぞれ、1個、2個または3個のR205基により置換されていてもよい)
    から独立して選択され;
    215はそれぞれの場合、C1−C6アルキル、−(CH20-2−(アリール)、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルおよび−(CH20-2−(ヘテロアリール)、−(CH20-2−(ヘテロ環)から独立して選択され;ここで、上記アリール基はそれぞれの場合、独立してR205またはR210である1個、2個または3個の基により置換されていてもよく、および上記ヘテロ環およびヘテロアリール基はそれぞれの場合、1個、2個または3個のR210により置換されていてもよい;
    220およびR225はそれぞれの場合、−H、−C3−C7シクロアルキル、−(C1−C2アルキル)−(C3−C7シクロアルキル)、(C1−C6アルキル)−O−(C1−C3アルキル)、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、1個の二重結合および1個の三重結合を有する−C1−C6アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、および−ヘテロ環、または−C1−C10アルキル(この基は、−OH、−NH2またはハロゲンにより置換されていてもよい)から独立して選択され;ここで、
    上記アリール、ヘテロ環およびヘテロアリール基はそれぞれの場合、1個、2個または3個のR270により置換されていてもよい;
    235およびR240はそれぞれの場合、独立し、HまたはC1−C6アルキルであり;
    245およびR250はそれぞれの場合、−H、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアリール、C1−C4アルキルヘテロアリール、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、−(CH20-4−C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびフェニルから独立して選択され;または
    245およびR250は、これらが結合している炭素と一緒になって3個、4個、5個、6個または7個の炭素原子を有する炭素環を形成しており、この環中の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−SO2−、および−NR220から選択されるヘテロ原子により置き換えられていてもよい;
    255およびR260はそれぞれの場合、−H、−(CH21-2−S(O)0-2−(C1−C6アルキル)、−(C1−C4アルキル)−アリール、−(C1−C4アルキル)−ヘテロアリール、−(C1−C4アルキル)−ヘテロ環、−アリール、−ヘテロアリール、−へテロ環、−(CH21-4−R265−(CH20-4−アリール、−(CH21-4−R265−(CH20-4−ヘテロアリール、−(CH21-4−R265−(CH20-4−ヘテロ環、または
    1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは−(CH20-4−C3−C7シクロアルキル(この基はそれぞれ、1個、2個または3個のR205基により置換されていてもよい)から独立して選択され;ここで
    上記アリールまたはフェニルはそれぞれ、独立してR205、R210またはC1−C6アルキル(この基は、独立してR205またはR210である1個、2個または3個の基により置換されている)である1個、2個または3個の基により置換されていてもよく;およびここで
    上記各へテロ環は1個、2個、3個または4個のR210により置換されていてもよい;
    265はそれぞれの場合、独立して−O−、−S−または−N(C1−C6アルキル)−であり;
    270はそれぞれの場合、独立してR205、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、NR235240、−OH、−C≡N、−CO−(C1−C4アルキル)、−SO2−NR235240、−CO−NR235240、−SO2−(C1−C4アルキル)、=O、または
    1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは−(CH20-4−C3−C7シクロアルキル(この基はそれぞれ、1個、2個または3個のR205基により置換されていてもよい)
    であり;
    式中、Rnは、R´100、−SO2R´100、−(CRR´)1-6R´100、−C(=O)−(CRR´)0-6100、−C(=O)−(CRR´)1-6−O−R´100、−C(=O)−(CRR´)1-6−S−R´100、−C(=O)−(CRR´)1-6−C(=O)−R100、−C(=O)−(CRR´)1-6−SO2−R100、−C(=O)−(CRR´)1-6−NR100−R´100、または
    Figure 2005538177

    であり;
    4は、H、NH2、−NH−(CH2n6−R4-1、−NHR8、−NR50C(O)R5、C1−C4アルキル−NHC(O)R5、−(CH20-48、−O−C1−C4アルカノイル、OH、C6−C10アリールオキシ(この基は、独立してハロゲン、C1−C4アルキル、−CO2H、−C(O)−C1−C4アルコキシまたはC1−C4アルコキシである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ、アリールC1−C4アルコキシ、−NR50CO251、−C1−C4アルキル−NR50CO251、−C≡N、−CF3、−CF2−CF3、−C≡CH、−CH2−CH=CH2、−(CH21-4−R4-1、−(CH21-4−NH−R4-1、−O−(CH2n6−R4-1、−S−(CH2n6−R4-1、−(CH20-4−NHC(O)−(CH20-6−R52、−(CH20-4−R53−(CH20-4−R54からなる群から選択され;ここで
    6は0、1、2または3であり;
    7は0、1、2または3であり;
    4-1は、−SO2−(C1−C6アルキル)、−SO−(C1−C8アルキル)、−S−(C1−C8アルキル)、−S−CO−(C1−C6アルキル)、−SO2−NR4-24-3、−CO−C1−C2アルキル、−CO−NR4-34-4からなる群から選択され;
    4-2およびR4-3は独立して、H、C1−C3アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
    4-4は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイルまたはアリールアルカノイルであり;
    4-6は、−HまたはC1−C6アルキルであり;
    5は、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル(この基は、独立してハロゲン、−NR67、C1−C4アルコキシ、C3−C6ヘテロシクロアルキル、C5−C6ヘテロアリール、C6−C10アリール、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、−S−C1−C4アルキル、−SO2−C1−C4アルキル、−CO2H、−CONR67、−CO2−C1−C4アルキル、C6−C10アリールオキシである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ヘテロアリール(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、またはOHである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキル(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲンまたはC2−C4アルカノイルである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、アリール(この基は、独立してハロゲン、OH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはC1−C4ハロアルキルである1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい)、およびNR67からなる群から選択され;ここで、
    6およびR7は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルカノイル、フェニル、−SO2−C1−C4アルキル、フェニルC1−C4アルキルから独立して選択され;
    8は、−SO2−ヘテロアリール、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロシクロアルキル、−SO2−C1−C10アルキル、−C(O)NHR9、ヘテロシクロアルキル、−S−C1−C6アルキル、−S−C2−C4アルカノイルからなる群から選択され:ここで
    9は、アリールC1−C4アルキル、C1−C6アルキルまたはHであり;
    50は、HまたはC1−C6アルキルであり;
    51は、アリールC1−C4アルキル、C1−C6アルキル(この基は、独立してハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、−NR67、−C(O)NR67、C3−C7シクロアルキルまたは−C1−C4アルコキシである1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキル(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、C2−C4アルカノイル、アリールC1−C4アルキルおよび−SO2−C1−C4アルキルである1個または2個の基により置換されていてもよい)、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール(この基は、独立してOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1−C6アルキル)またはN(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)である1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、ヘテロアリールアルキル(この基は、独立してC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1−C6アルキル)またはN(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)である1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、アリール、ヘテロシクロアルキル、C3−C8シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;ここで上記アリール、ヘテロシクロアルキル、C3−C8シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、CN、NO2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、またはC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシである1個、2個、3個、4個または5個の基により置換されていてもよい;
    52は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−S(O)0-2−C1−C6アルキル、CO2H、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アルキル)、−CO2−アルキル、−NHS(O)0-2−C1−C6アルキル、−N(アルキル)S(O)0-2−C1−C6アルキル、−S(O)0-2−ヘテロアリール、−S(O)0-2−アリール、−NH(アリールアルキル)、−N(アルキル)(アリールアルキル)、チオアルコキシ、またはアルコキシであり、これらの基はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、NO2、CN、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである1個、2個、3個、4個または5個の基により置換されていてもよい;
    53は存在していないか、または−O−、−C(O)−、−NH−、−N(アルキル)−、−NH−S(O)0-2−、−N(アルキル)S(O)0-2−、−S(O)0-2−NH−、−S(O)0-2−N(アルキル)−、−NH−C(S)−または−N(アルキル)−C(S)−であり;
    54は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、CO2H、−CO2−アルキル、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アルキル)、−C(O)NH2、C1−C8アルキル、OH、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)(アルキル)、または−C1−C6アルキル−CO2−C1−C6アルキルであり、これらの基はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、CO2H、−CO2−アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、NO2、CN、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである1個、2個、3個、4個または5個の基により置換されていてもよい;
    X´は、−C1−C6アルキリデニル(この基は1個、2個または3個のメチル基により置換されていてもよい)および−NR4-6−からなる群から選択され;
    または
    4とR4-6とは一緒になって−(CH2n10−を形成しており、ここでn10は1、2、3または4であり;
    Zは、結合、SO2、SO、SおよびC(O)からなる群から選択され;
    Yは、H、C−C4ハロアルキル、C5−C6ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、OH、N(Y1)(Y2)、C1−C10アルキル(この基は同一または相違していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)、C3−C8シクロアルキル(この基は、C1−C3アルキルおよびハロケンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、アルコキシ、アリール(この基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、CNまたはNO2により置換されていてもよい)、アリールアルキル(この基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、CNまたはNO2により置換されていてもよい)からなる群から選択され;ここで
    1およびY2は同一または相違しており、H、C1−C10アルキル(この基は、ハロゲン、C1−C4アルコキシ、C3−C8シクロアルキルおよびOHからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)、C2−C6アルケニル、C2−C6アルカノイル、フェニル、−SO2−C1−C4アルキル、フェニルC1−C4アルキルまたはC3−C8シクロアルキルC1−C4アルキルであり;または
    1、Y2およびこれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群から選択される環を形成しており、ここで各環は、独立してC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキルまたはハロゲンである1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい;
    100およびR´100は独立して、アリール、ヘテロアリール、−アリール−W−アリール、−アリール−W−ヘテロアリール、−アリール−W−ヘテロ環、−ヘテロアリール−W−アリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロ環、−ヘテロ環−W−アリール、ヘテロ環−W−ヘテロアリール、−ヘテロ環−W−ヘテロ環、−CH[(CH20-2−O−R150]−(CH20-2−アリール、−CH[(CH20-2−O−R150]−(CH20-2−へテロ環または−CH[(CH20-2−O−R150]−(CH20-2−ヘテロアリールを表わし、上記基の環部分はそれぞれ、−OR、−NO2、ハロゲン、−C≡N、−OCF3、−CF3、−(CH20-4−O−P(=O)(OR)(OR´)、−(CH20-4−CO−NR105R´105、−(CH20-4−O−(CH20-4−CONR102102´、−(CH20-4−CO−(C1−C12アルキル)、−(CH20-4−CO−(C2−C12アルケニル)、−(CH20-4−CO−(C2−C12アルキニル)、−(CH20-4−CO−(CH20-4(C3−C7シクロアルキル)、−(CH20-4−R110、−(CH20-4−R120、−(CH20-4−R130、−(CH20-4−CO−R110、−(CH20-4−CO−R120、−(CH20-4−CO−R130、−(CH20-4−CO−R140、−(CH20-4−CO−O−R150、−(CH20-4−SO2−NR105R´105、−(CH20-4−SO−(C1−C8アルキル)、−(CH20-4−SO2−(C1−C12アルキル)、−(CH20-4−SO2−(CH20-4−(C3−C7シクロアルキル)、−(CH20-4−N(R150)−CO−O−R150、−(CH20-4−N(R150)−CO−N(R1502、−(CH20-4−N(R150)−CS−N(R1502、−(CH20-4−N(R150)−CO−R105、−(CH20-4−NR105R´105、−(CH20-4−R140、−(CH20-4−O−CO−(C1−C6アルキル)、−(CH20-4−O−P(O)−(O−R1102、−(CH20-4−O−CO−N(R1502、−(CH20-4−O−CS−N(R1502、−(CH20-4−O−(R150)、−(CH20-4−O−R150´−COOH、−(CH20-4−S−(R150)、−(CH20-4−N(R150)−SO2−R105、−(CH20-4−C3−C7シクロアルキル、(C2−C10)アルケニルまたは(C2−C10)アルキニルから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよく;または
    100は、1個、2個または3個のR115基により置換されていてもよいC1−C10アルキルであり;または
    100は、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)または−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル)であり、これらの基はそれぞれ、1個、2個または3個のR115基により置換されていてもよく;または
    100は、1個、2個または3個のR115基により置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルであり;
    Wは、−(CH20-4−、−O−、−S(O)0-2−、−N(R115)−、−CR(OH)−または−C(O)−であり;
    102およびR102´は独立して、水素またはC1−C10アルキル(この基は、独立してハロゲン、アリールまたは−R110である1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)であり;
    105およびR´105は独立し、−H、−R110、−R120、C3−C7シクロアルキル、−(C1−C2アルキル)−(C3−C7シクロアルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C3アルキル)、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたは1個の二重結合および1個の三重結合を有するC1−C6アルキル鎖を表わすか;または
    −OHまたは−NH2により置換されていてもよいC1−C6アルキルを表わすか;または
    ハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよいC1−C6アルキルを表わし;または
    105およびR´105は、これらが結合している原子と一緒になって3〜7員の炭素環状環を形成しており、その1員は−O−、−S(O)0-2−、−N(R135)−から選択されるヘテロ原子であることができ、またこれらの環は1個、2個または3個のR140基により置換されていてもよい;
    115はそれぞれの場合、独立しハロゲン、−OH、−CO2102、−C1−C6チオアルコキシ、−CO2−フェニル、−NR105R´135、−SO2−(C1−C8アルキル)、−C(=O)R180、R180、−CONR105R´105、−SO2NR105R´105、−NH−CO−(C1−C6アルキル)、−NH−C(=O)−OH、−NH−C(=O)−OR、−NH−C(=O)−O−フェニル、−O−C(=O)−(C1−C6アルキル)、−O−C(=O)−アミノ、−O−C(=O)−モノ−またはジアルキルアミノ、−O−C(=O)−フェニル、−O−(C1−C6アルキル)−CO2H、−NH−SO2−(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシまたはC1−C6ハロアルコキシであり;
    135は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、−(CH20-2−(アリール)、−(CH20-2−(ヘテロアリール)、または−(CH20-2−(ヘテロ環)であり;
    140は、ヘテロ環であり、この基はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、アミノ(C1−C6)アルキル、モノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、および=Oから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい;
    150は、水素、C3−C7シクロアルキル、−(C1−C2アルキル)−(C3−C7シクロアルキル)、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、1個の二重結合および1個の三重結合を有するC1−C6アルキル、−R110、−R120またはC1−C6アルキル(この基は、−OH、−NH2、C1−C3アルコキシ、R110およびハロゲンから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい)であり;
    150´は、C3−C7シクロアルキル、−(C1−C3アルキル)−(C3−C7シクロアルキル)、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、1個の二重結合および1個の三重結合を有するC1−C6アルキル、−R110、−R120またはC1−C6アルキル(この基は、−OH、−NH2、C1−C3アルコキシ、R110およびハロゲンから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい)であり;
    180は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル S−オキシド、ホモチオモルホリニル S,S−ジオキシド、ピロリニルおよびピロリジニルから選択され、これらの基はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、アミノ(C1−C6)アルキル、モノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、および=Oから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい;
    110は、1個または2個のR125基により置換されていてもよいアリールであり;
    125はそれぞれの場合、独立してハロゲン、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1−C6アルキル、−SO2−N(C1−C6アルキル)2、−SO2−(C1−C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1−C6アルキル、または−CO−N(C1−C6アルキル)2であり、または
    1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニル(この基はそれぞれ、C1−C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、およびモノ−およびジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)であり、または
    1個、2個または3個のハロゲンにより置換されていてもよいC1−C6アルコキシであり;
    120は、1個または2個のR125基により置換されていてもよいヘテロアリールであり;および
    130は、1個または2個のR125基により置換されていてもよいヘテロ環であり;
    2は、H、C1−C6アルキル(この基は、C1−C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシおよび−NR1-a1-bからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよく、ここでR1-aおよびR1-bは−HまたはC1−C6アルキルである)、−(CH20-4−アリール、−(CH20-4−ヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CONRN-2N-3、−SO2NRN-2N-3、−CO2Hおよび−CO2−(C1−C4アルキル)からなる群から選択され;
    3は、H、C1−C6アルキル(この基は、C1−C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシおよび−NR1-a1-bからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)、−(CH20-4−アリール、−(CH20-4−ヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CONRN-2N-3、−SO2−NRN-2N-3、−CO2Hおよび−CO−O−(C1−C4アルキル)からなる群から選択され;
    ここでRN-2およびRN-3はそれぞれの場合、−C1−C6アルキル(この基は、−OH、−NH2、フェニルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、−C3−C8シクロアルキル、−(C1−C2アルキル)−(C3−C8シクロアルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C3アルキル)、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、1個の二重結合および1個の三重結合を有する−C1−C6アルキル鎖、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;または
    N-2、RN-3およびこれらが結合している窒素は、5員、6員または7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成しており、これらのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ベンゼン、ピリジン、またはピリミジン環に縮合していてもよく、およびこれらの基は未置換であるか、またはそれぞれ、独立してC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ハロC1−C6アルキル、ハロC1−C6アルコキシ、−CN、−NO2、−NH2、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−OH、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシ、およびC1−C6チオアルコキシC1−C6アルキルである1個、2個、3個、4個または5個により置換されており;または
    2、R3およびこれらが結合している炭素は、炭素原子3〜7個を有する炭素環を形成しており、この環中に存在する1個の炭素原子は−O−、−S−、−SO2または−NRN-2から選択される基により置き換えられていてもよい。
  2. が−C(=O)−(CRR´)1-6100である、請求項1に記載の化合物。
  3. が−C(=O)−(CRR´)1-6100であり、ここでR100は−ヘテロ環−W−アリールではない、請求項1に記載の化合物。

  4. Figure 2005538177

    である、請求項1に記載の化合物:
    上記式中、
    X´は、C1−C4アルキリデニル(この基は、1個、2個または3個のメチル基により置換されていてもよい)または−NR4-6−であり、ここでR4-6は−HまたはC1−C6アルキルであり;またはR4およびR4-6は、−(CH2n10−を形成しており、ここでn10は1、2、3または4であり;
    Zは、結合、SO2、SO、SおよびC(O)から選択され;
    Yは、H、C1−C4ハロアルキル、少なくとも1個のN、OまたはSを含有するC5−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、OH、−N(Y1)(Y2)、C−C10アルキル(この基は、同一または相違していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、およびハロアルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)、C3−C8シクロアルキル(この基は、C1−C3アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、アルコキシ、フェニル(この基は、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CNまたはNO2により置換されていてもよい)、フェニルC1−C4アルキル(この基は、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CNまたはNO2により置換されていてもよい)から選択され;ここで
    1およびY2は同一または相違しており、H、C1−C10アルキル(この基は、ハロゲン、C1−C4アルコキシ、C3−C8シクロアルキルおよびOHからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)、C2−C6アルケニル、C2−C6アルカノイル、フェニル、−SO2−C1−C4アルキル、フェニルC1−C4アルキル、およびC3−C8シクロアルキルC1−C4アルキルであり;または
    −N(Y1)(Y2)は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルから選択される環を形成しており、これらの環はそれぞれ、独立してC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキルまたはハロゲンである1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい。
  5. 1が(CH2n1−(R1-アリール)であり、ここでn1は0または1であり、およびR1-アリールはフェニルであり、このフェニル基はC1−C6アルキル(この基はC1−C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−NR1-a1-b、−C≡N、−CF3およびC1−C3アルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、−NRN-2N-3およびOHから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよく;ここで
    1-aおよびR1-bは、−HまたはC1−C6アルキルであり;
    N-2およびRN-3はそれぞれの場合、−C1−C8アルキル(この基は、−OH、−NH2、フェニルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、−C3−C8シクロアルキル、−(C1−C2アルキル)−(C3−C8シクロアルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C3アルキル)、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、1個の二重結合および1個の三重結合を有する−C1−C6アルキル鎖、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;または
    N-2、RN-3およびこれらが結合している窒素は、5員、6員または7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成しており、このヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン環に縮合していてもよく、またこれらの基は未置換であるか、またはそれぞれの場合、独立してC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ハロC1−C6アルキル、ハロC1−C6アルコキシ、−CN、−NO2、−NH2、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−OH、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシ、およびC1−C6チオアルコキシC1−C6アルキルである1個、2個、3個、4個または5個の基により置換されている、請求項1に記載の化合物。
  6. 1が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−C1−C6アルキル−アリール、−C1−C6アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−C6アルキル−へテロ環であり、これらの基の環部分はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R´105、−CO2R、−N(R)COR´または−N(R)SO2R´(ここで、R105、R´105、RおよびR´は上記定義のとおりである)、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノまたはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノ−またはジアルキルアミノ、−SO2−(C1−C4)アルキル、またはC1−C6アルコキシ(この基は、ハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、またはC3−C7シクロアルキル(この基は、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、−C1−C6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、またはC1−C10アルキル(この基は、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1−C3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノおよび−C1−C3アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
    2−C10アルケニルまたはC2−C10アルキニル(この基はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、およびヘテロ環基(この基は、オキソによりさらに置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。
  7. 1が−C1−C6アルキル−アリール、−C−C6アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−C6アルキル−ヘテロ環であり、これらの基の環部分はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R´105、−CO2R、−N(R)COR´または−N(R)SO2R´(ここで、R105、R´105、RおよびR´は上記定義のとおりである)、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノまたはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノ−またはジアルキルアミノ、−SO2−(C1−C4)アルキル、またはC1−C6アルコキシ(この基は、ハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、またはC3−C7シクロアルキル(この基は、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、−C1−C6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、またはC1−C10アルキル(この基は、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1−C3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノおよび−C1−C3アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、またはC2−C10アルケニルまたはC2−C10アルキニル(この基はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、およびヘテロ環基(この基は、オキソによりさらに置換されていてもよい)から独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。
  8. 1が−(CH2)−アリール、−(CH2)−ヘテロアリールまたは−(CH2)−ヘテロ環であり、これらの基の環部分はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R´105、−CO2R、−N(R)COR´または−N(R)SO2R´(ここで、R105、R´105、RおよびR´は上記定義のとおりである)、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノまたはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノ−またはジアルキルアミノ、−SO2−(C1−C4)アルキル、または
    1−C6アルコキシ(この基は、ハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
    3−C7シクロアルキル(この基は、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、−C1−C6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
    1−C10アルキル(この基は、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1−C3アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノおよび−C1−C3アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)、または
    2−C10アルケニルまたはC2−C10アルキニル(この基はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1−C3アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルおよびモノ−またはジアルキルアミノハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)
    からなる群から独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよく、および上記ヘテロ環基は、オキソによりさらに置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物。
  9. 1が−CH2−フェニルまたは−CH2−ピリジニルであり、これらの基の環部分はそれぞれ、ハロゲン、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、−NO2、およびC1−C4アルキル(この基は、ハロゲン、OH、SH、NH2、NH(C1−C6アルキル)、N−(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、C≡N、CF3から独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてもよい)から独立して選択される1個、2個、3個または4個の基により置換されていてもよい、請求項8に記載の化合物。
  10. 1が−CH2−フェニルまたは−CH2−ピリジニルであり、このフェニルまたはピリジニル環はそれぞれ、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、ヒドロキシ、−CF3および−NO2から独立して選択される1個または2個の基により置換されていてもよい、請求項9に記載の化合物。
  11. 1が−CH2−フェニルであり、このフェニル環は、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、ヒドロキシおよび−NO2から独立して選択される2個の基により置換されていてもよい、請求項10に記載の化合物。
  12. 1がベンジルまたは3,5−ジフルオロベンジルである、請求項11に記載の化合物。
  13. XがOである、請求項1に記載の化合物。
  14. XがSである、請求項1に記載の化合物。
  15. XがNR20である、請求項1に記載の化合物。
  16. XがNR20NR20である、請求項1に記載の化合物。
  17. 下記化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−5−ブロモ−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−5−シアノ−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−N,N−ジプロピル−5−(1,3−チアゾール−2−イル)イソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−5−エチニル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−5−エチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    3−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキシアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−5−[(ジメチルアミノ)メチル]−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチニルベンジル)オキシ]プロピル}−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチニルベンジル)オキシ]プロピル}−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロピル)−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロピル}−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−イソプロピルベンジル)オキシ]プロピル}−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−イソプロピルベンジル)オキシ]プロピル}−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−メトキシベンジル)オキシ]プロピル}−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−メトキシベンジル)オキシ]プロピル}−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチニルフェニル)シクロプロピル]オキシ}プロピル)−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチニルフェニル)シクロプロピル]オキシ}プロピル}−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−({1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}オキシ)プロピル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−({1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}オキシ)プロピル}−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−イソプロピルフェニル)シクロプロピル]オキシ}プロピル)−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−イソプロピルフェニル)シクロプロピル]オキシ}プロピル)−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−メトキシフェニル)シクロプロピル]オキシ}プロピル)−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−メトキシフェニル)シクロプロピル]オキシ}プロピル)−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]オキシ}プロピル)−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]オキシ}プロピル)−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    4−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N2,N2−ジプロピルピリジン−2,4−ジカルボキシアミド;
    4−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−6−メチル−N2,N2−ジプロピルピリジン−2,4−ジカルボキシアミド;
    2−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N4,N4−ジプロピルピリジン−2,4−ジカルボキシアミド;
    2−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−6−メチル−N4,N4−ジプロピルピリジン−2,4−ジカルボキシアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−N−エチル−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N−プロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−N−エチル−5−メチル−N−プロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−N−ブチル−N−メチル−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−N−ブチル−N,5−ジメチレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)オキシ]プロピル}−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(6−エチルピリジン−2−イル)メトキシ]プロピル}−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(6−エチルピリジン−2−イル)メトキシ]プロピル}−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(4−エチルピリジン−2−イル)メトキシ]プロピル}−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(4−エチルピリジン−2−イル)メトキシ]プロピル}−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(4−エチルピリミジン−2−イル)メトキシ]プロピル}−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−{(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(4−エチルピリミジン−2−イル)メトキシ]プロピル}−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−[(1S)−2−アミノ−3−ブトキシ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)プロピル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−[(1S)−2−アミノ−3−ブトキシ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)プロピル]−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−[(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−(3−メチルブトキシ)プロピル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−[(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−(3−メチルブトキシ)プロピル]−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−[(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−プロポキシプロピル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−[(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−プロポキシプロピル]−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;
    N´−[(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−イソブトキシプロピル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド;および
    N´−[(1S)−2−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−イソブトキシプロピル]−5−メチル−N,N−ジプロピレベイソフタルアミド。
  18. アルツハイマー病からなる群から選択される病気または症状を有する患者の処置方法または患者のこのような病気または症状の被患からの防止方法、アルツハイマー病発病の防止または遅延の補助方法、軽度の認識障害(MCI)を有する患者の処置およびMCIからADへ進行する恐れがある患者におけるアルツハイマー病発病の防止または遅延方法、ダウン症候群の処置方法、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有する患者の処置方法、脳のアミロイド血管障害の処置およびその潜在的に必然の結果、すなわち単次および反復性葉状(lobar)出血の処置方法、その他の変性性痴呆症(血管および変質の混合起源の痴呆症、パーキンソン病に付随する痴呆症、進行性核上麻痺に付随する痴呆症、皮質基底部変質に付随する痴呆症、広範性レベイ身体型のアルツハイマー病(diffuse Lewy body type)を包含する)の処置方法およびこのような処置を要する患者の処置方法であって、治療有効量の式(I)で表わされる置換アミノアルコール化合物またはその生理学的に許容される塩またはエステル(式中、X、R20、R1、R2、R3、RnおよびRcは請求項1に定義されているとおりである)からなる群から選択される化合物を投与することを包含する、上記方法。
  19. 請求項1に記載の化合物の製造方法。
  20. 請求項1に記載の化合物を生理学的に許容される担体または賦形剤と組合わせて含有する医薬組成物。
  21. 請求項1に記載の化合物または塩の医薬製造における使用。
  22. アルツハイマー病、軽度の認識障害、ダウン症候群、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝型脳出血、脳のアミロイドアンギオパチー、その他の変質性痴呆症、血管および変質の混合起源の痴呆症、パーキンソン病に付随する痴呆症、進行性核上麻痺、皮質基底部変質を伴う痴呆症、アルツハイマー病の広範性レベイ身体型(diffuse Lewy body type)疾病の処置または防止に使用するための医薬の製造における請求項1に記載の化合物または塩の使用。
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