CN100537523C

CN100537523C - 用于治疗阿尔茨海默病的苯基酰胺和吡啶基酰胺类β-分泌酶抑制剂

Info

Publication number: CN100537523C
Application number: CNB2004800380630A
Authority: CN
Inventors: J·C·巴洛维; C·A·科布恩; P·G·南特梅特; H·G·塞尔尼克; S·J·斯塔彻尔; M·G·斯坦顿; S·R·斯陶弗; 庄凌航; J·R·戴维斯
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2004-12-15
Publication date: 2009-09-09
Anticipated expiration: 2024-12-15
Also published as: EP1697308B1; CN1898199A; WO2005065195A2; US7550481B2; JP2007517781A; AU2004311749A1; EP1697308A2; CA2548849A1; EP1697308A4; WO2005065195A3; US20070142634A1

Abstract

本发明涉及苯基酰胺和吡啶基酰胺衍生物化合物，这些化合物是β-分泌酶抑制剂并且可用于治疗β-分泌酶所累及的疾病，例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在治疗β-分泌酶所累及的疾病中的用途。

Description

用于治疗阿尔茨海默病的苯基酰胺和吡啶基酰胺类β-分泌酶抑制剂

相关申请的交叉引用

根据美国的35 U.S.C.§119，本申请要求于2003年12月19日申请的、编号为60/531,423的美国临时专利申请的优先权。

发明领域

本发明涉及用作β-分泌酶抑制剂的化合物，所述化合物可用于治疗治疗β-分泌酶所累及的疾病，例如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)。

发明背景

阿尔茨海默病的特征是脑部淀粉状蛋白以胞外斑块和胞内神经原纤维缠结形式异常沉积。淀粉状蛋白累积率是形成、积聚和从脑部流出速率的综合反映。通常接受的观点是，淀粉状蛋白斑块的主要成分是4kD淀粉状蛋白(βA4，也称为Aβ，β-蛋白和βAP)，它是体积大得多的前体蛋白的蛋白水解产物。淀粉状蛋白的前体蛋白(APP或AβPP)具有受体样结构，带有大的胞外域、跨膜区和短的胞质尾区。Aβ结构域包括APP的胞外结构域和跨膜结构域，因此它的释放暗示存在两个不同蛋白水解事件，产生其NH₂端和COOH端。至少存在两种分泌机制，从膜释放APP，产生可溶性COOH截短形式的APP(APP_s)。从膜释放APP及其片段的蛋白酶称为“分泌酶”。大部分APP_s是通过推定的α-分泌酶而释放的，该酶在Aβ蛋白内切割，释放α-APP_s，并且阻止释放完整的Aβ。少部分APP_s是通过β-分泌酶而释放的，该酶在APP的NH₂端附近切割，产生含有完整Aβ结构域的COOH端片段(CTF)。

因此，β-分泌酶即β-位点淀粉状蛋白前体蛋白切割酶(“BACE”)的活性导致APP的异常切割、Aβ的异常产生和β淀粉状蛋白斑块在脑部异常沉积，这就是阿尔茨海默病的特征(参见R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1367-1368页；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1381-1389页；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，第277卷，第18期，2002年5月3日公布，第16278-16284页；K.C.Chen和W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，第292卷，第702-708页，2002)。因此，可以抑制β-分泌酶或BACE的治疗剂可用于治疗阿尔茨海默病。

本发明的化合物可通过抑制β-分泌酶或BACE的活性而阻止不溶性Aβ的形成并停止产生Aβ，从而用于治疗阿尔茨海默病。

发明概述

本发明涉及具有末端或支链氨基或羟基的苯基酰胺和吡啶基酰胺衍生物化合物。所述化合物是β-分泌酶抑制剂，可用于治疗β-分泌酶所累及的疾病，例如阿尔茨海默病。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在治疗β-分泌酶所累及的疾病中的用途。

发明详述

本发明涉及下式(I)的化合物及其药物可接受的盐：

其中：

Y¹为CH或N；

Q¹选自：

(1)-OH，和

(2)-NH₂；

Q²和Q³独立选自：

(1)氢，和

(2)卤素；

R^a选自：

(1)氢，

(2)-C_1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一个或多个氟取代，和

(3)-C_3-8环烷基；

R^b选自：

(1)氢，

(2)-C_1-10烷基，

(3)-C_1-3烷基-芳基，其中所述芳基选自苯基和萘基，

(4)-C_3-8环烷基，

其中所述环烷基、烷基和芳基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(a)卤素，

(b)-OH，

(c)-CN，

(d)-O-C_1-10烷基，

(5)-(CH₂)_n-NR^cR^d，其中R^c和R^d选自氢和C_1-10烷基，n为2、3或4，和

(6)-(CH₂)_n-O-R^e，其中R^e选自：

(a)-C_1-10烷基，

(b)-C_0-3烷基-芳基，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述烷基和芳基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

n′为1、2、3或4；

m为1或2；

R¹为：

(1)芳基，选自苯基和萘基，或

(2)杂芳基，选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基，

(3)-C_1-10烷基，和

(4)-C_3-8环烷基，

其中所述芳基、杂芳基、烷基和环烷基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(a)卤素，

(b)-OH，

(c)-CN，

(d)-O-C_1-10烷基，

(e)-C_1-10烷基，

(f)-C_3-8环烷基，

(g)芳基，选自苯基和萘基，或

(h)杂芳基，选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基；

R²选自：

(1)(R⁴-SO₂)N(R⁷)-，其中R⁴为：

(a)-C_1-10烷基，

(b)-C_3-8环烷基，

其中所述烷基和环烷基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_1-10烷基，

(vi)-C_3-8环烷基，

(vii)芳基，选自苯基和萘基，或

(viii)杂芳基，选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基；

所述芳基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(A)卤素，

(B)-OH，

(C)-CN，

(D)-O-C_1-10烷基，

(E)-C_3-8环烷基，或

(F)-C_1-10烷基，

(c)杂芳基，选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基，

其中所述杂芳基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_3-8环烷基，或

(vi)-C_1-10烷基，

(d)-(CH₂)_x-NR^fR^g，其中R^f和R^g选自氢和C_1-10烷基，x为0、1、2、3或4，或者R^f和R^g与它们所连接的氮原子一起形成下列基团：

其中y为1或2，Y⁵为-CHR²¹、-O-或NR²¹，其中R²¹选自：

(i)氢，和

(ii)C_1-10烷基，

其中所述烷基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(A)卤素，

(B)-OH，

(C)-CN，

(D)-O-C_1-10烷基，或

(E)-C_3-8环烷基；

R⁷选自：

(a)氢，和

(b)-C_1-10烷基，

(c)芳基，选自苯基和萘基，或

(d)杂芳基，选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吲

哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基，其中所述烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)芳基，选自苯基和萘基，或

(vii)杂芳基，选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基，

其中所述环烷基、芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(A)卤素，

(B)-OH，

(C)-CN，

(D)-O-C_1-10烷基，

(E)-C_3-8环烷基，或

(F)芳基，选自苯基和萘基；

(e)-(CH₂)_y′-NR^hRⁱ，其中R^h和Rⁱ选自氢和C_1-10烷基，y′为1、2、3或4，或者R^h和Rⁱ与它们所连接的氮原子一起形成下列基团：

其中y′为1或2，Y⁶为-CHR²²、-O-或NR²²，其中R²²选自：

(i)氢，和

(ii)C_1-10烷基，

(A)卤素，

(B)-OH，

(C)-CN，

(D)-O-C_1-10烷基，或

(E)-C_3-8环烷基，

或者R⁴和R⁷连接在一起形成下列基团：

(a)

其中z为1、2或3；或

其中z为1、2或3，

(2)

其中R⁸选自：

(a)-CN，

(b)氢，和

(c)四唑基；

(3)

其中o为1、2、3或4；和

(4)

其中Y²为-NH＝CH-或-CH＝NH-；

R³选自：

和

其中Y³为CR^6c或N；

R⁵为C_1-10烷基或C_1-2全氟烷基；

R^6a、R^6b和R^6c独立选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-10烷基，

(4)-OH，

(5)-CN，

(6)-C_3-8环烷基，和

(7)-O-C_1-10烷基；

R⁹和R¹⁰独立选自：

(1)氢，

(2)-C_1-10烷基，和

(3)-C_3-8环烷基，

(a)卤素，

(b)-OH，

(c)-CN，

(d)-O-C_1-10烷基，

(e)-C_3-8环烷基，和

(f)-NR^jR^k，其中R^j和R^k为C_1-10烷基；

或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成下列基团：

其中w为1、2或3，和

R²³选自：

(a)氢，

(b)-C_1-10烷基。

(c)-C_3-8环烷基，

(d)-C_2-10烯基，

(e)-C_2-10炔基，

(f)-(CH₂)_p-苯基，

(g)-(CH₂)_p-杂芳基，其中所述杂芳基选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基，其中p为0或1，和

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基和杂芳基为未取代的或被一个或多个下列取代基取代：

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，

(v)-C_3-8环烷基，或

(vi)-O-C_1-10烷基；

R¹¹选自：

(1)-CH-，

(2)-CH₂-，

(3)-O-，和

(4)-NR¹⁷-，

前提条件是当R¹¹为-CH-时，虚线形成键，而当R¹¹为-CH₂-、-O-或-NR¹⁷-时，虚线不存在；

R¹⁷为氢或C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(a)卤素，

(b)-OH，

(c)-CN，

(d)-C_3-8环烷基，

(e)-O-C_1-10烷基，

(f)-(CH₂)_q-苯基，其中q为1或2，和

(g)-NR¹⁸R¹⁹，和

其中R¹⁸和R¹⁹独立选自：

i)氢，或

ii)C_1-10烷基；

或者R¹⁸和R¹⁹与它们所连接的氮原子一起形成下列基团：

其中q′为1或2，Y⁷为-CHR²⁴、-O-或NR²⁴，其中R²⁴选自：

(a)氢，和

(b)C_1-10烷基，

i)卤素，

ii)-OH，

iii)-CN，

iv)-O-C_1-10烷基，或

v)-C_3-8环烷基；

R²⁶选自：

(1)氢，和

(2)-C_1-3烷基；

R¹²选自：

(1)氢，

(2)-C_1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(a)卤素，

(b)-OH，

(c)-CN，

(d)-C_3-8环烷基，

(e)-O-C_1-10烷基，或

(f)-NH₂，

(3)卤素，

(4)-C_3-8环烷基，

(5)芳基，选自苯基和萘基，和

(6)杂芳基，选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基，

其中所述芳基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(a)卤素，

(b)-OH，

(c)-CN，

(d)-O-C_1-10烷基，

(e)-C_3-8环烷基，或

(f)-C_1-10烷基；

R¹³选自：

(1)氢，

(2)C_1-10烷基，和

(3)-C_3-8环烷基；

(a)卤素，

(b)-OH，

(c)-CN，

(d)-C_3-8环烷基，

(e)-O-C_1-10烷基，和

(f)-C_1-10烷基；

R¹⁴选自：

(1)-C_1-10烷基，和

(2)-C_3-8环烷基；

(a)卤素，

(b)-OH，

(c)-CN，

(d)-C_3-8环烷基，

(e)-O-C_1-10烷基，或

(f)-C_1-10烷基；

(3)-(CH₂)_v-NR¹⁵R¹⁶，其中v为2、3或4，和其中R¹⁵和R¹⁶独立选自：

(a)氢，或

(b)C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-C_3-8环烷基，或

(v)-O-C_1-10烷基；

或者R¹⁵和R¹⁶与它们所连接的氮原子一起形成下列基团：

其中s为1或2，Y⁴为-CHR²⁴-、-O-或-NR²⁴-，其中R²⁴选自：

(i)氢，和

(ii)C_1-10烷基，

(A)卤素，

(B)-OH，

(C)-CN，

(D)-O-C_1-10烷基，或

(E)-C_3-8环烷基，

(4)-(CH₂)_r-苯基，其中r为1、2、3或4，

其中所述苯基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(a)卤素，

(b)-OH，

(c)-CN，

(d)-O-C_1-10烷基，

(e)-C_3-8环烷基，或

(f)-C_1-10烷基；

或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮原子一起形成下列基团：

其中u为1或2，Y⁸为-CHR²⁵-、-O-或-NR²⁵-，其中R²⁵选自：

(a)氢，

(b)C_1-10烷基，

(c)-(CH₂)_t-苯基，

(d)-(CH₂)_t-杂芳基，其中所述杂芳基选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基，

其中t为0或1，和

其中所述烷基、苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，

(v)-C_3-8环烷基，或

(vi)-O-C_1-10烷基。

在式(I)化合物的一个实施方案中，Q²和Q³为氢。在一个替代实施方案中，Q³为氢，Q²为卤素，优选氯。在另一个实施方案中，Q²为氢，Q³为卤素，优选氯。

在本发明化合物的一个优选的实施方案中，R^a和R^b都为氢。在另一个优选实施方案中，R^a为氢，R^b如上定义。在另一个优选的实施方案中，R^a为氢，R^b为C_1-10烷基，优选C_1-5直链烷基。在另一个优选的实施方案中，Q¹为OH，R^a为氢，R^b为-(CH₂)₂-NR^cR^d。

在本发明化合物的一个优选的实施方案中，R¹选自：

(1)芳基，其选自苯基和萘基，或

(2)杂芳基，其选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基，

其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(a)卤素，

(b)-C_1-6烷基，

(c)-OH，

(d)-CN，或

(e)-O-C_1-6烷基，

其中m为1或2。

在一个更优选的实施方案中，R¹为苯基，其是未取代的或者在一个或多个位置上被卤素、优选被氟或氯取代，m为1。

在另一个优选的实施方案中，R¹为未取代或取代的噻吩基，m为1。在一个更优选的实施方案中，R¹是未取代的3-噻吩基，m为1。

在本发明化合物的一个优选的实施方案中，R²选自：

(1)(R⁴-SO₂)N(R⁷)-，其中R⁴为-C_1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-6烷基，或

(v)-C_1-6烷基，

R⁷选自：

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-6烷基，

(v)-C_1-6烷基；和

(2)

其中R⁸为苯基或四唑基，优选5-四唑基。

在本发明化合物的一个更优选的实施方案中，R²为(R⁴SO₂)N(R⁷)-，其中R⁴和R⁷各自为C_1-6烷基。示例性优选的R²基团包括(R⁴SO₂)N(R⁷)-，其中R⁴和R⁷各自为甲基或(R⁴SO₂)N(R⁷)-，其中R⁴为甲基，R⁷为丙基。

在本发明化合物的一个实施方案中，R³为如上所述的(1)，Y³为CHR^6c，R⁵为甲基，R^6a和R^6c为氢，R^6b为氟。在另一个优选的实施方案中，R³为如上所述的(1)，Y³为N，R⁵为C_1-2全氟烷基，R^6a和R^6b各自为氢。

在本发明化合物的另一个实施方案中，R³为如上所述的(2)，R⁹和R¹⁰各自为未取代的C_1-10烷基，优选未取代的C_1-5直链烷基。在另一个实施方案中，R³为如上所述的(2)，R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环(其中w为1)，R²³为-(CH₂)_p-苯基或-(CH₂)_p-杂芳基，其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被氯取代，其中p优选为0。

在另一个实施方案中，R³为如上所述的(3)，R¹¹为NR¹⁷，其中R¹⁷优选为氢或C_1-3烷基，R¹²优选为氢或甲基。

在本发明化合物的另一个实施方案中，R³为如上所述的(4)，R¹³为氢，R¹⁴为-(CH₂)_v-NR¹⁵R¹⁶，其中v为2，R¹⁵和R¹⁶为C_1-10烷基，优选C_1-5烷基，其是未取代的或者被-OH、-CN或-OCH₃取代。

在另一个实施方案中，R³为如上所述的(4)，R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环(当Y⁸为CH且s为1时)，其被-(CH₂)_t-苯基或-(CH₂)_t-杂芳基取代，其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被氯取代，其中t优选为0。

在本发明化合物的另一个实施方案中，Y¹为CH。

在本发明化合物的另一个实施方案中，Y¹为N。

本发明的一个实施方案涉及下式(II)的化合物及其药物可接受的盐：

其中Q¹、Q²、Q³、R^a、R^b、R¹、R²、R¹²、R¹⁷、R²⁶和m的定义同上。

在式(II)化合物的一个实施方案中，Q²和Q³为氢。在一个替代实施方案中，Q³为氢，Q²为卤素，优选氯。

在式(II)化合物一个优选的实施方案中，Q¹为NH₂，R^a和R^b各自为氢。

在式(II)化合物的另一个优选实施方案中，Q¹为NH₂，R^a为氢，R^b为C_1-5直链烷基。

在式(II)化合物的一个优选的实施方案中，Q¹为OH，R^a和R^b各自为氢。

在式(II)化合物的一个优选的实施方案中，Q¹为OH，R^a为氢，R^b为C_1-5直链烷基。

本发明的另一个实施方案涉及下式(III)的化合物及其药物可接受的盐：

其中Q¹、Q²、Q³、R^a、R^b、R¹、R²、R¹³、R¹⁴和m的定义同上。

在式(III)化合物的一个实施方案中，Q²和Q³为氢。在一个替代实施方案中，Q³为氢，Q²为卤素，优选氯。

在式(III)化合物的另一个实施方案中，Q¹为OH，R^a和R^b各自为氢。

在式(III)化合物的另一个实施方案中，Q¹为NH₂，R^a和R^b各自为氢。

本发明的另一个实施方案涉及下式(IV)的化合物及其药物可接受的盐：

其中Q¹、Q²、Q³、R^a、R^b、R¹、R²和m的定义同上，R³为如上定义的(1)或(2)。在优选的实施方案中，R^a为氢，R^b为C_1-5直链烷基。

在式(IV)化合物的一个实施方案中，Q²和Q³为氢。在一个替代实施方案中，Q³为氢，Q²为卤素，优选氯。

本发明的另一个实施方案包括选自以下实施例的标题化合物及其药物可接受的盐的化合物。

本文所用的术语“烷基”，单独使用或作为另一取代基的组成部分，是指具有指定碳原子数的饱和直链或支链烃基(例如“C₁-C₁₀烷基”是指具有1-10个碳原子的烷基)。用于本发明的优选烷基是具有1-6个碳原子的C_1-6烷基。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。

本文所用的术语“烯基”，单独使用或作为另一取代基的组成部分，是指具有一个碳碳双键和指定碳原子数的直链或支链烃基(例如C_2-10烯基是指具有2-10个碳原子的烯基)。用于本发明的优选烯基是具有2-6个碳原子的C_2-6烯基。示例性的烯基包括乙烯基和丙烯基。

本文所用的术语“炔基”，单独使用或作为另一取代基的组成部分，是指具有一个碳碳三键和指定碳原子数的直链或支链烃基(例如C_2-10炔基是指具有2-10个碳原子的炔基)。用于本发明的优选炔基是具有2-6个碳原子的C_2-6炔基。示例性的炔基包括乙炔基和丙炔基。

本文所用的术语“环烷基”，单独使用或作为另一取代基的组成部分，是指具有指定碳原子数的饱和环状烃基(例如C_3-8环烷基是指具有3-8个碳原子的环烷基)。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

当如本文定义的杂芳基被取代时，取代基可以与杂芳基的环碳原子键合，或者在杂原子(即氮、氧或硫)上，所述杂原子具有允许取代的化合价。优选取代基与环碳原子键合。同样，当杂芳基如本文的取代基所定义时，其连接点可以在杂芳基的环碳原子上，或者在环杂原子(即氮、氧或硫)上，所述杂原子具有允许连接的化合价。优选连接在环碳原子上。

本发明的化合物具有至少一个不对称中心。根据分子上不同取代基的性质，也可存在额外的不对称中心。具有不对称中心的化合物产生对映异构体(旋光异构体)、非对映异构体(构型异构体)或两者都产生，以混合形式和纯形式或部分纯化化合物形式的所有可能的对映异构体和非对映异构体全都包括在本发明的范围之内。本发明包括所有这些化合物的异构体形式。

可以通过本领域已知的对本文所公开方法的适当修改，来进行富含对映异构体或非对映异构体化合物的独立合成或者对其进行色谱分离。可以通过结晶产品或由其衍生的结晶中间体的X射线晶体学，必要时使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂，来确定其绝对立体化学结构。

如有必要，可以分离化合物的外消旋混合物，以便分离出各对映异构体。可以通过本领域众所周知的方法进行分离，例如，将化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶合，形成非对映异构体混合物，接着通过分步结晶或色谱等标准方法来分离各非对映异构体。偶合反应通常使用对映异构体纯的酸或碱形成盐。再通过所加入的手性残基的裂解，将非对映异构体衍生物转化成纯的对映异构体。也可通过色谱法，使用手性固定相，直接分离化合物的外消旋混合物，这些方法都是本领域众所周知的。

或者，可以通过立体有择合成，使用旋光纯原料或已知构型试剂，通过本领域众所周知的方法，获取化合物的任何对映异构体。

本发明要求保护的化合物可以按照以下通用方法来制备。

流程1概述了氨基醇5和40以及氨基叠氮化物6的合成。市售的酮43用过量甲基溴化镁处理，再进行Boc脱保护，得到氨基醇40。从市售对映异构体纯的氨基酯1开始，胺用Boc保护，酯水解，得到酸2。或者，可以使用Schotten-Baumann条件，对市售对映异构体纯的氨基酸进行Boc保护。使2与Weinreb胺进行EDC偶合，得到Weinreb酰胺3。Weinreb酰胺用有机金属试剂处理，得到酮4。然后将所得酮还原，得到醇5a的非对映异构体混合物。5a的各非对映异构体既可直接用HCl直接处理，得到氨基醇5b，也可在Mitsunobu条件下用叠氮酸处理，得到所需叠氮化物。或者，醇可以被甲磺酸化并用叠氮化钠置换。用HCl除去Boc基团，得到氨基叠氮化物6。或者，Weinreb酰胺可以用氢化铝锂还原，再用有机金属试剂处理，得到具有相反的反式非对映异构体选择的醇。如上所述除去Boc，得到最终式5b型胺。或者，市售环氧化物可以用亲核试剂开环，得到5a，其中R^a或R^b＝CH₂Nu。

流程1

可以通过合适α-氨基酸或α-氨基甲酯前体的还原，直接得到5b型氨基醇(其中R^a和R^b＝H(流程1))。经过对合适α-氨基酸或α-氨基甲酯前体进行Boc保护和还原后，得到的中间体5a(其中R^a和R^b＝H)，通过与叠氮酸进行Mitsunobu反应和如上所述进行脱保护后，得到6型胺(R^a和R^b＝H)。

流程2描述了胺10的合成，其用于流程4，第二步(参见下文)。在流程2中，丙胺用氯甲酸苄酯保护，接着用巴豆基溴进行烷基化，得到8。形成环丙烷，再在氢化条件下除去保护基，得到10型胺。

流程2

流程3概述了反-甲基环丙基甲胺14的合成。从市售反巴豆酸11开始，通过EDC偶合，生成苄基酰胺。使用重氮甲烷和乙酸钯形成环丙烷，得到反-环丙烷酰胺13。用硼烷还原，得到所需胺14，其在以下流程4中用作胺偶合配偶体。通过苄基的酰胺偶合、硼烷还原和氢化反应，进一步处理14，得到40型的取代胺，其也可在流程4中用作偶合配偶体。或者，将14和醛还原性胺化，再进行氢化，得到42型胺。

流程3

流程4描述19、20和21型酸的通用合成路线。使用钯催化条件，使磺酰胺与二氯异烟酸甲酯15偶合。然后使用不同的钯催化条件，使酯16与胺(例如可包括10或14的胺)偶合，得到17。在R²为苄基的情况下，氢化反应有效除去苄基，得到18。将所得酯皂化，得到酸19。或者，在皂化之前，使用KHMDS和烷基卤，使18烷基化，引入第二个烷基，得到19型二烷基氨基吡啶酸。

流程4

流程5描述通过磺酰化、接着通过烷基化、水解、酰胺偶合和水解，由5-氨基间苯二甲酸二甲酯制备20a型酸。或者，可以由5-溴间苯二甲酸二甲酯开始的第一次单水解、接着是酰胺偶合、水解、第二次酰胺偶合和与合适酰胺进行最终Pd(O)催化交叉偶联这一系列反应之后，通过最后一步引入R²基团，制备20b型最终实施例化合物。由5-碘间苯二甲酸二甲酯开始，通过Pd(O)偶合、水解、酰胺偶合和最终水解，制备21型酸。或者，可以在第一次单水解、接着是酰胺偶合、水解、第二次酰胺偶合和最终Suzuki Pd(O)催化交叉偶联这一系列反应之后，通过最终一步引入R²联芳基，制备22和23型本发明最终实施例化合物。

流程5

流程6描述27和31型酸的制备方法。可以通过使苯酚24先烷基化、再将甲基酯转化成溴甲基官能团，得到中间体25，来制备27型酸。通过TMS-CN和必要的二溴链烷烃，引入氰基-环烷基。随后进行形成环丙烷，再水解，得到所需要的酸27。酸31的制备可按照带有R⁷的侧链和Curtius重排引入R⁷NSO₂R⁴的类似方法进行。

流程6

流程7描述33型酸的两种替代制备方法。第一种制备方法是将甲酯转化成醛并进行Wittig偶合，生成带有R⁸的烯烃。第二种制备方法是根据茚鎓(indenium)/钯偶合策略。

流程7

流程8描述了36和38型实施例化合物的最终合成路线。使‘A-H’型酸与5b型胺进行酰胺偶合，得到通式36的化合物。使‘A-H’型酸与6型胺进行酰胺偶合，得到叠氮化物37，随后用披钯碳进行氢化反应，生成通式38的胺。当使用中间体A型酸(或其衍生物)时，用N-氯代琥珀酰亚胺或SelectFluor^TM处理，优先得到3-氯或氟吡啶衍生物43。

流程8

术语“基本纯化的”是指经本领域已知的分析技术测定，所分离的材料纯度至少为90％，优选为95％，甚至更优选为99％。

术语“药物可接受的盐”是指由药物可接受的无毒碱(包括无机碱或有机碱)或酸(包括无机酸或有机酸)制备而来的盐。由无机碱衍生而来的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固体形式的盐可以以不止一种晶体结构存在，也可以以水合物形式存在。衍生自药物可接受的有机无毒碱的盐包括以下化合物的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环状胺、以及碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明化合物呈碱性时，可以由药物可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备盐。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。

本发明涉及本文所公开的化合物在患者(例如需要所述抑制的哺乳动物)体内作为β-分泌酶活性或β-位点淀粉状蛋白前体蛋白切割酶(“BACE”)活性抑制剂的用途，包括给予有效量的所述化合物。术语“β-分泌酶”、“β位点淀粉状蛋白前体蛋白切割酶”和“BACE”在本说明书中可以互换使用。除了人类之外，各种其它哺乳动物也可按照本发明的方法进行治疗。

本发明还涉及用于抑制人或动物的β-分泌酶活性的药物或组合物的制备方法，所述方法包括将本发明化合物与药物可接受的载体或稀释剂混合在一起。

本发明的化合物可用于治疗、缓解、控制阿尔茨海默病或降低其危险。例如，所述化合物可用于预防阿尔茨海默型痴呆，以及用于阿尔茨海默型痴呆早、中或晚期治疗。所述化合物也可用于治疗、缓解、控制由淀粉状蛋白前体蛋白(也称为APP)异常切割介导的疾病和其它可以通过β-分泌酶抑制而治疗或预防的疾病或降低其危险。所述疾病包括轻度认知减退、21三体综合征(唐氏综合征)、脑淀粉状蛋白血管病、变性性痴呆、遗传性脑出血伴有荷兰型淀粉样变性(HCHWA-D)、传染性海绵样脑病(克-雅氏病(Creutzfeld-Jakobdisease))、朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、头部创伤、中风、唐氏综合征、胰腺炎、包含体肌炎、其它外周淀粉样变性、糖尿病和动脉粥样硬化。

接受本发明化合物的患者或病人通常是希望在其体内抑制β-分泌酶酶活性的人，但也可包括其它哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、羊、兔、猴、黑猩猩或其它猿猴类或灵长类，所述动物需要抑制β-分泌酶酶活性或治疗上述疾病。

本发明的化合物可与一种或多种其它药物联合使用，治疗本发明化合物可以用于治疗的疾病，其中联合用药比任一种药单用更安全有效。此外，本发明的化合物可与一种或多种治疗、预防、控制、缓解或降低本发明化合物副作用或毒性危险的其它药物联合使用。所述其它药物可按其常用途径和剂量，与本发明化合物同时或序贯给药。因此，本发明的药物组合物中除了包含本发明化合物之外还包括含有一种或多种其它活性成分的药物。联合药物可以作为单位剂型联合产品的一部分给药、或者是作为药盒给予，或者是作为治疗方案，其中一种或多种额外药物作为治疗方案的一部分，以单独的剂型给予。

本发明化合物与其它药物以单位剂量或药盒形式的联合药物的实例包括抗阿尔茨海默病药物，例如其它β-分泌酶抑制剂或γ-分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID，包括布洛芬；维生素E；抗淀粉状蛋白抗体；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反向激动剂；抗生素，例如多西环素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如美金刚；胆碱酯酶抑制剂，例如加兰他敏、利凡斯的明、多萘哌齐和他克林；生长激素促分泌素，例如伊布莫仑、甲磺酸伊布莫仑和卡普瑞林；组胺H₃拮抗剂；AMPA激动剂；PDE IV抑制剂；GABA_A反向激动剂；神经元烟碱激动剂；或影响受体或酶的其它药物，所述药物可增加功效、安全性、方便或降低本发明化合物的不想要的副作用或毒性。上述联合药物仅是说明性的，并不是以任何方式限制本发明。

本文所用的术语“组合物”包括含规定成分和规定剂量或比例的制品，以及由规定成分和规定剂量的直接或间接地组合产生的任何制品。该术语涉及药物组合物时，包括含一种或多种活性成分和任选载体(包括惰性成分)的制品，以及由两种或多种成分化合、络合或混合、或由一种或多种成分离解、或由一种或多种成分的其它反应类型或相互作用直接或间接地而成的制品。一般而言，药物组合物是将活性成分均匀而直接地混入到液体载体或细微固体载体或这两者中而制备，然后在必要时将产物制成所需制剂。在药物组合物中，含有活性目标化合物，其用量足以对疾病进程或状况产生所需效果。因此，本发明的药物组合物包含通过将本发明化合物和药物可接受的载体混合而制备的任何组合物。

供口服用的药物组合物可以按照本领域任何已知用于制备药物组合物的方法来制备，所述组合物可含有一种或多种选自以下的试剂：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供药物精制和适口制剂。片剂可含有活性成分以及适于制备片剂的无毒药物可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣，或者可以通过已知技术包衣，以延缓在胃肠道的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。

供口服用的组合物也可以是硬质明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合在一起；或者可以是软质明胶胶囊剂，其中活性成分与水性或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合在一起。

其它药物组合物包括水性混悬剂，其含有活性材料以及适于制备水性混悬剂的赋形剂。另外，油性混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中而配制。油性混悬剂也可含有不同的赋形剂。本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂，其中也可含有赋形剂例如甜味剂和矫味剂。

药物组合物可以是无菌注射用水性或油性混悬剂形式，其可以按照已知技术配制，或者可以以直肠给药的栓剂形式给予。

本发明的化合物也可以通过吸入(通过本领域技术人员已知的吸入装置的方式)或经皮贴剂的方式给予。

“药物可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分配伍，并且对受体无毒害。

术语“给药”或“给予”化合物应理解为给需要治疗的个体提供本发明的化合物，其形式是以治疗用形式和治疗用量引入所述个体体内，所述形式包括但不限于：口服剂型，例如片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂等；注射用剂型，例如IV、IM或IP等；经皮剂型，包括乳膏剂、胶冻剂、粉剂或贴剂；口腔含化剂型；吸入粉剂、喷雾剂、混悬剂等；和直肠用栓剂。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的、在组织、系统、动物或人中引发生物反应或药物反应的主题化合物的用量。本文所用的术语“治疗”是指对上述疾病的治疗，尤其是在表现疾病症状的患者中。

本文所用的术语“治疗”是指给予本发明的化合物并包括(1)在经历或表现疾病的病理或症状的动物中抑制疾病(即阻止病理和/或症状的进一步发展)，或(2)在经历或表现疾病的病理或症状的动物中缓解疾病(即逆转病理和/或症状)。术语“控制”包括预防、治疗、消除、缓解疾病或降低所控制疾病的严重程度。

含有本发明化合物的组合物可常规呈单位剂型或者通过制药领域众所周知的方法常规制备。术语“单位剂型”是指单剂量，其中所有活性和非活性成分在合适体系中混合在一起，使得患者或将药物给予患者的人可以打开含有完整剂量的单个容器或包装，并且该剂量不必与两个或多个容器或包装中的任何成分混合在一起。单位剂型的典型实例是供口服给药用的片剂或胶囊剂，注射用单剂量小瓶，或者直肠给药用的栓剂。在此列出的单位剂型并不以任何方式限制本发明，而仅仅是代表单位剂型的典型实例。

含有本发明化合物的组合物可以方便地作为药盒的形式，其中两种或多种成分(其可以是活性或非活性成分、载体、稀释剂等)可以按照使用说明来提供，用于让患者或将药物给予患者的人来制备实际剂型。所述药盒可以与必要材料和其中所含有的成分一起提供，或者它们可带有使用说明，用于使用或制备材料或成分，所述材料或成分必须由患者或将药物给予患者的人独立得到。

在治疗、缓解、控制阿尔茨海默病或本发明化合物适用的其它疾病或降低其危险时，当以每千克动物体重约0.1mg至约100mg的日剂量给予本发明化合物时，优选以单次日用量或一天2-6次分次剂量给予，或者以缓释形式给予，通常能达到满意结果。总日用量为每千克体重约1.0mg至约2000mg，优选约0.1mg至约20mg。对于70kg成年人来说，总日用量通常为约7mg至约1,400mg。可以调整该剂量方案，以提供最佳治疗反应。化合物可按每天1-4次的方案给予，优选每天一次或两次。

本发明化合物或其药物可接受的盐的规定给药剂量包括1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg。本发明的药物组合物可以包含约0.5mg-1000mg活性成分的制剂形式提供；更优选包含约0.5mg-500mg活性成分；或0.5mg-250mg活性成分；或1mg-100mg活性成分。用于治疗的规定药物组合物可包括约1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg活性成分。

然而，可以理解，对于任何具体患者来说，规定剂量水平和给药频率可以是不同的，取决于以下各因素，包括：具体使用的化合物的活性、化合物的代谢稳定性及化合物的作用长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物联用、具体疾病的严重程度和宿主所经历的治疗。

本发明化合物作为β-分泌酶酶活性抑制剂的用途可以通过本领域已知方法来证明。如下测定酶抑制。

FRET测定：使用均相终点荧光共振能量转移(FRET)测定，底物为([TAMRA-5-CO-EEISEVNLDAEF-NHQSY]QFRET)，该底物被BACE1切割，从TAMRA释放荧光。因为底物溶解度的局限，不能测定底物的Km。典型反应物含有约30nM酶、1.25μM底物和缓冲液(50mM NaOAc(pH(4.5)、0.1mg/ml BSA、0.2％ CHAPS、15mMEDTA和1mM去铁胺)，总反应体积为100μl。反应进行30分钟，在96孔板LJL Analyst AD中测定TAMRA片段的释放，使用激发波长为530nm，发射波长为580nm。在此条件下，小于10％的底物受到BACE 1的处理。这些研究中使用的酶是可溶性的(跨膜结构域和胞质延伸除外)人蛋白质，是由杆状病毒表达系统产生的。为了测定化合物的抑制功效，反应混合物中包含抑制剂的DMSO溶液(制备4个浓度的抑制剂：1mM、100μM、10μM、1μM)(DMSO终浓度为0.8％)。所有实验都在室温下进行，使用上述标准反应条件。为了测定化合物的IC₅₀，使用竞争性方程V0/Vi＝1+[I]/[IC₅₀]，预测化合物的抑制功效。重复解离常数的误差通常小于2倍。

HPLC测定：使用均相终点HPLC测定，底物为(香豆素-CO-REVNFEVEFR)，该底物被BACE 1切割，释放与香豆素连接的N端片段。底物Km大于100μM，因为底物溶解度的局限，不能测定该Km。典型反应物含有约2nM酶、1.0μM底物和缓冲液(50mM NaOAc(pH 4.5)、0.1mg/ml BSA、0.2％ CHAPS、15mM EDTA和1mM去铁胺)，总反应体积为100μl。反应进行30分钟，加入25μl 1M Tris-HCl(pH 8.0)终止反应。所得反应混合物上样到HPLC上，用5分钟线性梯度将产物与底物分离开来。在此条件下，小于10％的底物受到BACE1的处理。这些研究中使用的酶是可溶性的(跨膜结构域和胞质延伸除外)人蛋白质，是由杆状病毒表达系统产生的。为了测定化合物的抑制功效，反应混合物中包含抑制剂的DMSO溶液(制备12个浓度的抑制剂，浓度范围取决于FRET所预测的功效)(DMSO终浓度为10％)。所有实验都在室温下进行，使用上述标准反应条件。为了测定化合物的IC₅₀，使用4参数方程，用于曲线拟合。重复解离常数的误差通常小于2倍。

具体地讲，以下实施例中的化合物在上述测定中都具有抑制β-分泌酶的活性，其IC₅₀通常为约1nM-100μM。所得结果表明化合物在用作β-分泌酶活性抑制剂中的固有活性。

在本文的流程和实施例中介绍了本发明化合物的若干制备方法。按照本领域已知方法或者按照本文说明的方法制备原料。提供以下实施例，便于更全面地理解本发明，这些实施例仅仅是说明性的，不得视为以任何方式限制本发明。

上下文中均使用下列缩写词：

Ar：芳基

Ph：苯基

Me：甲基

Et：乙基

Bu：丁基

Ac：乙酰基

Bn：苄基

DMF： N，N′-二甲基甲酰胺

THF：四氢呋喃

DMSO：二甲亚砜

HPLC：高效液相色谱

EDTA：乙二胺四乙酸

Boc：叔丁氧基羰基

Cbz：苄氧基羰基

DIBAL：二异丁基氢化铝

BOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻

TMS：三甲基甲硅烷基

BSA：牛血清白蛋白

CHAPS：3-[(3-胆酰氨丙基)二甲基铵基]-2-羟基-1-丙烷磺酸盐

TEA：三乙胺

EDC： 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺

LAH：氢化铝锂

TPPTS：三苯膦三磺酸盐

NIS： N-碘琥珀酰亚胺

DEAD：偶氮二羧酸二乙酯

TPP：磷酸三苯酯

KHMDS：二(三甲基甲硅烷基)氨基钾

dba：二正丁基胺

DIPEA：二异丙基乙胺

RT：室温

DCM：二氯甲烷

TfOH：三氟甲烷磺酸

HOAT： 1-羟基-7-氮杂苯并三唑

Nu：亲核试剂

中间体I：(2S，3S)-3-叠氮基-1-苯基庚-2-胺(流程1)

步骤A：酮的制备

向冷却至-78℃的N-Boc-苯丙氨酸-Weinreb酰胺(2.19g，7.10mmol)的50ml Et₂O溶液中，通过注射器滴加nBuLi(15.5ml，24.86mmol，1.6M的己烷溶液)。在-78℃搅拌3小时后，再加入10ml nBuLi，反应混合物在-78℃搅拌1小时。反应混合物用水猝灭，让其升温至室温，用水、Et₂O和EtOAc稀释，萃取有机层，用10％ KHSO₄、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗制(1S)-1-苄基-2-氧代己基氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物，其可照原样用于以下还原步骤。

步骤B：还原

向冷却至-78℃的(1S)-1-苄基-2-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(1.81g，5.93mmol)的65ml乙醇溶液中，加入NaBH₄(269mg，7.11mmol)。反应混合物在-78℃搅拌24小时，让其缓慢升温至室温。反应混合物用2.5ml水猝灭，真空浓缩。反应混合物在水和EtOAc之间分配，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，与先前440mg(1S)-1-苄基-2-氧代己基氨基甲酸叔丁酯检测反应物合并，用快速色谱法纯化(300g硅胶，10-30％ EtOAc/己烷，然后在混合物：165g硅胶上重复，10-40％ EtOAc/己烷)，得到反式非对映异构体和所需顺式异构体(1S，2R)-1-苄基-2-羟基己基氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.32-7.06(m，5H)，4.68-4.48(m，1H)，3.88-3.75(m，1H)，3.75-3.64(m，1H)，2，89(A of ABX，dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，2.80-2.75(m，B of ABX，1H)，2.50(br s，1H)，1.60-1.20(m，6H)，1.35(s，9H)，0.52(t，J＝7.0Hz，3H).

步骤C：引入叠氮化物

向(1S，2R)-1-苄基-2-羟基己基氨基甲酸叔丁酯(1.24g，4.03mmol)，三苯膦(1.06g，4.03mmol)的40ml THF溶液中，加入hydrozoic acid HN₃(4ml，8.07mmol，2M苯溶液)，再滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.7ml，4.44mmol)的10ml THF。反应混合物在室温下搅拌8小时，与先前250mg(1S，2R)-1-苄基-2-羟基己基氨基甲酸叔丁酯检测反应物合并，真空浓缩，用快速色谱法纯化(120g硅胶，0-50％ EtOAc/己烷)，得到(1S，2R)-1-苄基-2-羟基己基氨基甲酸叔丁酯和(1S，2S)-2-叠氮基-1-苄基己基氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7，36-7.16(m，5H)，4.63(d，J＝10.1Hz，1H)，4.00-3.88(m，1H)，3.40-3.28(m，1H)，2.91(A of ABX，dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.76(B of ABX，dd，J＝13.6，9.1Hz，1H)，1.70-1.48(m，2H)，1.42-1.20(m，4H)，1.39(s，9H)，0.52(t，J＝7.1Hz，3H).

步骤D：除去Boc

向冷却至0℃的(1S，2S)-2-叠氮基-1-苄基己基氨基甲酸叔丁酯(478mg，1.44mmol)的50ml EtOAc溶液中，通入HCl(气体)5分钟。让反应混合物升温至室温，真空浓缩，得到(2S，3S)-3-叠氮基-1-苯基庚-2-胺盐酸盐I，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.42-7.35(m，2H)，7.26-7.35(m，3H)，3.60-3.51(m，2H)，3.08-2.95(m，2H)，1.80-1.61(m，2H)，1.45-1.26(m，4H)，0.92(t，J＝7.7Hz，3H).

中间体II：(2S，3R)-3-叠氮基-1-苯基庚-2-胺(流程1)

按照中间体I步骤C和D所述的类似方法，由反式非对映异构体(1S，2S)-1-苄基-2-羟基己基氨基甲酸叔丁酯(中间体I，步骤B)而制得。ES MS(M+H)＝233。

中间体III：(2S，3S)-3-羟基-1-苯基庚-2-胺(流程1)

按照中间体I步骤D所述的类似方法，由反式非对映异构体(1S，2S)-1-苄基-2-羟基己基氨基甲酸叔丁酯(中间体I，步骤B)除去Boc而制得。ES MS(M+H)＝208。

中间体IV：(2S，3R)-3-羟基-1-苯基庚-2-胺(流程1)

按照中间体I步骤D所述的类似方法，由顺式非对映异构体(1S，2R)-1-苄基-2-羟基己基氨基甲酸叔丁酯(中间体I，步骤B)除去Boc而制得。ES MS(M+H)＝208。

中间体V：(2R，3S)-3-叠氮基-1-噻吩-3-基庚-2-胺(流程1)

按照用于制备中间体I的类似方法，由Boc氨基酸而制得：ES MS(M+H)＝239。

中间体VI：(2R，3S)-3-叠氮基-1-噻吩-3-基丁-2-胺(流程1)

按照用于制备中间体I的类似方法，由Boc氨基酸而制得：ES MS(M+H)＝197。

中间体VII：(2R，3S)-2-氨基-1-噻吩-3-基庚-3-醇(流程1)

按照中间体I步骤D所述的类似方法，由反式非对映异构体(1R，2S)-2-羟基-1-(噻吩-3-基甲基)己基氨基甲酸叔丁酯除去Boc而制得。ES MS(M+H)＝214。

中间体VIII：(1R，2S)-2-叠氮基-1-(3，5-二氟苄基)己胺(流程1)

按照用于制备中间体I的类似方法，由Boc氨基酸而制得：ES MS(M+H)＝269。

中间体IX：(2R，3S)-2-氨基-1-(3，5-二氟苯基)庚-3-醇(流程1)

按照中间体I步骤D所述的类似方法，由反式非对映异构体(1R，2S)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基己基氨基甲酸叔丁酯除去Boc而制得。ES MS(M+H)＝244。

中间体X：N-[(2-甲基环丙基)甲基]丙-1-胺(流程2)

步骤A：Cbz保护

将丙胺(9.0g，152.4mmol)和三乙胺(15.4g，152.4mmol)的二氯甲烷(350ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸苄酯(20.0g，117.2mmol)处理。在0℃搅拌1小时后，将反应物升温至环境温度，用1N HCl猝灭。反应物在1N HCl和二氯甲烷之间分配。有机层用1N HCl、水和盐水洗涤。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到丙基氨基甲酸苄酯，为透明油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37(m.5H)，5.10(s，2H)，4.77(bs，1H)，3，16(q，J＝6.5Hz，2H)，1.52(m，2H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H).

步骤B：烷基化

将丙基氨基甲酸苄酯(20.8g，107.9mmol)的DMF(200ml)溶液冷却至0℃，用氢化钠(4.6g，194.2mmol)处理。反应物在0℃搅拌15分钟，随后用巴豆基溴(17.5g，129.5mmol)处理。将反应物升温至环境温度并搅拌16小时。反应物用氯化铵溶液猝灭，在水和乙醚之间分配。有机层用水(4x)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。快速色谱法(硅胶，0-10％ EtOAc/己烷)，得到(2E)-丁-2-烯基(丙基)氨基甲酸苄酯，为透明油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.35(m，5H)，5.57(bt，1H)，5.42(bs，1H)，5.13(s，2H)，3.82(bm，2H)，3.19(bs，2H)，1.68(bs，3H)，1.54(bs，2H)，0.87(bs，3H).

步骤C：形成环丙烷

将(2E)-丁-2-烯基(丙基)氨基甲酸苄酯(5.0g，20.2mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液冷却至0℃，用二乙基锌(12.48g，101mmol)处理，再用二碘甲烷(54.1g，202mmol)处理。反应物升温至环境温度，搅拌16小时。反应物用饱和氯化铵溶液猝灭，在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。快速色谱法(10％EtOAc/己烷)，得到5.16g(96％)(2-甲基环丙基)甲基(丙基)氨基甲酸苄酯，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(m，5H)，5.13(s，2H)，3.16(bm，4H)，1.59(bm，2H)，1.01(bs，3H)，0.88(bs，3H)，0.68(bs，2H)，0.34(bd，1H)，0.22(bs，2H).

步骤D：氢化

将(2-甲基环丙基)甲基(丙基)氨基甲酸苄酯(5.5g，21.0mmol)，10％披钯碳(0.25g)和12M HCl(3.0ml)的脱气甲醇(100ml)溶液在氢气氛下放置16小时。反应物用氮气脱气，通过硅藻土过滤，用甲醇漂清，真空蒸发，得到2.61g(97％)N-[(2-甲基环丙基)甲基]丙-1-胺盐酸盐。该盐在1M NaOH和乙醚之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到N-[(2-甲基环丙基)甲基]丙-1-胺。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 2.50(m，4H)，1.54(m，2H)，1.05(m，3H)，0.93(m，3H)，0.62(m，2H)，0.33(m，1H)，0.24(m，1H).

中间体XI：N-苄基-1-(2-反-甲基环丙基)甲胺(流程3)

步骤A：偶合

在2L烧瓶中，将反巴豆酸(15.0g，174mmol)、苄胺(20.5g，192mmol)和DIPEA(36.7g，192mmol)溶于700ml二氯甲烷中。在室温下，向该溶液中分批加入固体EDC-HCl(36.7g，192mmol)，搅拌过夜。将反应混合物倒入10％ KHSO₄水溶液(250ml)中。分离各层，用10％ KHSO₄水溶液洗涤一次。有机层用H₂O(200ml)洗涤，再用盐水(150ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干，得到(2E)-N-苄基丁-2-烯酰胺(白色晶体)：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.28(m，5H)，6.85(sext，J＝6.8Hz，1H)，5.78(dd，J＝15.2，1.6Hz，2H)，4.47(d，J＝5.6Hz，2H)，1.82(dd，J＝7.2，1.6Hz，3H).

步骤B：形成环丙烷

在装有Et₂O(300ml)和40％ KOH水溶液(111ml)的锥形烧瓶(Erlenmeyer flask)中，在室温下，在5分钟内，边剧烈搅拌边分批加入1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(11.1g，67mmol)。加料完成后，停止搅拌，将水层在-78℃浴中冷冻。将乙醚层和KOH沉淀滗析到锥形烧瓶中。将内容物放置5分钟，与KOH沉淀一起滗析到第三个烧瓶中，然后倒入含有(2E)-N-苄基丁-2-烯酰胺(3.0g，17.1mmol，来自步骤A)的Et₂O/THF溶液(200ml/50ml)中。然后加入Pd(OAc)₂(180mg，0.9mmol)，让反应物升温至室温，并搅拌1小时。向反应物中通入氮气达10分钟。混合物用H₂O(150ml)洗涤。分离有机层，再经Na₂SO₄干燥。除去溶剂，用SiO₂快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到N-苄基-反-2-甲基环丙烷甲酰胺(83％)：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.28(m，5H)，5.81(br s，1H)，4.43(dd，J＝5.6，2.4Hz，2H)，1.37(m，1H)，1.17(m，1H)，1.07(d，J＝6.0Hz，3H)，1.04(重叠m，1H)，0.56(m，1H).

步骤C：还原

向装有N-苄基-反-2-甲基环丙烷甲酰胺(来自步骤B，3.9g，20.6mmol)的THF(80ml)的500ml烧瓶中，通过加料漏斗滴加BH₃-THF(1.0M，105ml，105mmol)。加料完成(10分钟)后，混合物回流5小时。让混合物冷却至室温，小心用MeOH(15ml)猝灭。

将混合物浓缩至干，溶于二氯甲烷中，用3M KOH洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，再经Na₂SO₄干燥并浓缩至干。粗产物用1N HCl/二噁烷于50℃处理1小时。浓缩混合物，得到盐酸盐，为白色固体。将该固体溶于饱和NaHCO₃水溶液(80ml)中，用CHCl₃(2 x 150ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，通过旋转蒸发除去溶剂，真空干燥后得到N-苄基-1-(2-反-甲基环丙基)甲胺，为灰白色半固体(定量)：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.28(m，5H)，3.80(s，2H)，2.50(d，J＝6.8Hz，2H)，2.4(br s，1H)，1.02(d，J＝6.0Hz，3H)，0.69(m，1H)，0.52(m，1H)，0.23(m，2H)，

中间体XII：N-(2S，3RS)-2-氨基-5-(二甲氨基)-1-苯基戊-3-醇(流程1)

按照流程1，以中间体III类似的方式，用一个额外步骤进行制备；步骤B包括迈克尔(Michael)加成，用二甲胺(参见下文)。

步骤A：向冷却至-40℃的N-Boc-苯丙氨酸-Weinreb酰胺(10.0g，32.4mmol)的200ml THF溶液中，滴加乙烯基溴化镁(97.0ml，97.0mmol，1.0M的THF溶液)。在-40℃至-20℃搅拌5小时后，将反应混合物倒入冷的3N HCl(600ml)中，用EtOAc(3 x 200ml)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗制(1S)-1-苄基-2-氧代丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯，其可用于以下迈克尔加成反应。

步骤B：在装有(1S)-1-苄基-2-氧代丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(0.75g，2.72mmol)的MeOH(10ml)的烧瓶中，加入二甲胺(2.73ml，2.0MMeOH，5.45mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩至干，得到(1S)-1-苄基-4-(二甲氨基)-2-氧代丁基氨基甲酸叔丁酯，其无需进一步纯化即可用于下一反应。

步骤C：在室温下，向装有来自步骤B的酮(825mg，2.57mmol)的25ml EtOH的50ml烧瓶中，分两次加入NaBH₄(92mg，2.57mmol)。将混合物搅拌过夜，加入1ml H₂O。将反应物浓缩至干，在EtOAc和H₂O之间分配。分离各层，水层再萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₄SO₄干燥并浓缩至干，得到粗制(1S，2RS)-1-苄基-4-(二甲氨基)-2-羟基丁基氨基甲酸叔丁酯。¹H NMR表明α和β非对映异构体混合物。粗产物在以下步骤D中脱保护，无需进一步纯化。

步骤D：将装有(1S，2RS)-1-苄基-4-(二甲氨基)-2-羟基丁基氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.78mmol)的EtOAc的闪烁小管冷却至0℃。将HCl(气体)轻轻通入到混合物中，约1分钟。将小管加盖密封，让其升温至室温。30分钟后，混合物用N₂浓缩，再通过旋转蒸发进一步浓缩，得到灰白色固体中间体XII即N-(2S，3RS)-2-氨基-5-(二甲氨基)-1-苯基戊-3-醇，为盐酸盐：(2:1 比例的非对映异构体，报告的主要异构体)

¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.28(m，5H)，3.91(dt，J＝6.9Hz，3.6Hz，1H)，3.61(m，1H)，3.35(m，2H)3.22(m，2H)，2.9-3.0(overlapping m，2H)，2.89(s，6H)；ES MS(M+H)＝223.3.

中间体XIII：(2S，3R)-3-叠氮基-1-苯基丁-2-胺(流程1)

按照用于制备中间体I的类似方法，由Boc氨基酸而制得：ES MS(M+H)＝191。

中间体XIV：(2S，3R)-3-叠氮基-4-氟-1-苯基丁-2-胺(流程1)

步骤A：环氧化物开环

[(1S)-1-噁丙环-2-基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.8mmol)、氟化钾氟化氢(0.59g，7.6mmol)和氟化N，N，N-三丁基丁-1-铵二氢氟酸盐(0.06g，0.19mmol)的氯苯(2.0ml)加热至120℃达16小时。反应物冷却至环境温度，用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤并真空蒸发。快速柱色谱法(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)，得到0.29g(27％)所需醇，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.28(m，5H)，4.61(bs，1H)，4.54(m，1H)，4.43(m，1H)3.93(bm，2H)，3.24(bs，1H)，2.93(bm，2H)，1.38(s，9H)；ES MS(M+H-tBu)＝228.3.

通过类似中间体I步骤C和D的方法而制得：ES MS(M+H)＝209.3。

中间体XV：(2-甲氧基乙基)[(2-甲基环丙基)甲基]胺(流程3)

步骤A：偶合

在500ml烧瓶中，将甲氧基乙酸(2.24g，24.8mmol)、N-苄基-1-(2- 反-甲基环丙基)甲胺盐酸盐(5.0g，23.6mmol)和DIPEA(13.4g，104mmol)溶于300ml二氯甲烷中。在室温下，向该溶液中，分批加入固体BOP(11.0g，24.8mmol)，搅拌15分钟。将反应混合物真空蒸发。用快速色谱法纯化(25-35％乙酸乙酯:己烷)，得到顺式和反式酰胺的混合物，为透明油状物：ES MS(M+H)＝248.1。

步骤B：还原

在装有N-苄基-2-甲氧基-N-(2-甲氧基环丙基)甲基乙酰胺(来自步骤A，7.75g，31.3mmol)的THF(100ml)的500ml烧瓶中，通过加料漏斗滴加BH₃-THF(1.0M，94ml，94mmol)。加料完成(10分钟)后，混合物回流14小时。让混合物冷却至室温，小心用MeOH(15ml)猝灭。混合物再用15ml浓HCl处理，加热至回流达5小时。反应物真空蒸发，在乙酸乙酯和20％ NaOH溶液之间分配。水层用乙酸乙酯洗涤(3次)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。用反相LC法纯化，得到N-苄基-2-甲氧基-N-(2-甲基环丙基)甲基乙胺，为透明油状物：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.28(m，5H)，3.70(bq，J＝13.5Hz，2H)，3.49(bs，2H)，3.31(s，3H)，2.75(bm，2H)，2.51(m，1H)，2.31(m，1H)，1.03(d，J＝5.86，3H)，0.59(m，1H)，0.48(m，1H)，0.22(m，2H).ES MS(M+H)＝234.2.

步骤C：氢化

N-苄基-2-甲氧基-N-(2-甲基环丙基)甲基乙胺(4.89g，20.9mmol)的150ml乙醇脱气溶液，用氢氧化钯(20％的碳，0.29g)和氯化氢(5.24ml4M的二噁烷溶液，21mmol)处理，再放置在氢气氛下达16小时。反应混合物用氮气脱气，通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤，真空蒸发，得到(2-甲氧基乙基)[(2-甲基环丙基)甲基]胺盐酸盐，为浅黄色油状物：

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ3.65(m，2H)，3.41(s，3H)，3.21(m，2H)，2.92(m，2H)，1.09(d，J＝5.68Hz，3H)；0.80(m，2H)，0.57(m，1H)，0.46(m，1H).

中间体XVI：(2-氟乙基)[(2-甲基环丙基)甲基]胺(流程3)

按照制备中间体XV所用的类似方法，由氟乙酸而制得。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 4.98(bd，J＝46.3Hz，2H)，3.42(bm，2H)，3.02(bs，2H)，1.12(bs，3H)，1.01(bs，1H)，0.88(bs，1H)，0.66(bs，1H)，0.51(bs，1H).

中间体XVII：(2，2-二氟乙基)[(2-甲基环丙基)甲基]胺(流程3)

按照制备中间体XV所用的类似方法，由二氟乙酸而制得。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 6.31(t，J＝48Hz，1H)，3.56(td，J＝15.6，3.1Hz，2H)，3.31(m，2H)，1.11(d，J＝5.9Hz，3H)，0.83(m，2H)，0.60(m，1H)，0.49(m，1H).

中间体XVIII：N，N-二甲基-N′-[(2-甲基环丙基)甲基]乙-1，2-二胺(流程3)

按照制备中间体XV所用的类似方法，由N，N-二甲基甘氨酸而制得。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 3.49(m，4H)，2.98(m，2H)，2.96(s，6H)，1.09(d，J＝5，8Hz，3H)，0.83(m，2H)，0.61(m，1H)，0.49(m，1H).

中间体XIX：N，N-二甲基-N′-[(2-甲基环丙基)甲基]丙-1，3-二胺(流程3)

步骤A：偶合

在100ml烧瓶中，将丙烯酸(0.17g，2.4mmol)、N-苄基-1-(2-反-甲基环丙基)甲胺(0.5g，2.4mmol)和DIPEA(0.64g，4.9mmol)溶于20ml二氯甲烷中。在室温下，向该溶液中，分批加入固体EDC(0.68g，3.5mmol)搅拌15小时。反应物在1M HCl和二氯甲烷之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，直接进行下一步反应。

步骤B：迈克尔加成

在50ml烧瓶中，将丙烯酰胺(来自步骤A的粗品)的甲醇(10ml)用二甲胺(4.5mmol，2.2ml 2M的甲醇溶液)处理。反应物在环境温度下搅拌1小时，然后真空浓缩。残余物用快速柱色谱法纯化(2.5-15％MeOH/二氯甲烷)，得到N¹-苄基-N³，N³-二甲基-N¹-[(2-甲基环丙基)-甲基]-β-丙氨酰胺，为透明油状物：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.24(m，5H)，4.68(m，2H)，3.21(m，2H)，2.67(m，4H)，2.34(s，3H)，2.24(s，3H)，0.97.(m，3H)，0.58(m，2H)，0.29m，2H).LCMS[M+H]⁺＝275.4.

步骤C：还原

在圆底烧瓶中，N¹-苄基-N³，N³-二甲基-N¹-[(2-甲基环丙基)-甲基]-β-丙氨酰胺(0.47g，1.7mmol)溶于10ml无水THF中。向该溶液中加入BH₃-THF(5.1mmol，5.1ml 1M的THF溶液)。将反应物装入回流冷凝器中，回流加热16小时。将反应物冷却至0℃，用甲醇猝灭，再用浓HCl(5ml)猝灭。所得混合物加热至回流达16小时。将粗混合物真空浓缩，在10％ NaOH/乙酸乙酯之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。用反相色谱法纯化，得到N¹-苄基-N³，N³-二甲基-N¹-[(2-甲基环丙基)甲基]丙-1，3-二铵二(三氟乙酸盐)，为透明油状物：LCMS[M+H]+＝261.5。

步骤D：氢化

将N¹-苄基-N³，N³-二甲基-N¹-[(2-甲基环丙基)甲基]丙-1，3-二铵二(三氟乙酸盐)(0.42g，0.86mmol)的乙醇(50ml)溶液用氮气脱气，再用氢氧化钯(75mg)处理。反应物放置在氢气氛下，剧烈搅拌1小时。反应物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤并真空浓缩，得到N，N-二甲基-N′-[(2-甲基环丙基)甲基]丙-1，3-二铵二(三氟乙酸盐)，为浅黄色油状物。

中间体XX：3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇(流程1)

步骤A：格利雅(Grignard)加成

将Boc-3-氨基-4-苯基-2-丁酮(0.5g，1.9mmol)的100ml二氯甲烷溶液冷却至-78℃，用甲基溴化镁(1.39ml 3.0M溶液，4.2mmol)处理。反应物升温至环境温度，搅拌14小时。反应物中加入额外的甲基溴化镁(1.39ml 3.0M溶液，4.2mmol)，在环境温度下搅拌5小时。反应物用氯化铵溶液猝灭，在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水(3x)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。用快速柱色谱法纯化(20-35％乙酸乙酯/己烷)，得到Boc-3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇，为白色固体：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.25(m，5H)，4.52(m，1H)，3.69(m，1H)，3.09(dd，J＝14.1，3.3Hz，1H)，2.61(t，J＝12.0Hz，1H)，2.39(s，1H)，1.30(m，15H).

步骤B：脱保护

Boc-3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇(0.34g，1.2mmol)的100ml乙酸乙酯溶液，用HCl气体饱和，在环境温度下搅拌1小时。反应物经真空蒸发，得到3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐，为白色固体：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.05(bs，2H)，7.33(m，5H)，3.34(m，1H)，3.02(m，2H)，1.37(s，3H)，1.33(s，3H).

中间体XXI：甲基[(2-甲基环丙基)甲基]胺(流程3)

步骤A：还原性胺化

N-苄基-1-(2-反-甲基环丙基)甲胺盐酸盐(5.0g，23.6mmol)和甲醛(19.0g，640mmol)的60ml二氯乙烷和30ml甲醇溶液，用三乙酰氧基硼氢化钠(10.0g，47.3mmol)处理。反应物在环境温度下搅拌1小时。反应物经真空蒸发，溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液处理。该混合物进行分配，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，用HCl/乙醚(26.0ml 1M溶液，26mmol)处理，真空蒸发，得到N-苄基-N-甲基-1-(2-甲基环丙基)甲胺盐酸盐，为白色固体：ES MS(M+H)＝190.1。

步骤B：氢化

按照中间体XV的步骤C来类似制备。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 2.88(d，J＝7.3Hz，2H)，2.68(s，3H)，1.10(d，J＝5.7Hz，3H)，0.79(m，2H)，0.57(m，1H)，0.47(m，1H).

中间体XXII：(2S，3R)-3-叠氮基-4-乙氧基-1-苯基丁-2-胺

步骤A：环氧化物的开环

在0℃，在装有NaH(60％分散体，0.26g，34.1mmol)的EtOH的烧瓶中，加入[(1S)-1-噁丙环-2-基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.0g，11.3mmol)，让反应物升温至室温并搅拌过夜。缓慢加入NH₄Cl水溶液(3-5ml)，将反应物搅拌30分钟并浓缩至干。粗产物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，进一步真空干燥，分离到3.4g醇[(1S，2S)-1-苄基-3-乙氧基-2-羟基丙基]氨基甲酸叔丁酯：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.28(m，5H)，4.70(d，J＝8.0Hz，1H)，3.89(m，1H)，3.71(m，1H)，3.51(m，3H)，2.89(d，J＝6.0Hz，2H)，1.35(s，9H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；ES MS(M+H)＝310.3.

步骤B：甲磺酸酯的形成

在室温下，向装有[(1S，2S)-1-苄基-3-乙氧基-2-羟基丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.0g，9.7mmol)的CH₂Cl₂(60ml)溶液和甲磺酰氯(0.75ml，9.7mmol)的100ml烧瓶中，滴加TEA(1.48ml，10.6mmol)。所得混合物搅拌30分钟，倒入水中。分离有机相，用水洗涤，再用盐水洗涤并浓缩，得到4.0克粗制(1S，2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(乙氧基甲基)-3-苯基丙基甲磺酸酯，为白色固体，其可直接使用，无需进一步纯化：ES MS(M+H)＝388.0。

步骤C：叠氮化物置换

上述粗制甲磺酸酯(4.0g，10.3mmol)和NaN₃(0.87g，13.4mmol)溶于DMF(15ml)，将所得混合物在90℃加热48小时。反应物冷却至室温，用NH₄Cl水溶液猝灭，重复用EtOAc(3 x 100ml)萃取。合并层用LiCl(2 x 80ml)水溶液洗涤，接着用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，得到3.3g橙色油状物，其中含有[(1S，2R)-2-叠氮基-1-苄基-3-乙氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯：ES MS(M+H-tBu)＝235.2。

步骤D：Boc脱保护

粗制叠氮化物(3.3g，9.8mmol)溶于二噁烷(40ml)，用HCl(4.0N二噁烷，12ml，49mmol)处理。搅拌过夜后，所得混合物浓缩至干。粗产物溶于CH₂Cl₂中，用1N HCl(3 x 100ml)萃取。合并的水层用3MKOH处理，直至pH 9.0，然后用EtOAc(3 x 100ml)再次萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，溶剂蒸发后得到0.8g中间体XXII，为游离碱：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.28(m，5H)，3.67(d，J＝6.4Hz，2H)，3.50(m，3H)，3.07(m，1H)，2.72(ABq，J_AB＝13.5Hz，J_AX＝6.4Hz，J_BX＝8.0Hz，2H)，1.45(br s，2H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H)；ES MS(M+H)＝236，2，

中间体XXIII：(2S，3R)-3-叠氮基-4-甲氧基-1-苯基丁-2-胺

按照中间体XXII类似的方法来制备，其中步骤B和C被替代的Mitsunobu叠氮酸置换所替代(参见中间体I步骤C)：ES MS(M+H)＝235.3。

中间体XXIV：(2S，3R)-3-叠氮基-4-丙氧基-苯基丁-2-胺

按照中间体XXII类似的方法来制备，其中步骤B和C被替代的Mitsunobu叠氮酸置换所替代(参见中间体I步骤C)：ES MS(M+H)＝249.6。

中间体XXV：(2S，3R)-3-叠氮基-4-苯氧基-1-苯基丁-2-胺

按照中间体XXII类似的方法来制备。步骤A使用DMF作为溶剂，3当量苯酚作为亲核试剂。步骤B和C被Mitsunobu叠氮酸转化所替代(参见中间体I步骤C)：ES MS(M+H)＝283.6。

中间体XXVI：((1S，2R)-2-叠氮基-1-苄基-3-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}丙基)胺

按照中间体XXII类似的方法来制备。步骤A使用DMF作为溶剂，3当量醇作为亲核试剂。步骤B和C被Mitsunobu叠氮酸转化所替代(参见中间体I步骤C)：ES MS(M+H)＝381.5。

中间体XXVII：[(1S，2S)-2-叠氮基-1-苄基-5，5，5-三氟戊基]胺

按照中间体I类似的方法来制备，使用新制备的衍生自3，3，3-三氟丙基碘的格氏试剂(Grignard reagent)：ES MS(M+H)＝273.1。

中间体XXVIII：[(1S，2S)-2-叠氮基-1-苄基-4-(3-氯苯基)丁基]胺

步骤A：酮的制备

按照中间体I步骤A的类似方法进行。制备Weinreb酰胺，接着在-40℃通过将乙烯基格氏试剂滴加到THF中。在-40℃至-10℃中搅拌5小时后，将反应物逐步倒入冰冷的3N HCl中，用EtOAc重复萃取。有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗制乙烯基酮。

步骤B：Rh(I)催化的迈克尔加成

将装有3-氯苯基硼酸(1.13g，7.26mmol)、来自步骤A的乙烯基酮(1.00g，3.63mmol)、rac-BINAP(203mg，0.33mmol)和Rh(acac)₂(CH₂CH₂)₂(56mg，0.22mmol)的20ml Personal化学微波管密封起来，放置在氩气氛下。向该混合物中加入16.0ml脱气的二噁烷。15分钟后，加入4.0ml H₂O，将内容物在微波炉中于110℃加热120分钟。反应物通过硅藻土过滤，用EtOAc漂清，滤液用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干。粗产物随后用自动化SiO₂色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到1.1克[(1S)-1-苄基-2-氧代丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯：ES MS(M+H-tBu)＝288.1。

步骤C-E：还原、Mitsunobu HN₃转化和除去Boc。

按照中间体I步骤B-D的类似方法进行，得到标题化合物，为白色固体([(1S，2S)-2-叠氮基-1-苄基-4-(3-氯苯基)丁基]胺)：

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.14-7.40(m，8H)，7.19(d，J＝1.4Hz，1H)，3.60(sext，J＝3.6Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.07(d，J＝7.3，2H)，2.72(m，2H)，2.01(m，2H)；ES MS(M+H)＝315.2

中间体XXIX：{(1S)-[(1S，2S)-2-甲基环丙基]乙基}胺

步骤A：(2E)-1，1-二乙氧基丁-2-烯

巴豆醛(23.64ml，285.35mmol)、原甲酸三乙酯(57.02ml，342.42mmol)和硝酸铵(2.28g，28.54mmol)在60ml EtOH中混合。在环境温度下22小时后，反应物用EtOAc(60ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(40ml)洗涤。水层用EtOAc(20ml)反萃取。合并的有机层用盐水洗涤(40ml)，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到36.5g(89％)1，1-二乙氧基丁-2-烯。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)5.84(m，1H)；5.54(m.1H)；4.82(d，J＝5.7Hz，1H)；3.64(m，2H)；3.49(m，2H)；1.73(m，3H)；1.21(m，6H).

步骤B：(4S，5S)-2-[(1E)-丙-1-烯基]-1，3-二氧杂环戊烷-4，5-二甲酸二异丙酯

将(2E)-1，1-二乙氧基丁-2-烯(32.20g，223.27mmol)、(-)-D-酒石酸二异丙酯(64.64ml，245.60mmol)和甲苯磺酸吡啶鎓(2.24g，8.93mmol)的100ml苯溶液，加热至95℃，蒸馏除去溶剂，产生EtOH。95℃7小时后，将反应物冷却至室温，真空浓缩。正相色谱法纯化(10-30％EtOAc/己烷)，得到35.37g(55％)(4S，5S)-2-[(1E)-丙-1-烯基]-1，3-二氧杂环戊烷-4，5-二甲酸二异丙酯，为橙色油状物。

1H NMR(CDCl₃，400MHz)6.03(m，1H)；5.86(m，2H)；5.12(m，2H)；4.71(d，J＝3.84Hz，1H)；4.63(d，J＝3.84Hz，1H)；1.78(m，3H)；1.30(d，J＝6.23Hz，12H)；LC/MS[M+H]⁺＝287.

步骤C：(4S，5S)-2-[(1S，2S)-2-甲基环丙基]-1，3-二氧杂环戊烷-4，5-二甲酸二异丙酯

向-20℃的中间体(4S，5S)-2-[(1E)-丙-1-烯基]-1，3-二氧杂环戊烷-4，5-二甲酸二异丙酯(4.10g，14.32mmol)的60ml己烷溶液中，加入1M二乙基锌的己烷溶液(42.96ml，42.96mmol)。在剧烈搅拌中滴加二碘甲烷(6.92ml，85.92mmol)。在-20℃过1小时后，反应物放入-5℃冰箱内。在-5℃过17小时后，反应物在0℃再搅拌5小时，用冷的饱和氯化铵溶液(100ml)猝灭，用Et₂O(100ml x 3)萃取。合并的有机层用硫代硫酸钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，过滤，经Na₂SO₄干燥，再次过滤并真空浓缩。正相色谱法纯化(10-30％ EtOAc/己烷)，得到3.85g(89％)(4S，5S)-2-[(1S，2S)-2-甲基环丙基]-1，3-二氧杂环戊烷-4，5-二甲酸二丙酯，为黄色油状物。

1H NMR(CDCl₃，400MHz)5.12(m，2H)；4.78(d，J＝6.41Hz，1H)；4.66(d，J＝4.21Hz，1H)；4.57(d，J＝4.22Hz，1H)；1.30(m，12H)；1.09(d，J＝5.68Hz，3H)；0.94(m，2H)；0.67(m，1H)；0.39(m，1H)；LC/MS[M+H]⁺＝301.

步骤D：2-甲基-N-{(1E)-[(1S，2S)-2-甲基环丙基]亚甲基}丙-2-亚磺酰胺

向(4S，5S)-2-[(1S，2S)-2-甲基环丙基]-1，3-二氧杂环戊烷-4，5-二甲酸二丙酯(0.450g，1.50mmol)的5ml CH₂Cl₂/200μl H₂O的溶液中，加入对甲苯磺酸(0.071g，0.38mmol)。将反应物加热至50℃回流。在50℃过16小时后，反应物冷却至室温。将反应物顶端的水滴除去。加入硫酸铜(II)(0.507g，2.85mmol)和R-(+)-叔丁烷磺酰胺(0.173g，1.43mmol)。在环境温度下过5.5小时后，反应物经硅藻土垫过滤。硅藻土用CH₂Cl₂(200ml)洗涤，滤液真空浓缩。正相色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到0.245g(92％)2-甲基-N-{(1E)-[(1S，2S)-2-甲基环丙基]亚甲基}丙-2-亚磺酰胺，为无色透明残余物。

1H NMR(CDCl₃，400MHz)7.46(d，J＝7.69Hz，1H)；1.62(m，1H)；1.25(m，2H)；1.10(m，12H)；0.82(m，1H)；LC/MS[M+H]⁺＝188.

步骤E：2-甲基-N-{(1S)-1-[(1S，2S)-2-甲基环丙基]乙基}丙-2-亚磺酰胺

向2-甲基-N-{(1E)-[(1S，2S)-2-甲基环丙基]亚甲基}丙-2-亚磺酰胺(0.300g，1.60mmol)的5ml CH₂Cl₂的-78℃溶液中，加入3M甲基溴化镁的Et₂O溶液(1.07ml，3.20mmol)。在-78℃过2小时后，反应物升温至室温。在环境温度下过1小时后，反应物用饱和氯化铵溶液(15ml)猝灭，用EtOAc(30ml x 2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(15ml)，经Na₂SO₄干燥。过滤并真空浓缩。正相色谱纯化(0-80％ EtOAc/己烷)，得到0.224g(69％)-甲基-N-{(1S)-1-[(1S，2S)-2-甲基环丙基]乙基}丙-2-亚磺酰胺，为无色澄清残余物。

1H NMR(CDCl₃，400MHz)2.77(m，1H)；1.31(d，J＝6.50Hz，3H)；1.21(s，9H)；1.03(d，J＝5.77Hz，3H)；0.54(m，3H)；0.30(m，1H)；LC/MS[M+H]⁺＝204.

步骤F：氯化(1S)-1-[(1S，2S)-2-甲基环丙基]乙铵

向2-甲基-N-{(1S)-1-[(1S，2S)-2-甲基环丙基]乙基}丙-2-亚磺酰胺(0.210g，1.03mmol)的4ml MeOH的0℃溶液中，加入2M HCl的Et₂O溶液(0.52ml，1.03mmol)。搅拌反应物，18小时内温度从0℃升至室温，然后真空浓缩。所得产物溶于Et₂O(4ml)中，真空浓缩两次，得到氯化(1S)-1-[(1S，2S)-2-甲基环丙基]乙胺，为白色固体。

1H NMR(CDCl₃，400MHz)2.60(m，1H)；1.37(d，J＝6.59Hz，3H)；1.08(d，J＝6.04Hz，3H)；0.77(m，1H)；0.64(m，2H)；0.42(m，1H)；LC/MS[M+H]⁺＝100.

中间体XXX：[(1S，2S)-2-叠氮基-1-苄基-5，5，5-三氟己基]胺

按照中间体I类似方法，由新鲜制备的衍生自3，3，3-三氟丁基-碘的格氏试剂而制得：ES MS(M+H)＝287.1。

中间体A：2-{[(2-甲基环丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基] 异烟酸(流程4)

步骤A：引入磺酰胺

2，6-二氯异烟酸甲酯(5.0g，24.3mmol)、甲基(甲基磺酰基)胺(3.18g，29.12mmol)、磷酸钾(7.22g，34.0mmol)、Xantphos(0.87g，1.50mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0.68g，0.51mmol)加入到干燥的、用氩气吹扫的烧瓶中。加入二噁烷(195ml)，所得溶液用氩气脱气，反应物加热至100℃达16小时。反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤和真空蒸发。快速色谱法(硅胶，0-50％ EtOAc/CH₂Cl₂)，得到2-氯-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]异烟酸甲酯，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.88(s，1H)，7.68(s，1H)，3.96(s，3H)，3.44(s，3H)，3.11(s，3H).

步骤B：胺化

将2-氯-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]异烟酸甲酯(1.2g，4.30mmol)、胺XI(1.0g，5.60mmol)、磷酸钾(2.74g，12.9mmol)和二(三叔丁基膦)合钯(0.11g，0.22mmol)的脱气甲苯(15ml)溶液在玻璃管中密封，加热至110℃达16小时。反应物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯漂清并真空浓缩。快速色谱法(硅胶，20％ EtOAc/己烷)，得到2-{苄基[(2-反-甲基环丙基)甲基]氨基}-6-[甲基-(甲基磺酰基)氨基]异烟酸甲酯：

¹H NMR(400MHz，MeOD)δ 7.28(m，5H)，7.01(d，J＝0.8Hz，1H)，6，98(d，J＝0.8Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.87(s，3H)，3.62(dd，J＝6.0，14.8Hz，1H)，3.30(dd，J＝7，2，14.8Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.88(s，3H)，0.93(d，J＝6.0Hz，3H)，0.81(m，1H)，0.62(m，1H)，0.39(m，1H)，0.22(m，1H)

步骤C：氢化

将2-{苄基[(2-甲基环丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]异烟酸酯(0.93g，2.23mmol)、20％氢氧化钯碳(0.042g，0.06mmol)和三氟乙酸(0.13g，1.11mmol)的乙醇(10ml)溶液在氢气氛下放置，并加热至60℃达3小时。将反应物冷却至环境温度，通过硅藻土过滤，用甲醇漂清并真空蒸发，得到2-{[(2-反-甲基环丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]异烟酸甲酯：LCMS[M+H]＝328.1。

步骤D：皂化

将2-{[(2-反-甲基环丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基)异烟酸甲酯(0.8g，2.44mmol)的甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)溶液用1NNaOH(4.9ml，4.9mmol)处理，反应物加热至50℃达1小时。反应物经真空蒸发，在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。合并有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到2-{[(2-反-甲基环丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]异烟酸(A)，为白色固体：

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 6.89(s，1H)，6.83(s，1H)，3.30(s，3H)，3.17(d，J＝6.8Hz，2H)，3.15(s，3H)，1.03(d，J＝6.0Hz，3H)，0.81(m，1H)，0.64(m，1H)，0.39(m，1H)，0.22(m，2H)；HRMS(ES，M+H)

C₁₃H₁₉N₃O₄S计算值：314.1169，实测值：314.1171。

中间体B：2-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]异烟酸(流程4)

按照制备中间体A所述的类似方法，由2，6-二氯异烟酸甲酯而制得：ES MS(M+H)＝342。

中间体C：2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-6-(3-苯基吡咯烷-1-基)异烟酸(流程4)

按照制备中间体A所述的类似方法，由2，6-二氯异烟酸甲酯而制得：ES MS(M+H)＝376。

中间体D：2-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]异烟酸(流程4)

按照制备中间体A所述的类似方法，由2，6-二氯异烟酸甲酯而制得：ES MS(M+H)＝368。

中间体E：3-({[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸(流程5)

步骤A：磺酰化

在0℃，向5-氨基间苯二甲酸二甲酯(5.0g，23.90mmol)的100mlCH₂Cl₂/吡啶(3:1)的搅拌浆液中，加入甲烷磺酰氯(1.85ml，23.90mmol)。所得混合物在室温下搅拌4小时。真空除去溶剂，加入乙酸乙酯(100ml)，导致沉淀形成。过滤收集产物，得到磺酰胺，为白色固体。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.15(s，1H)，8.02(s，2H)，3.89(s，6H)，3.02(s，3H)LCMS[M-OCH3]+＝256.16.

步骤B：甲基化

向氢化钠(0153g，3.83mmol，60％油分散体)的10ml DMF溶液中，加入来自步骤A的磺酰胺(1.0g，3.48mmol)，接着加入甲基碘(0.43ml，6.97mmol)。1小时后，反应物用H₂O(100ml)猝灭，用EtOAc(3 x 50ml)萃取。有机萃取液经MgSO₄干燥，蒸发，得到产物。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.19(s，2H)，3.91(s，6H)，3.34(s，3H)，3.01(s，3H).LCMS[M+H]＝302.15.

步骤C：水解

来自步骤B的二酯(1.03g，3.38mmol)溶于50ml THF:MeOH(1:1)并冷却至0℃。加入1N NaOH(3.38ml，3.38mmol)，让反应物升温至室温达8小时。该溶液用1N HCl(30ml)酸化，用EtOAc(3 x 50ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上纯化(5％MeOH/CHCl₃，含有1％ HOAc)，得到一元酸。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，8.10(s，2H)，3.84(s，3H)，3.27(s，3H)，2.94(s，3H).LCMS(M+H)＝288.16.

步骤D：胺偶合

将含有来自步骤C的6.99g(24.1mmol)一元酸的50ml DMF、EDC-HCl试剂(6.95g，36.2mmol)、(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(3.37ml，24.9mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.28g，24.1mmol)溶液在环境温度下搅拌1小时。反应物用125ml EtOAc稀释，用3M LiCl水溶液(2 x 75ml)洗涤，再用1N HCl(2 x 75ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，得到产物，为白色固体。(M+H)＝409.5；

1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.26(s，1H)，8.17(s，1H)，8.05(s，1H)，7.37(dd，J＝5.3，8.6Hz，2H)、7.05(app.t，J＝8.6Hz，2H)6.40(d，J＝7.1Hz，1H)，5.33(q，J＝7.1Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.37(s，3H)，2.88(s，3H)，1.64(d，J＝7.0Hz，3H).

步骤E：水解

向来自步骤D的9.32g(22.8mmol)苄基酰胺的150ml THF：MeOH(1:1)中加入3N NaOH(22.8ml，68.4mmol)。该溶液加热至50℃达1小时。冷却后，将溶液减压浓缩除去MeOH/THF。加入6N HCl使浓缩液酸化至pH 2-3，用EtOAc(2 x 100ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na₄SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到所需甲酸，为白色固体：

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.11(d，J＝8.1，1H)，8.41(s，1H)，8.09(d，J＝9.3Hz，2H)，7.44(m，2H)，7.16(t，J＝8.8Hz，2H)，5.20(t，J＝5，1H)，3.32(s，3H)3.00(s，3H)，1.50(d，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(M+H)＝395.0.

中间体F：5-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-2′-氰基-1，1′-联苯基-3-甲酸(流程5)

步骤A和B：交叉偶联和皂化

向5-碘间苯二甲酸二甲酯(13g，40.6mmol)的100ml THF溶液中，加入2-氰基苯基溴化锌(97.5ml，48.7mmol，0.5M THF)和四(三苯基膦)合钯(214mg，0.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌2小时。沉淀的固体经过过滤，滤液用MeOH稀释，过滤二次后总共得到10.1g 5-(2-氰基苯基)间苯二甲酸二甲酯，按照制备中间体B步骤C所述的类似方法，将其水解成相应的一元酸2′-氰基-5-(甲氧基羰基)-1，1′-联苯基-3-甲酸：

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ 13.55(brs，1H)，8.60-8.55(m，1H)，8.38-8.31(m，2H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(td，J＝8.3Hz，1.5Hz 1H)，7，75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(td，J＝8.3Hz，1.5Hz 1H)，3.93(s，3H).

步骤C：酰胺偶合

在室温下，在含有来自步骤B的2′-氰基-5-(甲氧基羰基)-1，1′-联苯基-3-甲酸(3.0g，10.6mmol)、N-甲基丁胺(1.39g，16.0mmol)、HOAt(1.45g，10.6mmol)的CH₂Cl₂的500ml烧瓶中，加入EDC-HCl(3.06g，16.0mmol)。搅拌过夜后，反应物倒入0.1N HCl中，用CH₂Cl₂(3 x 75ml)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。用快速色谱法纯化(30-40％乙酸乙酯/己烷)，得到5-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-2′-氰基-1，1′-联苯基-3-甲酸甲酯，为油状物：在室温下存在酰胺旋转异构体，

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.20(s，1H)，8.14(d，J＝4.0Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(m，2H)，3.93(s，3H)，3.54(t，J＝7.6Hz，1H)，3.32(t，J＝7.2Hz，1H)，3.08(s，1.5H)，3.00(s，1.5H)，1.65(quint，J＝6.8Hz，1H)，1.53(quint，J＝7.2Hz，1H)，1.40(sext，J＝7.2Hz，1H)，1.17(sext，J＝7.2Hz，1H)，0.96(t，J＝7.2Hz，1.5H)，0.79(t，J＝7.2Hz，1.5H)

步骤D：水解

使用中间体B步骤E的类似方法进行制备。将来自上述步骤C的5-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-2′-氰基-1，1′-联苯基-3-甲酸甲酯(3.4g，9.7mmol)水解，得到5-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-2′-氰基-1，1′-联苯基-3-甲酸：在室温下存在酰胺旋转异构体，

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.26(s，1H)，8.21(d，J＝5.2Hz，1H)，7.81(t，J＝1.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(t，J＝6.4Hz，1H)；7.54-7.47(m，2H)，3.57(t，J＝7.2Hz，1H)，3.34(t，J＝7.2Hz，1H)，3.12(s，1.5H)，3.04(s，1.5H)，1.70(quint，J＝6.4Hz，1H)，1.56(quint，J＝6.0Hz，1H)，1.42(sext，J＝7.2Hz，1H)，1.90(sext，J＝7.2Hz，1H)，0.98(t，J＝7.2Hz，1.5H)，0.80(t，J＝7.2Hz，1.5H)；LCMS(M+H)＝337.3

中间体G：2′-氰基-5-({[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-1，1′-联苯基-3-甲酸(流程5)

按照制备中间体F所述的类似方法，由5-碘间苯二甲酸二甲酯而制得：ES MS(M+H)＝389。

中间体H：3-[(2-甲基环丙基)甲氧基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸(流程6)

步骤A：向5-羟基间苯二甲酸二甲酯(8.6g，41.1mmol)的200ml丙酮搅拌溶液中，加入K₂CO₃(5.7g，41.1mmol)和反巴豆基溴(5.5g，41.1mmol)。所得混合物回流搅拌16小时。过滤除去固体，滤液蒸发至近干。所得残余物溶于200ml乙醚中，用3 x 20ml 1N HCl洗涤，然后用盐水洗涤。有机萃取液经MgSO₄干燥并蒸发，得到芳基醚A。

¹H NMR(CDCl₃)δ 8.25(s，1H)，7.75(s，2H)，5.93(m，1H)，5.77(m，1H)，4.58(d，J＝2.2Hz，2H)，3.91(s，6H)，1.81(d，J＝2.2Hz，3H).LCMS(M+H)＝265.24.

步骤B：含有来自步骤A的9.4g(35.6mmol)间苯二甲酸酯的300ml THF和MeOH 1:1混合物的0℃溶液用35.6ml(35.6mmol)1NNaOH处理。冰浴中搅拌至16小时内达到环境温度。反应混合物浓缩至约1/8体积，然后用25ml 3N HCl酸化。沉淀的固体重溶于300mlEtOAc中，用盐水(2 x 25ml)洗涤。有机萃取液经MgSO₄干燥并蒸发，得到所需羧酸。

¹H NMR(CDCl3)δ 8.37(s，1H)，7.82(s，2H)，5.93(m，1H)，5.77(m，1H)，4.58(d，J＝2.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.77(d，J＝2.2Hz，3H).LCMS(M+H)＝252.18.

步骤C：向含有来自上述步骤B的4.0g(16.0mmol)甲酸的80mlTHF的0℃溶液中加入4.2ml(30.2mmol)Et₃N和2.2ml(22.7mmol)氯甲酸乙酯。所得浆液搅拌1小时，用溶于15ml水的2.46g(37.8mmol)NaN₃处理。在室温下再过1小时后，反应混合物用50ml水稀释，用甲苯(3 x 50ml)洗涤。合并的有机萃取液经MgSO₄干燥，回流16小时。反应物冷却至室温，用3.1ml(30.2mmol)苄醇和4.2ml(30.2ml)三乙胺处理。反应物回流24小时，冷却，用100ml EtOAc和35ml 10％柠檬酸稀释。有机萃取液用水和盐水洗涤，再经MgSO₄干燥。柱色谱法(2:3 EtOAc/己烷)得到氨基甲酸酯C。

¹H NMR(CDCl₃)δ 7.38(m，8H)，6.85(bs，1H)，5.85(m，1H)，5.65(m，1H)，5.20(s，2H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.71(d，3H).LCMS(M+H)＝356.25.

步骤D：将来自步骤C的3.56g(10.0mmol)芳基醚溶液溶于100mlEtOAc中，用50ml(约0.5M，25mmol)新鲜制备的CH₂N₂处理。搅拌5分钟后，加入112mg(0.5mmol)Pd(OAc)²，剧烈释放N₂。再过30分钟后，蒸发褐色浆液，并进行色谱(1:1 EtOAc/己烷)，得到所需环丙基甲基醚。

¹H NMR(CDCl₃)δ 7.55(s，1H)，7.44(m，7H)，6.80(bs，1H)，5.23(s，2H)，3.85(s，3H)，3.80(m，2H)，1.04(d，3H)，0.94(m，1H)，0.75(m，1H)，0.47(m，1H)，0.38(m，1H).LCMS(M+H)＝368.26.

步骤E：将来自步骤D的氨基甲酸苄酯(3.6g，10.0mmol)和1.5g10％ Pd/C的EtOAc(100ml)溶液在氢气球下在室温中搅拌5小时。混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩并在硅胶上纯化(50％ EtOAc/己烷)，得到所需苯胺。

¹H NMR(CDCl₃)δ 6.99(s，2H)，6.40(s，1H)，3.85(s，3H)，3.75(m，2H)，1.77(m，1H)，1.45(m，1H)，1.04(d，3H)，0.47(m，1H)，0.33(m，1H).LCMS(M+H)＝236.2.

步骤F：向来自步骤E的苯胺(940mg，4.0mmol)的30ml CH₂Cl₂和5ml吡啶的0℃溶液中，加入甲烷磺酰氯(0.40ml，4.0mmol)。所得混合物在该温度下搅拌2小时，再用100ml DCM稀释。该溶液用1NHCl(3 x 25ml)、水(2 x 25ml)和盐水(25ml)洗涤。有机相经干燥并浓缩，得到磺酰胺F，其可用于下一步骤而无需进一步纯化。LCMS(M+H)＝314.1。

步骤G：来自步骤F的磺酰胺(1.25g，4.0mmol)的DMF(20ml)用95％氢化钠(106mg，4.4mmol)和过量甲基碘(3ml)处理。所得混合物在环境温度下搅拌1小时，用200ml乙醚稀释。将溶液用水(7 x 25ml)和盐水洗涤，经MgSO₄干燥。用硅胶色谱法纯化(2:3 EtOAc/己烷)，得到所需甲基化磺酰胺。

¹H NMR(CDCl₃ w/0.05％ DMSO-d6)δ7.65(s，1H)，7.41(s，1H)，7.15(s，1H)，3.93(s，3H)，3.80(t，2H)，3.30(S，3H)，2.87(s，3H)，1.11(d，3H)，0.88(m，1H)，0.55(m，1H)，0.37(m，1H).LCMS(M+H)＝328.23.

步骤H：向来自步骤G的酯(625mg，2.0mmol)的12ml THF/MeOH(1:1)的搅拌溶液中加入15％ NaOH(2.2ml，8.0mmol)。反应混合物在45℃搅拌2小时后，蒸发溶剂，残余物用3N HCl(4.0ml，12mmol)酸化。固体溶于75ml DCM中，有机相用盐水洗涤。有机相经干燥和蒸发，得到所需甲酸即3-[(2-甲基环丙基)甲氧基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃ w/0.05％ DMSO-d₆)δ7.61(s，1H)，7.44(s，1H)，7.15(s，1H)，3.83(t，2H)，3.32(S，3H)，2.83(s，3H)，1.11(d，3H)，0.88(m，1H)，0.55(m，1H)，0.37(m，1H).LCMS(M+H)＝314.22.

实施例1

N-[(1S，2S)-2-氨基-1-苄基己基]-2-{[(2-甲基环丙基)甲基]氨基}-6-[甲基 (甲基磺酰基)氨基]异烟酰胺(流程8)

步骤A：酰胺形成

酸中间体A(35mg，0.112mmol)、胺中间体I(28mg，0.134mmol)、N，N-二异丙基乙胺(36mg，0.28mmol)和HOAT(15mg，0.112mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液，用EDC(32mg，0.168mmol)处理。在环境温度下搅拌2小时后，所得溶液在水和二氯甲烷之间分配。有机层用1N HCl洗涤，再用盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到N-[(1S，2S)-2-叠氮基-1-苄基己基]-2-{[(2-甲基环丙基)甲基]氨基)-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]异烟酰胺，为粗制油状物。LCMS(M+H)＝528.0。

步骤B：叠氮化物还原

粗制N-[(1S，2S)-2-叠氮基-1-苄基己基]-2-{[(2-甲基环丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]异烟酰胺的甲醇(2ml)和10％披钯碳(12mg)的脱气甲醇溶液在氢气氛下放置1小时。反应物通过硅藻土过滤，用甲醇漂清并真空蒸发。用反相LC法纯化，得到N-[(1S，2S)-2-氨基-1-苄基己基]-2-{[(2-甲基环丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]异烟酰胺。

¹H NMR(CD₃OD)δ 7.28(m，5H)，6.55(s，1H)，6.44(s，1H)，4.35(m，1H)，3.42(m，1H)，3.29(s，3H)，3.16(m，5H)，3.00(m，2H)，1.85(m，1H)，1.72(m，1H)，1.43(m，4H)，1.05(d，J＝5.96Hz，3H)，0.98(t，J＝7.14Hz，3H)，0.80(m，1H)，0.65(m，1H)，0.41(m，1H)，0.24(m，1H)LCMS[M+H]⁺＝314.1.

按照实施例1所述的类似方法，使用中间体I-XXX或其相关衍生物和A-H型中间体酸或其相关衍生物的各种组合，制备下列实施例化合物。

实施例139

N-[(1S，2R)-2-氨基-1-苄基-3-氟丙基]-3-氯-2-[(异丙基磺酰基)(甲基)氨基]-6-((2-甲氧基乙基){[(1S，2S)-2-甲基环丙基]甲基}氨基)异烟酰胺(流程8)

通过实施例95所述方法，制备N-[(1S，2R)-2-氨基-1-苄基-3-氟丙基]-2-[(异丙基磺酰基)(甲基)氨基]-6-((2-甲氧基乙基){[(1S，2S)-2-甲基环丙基]甲基}氨基)异烟酰胺。

将N-[(1S，2R)-2-氨基-1-苄基-3-氟丙基]-2-[(异丙基磺酰基)(甲基)氨基]-6-((2-甲氧基乙基){[(1S，2S)-2-甲基环丙基]甲基}氨基)异烟酰胺三氟乙酸盐(0.11g，0.2mmol)的5ml二氯甲烷溶液，用NCS(0.026g，0.2mmol)处理，所得混合物在环境温度下搅拌24小时。反应物经真空蒸发，用反相LC法纯化，得到N-[(1S，2R)-2-氨基-1-苄基-3-氟丙基]-3-氯-2-[(异丙基磺酰基)(甲基)氨基]-6-((2-甲氧基乙基){[1S，2S]-2-甲基环丙基]甲基}氨基)异烟酰胺三氟乙酸盐，为黄色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ 7.25(m，5H)，6.21(s，1H)，4.65(m，4H)，3.85(m，1H)，3.60(m，3H)，3.40(m，3H)，3.31(s，3H)，3.22(s，3H)，3.18(m，2H)，1.42(m，6H)，1.01(d，J＝5.8Hz，3H)，0.64(m，2H)，0.36(m，1H)，0.25(m，1H).ES MS(M+H)＝598.8.

实施例140

N-[(1S，2R)-2-氨基-1-苄基-3-甲氧基丙基]-3-氟-2-[(异丙基磺酰基)(甲基)氨基]-6-({[(1S，2S)-2-甲基环丙基]甲基}氨基)异烟酰胺

向N-[(1S，2R)-2-氨基-1-苄基-3-甲氧基丙基]-2-[(异丙基磺酰基)(甲基)氨基]-6-({[(1S，2S)-2-甲基环丙基]甲基}氨基)异烟酰胺(实施例134，21mg，0.033mmol)的DMF溶液中，加入Selectfluor(12mg，0.033mmol)。所得溶液在室温下搅拌18小时。用反相色谱法纯化，得到标题化合物实施例140，为TFA盐。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ 7.32-7.20(m，5H)，6.36-6.35(d，J＝3.2Hz，1H)，4.58-4.52(m，1H)，3.87-3.79(sep，J＝6.8Hz，1H)3.74-3.73(d，J＝4.8Hz，2H)，3.63-3.58(m，1H)，3.45(s，3H)，3.27(s，3H)，3.12-3.02(m，3H)，2.90-2.83(m，1H)，1.43-1.41(d，J＝6.8Hz，6H)，1.04-1.02(d，J＝6Hz，3H)，0.79-0.74(m，1H)，0.66-0.60(m，1H)，0.39-0.35(m，1H)，0.24-0.19(m1H).ES MS[M+H]＝536.1.

按照实施例139和140所述的类似方法，使用中间体I-XXI或其相关衍生物和A-D型中间体酸或其相关衍生物的组合，制备下列实施例化合物。

尽管已经根据某些具体实施方案描述和说明了本发明，但是本领域技术人员应该知道，可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下，对方法和方案进行各种修改、变化、修饰、替代、删除或增加。因此，本发明可以由所附权利要求书的范围来限定，并且可以尽可能在合理宽范围内解释所述权利要求书。

Claims

1.一种下式(I)的化合物或其药物可接受的盐：

其中

Y¹为CH或N；

Q¹选自：

(1)-OH，和

(2)-NH₂；

Q²和Q³独立选自：

(1)氢，和

(2)卤素；

R^a选自：

(1)氢，和

(2)-C_1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一个或多个氟取代，

R^b选自：

(1)氢，

(2)-C_1-10烷基，

(3)-C_1-3烷基-苯基，

(6)-(CH₂)_n′-O-R^e，其中R^e选自：

(a)-C_1-10烷基，和

(b)-C_0-3烷基-苯基，其中所述苯基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：(iii)-CN，

和n′为1、2、3或4；

m为1；

R¹为：

(1)苯基，或

(2)噻吩基，

其中所述苯基或噻吩基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(a)卤素，或

(c)-CN，

R²选自：

(1)(R⁴-SO₂)N(R⁷)-，其中R⁴为：

(a)-C_1-10烷基，或

其中y为1或2，Y⁵为-CHR²¹、-O-或NR²¹，其中R²¹选自：

(i)氢，和

(ii)C_1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：

(A)卤素，

(B)-OH，

(C)-CN，

(D)-O-C_1-10烷基，或

(E)-C_3-8环烷基；

R⁷选自：

(b)-C_1-10烷基，

(i)卤素，

(iv)-O-C_1-10烷基，或

(v)-C_3-8环烷基；和

其中y′为1或2，Y⁶为-CHR²²、-O-或NR²²，其中R²²选自：

(i)氢，和

(ii)C_1-10烷基，

(A)卤素，

(B)-OH，

(C)-CN，

(D)-O-C_1-10烷基，或

(E)-C_3-8环烷基，

或者R⁴和R⁷连接在一起形成下列基团：

(a)

其中z为1、2或3；或

(b)

其中z为1、2或3；

(2)

其中R⁸选自：

(a)-CN，

(b)氢，和

(c)四唑基；和

(4)

其中Y²为-NH＝CH-或-CH＝NH-；

R³选自：

和

其中Y³为CR^6c或N；

R⁵为C_1-10烷基或C_1-2全氟烷基；

R^6a、R^6b和R^6c独立选自：

(1)氢，和

(2)卤素，

R⁹和R¹⁰独立选自：

(2)-C_1-10烷基，

或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成下列基团：

其中w为1、2或3，和

R²³选自：

(a)氢，

(f)-(CH₂)_p-苯基，和

(g)-(CH₂)_p-呋喃基，

其中p为0，和

其中所述苯基和呋喃基为未取代的或被一个或多个下列取代基取代：(i)卤素；

R¹¹选自：

(1)-CH-，

(3)-O-，和

(4)-NR¹⁷-，

(a)卤素，

(b)-OH，

(c)-CN，

(e)-O-C_1-10烷基，

(f)-(CH₂)_q-苯基，其中q为1，和

(g)-NR¹⁸R¹⁹，和

其中R¹⁸和R¹⁹独立选自：

i)氢，和

ii)C_1-10烷基；

R²⁶选自：(1)氢，

R¹²选自：

(1)氢，和

(2)-C_1-10烷基，

R¹³选自：

(1)氢，和

(2)C_1-10烷基，

(a)卤素，

(b)-OH，和

(c)-CN；

R¹⁴选自：

(1)-C_1-10烷基，

(a)卤素，

(b)-OH，

(c)-CN，或

(e)-O-C_1-10烷基；和

(3)-(CH₂)_v-NR¹⁵R¹⁶，其中v为2、3或4，

其中R¹⁵和R¹⁶独立选自：

(a)氢，和

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，或

(v)-O-C_1-10烷基；

或者R¹⁵和R¹⁶与它们所连接的氮原子一起形成下列基团：

其中s为1或2，Y⁴为-O-，

或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮原子一起形成下列基团：

其中u为1或2，Y⁸为-CHR²⁵-、-O-或-NR²⁵-，其中R²⁵选自：

(a)氢，

(b)C_1-10烷基，和

(c)-(CH₂)_t-苯基，

其中t为0或1，

其中所述烷基和苯基是未取代的或者被一个或多个下列取代基取代：(iv)-CN。

2.权利要求1的化合物，其中R^a和R^b都为氢。

3.权利要求1的化合物，其中R^a为氢，R^b为C_1-10烷基。

4.权利要求1的化合物，其中m为1，R¹选自：

(1)苯基，和

(2)噻吩基。

5.权利要求1的化合物，其中R²为(R⁴-SO₂)N(R⁷)-。

6.权利要求5的化合物，其中R⁴和R⁷各自为C_1-6烷基。

7.权利要求1的化合物，其中R³为(1)

其中Y³为CHR^6c，R⁵为甲基，R^6a和R^6c为氢，R^6b为氟。

8.权利要求1的化合物，其中R³为(1)

Y³为N，R⁵为C_1-2全氟烷基，R^6a和R^6b为氢。

9.权利要求1的化合物，其中R³为(2)

R⁹和R¹⁰各自为未取代的C_1-10烷基，或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成下列基团：

其中w为1；

R²³为-(CH₂)_p-苯基或-(CH₂)_p-呋喃基，

其中所述苯基和呋喃基是未取代的或者被一个或多个氯取代。

10.权利要求1的化合物，其中R³为(3)

R¹¹为NR¹⁷，其中R¹⁷为氢或C_1-3烷基，R¹²为氢或甲基。

11.权利要求1的化合物，其中R³为(4)

R¹³为氢，R¹⁴为-(CH₂)_v-NR¹⁵R¹⁶，其中v为2，R¹⁵和R¹⁶各自为C_1-10烷基，其是未取代的或者被-OH、-CN或-OCH₃取代。

12.权利要求1的化合物，其中R³为(4)

其中R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮原子一起形成下列基团：

其中u为1或2，Y⁸为-CHR²⁵-、-O-或-NR²⁵-。

13.权利要求1的化合物，所述化合物为下式(II)的化合物或其药物可接受的盐：

其中Q¹、Q²、Q³、R^a、R^b、R¹、R²、R¹²、R¹⁷、R²⁶和m如权利要求1所限定。

14.权利要求1的化合物，所述化合物为下式(III)的化合物或其药物可接受的盐：

其中Q¹、Q²、Q³、R^a、R^b、R¹、R²、R¹³、R¹⁴和m如权利要求1所限定。

15.权利要求1的化合物，所述化合物为下式(IV)的化合物或其药物可接受的盐：

其中Q¹、Q²、Q³、R^a、R^b、R¹、R²和m如权利要求1所限定，R³为权利要求1所限定的(1)或(2)。

16.权利要求1的化合物，所述化合物选自下列化合物或其药物可接受的盐：

17.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药物可接受的载体。

18.权利要求1的化合物在制备用于抑制需要这种抑制的哺乳动物的β-分泌酶活性的药物中的用途。

19.权利要求1的化合物在制备用于治疗需要这种治疗的患者的阿尔茨海默病的药物中的用途。

20.权利要求1的化合物在制备用于缓解或控制需要这种缓解或控制的患者的阿尔茨海默病的药物中的用途。