KR20110063542A - Ｈｄｍ２리간드로서의 피롤리딘－２－온 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 HDM2 단백질과 결합하고, 세포자살을 유도하며 세포증식을 저해하고 암의 치료 및 예방에 치료학적 용도를 가지는 리간드인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제공한다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 뇌졸중, 심근경색증, 허혈, 다발성 장기부전, 척수손상, 알츠하이머 질환, 허혈성 상처 및 심장 판막 질환의 치료를 위한 치료학적 용도로 사용될 수 있다. 또한, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 세포독성암제, 방사선의 부작용을 감소시키고 바이러스 감염을 치료할 수 있다.

Description

ＨＤＭ２리간드로서의 피롤리딘－２－온{Pyrrolidin-2-ones as HDM2 ligands}
본 발명은 HDM2 리간드로서의 피롤리딘-2-온에 관한 것이다.
MDM2(HDM2로도 알려짐)는 중요한 세포-신호 전달경로의 조절 및 영향을 미치는 데 있어 중추적인 역할을 한다. HDM2는 세포주기 진행, 세포사멸, 증식 및 생존을 조절하는 다양한 단백질과 반응하는 것으로 알려져 있다.
그러므로, 상기 단백질 중, HDM2는 암발현 단백질 p53과 결합하고 상기 단백질을 유비퀴틴화 및 저하하기 위해 표적화하여 핵으로부터 시토졸(cytosole)까지, 나아가 프로테오좀(proteosomes)까지 p53의 이동을 가능하게 한다. 이에의해, HDM2는 세포 주기 및 사멸을 조절하는 것과 연관된 p53 표적 유전자의 전사촉진을 방해한다. 상기 p53 단백질은 세포 성장 정지 또는 세포사멸의 유도에 의해 영구적으로 손상된 세포 복제의 증식을 방지하여, 그 결과 세포 및 게놈의 온전한 상태를 보호하여 암의 진행을 막는 강력한 세포주기 억제제이다.
p53 및 HDM2 모두 암과 관련될 수 있다: 모든 인간 종양의 약 50%는 정상적인 p53의 기능을 손상시키는 p53 유전자의 돌연변이 또는 결실(deletion)을 가지고 있다. 정상형(wild-type) p53을 가지고 있는 많은 암에 있어서, HDM2는 과발현되어, 정상적인 p53의 기능을 발현하지 못한다(Momand et al. Nucleic acids Res. 1998, 26, 3453-3459).
상기 HDM2 유전자는 p53에 반응하는(p53-responsive) 프로모터 요소를 가지며, 핵으로 전이하여 p53의 레벨이 상승하면 HDM2의 발현이 유도된다. p53에 의한 HDM2의 유도는 자기 조절의 피드백 루프를 형성하여, 정상적으로 급증하는 세포에서의 HDM2 및 p53의 레벨을 낮춘다(Vousden and Lu Nature Reviews Cancer 2002, 2, 594-604). 그러나, 많은 암에서 이러한 HMD2와 p53의 정상 비율이 변화되고 조절오류가 발생한다.
정상형 p53을 가진 세포내에서 p53과 HDM2의 상호작용 저해는 핵에서 p53 레벨을 상승시키고, 세포 주기 억제 및/또는 세포자살을 가능하게 하고, p53의 종양 억제역할을 회복시킬 것이다. 이러한 전략의 실행가능성은 HDM2-p53 상호작용을 억제하는 다른 거대분자(macromolecular) 도구의 사용에 의해 나타내었다(예를 들면 항체, 안티센스 올리고핵산염(antisense oligonucleotides), 펩타이드).
p53 이외에 HDM2와 반응하여, 작용인자(HDM2의 기능을 조절하는) 또는 영향인자(HDM2에 의해 조절되는)로서 작용하는 많은 단백질이 발견되었다. 전체적으로 HDM2와 반응하는 약 20개의 단백질이 개시되어 있다(Ganguli and Wasylyk, Mol. Cancer Research, 2003, v.1, 1027-1035), Zhu et al. Mol. Cell, 2009, 35, 316-326). 이들 중, HDM2는 종양억제제 pRB, 뿐만 아니라 E2F-1에 결합한다(Yang et al. Clinical Cancer Research 1999, 5, 2242-2250).
E2F-1은 S상 출입을 조절하여 과발현될 때 djEJ한 세포 형태든지 세포 자살을 유발시키는 전사 인자이다. HDM2는 p53에서 보존 결합부위를 통하여 E2F에 결합하여, 사이클린 A의 E2F 의존적인 전사를 활성화한다. 따라서, HDM2 저분자 리간드들 또는 길항제들은 또한 p53기능을 재저장하는 독립적인 이들의 역할로부터 세포에서 항암효과를 가질 수 있을 것으로 제안된다.
HDM2는 생체외 및 생체내 에서 포유류의 Numb 단백질과 관련될 수 있다. 이러한 연관성은 HDM2의 N-말단 영역을 통하여 나타나고, 이는 또한 p53 결합에서 포함되는 영역이다. 상기 Numb 단백질은 세포 운명의 조절에 있어서, 및 많은 발육과정에서, 특히 중추신경계에서 포함된다. Numb와의 상호작용을 통해, HDM2는 분화 및 생존과 같은 과정에 영향을 미칠 수 있다. 이는 또한, HDM2이 과발현하는 암 세포의 변화된 특성에 기여할 수 있다(Juven-Gershon et al. Mol. Cell. Biol. 1998, 18, 3974?3982).
마찬가지로, HDM2와 p53의 상호작용을 저해하는 저분자는 또한 저산소 유도 인자 1α (HIF-1α), 정상산소 또는 저산소 조건하에서 혈관내피성장인자(VEGF)를 유도하는 단백질과 HDM2의 상호작용을 저해한다. VEGF는 혈관신생전구인자(proangiogenic)이므로, 저분자에 의한 HDM2 억제는 또한 암세포의 전이 및 원발성 종양으로의 혈관 형성을 막을 것이다(G.A. LaRusch et al. Cancer Res. 2007, 67, 450-454).
또한, HDM2는 사이클린의존성 인산화효소 억제제인 p21을 직접 조절하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 항-HMD2 안티센스 올리고핵산염 또는 HDM2을 표적하는 짧은 간섭(Short Interference) RNA를 이용한 HDM2의 억제는 p53 null PC3 세포에서 p21 단백질 레벨을 상당히 상승시킨다. 반대로, HDM2의 과발현은 HDM2 안티센스 억제에 의한 역효과로서 p21의 반감기를 감소시킴으로써 p21의 레벨을 감소시킨다. HDM2는 유비퀴틴화 및 상기 HMD2의 E3 리가아제 기능의 독립적인 p21의 감소를 가능하게 한다. 대신에, HDM2는 p21과 프로티아좀의 C8 서브유닛의 결합을 가능하게 함으로써 p21 저하를 촉진시킨다. 상기 p21 및 HDM2는 HDM2 단백질의 180-298번째 아미노산 부위를 통하여 결합한다(Zhang et al. J. Biol. Chem. 2004, 279, 16000-16006).
또한, 적절한 p53 기능의 효과를 가지고 암을 유발하는 제기능을 발휘하지 못하는 HDM2 조절은 p53의 돌연변이 또는 HMD2의 과발현 이상인 것으로 알려져있다. 그러므로, E2F가 암의 성장의 신호를 보낼 때, HDM2를 파괴하기 위해 P14ARF가 파견되어 암세포를 죽이기 위해 p53을 없앤다. 어떠한 암은 P14ARF이 결핍되어있다(Moule et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 14063-6). P14ARF은 HDM2에 결합하여 HDM2의 신속한 분해를 촉진한다. ARF가 중재된 HDM2 분해는 HDM2 변이 및 동시에 p53 안정화 및 축적과 관련된다.
또한, 저분자 HDM2 저해제는 기능적인 p53의 존재에 따른 노화를 유도하는 반면에 p53이 결여된 세포들은 완전히 반응이 일어나지 않았다(A. Efeyan, A. ortega-Molina, S. Velasco-Miguel, D. Herranz, L.T. Vassilev, M. Serrano, Cancer Res. 2007, 67, 7350-7357).
치료적 개념으로서 HDM2 저해의 유효성은 다양한 p53 상태를 가지는 다중 인간 암 모델에서 상당한 항암활성을 나타내는 안티센스 HDM2 저해제에 의해 첫번째로 증명되었다(Zhang et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003, 100, 11636-11641).
따라서, 상기 HDM2 단백질 상호작용의 저분자 길항제는 단독제제 또는 다양한 다른 항암치료제와의 조합으로 암치료에 대한 실행가능한 접근을 제공할 수 있다.
또한, HDM2가 바이러스성의 감염에 중요한 역할을 한다는 진보된 증거가 있다. 첫번째로, 바이러스는 정상적인 p53 신호 변화에 의존하는 것이 알려져 있다(O'shea and Fried M. Cell Cycle 2005; Machida et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 23, 101, 4262-7).
두번째로, HDM2는 바이러스성의 단백질과 직접적으로 상호작용을 하는데, 예를 들면 HDM2는 용균감염 동안 세포 형질 전환하는 유인원 바이러스 40의 표적이다(Henning et al. J. Virol. 1997, 71, 7609?7618). 게다가, p53과 같이, 상기 HDM2 단백질은 SV40-형질전환된 세포에서 대사적으로 안정해진다. 이는 SV40에 의한 HDM2의 특정 표지가 SV-40-감염 및 형질전환된 세포에서 p53의 HDM2-유도된 프로테아좀의 분해를 억제하고, 이에 의해 이들 세포에서 p53의 대사적 안정화를 이끄는 것을 목적으로 하는 가능성을 제시한다. 복합체는 SV40-형질전환된 세포에서는 유인원 바이러스 40 커다란 종양 항원(LT)으로 삼량체 LT-p53-HDM2 복합체가 형성된다.
상기 인간면역결핍 바이러스 1 형(HIV-1)은 강력한 전사촉진제, Tat을 코딩한다. HDM2는 Tat와 상호작용하여 이의 유비퀴틴화를 생체 외 및 생체 내에서 매개하는 것으로 나타났다. 게다가, HDM2는 Tat의 전사특성이 유비퀴틴화에 의해서 자극 됨을 나타내는 Tat-관련된 전사촉진의 양성 조절제이다(Bres et al. Nat Cell Biol. 2003, 5, 754-61).
상기 HDM2 상호작용의 저분자 저해제는 보고되어왔고, 생체외 모델에서 전 세포사멸 및 암의 동물모델에서 항종양 효과를 나타내었다. 그러므로, 벤조디아제핀류는 HDM2 억제활성을 얻기 위한 화학 골격으로 사용되었다(Grasberger et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 909-912; Parks et al. Bioorganic & Me디cinal Chemistry Letters 2005, 15, 765-770). 마찬가지로, 이미다졸린류(Vassilev et al. Science 2004, 303, 844-848), 이소인돌론류(Hardcastle et al. Bioorganic & Me디cinal Chemistry Letters 2005, 15, 1515-1520), 노보난류(Zhao et al. Cancer Letters 2002, 183, 69-77) 및 설폰아미드류(Galatin and Abraham J. Med. Chem. 2004, 47, 4163-4165)도 저분자 HDM2 저해제로서 보고되고 있다.
또한, HDM2 리간드는 세포보호효과를 가짐이 알려져 있다. 그러므로, HDM2 저해제는 세포보호 유도 방법에 적용될 수 있고, 화학요법제의 해로운 효과에 대한 표적되지 않은 세포를 보호하는데 유용하다. 이러한 효과를 제공하는 상기 HDM2 저해제의 양은 세포사멸 유도시 필요한 양보다 약 5 내지 10배 적을 수 있다(Koblish et al. WO03095625, METHOD FOR CYTOPROTECTION THROUGH HDM2 AND HDM2 INHIBITION, 2003-11-20).
피롤리딘-2-온류는 바이러스성 감염을 치료하기 위한 치료학적으로 유용한 화합물로서(US 6509359, PYRROLIDIN-2-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEURAMINIDASE INHIBITORS, 1999-03-25), 심혈관 질환 치료를 위해 인자 Xa를 저해하기 위해(US 7226929, pyrrolidin-2-one derivatives as inhibitors of factor Xa, 2006-03-17; Watson et al., Design and Synthesis of orally Active pyrrolidin-2-one-Based Factor Xa Inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 3784-3788), 당뇨의 치료를 위한 11ßHSD1 저해제로서(WO/2005/108360, pyrrolidin-2-one AND pyrrolidin-2-one DERIVATIVES AS 11-BETA HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE INHIBITORS, 2005-04-29) 이미 개시되었다. 피롤리딘-2-온류는 롤리프램(rolopram), 항우울제 및 알츠하이머병을 위한 뇌기능개선제인 옥시라세탐, 피라세탐 또는 네브라세탐과 같은 치료학적 화합물을 제조하기 위한 골격(scaffold)이다. 이러한 화합물은 낮은 독성, 우수한 약물동력학적 특성을 가지므로, 피롤리딘-2-온류의 화학적 분류는 신규 약물 후보를 위한 관심있는 골격이 되었다.
MDMX(MDM4 또는 HDMX로도 알려짐)는 p53과의 물리적 상호작용의 가능성을 기반으로 규명되었던 MDM2와 관련이 있다. 최근 유전자 연구를 포함하는 증거의 증가는 MDMX 또한 독립적인 p53 중요 음성 조절제로서 작용함을 제시한다. MDMX의 비정상적인 발현은 종양형성에 기여할 수 있으며, 예를 들면 신경교종, 유방암, 망막아종에서, 및 자궁 및 난소 암세포주의 큰 부분 집합에서 관찰된다. 다른 근원의 원발성 종양에서 HDMX 발현의 500개의 인간 종양의 계통 분석(Danovi et al, MCB, 2004)은 유방암, 대장암, 폐암, 전립선암, 위암, 고환암, 후두암, 자궁암, 흑색종 및 육종과 같은 HDMX 과발현을 수반하는 인간 암의 광범위한 스펙트럼을 밝혔다.
그러므로 특정 MDMX 길항제들은 정상형의 p53을 유지하는 종양에서 '휴면상태' p53 활성으로 활성화시키기 위하여 약학적 제품으로서 개발되어야 한다.
비록 MDMX가 MDM2와 매우 유사할지라도, 이는 유비퀴틴 리가아제 능력을 포함하지 않고, 이의 발현정도는 p53에 의존적이지 않다. MDMX는 MDM2보다 더 강하게 p53전사활성을 저해할 수 있으며, 양쪽 단백질 모두 p53의 불활성화에 협조한다. 그러므로, 종양 세포에서 p53의 전체 활성화를 달성하기 위해 MDMX 및 MDM2의 특이성을 모두 가지는 화합물은 MDM2 또는 MDMX 특정 결합제 단독보다 더욱 우수할 것이다.
최적화된 p53 펩타이드에 결합되는 인간 MDMX 단백질의 3차원의 구조는 Kallen et al., JBC , 2009, 284, 8812-8821에서 밝혀졌다. p53 펩타이드에 결합된 인간화된(humanized) 지브라 피쉬의 MDMX의 결정구조는 (Popowicz et al., Cell Cycle 6:19, 2386-2392, 1 October 2007) p53과 MDM2 상호작용의 원칙적 특징은 p53/MDMX 복합체로 보존되며 "혼성" MDM2/MDMX 저해제가 개발될 수 있음을 나타낸다. 그러므로, p53/MDMX 및 p53/MDM2 복합체 구조는 MDMX 및 MDM2 모두 동일한 p53 결합부위 및 p53에 결합하는 많은 동일한 잔기에 유용함을 나타낸다. 결합부위의 전반적인 모양은 일반적인 모양 및 소수성 결합 포켓(binding pockets)의 배향에 있어서 유사하지만, 상기 포켓의 상대적인 깊이의 정확한 크기는 조금씩 다르다. 그러므로, MDMX에서, 상기 p53 펩타이드가 결합하는 부위의 소수성 틈은 MDM2에서보다 조금 더 유연한 것으로 보인다.
본 발명의 목적은 HDM2 및/또는 MDMX 단백질의 저분자 리간드 및 HDM2 및/또는 MDMX와 다른 단백질과의 결합을 예방 또는 감소시키는 1 이상의 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물 또는 암 및/또는 바이러스 감염의 치료용 약제제조를 위한 본 명세서에서 정의한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물 및 생리학적 조건에서 제거가능한 1 이상의 약학적으로 허용가능한 보호기 또는 아미노산의 에스터기를 수반하는 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물로 구성되는 프로-드러그를 제공하는 것이다.
본 발명의 일실시예에 따라, HDM2 및/또는 MDMX에 결합하고, HDM2 및/또는 MDMX의 저해제이며, 신규 치료제, 특히 암 및/또는 바이러스성 감염용 치료제로 사용될 수 있는 신규 저분자들이 개시된다.
또한, 본 발명은 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 제공한다. 바람직한 화합물은 세포자살을 유도하고 새포확산을 저해하고, 암의 치료 및 예방의 치료학적 용도로 사용가능한 HDM2 및/또는 MDMX와 결합하는 리간드이다. 하나 이상의 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물을 단독 또는 다른 암의 치료 또는 예방제와 함께 사용하여 상기 치료학적 효과를 나타낸다.
1 이상의 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 화합물은 약물 또는 방사선 치료를 통해 세포독성 암의 해로운 영향으로부터 비암성 세포를 보호하는 것과 같이 암의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기와 같은 치료는, 항종양제와 방사선 요법의 조합 및 1 이상의 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 화합물의 세포보호량 및 바람직하게는 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 사용한다. 바람직하게, 상기 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 화합물(HDM2 및/또는 MDMX 리간드라고도 칭함)은 항종양제의 투여 전, 동시 또는 후에 투여된다. 추가로, 상기 HDM2 및/또는 MDMX 저해제는 정규적인 간격으로 또는 연속적으로 투여할 수 있다.
화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 화합물로부터 선택되는 화합물은 뇌졸중, 심근경색증, 허혈, 다발성 장기부전, 척수손상, 알츠하이머 질환, 허혈성 상처, 심장 판막 질환의 치료 또는 머리카락 손실 또는 독소루비신 또는 파클리탁셀로부터 유도된 심장독성과 같은 세포 독성제로부터 오는 부작용을 감소시키는 방법의 치료제로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 화합물로부터 선택되는 화합물은 바이러스 감염 치료 특히, 알려진 항바이러스 화합물로 이루어진 약학적 병용제제로 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명은 세포보호량만큼의 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 화합물, 및 1 이상의 약학적으로 허용가능한 상기의 부형제를 부수적으로 포함하는 약학적 조성물과 차후의 방사선 또는 세포독성 항종양제와 같은 세포독성 암환자의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게 HDM2 및/또는 MDMX 단백질의 저분자 리간드 및 HDM2 및/또는 MDMX와 다른 단백질과의 결합을 예방 또는 감소시키는 1 이상의 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 화합물을 제공한다.
생체 외 세포 활성검색에서, 본 발명에 따른 1 이상의 화합물은 p53 단백질과 HDM2 및/또는 MDMX 단백질의 상호작용을 저해한다. 몇몇 세포 활성검색에서, 몇가지의 화합물은 세포자살 유도 및 세포증식 억제와 같은 기계적 활성을 입증하였다. 1 이상의 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 화합물과 암세포를 배양하면 p53 단백질의 축적, p53이 규제된 p21 유전자의 유도, 및 G1 및 G2 상에서 세포 주기를 저해하게 하여, 정상형 p53 세포에 대하여 강력한 항증식성의 활성을 나타내었다. 반대로, 이러한 활성은 비교가능한 화합물 농도에서 p53 없이 암세포에서 측정되지 않았다. 그러므로, 상기 HDM2 및/또는 MDMX 길항제의 활성은 활동 메카니즘과 연결되어 있다. 따라서, 상기 화합물은 강력하고 선택적인 항암제이다.
본 발명은 1 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 용매화물 또는 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 제형을 제공한다.
Figure pct00001
(I)
여기서
V는 C=O, C=S 또는 CH2이고;
X는 황, 산소 또는 화학식 CH2, CR4bR4c, NH, NR4b, SO, SO2의 기 또는 결합(bond)이고;
Y는 화학식 CONR6, CH2NR6, CO, COO, CH2O, SO2NR6, NR6CO, NR6SO2, NR5aCONR6, NR6COO, OCONR6, CONR5aNR6, CONR5aOR6, CH2CO CH2CONR6, CH2COO, COCR5aR6의 기 또는 결합이고;
n은 1, 2, 3 또는 O이고;
R1은 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
R2는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
R3는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
R4는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
R4b는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
R4c는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
R5는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
R5a는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
R6는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
나머지 R7는 독립적으로 각각 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
나머지 R8는 독립적으로 각각 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
또는 R1, R2, R3, R4, R4b, R4c, R5 , R5a, R6, R7 및 R8 중 두 개의 라디칼은 함께 부분적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬-사이클로알킬, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴알킬 고리시스템의 일 부분을 이룬다.
상기 알킬 표현은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자, 특히 1 내지 6(예를 들어 1, 2, 3 또는 4)개의 탄소 원자, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실, 2,2-디메틸부틸 또는 n-옥틸기를 포함하는 포화, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 말한다.
상기 알케닐 및 알키닐 표현은 불포화 상태인 부분을 가지는 직쇄사슬 또는 측쇄 탄화수소 기 즉, 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자, 특히 2 내지 6(예를 들어 2, 3 또는 4)개의 탄소 원자, 예를 들면 에테닐(비닐), 프로페닐(알릴), 이소-프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 아세틸레닐, 프로파질, 이소프레닐 또는 헥세-2-닐기를 말한다. 바람직하게, 알케닐기는 하나 또는 두 개의(특히 하나가 바람직함) 이중결합을 가지고, 알키닐기는 하나 또는 두 개의(특히 하나가 바람직함) 삼중결합을 가진다.
또한, 상기 용어 알킬, 알케닐 및 알키닐은 하나 이상의 수소 원자 대신 예를 들면 2,2,2-트리클로로에틸 또는 트리플루오르메틸기와 같이 할로겐 원자(바람직하게 F 또는 Cl)로 대체된 것이다.
상기 헤테로알킬 표현은 하나 이상의(바람직하게는 1, 2 또는 3) 탄소원자를 산소, 질소, 인, 붕소, 셀레늄, 실리콘 또는 황 원자(바람직하게는 산소, 황 또는 질소원자)에 의해 대체된 알킬, 아케닐 또는 알키닐기를 말한다. 또한, 상기 헤테로알킬 표현은 카르복실산 또는 예를 들어 아실, 아실알킬, 알콕시카르보닐, 아실록시, 아실옥시알킬, 카르복시알킬아미드 또는 알콕시카르보닐옥시와 같이 카르복실산으로부터 유도된 기를 말한다.
바람직하게, 헤테로알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자 및 산소, 질호 및 황(특히 산소 및 질소)으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다. 더욱 바람직하게, 헤테로알킬기는 산소, 질소 및 황(특히 산소 및 질소)로부터 선택되는 1 내지 6개의(예를 들어 1, 2, 3 또는 4) 탄소 원자 및 1, 2, 또는 3(특히 1 또는 2)개의 헤테로원자를 포함한다. 상기 용어 C1-C6 헤테로알킬은 1 내지 6개의 탄소원자 및 O, S 및/또는 N(특히 O 및/또는 N)으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로알킬기이다. 상기 용어 C1-C4 헤테로알킬은 1 내지 4개의 탄소원자 및 O, S 및/또는 N(특히 O 및/또는 N)으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로알킬기이다. 또한, 상기 용어 헤테로알킬은 할로겐 원자(바람직하게 F 또는 Cl)로 하나 이상의 수소 원자가 치환된 기를 말한다.
헤테로알킬기의 예는 화학식의 기이다: Ra-O-Ya , Ra-S-Ya , Ra-N(Rb)-Ya , Ra-CO-Ya , Ra-O-CO-Ya , Ra-CO-O-Ya , Ra-CO-N(Rb)-Ya , Ra-N(Rb)-CO-Ya , Ra-O-CO N(Rb)-Ya , Ra-N(Rb)-CO-O-Ya , Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya , Ra-O-CO-O-Ya , Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya , Ra-CS-Ya , Ra-O-CS-Ya , Ra-CS-O-Ya , Ra-CS-N(Rb)-Ya , Ra-N(Rb)-CS-Ya , Ra-O-CS-N(Rb)-Ya , Ra-N(Rb)-CS-O-Ya , Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya , Ra-O-CS-O-Ya , Ra-S-CO-Ya , Ra-CO-S-Ya , Ra-S-CO-N(Rb)-Ya , Ra-N(Rb)-CO-S-Ya , Ra-S-CO-O-Ya , Ra-O-CO-S-Ya , Ra-S-CO-S-Ya , Ra-S-CS-Ya , Ra-CS-S-Ya , Ra-S-CS-N(Rb)-Ya , Ra-N(Rb)-CS-S-Ya , Ra-S-CS-O-Ya , Ra-O-CS-S-Ya , 여기서 Ra는 수소원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐기이고; Rb는 수소원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐기이고; Rc는 수소원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐기이고; Rd는 수소원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐기이고 및 Ya는 직접적인 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌기이고, 여기서 각각의 헤테로알킬기는 1 이상의 탄소 원자를 포함하거나 1 이상의 수소 원자는 불소 또는 염소 원자에 의해 대체될 수 있다.
헤테로알킬기의 구체적인 예는 메톡시, 트리플루오르메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, 부톡시, 3차-부틸옥시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, CH2CH2OH, CH2OH, 메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 또는 2-에톡시에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필에틸아미노, 메틸아미노 메틸, 에틸￢아미노 메틸, 디이소프로필아미노 에틸, 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 이놀 에테르, 디메틸아미노 메틸, 디메틸아미노 에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴옥시, 아세틸옥시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로피오닐옥시, 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노, 카르복시메틸, 카르복시에틸 또는 카르복시프로필, N-에틸-N-메틸-카바모일 또는 N-메틸카바모일이다. 헤테로알킬기의 추가적인 예는 나이트릴, 이소나이트릴, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 및 알킬나이트릴기이다.
사이클로알킬의 표현은 포화 또는 부분적 불포화된(예를 들면, 사이클로알케닐기) 사이클릭기, 즉 하나 이상의 고리(바람직하게 1 또는 2)를 포함하고 3 내지 14 고리 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 10(특히 3, 4, 5, 6 또는 7) 고리 탄소원자를 포함하는 것을 말한다. 또한, 사이클로알킬 표현은 하나 이상의 수소원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 대체되거나 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 또는 NO2기에 의해 대체된 기, 예를 들면 사이클로헥사논, 2-사이클로헥세논 또는 사이클로펜타논과 같은 사이클릭 키톤을 말한다. 또한 사이클로알킬의 구체적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 스파이로[4,5]데카닐, 노보닐, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 데카리닐, 바이사이클로[4.3.0]노닐, 테트라린, 사이클로펜틸사이클로헥실, 플루오르사이클로헥실 또는 사이클로헥세-2-닐기이다.
상기 헤테로사이클로알킬의 표현은 상기에서 언급한 바와 같이 산소, 질소, 실리콘, 셀레늄, 인 또는 황 원자(바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자에 의해)로 대체된 하나 이상의(바람직하게 1, 2 또는 ) 고리 탄소원자를 가진 사이클로알킬이다. 헤테로사이클로알킬기는 바람직하게 3 내지 10개의(특히, 3, 4, 5, 6 또는 7) 고리 원자(바람직하게 C, O, N 및 S로부터 선택된)를 포함하는 1 또는 2개의 고리를 가진다. 또한, 상기 헤테로사이클로알킬의 표현은 하나 이상의 수소원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 대체되거나 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 또는 NO2기에 의해 대체된 기를 말한다. 예를 들면 피페리딜, 프롤리딜, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 유로토로피닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨릴 또는 2-피라졸리닐기이고, 또한 락탐, 락톤, 사이클릭이미드 및 사이클릭 무수물이 있다.
상기 알킬사이클로알킬의 표현은 사이클로알킬 및 상기 정의에 따른 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 함께 포함한다. 예를 들면 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알케닐, 알케닐사이클로알킬 및 알키닐사이클로알킬기가 있다. 바람직하게 알킬사이클로알킬기는 3 내지 10(특히 3, 4, 5, 6 또는 7)개의 고리 탄소 원자 및 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 1 또는 2개의 알킬, 알케닐 도는 알키닐기 1 또는 2개의 고리 시스템을 포함하는 사이클로알킬기를 포함한다.
상기 헤테로알킬사이클로알킬의 표현은 산소, 질소, 실리콘, 셀레늄, 인 또는 황 원자(바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자)로 하나 이상의(바람직하게 1, 2 또는 3) 탄소 원자가 대체되는 상기 정의에 따른 알킬사이클로알킬기이다. 헤테로알킬사이클로알킬기는 3 내지 10개의(특히 3, 4, 5, 6 또는 7) 고리 원자, 및 1 또는 2개의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 헤테로알킬기를 가지는 1 또는 2개의 고리 시스템을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 기를 예를 들면 알킬헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알케닐, 알케닐헤테로사이클로알킬, 알키닐헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로알킬헤테로사이클로알킬 및 헤테로알킬헤테로사이클로알케닐이고 상기 사이클로알킬기는 포화 또는 모노-, 디- 또는 트리-불포화된 기이다.
상기 아릴 표현은 6 내지 14개의 고리 탄소원자, 바람직하게는 6 내지 10개의(특히 6) 고리 탄소원자를 포함하는 1 이상의 고리의 아로마틱기를 말한다. 또한, 상기 아릴 표현은 1 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 대체되거나 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 또는 NO2기에 의해 대체된 기를 말한다. 예를 들면, 페닐, 나프틸, 바이페닐, 2-플루오르페닐, 아닐리닐, 3-나이트로페닐 또는 4-하이드록시페닐기가 있다.
상기 헤테로아릴 표현은 5 내지 14개의 원자, 바람직하게는 5 내지 10(특히 5 또는 6)개의 고리 원자를 포함하는 1 이상의 고리를 포함하고, 1 이상의(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4) 산소, 질소, 인 또는 황 고리 원자(바람직하게는 O, S 또는 N)을 포함하는 아로마틱기를 말한다. 또한, 상기 헤테로아릴 표현은 1 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 대체되거나 OH, SH, N3, NH2 또는 NO2기에 의해 대체된 기를 말한다. 예를 들면 피리딜(e.g. 4-피리딜), 이미다졸(e.g. 2-이미다졸릴), 페닐피롤릴(e.g. 3-페닐피롤릴), 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 푸리닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 피리미딜, 2,3'-비퓨릴, 피라졸릴(e.g. 3-피라졸릴) 및 이소퀴놀리닐기가 있다.
상기 아랄킬의 표현은 예를 들면, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴사이클로알킬, 아릴사이클로알케닐, 알킬아릴사이클로알킬 및 알킬아릴사이클로알케닐기와 같이 아릴 및 알킬, 알케닐, 알키닐 및/또는 상기 정의에 따른 사이클로알킬기를 동시에 포함하는 것을 말한다. 아랄킬의 구체적인 예로는 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 스타이렌, 벤질 클로라이드, o-플루오르톨루엔, 1H-인덴, 테트랄린, 디하이드로나프탈렌, 인다논, 페닐사이클로펜틸, 쿠멘, 사이클로헥실페닐, 플루오렌 및 인단이 있다. 아릴킬기는 1 또는 2 내지 6개의 탄소원자 및/또는 5 또는 6개의 고리 탄소원자를 포함하는 사이클로알킬기를 포함하는 6 내지 10 탄소 원자 및 1 또는 2개의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐기를 포함하는 1 또는 2개의 아로마틱 고리(1 또는 2 고리) 시스템을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 헤테로아랄킬의 표현은 1 이상의(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4) 탄소원자가 산소, 질소, 실리콘, 셀레늄, 인, 붕소 또는 황 원자(바람직하게는 산소, 황 또는 질소)에 의해 대체된 상기 정의에 따른 아랄킬기, 즉 아릴 또는 헤테로아릴, 각각과 알킬, 알케닐, 알키닐 및/또는 헤테로알킬 및/또는 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클로알킬기를 동시에 포함하는 기를 말한다. 헤테로아랄킬기는 바람직하게 5 또는 6 내지 10 고리 탄소원자 및 1 또는 2 내지 6 탄소 원자를 포함하는 1 또는 2의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐기 및/또는 5 또는 6 고리 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬기를 포함하는 1 또는 2개의 아로마틱 고리(1 또는 2 고리) 시스템을 포함하는 것이 바람직하다. 여기서, 상기 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자는 산소, 황 또는 질소 원자에 의해 대체되는 것이다.
예를 들면 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알케닐, 아릴알킬-헤테로사이클로알킬, 아릴알케닐헤테로사이클로알킬, 아릴알키닐헤테로사이클로알킬, 아릴알킬-헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴-헤테로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴알킬사이클로알킬, 헤테로아릴알킬헤테로사이클로-알케닐, 헤테로아릴헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬사이클로알케닐 및 헤테로아릴헤테로알킬헤테로사이클로알길기가 있고, 상기 사이클릭기는 포화 또는 모노-, 디- 또는 트리-불포화될 수 있다. 구체적인 예로는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조일, 2 또는 3-에틸인돌릴, 4-메틸피리디노, 2- 3- 또는 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-카르복시페닐알킬기가 있다.
상기에서 이미 언급했듯이, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬의 표현은 상기 기의 1 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 또는 NO2 기에 의해 대체된 것을 말한다.
"부분적으로 치환된"의 표현은 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 또는 NO2 기에 의해 대체된 것을 말한다. 상기 표현은 또한 1, 2, 3 또는 그 이상의 비치환 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C9 헤테로아릴, C7-C12 아랄킬 또는 C2-C11 헤테로아랄킬기에 의해 치환된 것을 말한다.
바람직한 치환체는 F, Cl, Br, Me, OMe, CN 또는 CF3이다.
바람직하게, 모든 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 아랄킬 및 헤테로아랄킬기는 부분적으로 치환될 수 있다.
바람직하게 화학식 (I)의 화합물의 상기 라디칼 R5 및 R6는 함께 부분적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 고리 시스템의 일부분 및/또는 R2 및 R3는 함께 부분적으로 치환된 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 고리 시스템을 이루는 것이다.
바람직하게 화학식 (I)의 화합물의 X는 황, 산소, NH, CH2, SO, SO2, 특히 황이다.
더욱 바람직하게 화학식 (I)의 화합물의 Y는 화학식 CONR6 기이다.
더욱 바람직하게 화학식 (I)의 화합물의 n은 0 또는 1, 특히 1이다.
더욱 바람직하게 화학식 (I)의 화합물의 R7은 수소이다.
더욱 바람직하게 화학식 (I)의 화합물의 R8은 수소이다.
특히 바람직하게 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 용매화물 또는 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 제형.
Figure pct00002
(Ia)
여기서
R1은 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
R2는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
R3는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
R4는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
R5는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
R6는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;
또는 R5 및 R6의 라디칼은 함께 부분적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 고리시스템을 이루고, 및/또는 R2 및 R3은 함께 부분적으로 치환된 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 고리 시스템을 이룬다.
더욱 바람직하게 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 R1은 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이다.
더욱 바람직하게 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 R1은 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이다.
더욱 바람직하게 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 R1은 -A-Ar 또는 -A-Cy(특히 -A-Ar) 여기서 A는 결합, C1-C4 알킬 (특히 결합, CH2 또는 CH(CH3)) 또는 C1-C6 헤테로알킬 (e.g. CH(CH2N(CH3)2))의 화학식 기, 또는 A는 -CHR1a- 여기서 R1a은 C1-C6 헤테로알킬기, Cy는 부분적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬기 또는 부분적으로 치환된 3 내지 5 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기 및 Ar은 부분적으로 치환된(e.g. 1, 2 또는 3 치환체에 의해) 페닐고리 또는 부분적으로 치환된 (e.g. 1, 2 또는 3 치환체에 의해) 5 또는 6 고리 원자(특히 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는)를 포함하는 헤테로아릴고리이고, 더욱 바람직한 Ar은 부분적으로 치환된 페닐 또는 부분적으로 치환된 피리딜 잔여기(e.g. 4-브로모벤질 잔여기)이다. 바람직한 치환체는 F, Cl, Br, CN, CH3, OCH3 및 CF3이다.
더욱 바람직하게 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 R1은 -A-Ar 화학식의 기이고 여기서 A는 결합 또는 C1-C4 알킬 (특히 결합, CH2 또는 CHCH3)이고
Ar은 부분적으로 치환된 (e.g. 1, 2 또는 3 치환체에 의해) 페닐 고리 또는 5 또는 6 고리 원자(특히 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는)를 포함하는 부분적으로 치환된 (e.g. 1, 2 또는 3 치환체에 의해) 헤테로아릴 고리이고, 더욱 바람직하게 Ar은 부분적으로 치환된 페닐 또는 부분적으로 치환된 피리딜 잔여기이다(e.g. 4-브로모벤질 잔여기).
더욱 바람직하게 R1은 F, Cl 및 Br로부터 선택된 1 또는 2개의 할로겐 원자에 의해 부부적으로 치환된 화학식 -A-페닐(특히 -CH2-페닐)기이고, 여기서 A는 화학식 -CHR1a-기가 바람직하고, 여기서 R1a은 C1-C6 헤테로알킬기(e.g. COOH, CH2COOH)이다.
더욱 바람직하게, R1은 사이클로프로필메틸, 피콜릴, 페닐벤질 또는 페닐옥시벤질이고, 상기의 기는 모두 부분적으로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게 화학식 (I) 또는 (Ia) 화합물의 R2 는 할로겐이다.
보다 바람직하게 화학식 (I) 또는 (Ia) 화합물의 R3 는 C1-C6 알킬, 아릴 (특히 페닐), 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 잔여기이고, 상기의 기는 모두 치환될 수 있다(e.g. 1, 2 또는 3 치환체에 의해). 특히 바람직하게, R3는 부분적으로 치환된 페닐기, 부분적으로 치환된 벤질기 또는 부분적으로 치환된 헤테로아릴 잔여기이고 이때 O, S 및 N (특히 N)으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 1 또는 2 고리 및 5 내지 10개의 고리 원자(특히 2 고리 및 전체 9개의 고리 원자)를 가진다. 바람직한 치환체는 F, Cl, Br, C1-C4 알킬기(e.g. CH3) 및 C1-C6 헤테로알킬기(e.g. CH2SO3 -, (CH2)5NH2)이다.
보다 바람직하게 화학식 (I) 또는 (Ia) 화합물의 R3 는 하기 구조를 가진다.
Figure pct00003
여기서 E는 N 또는 CH이고, R3a는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬 (특히 H 또는 CH3)이고, R3b는 H, F, Cl, Br, CH3, OCH3 또는 CF3이고, R3c는 H, F, Cl, Br, CH3, OCH3 또는 CF3이다(특히 바람직하게, E는 CH이고, R3a는 H이고, R3b는 Cl이고, R3c는 H이다).
보다 바람직하게 화학식 (I) 또는 (Ia) 화합물의 R3 는 치환 가능한(1, 2 또는 3 치환체에 의해) 아릴(특히 페닐), 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 잔여기이다; 특히 바람직하게, R3은 부분적으로 치환된 헤테로아릴 잔여기이고 이때 O, S 및 N (특히 N)으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 1 또는 2 고리 및 5 내지 10개의 고리 원자(특히 2 고리 및 전체 9개의 고리 원자)를 가진다.
보다 바람직하게 화학식 (I) 또는 (Ia) 화합물의 R3 는 하기 구조를 가진다.
Figure pct00004
여기서 E는 N 또는 CH이고, R3a는 H 또는 CH3이고, R3b는 F, Cl 또는 Br이고, R3c는 H, F, Cl 또는 Br이다(특히 바람직하게, E는 CH이고, R3a는 H이고, R3b는 Cl이고 R3c는 H이다).
더욱 바람직하게, R2 및 R3는 함께 부분적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아랄킬 고리 부분을 이루고, 보다 더 바람직하게, R2 및 R3는 함께 하기 구조를 구성한다:
Figure pct00005
보다 바람직하게 화학식 (I) 또는 (Ia) 화합물의 R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 부분적으로 치환된 C1-C4 알킬-C3-C7 사이클로알킬, 부분적으로 치환된 페닐고리, 부분적으로 치환된 벤질기 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는(e.g. 피리딜) 부분적으로 치환된 헤테로아릴고리이고, 특히 바람직하게, R4는 F, Br, Cl, I, NO2, 메틸 or 시아나이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 치환기로 치환된 페닐고리(e.g. 4-메틸페닐) 또는 비치환 페닐고리이다. 더욱 바람직하게, R4는 페닐 또는 4-메틸페닐이다.
보다 바람직하게 화학식 (I) 또는 (Ia) 화합물의 R4는 C1-C6 알킬 또는 부분적으로 치환된 페닐고리 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 부분적으로 치환된 5 또는 6 고리원자를 가진 헤테로아릴고리이고, 특히 바람직하게, R4는 F, Br, Cl, I, 메틸 또는 시아나이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐고리(e.g. 4-메틸페닐)이다.
보다 바람직하게 화학식 (I) 또는 (Ia) 화합물의 R5는 알킬, 헤테로-알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬 또는 헤테로아랄킬기이고, 이때 상기 기는 모두 치환될 수 있다.
보다 바람직하게 화학식 (I) 또는 (Ia) 화합물의 R5는 하기 기로부터 선택된다: C1-C6 알킬; 1-6 탄소원자 및 O, S 및 N로부터 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는 헤테로알킬; C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 헤테로알킬기 및 5 또는 6 고리원자 및 O, S 및 N로부터 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는 부분적으로 치환된 헤테로사이클로알킬기로 이루어지는 헤테로알킬사이클로알킬; C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 헤테로알킬기 및 5 또는 6 고리원자 및 O, S 및 N로부터 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는 부분적으로 치환된 헤테로아릴기로 이루어지는 헤테로아랄킬; 및 5 또는 6 고리원자 및 O, S 및 N로부터 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는 부분적으로 치환된 헤테로사이클로알킬.
보다 바람직하게 화학식 (I) 및/또는 (Ia) 화합물의 다이머는 헤테로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬 또는 헤테로아랄킬기, 바람직하게는 R5로 연결된다.
보다 바람직하게 화학식 (I) 및/또는 (Ia) 화합물의 R5는 C1-C6 알킬; C1-C4 알킬기 및 O, S 및 N로부터 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는 헤테로알킬; 5 또는 6 고리원자 및 O, S 및 N로부터 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는 부분적으로 치환된 헤테로사이클로알킬기로 이루어지는 헤테로알킬사이클로알킬; C1-C4 알킬기 및 5 또는 6 고리원자 및 O, S 및 N로부터 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는 헤테로아랄킬이다.
보다 바람직하게 화학식 (I) 및/또는 (Ia) 화합물의 R5는 수소 또는 C1-C4 알킬, 특히 수소이다.
보다 바람직하게 화학식 (I) 및/또는 (Ia) 화합물의 R5 및 R6는 질소원자와 함께 4, 5, 6 또는 7 고리원자 및 O, S 및 N로부터 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는 부분적으로 치환된(e.g. 1, 2 또는 3 치환기에 의해) 헤테로사이클로알킬고리를 형성한다.
더욱 바람직하게, R5 및 R6는 질소원자와 함께 하기 기와 같은 형태를 이룬다:
Figure pct00006
여기서, m은 0, 1 또는 2이고; o는 0, 1 or 2이고; m 및 o의 합은 0 내지 3인 것이 바람직하고; Q는 N-R6x, CR6yR6z, C=O, -CO-NR6x-, -NR6x-CO-NR6y-, -SO2-NR6x-, -SO-NR6x- 또는 -O-CO-NR6x-이고, 여기서 R6x, R6y 및 R6z는 각각 독립적으로 수소원자, OH, NH2, SH 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로-알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이다.
바람직하게, Q는 N-CO-R6a, NR6b 또는 CHR6c이고, 여기서 R6a는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, NH2, 부분적으로 치환된 페닐 또는 수소이고; R6b는 부분적으로 치환된 페닐 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 고리원자를 가지는 부분적으로 치환된 헤테로아릴이고; R6c은 C1-C6 헤테로알킬, NH2 또는 OH이다.
보다 바람직하게, Q는 N-CO-NHR6d, N-COOR6e, N-SO2R6f, N-SO2NHR6g, N-NHCOR6h, CH-NH2, CH-OH, CH-SH, CH-NH-COR6i, CO, CONH, NHCONH, SO2NH, OCONH, CH-COOH, CH-COOR6j, CH-COR6k 또는 CH-SO2R6l이고, 여기서 R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i, R6j, R6k 및 R6l는 각각 독립적으로 수소원자, OH, NH2, SH 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로-알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고, 특히 수소 또는 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 헤테로알킬기이다.
바람직하게, Q는 N-CO-R6a이고 여기서 R6a은 NH2, C1-C6 알킬, NH-C1-C6 알킬 또는 N(C1-C6 알킬)2이 바람직하다.
더욱 바람직하게, Q기는 수소결합 수용체를 포함한다(특히 플루오린, 산소 또는 질소 등의 전기음성 원자같은 하나의 전자쌍을 가지고 있는 원자 또는 기).
보다 바람직하게, o는 1 이고 m은 1이다.
특히 바람직하게, m은 1이고, o는 1이고 Q는 N-CO-R6a이다. 따라서 R6a은 바람직하게 C1-C4 알킬 또는 NH-C1-C4 알킬(e.g. CH3 또는 NHCH2CH3)이다.
특히 바람직하게 화학식 (I) 또는 (Ia) 화합물에서 R5 and R6 는 함께 부분적으로 치환된(e.g. =O같은 e.g. 1, 2 또는 3 치환기) 피페라진 고리를 형성한다.
보다 바람직하게 화학식 (I) 또는 (Ia) 화합물에서 R5 and R6 는 함께 5 또는 6 고리원자 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 부분적으로 치환된(1, 2, 또는 3 치환기에 의해) 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
보다 바람직하게 화학식 (Ic)의 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00007
(Ic)
여기서 W는 부분적으로 치환된 페닐고리 또는 5 또는 6 고리원자 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 부분적으로 치환된 헤테로아릴기이고; 및 여기서 R1, R3a, R4, R5, R7, R8, E, X, Y 및 n은 상기에서 언급한 바와 같다.
특히 바람직하게 화학식 (Ic)의 화합물의 W는 부분적으로 치환된 페닐고리이고(바람직하게는 F, Cl 및 Br로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된); R1은 부분적으로 치환된 벤질기이고(바람직하게는F, Cl 및 Br로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된); X는 S이고; Y는 CONR6이고; n은 1이고; R3a은 수소이고; R4 는 부분적으로 치환된 페닐기이고(바람직하게는 비치환 또는 메틸기에 의해 치환된, 특히 파라 위치에); R7 및 R8은 수소이고; E는 CH이고; 및 R5 및 R6은 상기에서 언급한 바와 같다; 특히 바람직하게, R5 및 R6는 함께 부분적으로 치환된 피페라진 고리를 형성한다(특히 상기에서 정의한 바와 같이).
보다 바람직하게 화학식 (Id)의 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00008
(Id)
여기서 R1, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, E 및 X는 상기에서 정의한 바과 같다.
특히 바람직하게 화학식 (Id) 화합물의 R1은 부분적으로 치환된 벤질기이고(바람직하게는 F, Cl 및 Br로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된); X는 S이고; R3a은 수소이고; R3b는 Cl이고; R3c는 수소이고, R4는 부분적으로 치환된 페닐기이고(바람직하게 비치환 또는 특히 파라 위치에 메틸기가 치환된); E는 CH이고; 및 R5 및 R6는 상기에서 정의한 바와 같고; 특히 바람직하게, R5 및 R6는 함께 부분적으로 치환된 피페라진 고리를 형성한다(특히 상기에서 정의한 바와 같이).
보다 바람직하게 화학식 (Ie) 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00009
(Ie)
여기서 R1, R3a, R3b, R3c, R4, E, Q, m, o 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
특히 바람직하게 화학식 (Ie) 화합물의 R1 은 부분적으로 치환된 벤질기이고(바람직하게는 F, Cl 및 Br로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된); X는 S이고; R3a는 수소이고; R3b는 Cl이고; R3c는 수소이고, R4는 부분적으로 치환된 페닐기이고(바람직하게 비치환 또는 특히 파라 위치에 메틸기가 치환된); E는 CH이고; Q는 N-CO-R6a 여기서 R6a는 바람직하게 C1-C6 알킬, NH-C1-C6 알킬 또는 N(C1-C6 알킬)2이고; m은 0, 1 또는 2이고; o는 0, 1 또는 2이고; 및 m 및 o의 합은 바람직하게 0 내지 3이다. 특히 바람직하게, m은 1이고, o는 1이고 Q는 N-CO-R6a이고, 여기서 R6a은 바람직하게 C1-C4 알킬 또는 NH-C1-C4 알킬이다(e.g. CH3 또는 NHCH2CH3).
보다 바람직하게 화학식 (If) 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00010
(If)
여기서 A, Ar, R3a, R3b, R3c, E, X, R4a 및 R6a는 상기에서 정의한 바와 같다.
특히 바람직하게 화학식 (If)의 화합물의 X는 S이고; R3a는 수소이고; R3b는 Cl이고; R3c는 수소이고, R4a는 수소 또는 메틸기이고; E는 CH이고; A는 CH2이고; Ar은 F, Cl 및 Br로부터 선택된 1 또는 2개의 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐이고; 및 R6a은 C1-C4 알킬 또는 NH-C1-C4 알킬이다(e.g. CH3 또는 NHCH2CH3).
본 발명의 보다 바람직한 일실시예는,
R1은 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 상기 기는 모두 F, Br, Cl, I, 메틸 또는 시아나이드에 의해 치환될 수 있고,
R2는 수소이고,
R3은 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 상기 기는 모두 F, Br, Cl, I, 메틸 또는 시아나이드에 의해 치환될 수 있고,
R4는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
R5 및 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나 R5 및 R6는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬 또는 헤테로아릴알킬 고리시스템을 형성할 수 있고,
여기서 상기 잔여기 및 기는 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 또는 (Ia)이다.
본 발명의 보다 바람직한 일실시예는,
R1은 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬, 상기 기는 모두 F, Br, Cl, I, 메틸 또는 시아나이드에 의해 치환될 수 있고,
R2 및 R3는 함께 1,3-디하이드로인돌, 1,3-디하이드로-인돌--2-온, 2,3-디하이드로-1H-인다졸, 테트라하이드로-퀴놀린, 테트라하이드로-퀴놀린-2-온, 3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온, 3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온과 같은 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로알킬사이클로알킬 고리시스템을 형성하나 이에 한정되지 않고, 상기 기는 모두 F, Br, Cl, I, 메틸 또는 시아나이드에 의해 치환될 수 있고,
R4는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고,
R5 및 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나 R5 및 R6는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬 또는 헤테로아릴알킬 고리시스템을 형성할 수 있고,
여기서 상기 잔여기 및 기는 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 또는 (Ia)이다.
본 발명의 보다 바람직한 일실시예의 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 화합물은 R3 및 상기 설파닐기(i.e. X를 수반하는 상기 기)는 R4와 시스(cis) 위치에 있는 것이다(특히 이때 R2는 H이다).
특히 바람직한 일실시예는 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 깨끗한 거울상이성질체 화합물이다.
보다 바람직하게는 하기 화합물이다:
Figure pct00011

i.e. 하기 부분이성질체들:
Figure pct00012

특히 하기 부분이성질체:
Figure pct00013

보다 바람직한 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00014

i.e. 하기 부분입체이성질체들:
Figure pct00015

특히 하기 부분입체이성질체:
Figure pct00016

보다 바람직한 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00017

i.e. 하기 부분입체이성질체들.
Figure pct00018

특히 하기 부분입체이성질체:
Figure pct00019

바람직하게, 상기 화합물은 하기에 개시되어있다:
1. Ng et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5352-5355 및
2. Ng et al. Organic Letters 2006, Vol. 8, No. 18, 3999-4002 (and supporting information thereof)는 본 발명의 실시 및/또는 특허의 범위에 벗어난다.
보다 바람직하게, 하나 이상의 하기 화합물은 본 발명의 실시 및/또는 특허에서 벗어난다:
Figure pct00020

또한 보다 바람직하게, 하기 화합물은 본 발명의 실시 및/또는 특허에서 벗어난다:
Figure pct00021

여기서 R3는 p-C6H5CH2OH (Or Ng et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5352-5355에 개시된 고체상과 결합하는 이의 유도체)이고, R1은 하기 기에서 선택된다:
Figure pct00022

R4는 파라-C6H5CH3 이고 R5는 하기 기에서 선택된다:
Figure pct00023

상기 모든 화합물은 Ng et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5352-5355에 개시되어 있다.
보다 바람직하게 화학식 (I) 또는 (Ia) 화합물의 R5가 p-C6H5CH2OH인 것은 배제된다(Or Ng et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5352-5355에 개시된 고체상과 결합하는 이의 유도체).
또한, 보다 바람직하게 하기 화합물은 본 발명의 실시 및/또는 특허(X = H, I)에 포함되지 않는다:
Figure pct00024

또한 본 발명은 본 명세서에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 에스터, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 염으로 이루어지는 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체와 결합하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명의 바람직한 일실시예는 1 이상의 본 명세서에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 에스터, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 염으로 이루어지고, 추가로 1 이상의 항종양제를 포함하되, 여기서 항종양제는 특히 16-아자-에포틸론 B, 알데스루킨, 아미포스틴, 아라노즈, 베바시주맵, 블레오신, 블레오마이신, BMS-184476, 보르테조밉, 칼시트리올, 카르무스틴, 카네르티닙, 칸포스파미드, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세픽신, 세프트리악손, 셀레콕십, 셀모루킨, 세투시맙, 서클로스포린, 시스플라틴, 클로드로네이트, 사이클로포르파미드, 사이타라빈, 데옥소루비신, 데스옥시에포틸론 B, 디에틸스틸베스트롤, 디플로모테칸, 도세탁셀, 독소루비신, 에다트렉세이트, 에파프록시랄, EKB-569, 에피루비신, 에프라투주맙, 엘로티닙, 에토포사이드, ET-18-OCH3, 엑사테칸, 플루다라빈, 플루오르우라실, 폴리닉산, 갈라루비신, 제피니팁, 젬시타빈, 젬투주맵, 지마테칸, 글루포스파미드, 그래니세트론, 호모해링토닌, 히아루로닉산, 이반드로네이트, 이브리투모맵, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 이소플라본, 이소프레티노인, 익사베필론, 케토코나졸, 라파티닙, 레플루노미드, 레노글라스팀, 루코보린, 렉시드로남, 리네졸리드, 로메트렉솔, 루르토테칸, MEN10755, 메토트렉세이트, 미토마이신, 네리드로네이트, 니메설라이드, 니트로글라이세린, 06-벤질구아닌, 오메프라졸, 오르타탁셀, 옥살리플라틴, 파실리탁셀, 패투필론, 페그필그라스팀, PEG-필그라스팀, 펠리티닙, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 페리포신, 플레비트렉세드, 폴리프레노익산, 퀴누프리스틴, 라록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 레티노익산, 리제드로안테, 리툭시맵, 로페코십, 루비테칸, S-9788, 사바루비신, 사르그래모스팀, 사트라플라틴, SN-38, 소라페닙, 수베라닐로하이드록사믹산, 수텐트, 타목시펜, 택소테르, 타자로텐, 테가퍼, 테모졸아미드, 테스밀리펜, 테트로도톡신, 탈리도미드, 티피파르니브, 토포테칸, 트라벡테딘, 트라스투주마브, 트라스주투마브, 트레티노인, 바탈라니브, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈스크리스틴, ZD-6474, 졸레드로네이트 또는 조수퀴다르로부터 선택되는 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체와 결합하는 약학적 조성물을 제공한다.
바람직한 일실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 방사선 및/또는 화학요법치료 시의 암세포를 민감하게 한다. 단, 상기 화합물은 건강한 세포상에서 화학방어 및/또는 방사선 보호효과를 가진다. 따라서 상기 치료의 정량은 조정될 수 있다.
또한 본 발명의 바람직한 일실시예는 1 이상의 본 명세서에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 에스터, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 염으로 이루어지는 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체와 결합하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 선택적으로 1 이상의 항바이러스제로 이루어진다. 바람직하게, 상기 항바이러스제는 TC, 아바카비르, 아데포비르 디피복실, 아시클로비르, 암프레나비르, 아만타딘, 암옥소비르, AZT, 클레부딘, 델라비르딘, d4T, 엠트리시타빈, 엔테카비르, 팜시클로비르, 간시클로비르, 인디나비르, 라미부딘, 넬피나비르, 네비라핀, 오셀타마비르, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 세프트린, 텔비부딘, 테노포비르, 발라시클로비르, 발토르시타빈, 발로피시타빈 또는 자나미비르로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 본 명세서에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물 또는 암 및/또는 바이러스 감염의 치료용 약제제조를 위한 본 명세서에서 정의한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)로부터 선택된 상기 화합물은 예를 들면 HDM2 및/또는 MDMX 리간드이고, HDM2 및/또는 MDMX에 약 1 nM 내지 100 μM, 바람직하게는 약 1 nM 내지 10 μM, 가장 바람직하게는 1 μM의 결합친화력을 보이며, p53 및 다른 단백질과는 결합, 세포 활성검색에서 증식억제 및 세포자살 유도하지 않는다.
본 발명의 화합물은 세포 증식성 장애, 특히 종양 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 상기 화합물을 포함하는 화합물 및 제제는 흉부, 결장, 폐 및 전립선 종양과 같은 고형 종양, 뿐만 아니라 골육종, 급성 골수양 백혈병, 선발적 자궁 내막암, 흑색종, 악성 흑색종, 연부조직육종, 소림프구성 림프종, 위암, 자궁 경부암, 간암, 및 대장암의 치료 또는 제어에 유용하다.
본 명세서에서 정의된 상기 화합물은 특히 HDM2 및/또는 MDMX의 과발현과 관련된 암의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물에 따르면 HDM2 및/또는 MDMX와 관련된 하기 암의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다:
MDM2는 모든 인간의 암의 7%를 증가시킨다. 유전자 증식은 연부조직 종양(20%), 골육증(16%) 및 식도암(13%)에서 높은 빈도로 19 종양 타입에서 측정되었다. p53 돌연변이보다 MDM2 증식의 빈도가 더 높게 나타난 종양은 연부조직 종양, 고환 세균 세포암 및 신경아세포종이다(Momand et al, NAR, 1998). MDM2 촉진제 내에서 자연적으로 발생하는 다형성(SNP309)은 MDM2 전사 및 번역을 증가시킨다. 상기 인간의 종양에서 MDM2 증식의 전체 빈도는 7%이다. 이는 혈액암에서 자주 발생한다. 정상형 p53 유전자를 가지는 암의 종류는 MDM2 저해제에 민감하다: B-cell CLL (chronic lymphocytic leukemia) (Coll-Muler et al, Blood, 2006), AML (Kojima et al, Blood, 2005), 다발성 골수종 (Shruhmer et al, Blood, 2005), 신경모세포종 (Cattelani et al, CCR, 2008), 호지킨 림프종 (Drakos et al, CCR, 2007), 골육종 및 전립선암 (Vassilev et al, Science, 2004), 카포시 육종 (Sarek, J. Clinic. Invest., 2007), 횡문근육종 (Miyachi et al, CCR, 2009), RCC (renal cell carcinoma) (Roberts et al, CR, 2009), squamous cell carcinoma and esophageal cancers (Cescon et al, CCR, 2009), 피부암 (Firoz et al, CCR, 2009), 망막아세포종 (Laurie et al, Nature, 2006). 정상형 p53 유전자를 가진 웨장암이 MDM2 저해제에 또한 민감할 수 있다는 증거이다(이미 밝혀짐).
28 인간 종양의 MDM2 유전자 증식 빈도 요약(Momand et al, NAR, 1998).
종양 타입 MDM2 증식
(na) (%)		 빈도(References)
뇌 종양 6.7(239) 57-60
성상 세포종 8.1 (37) 57,60
교아 세포종 6.8 (191) 57,58,60
수모 세포종 0 (8) 59
기타 0 (3) 60
흉부암 5.9 (1774) 61-65
자궁 경부암 1.1 (88) 19,66
식도암 13 (96) 14,67
백혈병/림프종 0 (304) 68-70
간아세포종 0 (38) 71
폐 5.7 (88) 72-74
폐암 6.0 (83) 72,74
폐(구체적이지 않은) 0 (5) 73
비후강암종 2.1 (46) 75
신경아세포종 2.0 (51) 76-78
골육종 16 (207) 3,79-82
난소암 3.1 (190) 64,83
췌장암 0 (25) 84
연부조직종양 20 (479) 3,36,76,79,80,85-90
유잉육종 10 (30) 85
평할 근육종 0 (46) 79,86,88
지방종(양성) 30 (43) 80,86
지방육종 29 (87) 3,79,80,87,89
악성육종 21 (163) 3,79,80,86,90
악성 신경초종 19 (16) 79
암(구체적이지 않은)b 13 (85) 36,76
다양한c 33 (9) 76,79,86
고환종양 4.6 (64) 91,92
갑상선암 0 (22) 93
요로상피성암 2.2 (137) 94,95
빌름스종양 0 (40) 76
종양 분석 샘플의 전체 숫자는 2889이고 MDM2 유전자 증식빈도의 평균은 7.2% 였다.
a분석샘플의 수.
b연부조직종양은 구체적이지 않았다.
c연부조직종양은 리스트된 분야에 속하지 않았다. 상기 샘플의 수는 각각의 분야에서 5개 이하였다.
1q32 염색체 부분에서의 인간 MDMX 유전자 맵은 인간 암에서 자주 증식한다. 신경교종의 경우 4%(Riemenschneider, CR 1999) 및 흉부암의 경우 5%(Danovi et al, MCB, 2004)라 기록되어있다. 최근 망막아종의 약 60%(Laurie, Nature 2006)는 HDMX 과발현을 견디는 것으로 알려져 있다. 게다가, HDMX 유전자는 자궁 및 난소암 세포 라인의 큰 부분집합에서 과발현됨이 밝혀졌다(Ramos, CR 2001). 다른 근원의 주된 종양에서 HDMX 과발현의 시스템적 분석은 HDMX 과발현을 가지는 인간 암의 스펙트럼에서 넓게 밝혀졌다.
500 인간 종양의 MDM2 유전자 증식 빈도 요약(Danovi et al, MCB, 2004).
종양타입 합계 HDMX 과발현
흉부암 218 41
결장암 27 5
폐암 88 16
전립선암 25 0
위암 14 6
고환암 11 3
후두암 13 3
자궁암 13 2
흑색종 14 2
육종 10 0
본 발명에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양은 예방, 완화 또는 개선하기 위하거나 치료시 생존기간을 늘리기 위한 유효량이다. 치료학적으로 유효한 양은 당업계의 기술에 따라 결정된다.
본 발명에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양 또는 복용량은 다양할 수 있고 당업계에 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다. 이러한 복용량은 복용되는 구체적인 화합물, 복용경로, 치료 컨디션, 및 치료받는 환자를 포함하는 각각의 특별한 케이스마다의 필요량에 따라 조정될 수 있다.
화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 화합물의 충분한 염기성인 약학적으로 허용가능한 염의 예는 염산, 브롬산, 황산 및 인산과 같은 생리학적으로 허용가능한 무기산의 염이고; 또는 메탄설포닉, p-톨루엔설포닉, 락틱, 아세틱, 트리플루오르아세틱, 시트릭, 석시닉, 퓨마릭, 말레익 및 살리실산과 같은 유기산의 염이다. 또한, 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 화합물의 충분한 산성의 화합물은 알칼리 형태 또는 알칼리토 금속염일 수 있고, 예를 들면 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘염; 암모늄염; 또는 유기염기 염, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 에타놀아민, 콜린하이드록사이드, 메글루민, 피페리딘, 몰폴린, 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 라이신 또는 알기닌염; 또한 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 염의 형태일 수 있다. 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 화합물은 용매화물, 특히 수화물일 수 있다. 상기 수화작용/수화는 제조공정 중에 발생할 수 있거나 초반에 습기가 없는 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 화합물의 흡습 환경의 결과일 수 있다. 상기 용매화물 및/또는 수화물은 예를 들면 고체 또는 액체 상태로 존재할 수 있다.
몇몇 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 화합물은 하기 설명에 언급 또는 묘사된 것 또는 다른 기하이성질체(주로 시스/트랜스 이성질체 또는 더 일반적으로 (E) 및 (Z) 이성질체) 또는 하나 이상의 카이랄 탄소원자때문에 생기는 다른 광학이성질체(칸-잉골드-프레록(Cahn-Ingold-Prelog)에 따른 명명법에 따르거나 R/S 시스템)처럼 토토머 상태(tautomeric forms)로 존재할 수 있다. 토토머 형태, 기하 또는 광학 이성질체(뿐만 아니라 라세믹체 및 부분입체이성질체) 및 다형성 형태 모두는 본 발명에 포함된다. 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 화합물은 비대칭의 C-원자를 포함하므로, 비카이랄 화합물, 부분입체이성질체 혼합물, 거울상이성질체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물이 모두 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 순수한 거울상이성질체 및 모든 순수한 부분입체이성질체 및 적절한 혼합비로 혼합된 혼합물도 포함한다.
또한, 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)에 따른 화합물의 치료학적 용도, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물, 뿐만 아니라 이의 제형 및 약학적 조성물 각각은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분으로 1 이상의 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물 및, 선택적으로 담체물질 및/또는 첨가물을 포함한다.
또한 본 발명은 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물 및 알콕시-, 아릴알킬옥시-, 아실-, 아실옥시메틸기(e.g. 피발로일옥시메틸), 2-알킬-, 2-아릴- 또는 2-아릴알킬-옥시카르보닐-2-알킬리딘 에틸기 또는 에톡시, 벤질옥시, 아세틸 또는 아세틸옥시와 같이 본 명세서에서 정의된 아실옥시기와 같은 생리학적 조건에서 제거가능한 1 이상의 약학적으로 허용가능한 보호기 또는 특히 하이드록시기(-OH): 설페이트, 포스포네이트(-OPO3 또는 -OCH2OPO3) 또는 아미노산의 에스터기를 수반하는 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물로 구성되는 프로-드러그에 관한 것이다.
상기에서 언급한 바와 같이, 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물, 이의 용매화물, 염 또는 제형을 포함하는 치료학적으로 유용한 제제는 본 발명의 범위에 포함된다. 일반적으로, 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물은 당업계에서 알려진 용도 및 알려진 허용모드에 의해 투여될 수 있고, 단독 또는 다른 치료제와 혼합하여 투여될 수 있다.
치료학적으로 유용한 제제의 경구투여시 하기 루트 중 하나에 의해 투여될 수 있다: 경구, 예를 들면 정제, 드라제, 코팅된 정제, 알약, 반고체, 부드럽거나 딱딱한 캡슐, 예를 들면 부드럽고 딱딱한 젤라틴 캡슐, 수상 또는 유상 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 시럽, 정맥주사, 근육 내 및 피하주사, 예를 들면 주사용액 또는 현탁액, 직장좌약, 분말제형상태, 미세결정 또는 스프레이에 의한 흡입 또는 흡입제(e.g. 액체 에어로졸), 유효성분 또는 비강내를 포함하는 플라스터와 같은 경피전달시스템(TDS)를 통한 경피를 포함하는 비경구. 정제, 알약, 반고체, 코팅된 정제, 드라제와 같은 생산 및 젤라틴, 캡슐과 같은 딱딱한 치료학적 용도 물질을 위하여 약학적으로 비활성, 락토즈, 수크로즈, 글루코스, 젤라틴, 말트, 실라카젤, 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스티리닉산 또는 이의 염, 건조된 스킴밀크 등의 무기 또는 유기 첨가제와 함께 혼합할 수 있다. 부드러운 캡슐의 생산을 위하여 채소, 석유, 동물 또는 합성오일, 왁스, 지방, 폴리올 등의 첨가제를 사용할 수 있다. 액체 용액, 에멀젼 또는 현탁액 또는 시럽의 생산을 위하여 물, 알코올, 수상 살린, 수상 덱스트로스, 폴리올, 글리세린, 리피드, 포스포리피드, 사이클로덱스트린, 채소, 석유, 동물 또는 합성 오일과 같은 첨가제를 사용할 수 있다. 특히 바람직하게 리피드 및 더욱 바람직하게 포스페이트로 완충된 살린(pH = 7 to 8, preferred 7.4)에서 바람직한 포스포리피드(바람직하게 천연; 특히 바람직한 입자 크기는 300 내지 350 nm)를 사용할 수 있다. 좌약을 위하여 채소, 석유, 동물 또는 합성 오일, 왁스, 지방 및 폴리올을 첨가제로 사용할 수 있다. 에어로졸 제형을 위하여 목적에 적합한 압축가스 예를 들면 산소, 질소 및 이산화탄소를 사용할 수 있다. 상기 약학적으로 유용한 제제는 UV 안정제, 유화제, 감미료, 방향제, 삼투압 변경을 위한 염, 완충제, 코팅 첨가제 및 산화방지제와 같은 보존, 안정을 위한 첨가제를 포함할 수 있다.
일반적으로, 약 80 kg의 체중인 어른에게 경구 또는 비경구 투여시 하루 복용량은 약 10 mg 내지 10,000 mg, 바람직하게는 약 20 mg 내지 1,000 mg 인 것이 적합하고, 필요시엔 상기 허용치보다 과량을 투여할 수 있다. 하루 복용량은 일회량 또는 분할투여, 또는 비경구 투여시 연속주입 또는 피하주사로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 절차에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00025

4-설파닐-피롤리딘-2-온 골격의 제조는 일차 아민(II), 알데하이드 또는 키톤(III)과 말레인무수물(IV) 및 티올(V)과 함께 4-단계 반응으로 이루어진다. 상기 반응은 J. Wei, J. T. Shaw Org. Lett. 2007, 9, 4077에 따라 시작 물질을 화학양론적 양만큼 사용하고 톨루엔 하에서 환류하는 것이 바람직하다. 상기 40설파닐-피롤리딘-2-온(VI)은 부분입체이성질체 혼합물 상태로 좋은 수율로 얻어졌다. 일반적으로 상기 두 부분입체이성질체는 프렙 HPLC-크로마토그래피에 의해 분리된다. 상기 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 결과물인 4-설파닐-피롤리딘-2-온 아미드는 화학식 (VII)의 펜타플루오르페닐 에스터에 대응하는 아민(VIII)을 이용한 아미놀리시스에 의해 얻어지고 M. Bodanszky, A. Bodanszky, The practice of Peptide Synthesis 2nd Edition, p 102, Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York (1994)에 따라 제조된다. 상기 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물은 에스터 도는 산상태의 염, 아민상태의 염 도는 치환기 R1 내지 R6에 따른 제거되는 보호기로 전환되는 등의 추가적 변화가 가능하다.
n이 0일때의 화학식 (I)의 화합물은 하기 개시된 절차에 의해 제조될 수 있다:
1) M. R. Linder, J. Podlech, Organic Letters 2001, Vol. 3, No. 12, 1849-1851;
2) J. Podlech, M. R. Linder, J. Org. Chem. 1997, 62, 5873-5883;
3) J. Cesar, M. Sollner Dolenc, Tetrahedron Letters 42 (2001) 7099-7102.
상기 반응 절차는 순수한 거울상이성질체 화합물을 얻기 위하여 카이랄 촉매인 프롤린-유도 촉매(www.organic chemistry.org/Highlights/2007/25March.shtm에 개시된 것과 같은) 존재하에 수행될 수 있다.
본 발명을 하기 실시예로 설명한다:
실시예 1
5-옥소-3- 설파닐 - 피롤리딘 -3- 카르복사미드 (I)의 제조방법:
톨루엔(8 mL)에 담긴 말레인 무수물(IV, 1 mmol), 티올(V, 1 mmol), 알데하이드 또는 키톤(III, 1 mmol) 및 아민(II, 1 mmol)을 봉인된 관에 넣고 24시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 상온으로 식힌 후, 상기 용액을 감압농축하였다. 용리액(에틸 아세테이트: 메탄올 = 9:1 내지 1:1)을 이용한 실리카겔 정제하여 화학식 (VI)의 화합물을 부분이성질체 혼합상태로 얻었다. 그 후, 상기 두 부분이성질체는 준비용 HPLC 크로마토그래피로 분리하였다. 분리는 일반적으로 RP 폴라리스 C18 컬럼(길이: 250 mm, 지름: 21 mm; 입자 사이즈: 5 μm)상에서 아세토나이트릴-물 용리액(+0.1% 포믹산)을 이용하여 수행하였다. 일반적으로, 분리가 잘 된 것은 등용매 시스템(70% 아세토나이트릴: 30% 물)을 이용하여 측정하였다(상기 두 시스/트랜스 부분이성질체의 머무름 시간은 1 내지 2분 차이가 있었다).
8 mL의 에틸 아세테이트에 담긴 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸carbo디imide 하이드로클로라이드 EDCI (1.5 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 펜타플루오르페놀(3 mmol)을 가하였다. 10분 뒤, 5-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 VI(1 mmol)을 0 ℃에서 가하고 상기 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 상기 크루드 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:2)로 정제하여 5-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 펜타플루오르페닐 에스터 VII를 무색 오일상태로 수득하였다.
2 mL의 무수 THF에 담긴 5-옥소-피올리딘-3-카르복실산 펜타플루오르페닐 에스터 VII(0.5 mmol)의 현탁액에 아민 VIII(0.5 mmol)을 상온에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 20 mL의 메틸렌 클로라이드를 가하였다. 상기 생성된 유기층을 20 mL의 소듐 하이드로겐카보네이트 포화 수용액으로 씻어내고, 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 상기 용매는 진공상태에서 제거하였다. 마침내, 상기 크루드 생성물은 적당한 용리액을 사용한 실라카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 5-옥소-피롤리딘-3-카르복사미드 I을 하얀색 고체로 수득하였다.
실시예 2
상기 실시예 1의 일반적인 제조방법에 따라, 하기 화합물들을 제조하였다:
2.1 시스-2-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-5-옥소-N-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H30Cl2N4O2S. 분자량 = 629.599. [M+H]+ 측정 = 629.1. 수율 34.08 %.
2.2 트랜스-2-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-5-옥소-N-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H30Cl2N4O2S. 분자량 = 629.599. [M+H]+ 측정 = 629.1. 수율 3.78 %.
2.3 트랜스-2-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-5-옥소-N-(티오펜-2-일메틸)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H29Cl2N3O2S2. 분자량 = 634.638. [M+H]+ 측정 = 656.0. 수율 3.04 %.
2.4 시스-2-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-5-옥소-N-(티오펜-2-일메틸)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H29Cl2N3O2S2. 분자량 = 634.638. [M+Na]+ 측정 = 656.0. 수율 27.34 %.
2.5 트랜스-2-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(4-클로로페닐)-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-5-옥소-N-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H28Cl2N4O2S. 분자량 = 615.572. [M+H]+ 측정 = 615.1. 수율 2.78 %.
2.6 시스-2-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(4-클로로페닐)-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-5-옥소-N-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H28Cl2N4O2S. 분자량 = 615.572. [M+H]+ 측정 = 615.1. 수율 25.06 %.
2.7 시스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-5-옥소-N-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H28Cl2N4O2S. 분자량 = 615.572. [M+H]+ 측정 = 615.2. 수율 12.50 %.
2.8 트랜스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-5-옥소-N-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H28Cl2N4O2S. 분자량 = 615.572. [M+H]+ 측정 = 615.2. 수율 4.56 %.
2.9 트랜스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H34Cl2N4O3S. 분자량 = 637.619. [M+H]+ 측정 = 637.2. 수율 7.30 %.
2.10 시스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H34Cl2N4O3S. 분자량 = 637.619. [M+H]+ 측정 = 637.2. 수율 7.18 %.
2.11 트랜스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로-2-메틸페닐)메틸]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H36Cl2N4O3S. 분자량 = 651.646. [M+H]+ 측정 = 651.2. 수율 5.18 %.
2.12 시스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로-2-메틸페닐)메틸]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H36Cl2N4O3S. 분자량 = 651.646. [M+H]+ 측정 = 651.2. 수율 7.74 %.
2.13 트랜스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H34Cl2N4O3S. 분자량 = 637.619. [M+H]+ 측정 = 637.2. 수율 2.82 %.
2.14 시스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H34Cl2N4O3S. 분자량 = 637.619. [M+H]+ 측정 = 637.2. 수율 3.81 %.
2.15 트랜스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)에틸]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H36Cl2N4O3S. 분자량 = 651.646. [M+H]+ 측정 = 651.2. 수율 2.65 %.
2.16 시스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)에틸]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H36Cl2N4O3S. 분자량 = 651.646. [M+H]+ 측정 = 651.2. 수율 1.36 %.
2.17 트랜스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(4-클로로페닐)설파닐]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H33Cl3N4O3S. 분자량 = 672.064. [M+H]+ 측정 = 671.1. 수율 6.65 %.
2.18 시스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(4-클로로페닐)설파닐]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H33Cl3N4O3S. 분자량 = 672.064. [M+H]+ 측정 = 673.1. 수율 19.04 %.
2.19 트랜스-1-벤질-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H35ClN4O3S. 분자량 = 603.174. [M+H]+ 측정 = 603.0. 수율 4.31 %.
2.20 시스-1-벤질-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H35ClN4O3S. 분자량 = 603.174. [M+H]+ 측정 = 603.0. 수율 4.59 %.
2.21 트랜스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H36Cl2N4O3S. 분자량 = 651.646. [M+H]+ 측정 = 650.9. 수율 4.91 %.
2.22 시스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H36Cl2N4O3S. 분자량 = 651.646. [M+H]+ 측정 = 651.0. 수율 4.86 %.
2.23 트랜스-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H36BrClN4O3S. 분자량 = 696.097. [M+H]+ 측정 = 697.1. 수율 9.27%.
2.24 시스-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H36BrClN4O3S. 분자량 = 696.097. [M+H]+ 측정 = 697.0. 수율 11.14%.
2.25 트랜스-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H34BrClN4O3S. 분자량 = 682.07. [M+H]+ 측정 = 682.9. 수율 3.71 %.
2.26 시스-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H34BrClN4O3S. 분자량 = 682.07. [M+H]+ 측정 = 682.8. 수율 4.65 %.
2.27 시스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C32H33Cl2N5O3S. 분자량 = 638.607. [M+H]+ 측정 = 638.0. 수율 3.76 %.
2.28 트랜스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C32H33Cl2N5O3S. 분자량 = 638.607. 수율 1.46 %.
2.29 트랜스-4-{[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페라진-2-온. 분자식 = C31H28Cl2N4O3S. 분자량 = 607.55. [M+H]+ 측정 = 607.2. 수율 4.44 %.
2.30 시스-4-{[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페라진-2-온. 분자식 = C31H28Cl2N4O3S. 분자량 = 607.55. [M+H]+ 측정 = 607.2. 수율 4.09 %.
2.31 트랜스-4-{[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)에틸]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페라진-2-온. 분자식 = C31H28Cl2N4O3S. 분자량 = 607.55. [M+H]+ 측정 = 608.8. 수율 2.62 %.
2.32 시스-4-{[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)에틸]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페라진-2-온. 분자식 = C31H28Cl2N4O3S. 분자량 = 607.55. [M+H]+ 측정 = 606.9. 수율 1.89 %.
2.33 트랜스-1-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(6-플루오르-1H-인돌-3-일)-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H34ClFN4O3S. 분자량 = 621.164. [M+H]+ 측정 = 621.0. 수율 2.98 %.
2.34 시스-1-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(6-플루오르-1H-인돌-3-일)-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소-3-(페닐설파닐)피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H34ClFN4O3S. 분자량 = 621.164. [M+H]+ 측정 = 621.0. 수율 4.72 %.
2.35 시스-4-{[2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르보닐}피페라진-2-온. 분자식 = C31H28BrClN4O3S. 분자량 = 652.001. [M+H]+ 측정 = 651.3. 수율 8.00 %.
2.36 시스-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H36BrClN4O3S. 분자량 = 696.097. [M+H]+ 측정 = 697.2. 수율 8.39 %.
2.37 트랜스-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H36BrClN4O3S. 분자량 = 696.097. [M+H]+ 측정 = 697.1. 수율 3.45 %.
2.38 시스-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-1-[(4-브로모페닐)메틸]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H36Br2N4O3S. 분자량 = 740.548. [M+H]+ 측정 = 740.5. 수율 10.00 %.
2.39 시스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로-3-플루오르페닐)메틸]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H35Cl2FN4O3S. 분자량 = 669.636. [M+H]+ 측정 = 669.1. 수율 14.85 %.
2.40 트랜스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로-3-플루오르페닐)메틸]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H35Cl2FN4O3S. 분자량 = 669.636. [M+H]+ 측정 = 669.0. 수율 4.48 %.
2.41 시스-2-(6-클로로-5-플루오르-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H35Cl2FN4O3S. 분자량 = 669.636. [M+H]+ 측정 = 669.1. 수율 4.88 %.
2.42 트랜스-2-(6-클로로-5-플루오르-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H35Cl2FN4O3S. 분자량 = 669.636. [M+H]+ 측정 = 669.1. 수율 1.08 %.
2.43 시스-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-4-[(4-메틸페닐)설파닐]피롤리딘-2-온. 분자식 = C33H34Cl2N4O3S. 분자량 = 637.619. [M+H]+ 측정 = 637.0. 수율 7.67 %.
2.44 시스-2-(6-클로로-1H-indazol-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H35Cl2N5O3S. 분자량 = 652.634. [M+H]+ 측정 = 652.0. 수율 6.04 %.
2.45 시스-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C34H36Cl2N4O3S. 분자량 = 651.646. [M+H]+ 측정 = 651.1. 수율 7.97 %.
2.46 시스-1-[(4-브로모페닐)메틸]-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-4-[(4-메틸페닐)설파닐]피롤리딘-2-온. 분자식 = C33H34BrClN4O3S. 분자량 = 682.07. [M+H]+ 측정 = 683.0. 수율 5.35 %.
2.47 시스-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(2,3-디하이드록시프로필)-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C30H29BrClN3O4S. 분자량 = 642.991. [M+Na]+ 측정 = 668.1. 수율 6.92 %.
2.48 시스-4-{[1-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르보닐}피페라진-2-온. 분자식 = C31H28BrClN4O3S. 분자량 = 652.001. [M+H]+ 측정 = 653.1. [M+Na]+ 측정 = 675.3. 수율 3.39 %.
2.49 시스-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-N-[2-(몰폴린-4-일)에틸]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H34BrClN4O3S. 분자량 = 682.07. [M+H]+ 측정 = 683.1. 수율 7.30 %.
2.50 시스-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-N-[4-(몰폴린-4-일)부틸]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C35H38BrClN4O3S. 분자량 = 710.123. [M+H]+ 측정 = 711.0. 수율 7.08 %.
2.50 시스-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(4-하이드록시부틸)-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C31H31BrClN3O3S. 분자량 = 641.018. [M+Na]+ 측정 = 664.2. 수율 7.32 %.
2.51 시스-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H34BrClN4O2S. 분자량 = 666.071. [M+H]+ 측정 = 668.2. 수율 7.51 %.
2.52 시스-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-[(4-에틸페닐)설파닐]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C35H38BrClN4O3S. 분자량 = 710.123. [M+H]+ 측정 = 711.1. 수율 17.16 %.
2.53 시스-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-[(3,4-디메틸페닐)설파닐]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C35H38BrClN4O3S. 분자량 = 710.123. [M+H]+ 측정 = 711.0. 수율 9.74 %.
2.52 시스-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-[(2,4-디메틸페닐)설파닐]-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C35H38BrClN4O3S. 분자량 = 710.123. [M+H]+ 측정 = 711.0. 수율 6.38 %.
2.53 트랜스-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-3-[(4-니트로페닐)설파닐]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H33BrClN5O5S. 분자량 = 727.068. [M+H]+ 측정 = 726.0. 수율 3.00 %.
2.54 시스-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-[3-(몰폴린-4-일)프로필]-3-[(4-니트로페닐)설파닐]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C33H33BrClN5O5S. 분자량 = 727.068. [M+H]+ 측정 = 727.9. 수율 0.41 %.
2.55 시스-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C30H29BrClN3O3S. 분자량 = 626.992. [M+Na]+ 측정 = 650.6. 수율 8.24 %.
2.56 시스-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]-3-[(4-메틸페닐)설파닐]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드. 분자식 = C30H29BrClN3O3S. 분자량 = 626.992. [M+Na]+ 측정 = 650.2. 수율 8.04 %.
실시예 3
1) Synthesis of 4-[5-옥소- 피롤리딘 -3-카르보닐]-피페라진-1- 카르복실산 에틸아미드 화합물의 제조
( 시스 )-4-[1-(4- 브로모 -벤질)-2-(6- 클로로 -1H-인돌-3-일)-5-옥소-3-p- 톨릴설파닐 - 피롤리딘 -3-카르보닐]-피페라진-1- 카르복실산 에틸아미드 [ PXN727 - d1 ]의 제조
Figure pct00026

다성분 반응(단계 1):
톨루엔 (50 mL)에 담긴 말레인 무수물 2 (6 mmol), 티올 4 (6 mmol), 알데하이드 3 (6 mmol) 및 아민 1 (6 mmol)을 딘스탁(Dean-Stark) 조건에서 24시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 상온으로 식힌 후, 상기 용액을 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔(에틸 아세테이트: 메탄올 = 9:1 to 1:1)로 정제하여 5를 부분입체이성질체 혼합물로 수득하였다(1.48 g, 46 %).
문헌: J. Wei, J. T. Shaw org . Lett . 2007, 9, 4077.
부분입체이성질체 혼합물의 분리:
상기 언급한 반응시퀀스에 따라 2종류의 부분입체이성질체 d1 및 d2를 50:50의 비율로 수득하였다. 이는 하기 조건에 따른 프렙 HPLC 크로마토그래피하여 분리하였다:
- 컬럼 RP 폴라리스 C18(길이: 250 mm, Ø: 21 mm; 입자 사이즈: 5 μm).
- 등용매 용리(70% 아세토나이트릴: 30% 물, 0.1% HCOOH), 21 mL/min, Rt=7.62분.
또한 상기 분리는 메탄올/물 혼합물을 이용하여 수행하였다.
진공하에서의 상기 용액을 농축하여 순수한 부분입체이성질체 6(시스, d1)을 연노란색 고체상태로 수득하였다(528.9 mg, 33.6 %).
6의 제조시 전체 수율: 15.47 %(MCR 및 시스-이성질체 d1의 분리)
펜타플루오르페닐 에스터 형성:
8 mL 에틸 아세테이트에 담긴 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 EDCI (267 mg, 1.4 mmol)의 현탁액에 펜타플루오르페놀(512 mg, 2.8 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 10분 후, 화합물 6(528.9 mg, 0.9 mmol)을 0 ℃에서 가하고 상기 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시킨 후, 상기 크루드 생성물을 실리카겔(에틸 아세테이트:헥산 = 1:2 → 1:1) 크로마토그래피하여 펜타플루오르페닐 에스터 7을 무색의 오일상태로 수득하였다(632.0 mg, 92.5%).
문헌:
M. Bodanszky, A. Bodanszky, The practice of Peptide Synthesis 2nd E디tion, p 102, Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York (1994).
아미드 커플링:
16 mL의 무수 THF에 담긴 펜타플루오르페닐 에스터 7 (1.3 g, 1.8 mmol)의 현탁액에 피페라진(7.2 mmol)을 상온에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 20 mL의 메틸렌클로라이드를 가하였다. 상기 결과 유기층을 소듐 하이드로게노카르보네이트의 포화수용액 20 mL로 씻어내고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 상기 용매를 진공상태에서 제거하였다. 상기 크루드 생성물을 실리카겔(에틸 아세테이트:메탄올 9:1 → 1:1) 크로마토그래피하여 목적물인 피페라진 아미드 8을 하얀색 고체로 수득하였다(977.8 mg, 84.20 %).
에틸 이소시아네이트의 반응:
15 mL 무수 THF에 담긴 화학식 8의 용액(848.3 mg, 1.3 mmol)에 에틸 이소시아네이트(283.6 mg, 4 mmol)를 -30 ℃에서 가하였다. -30 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 20 mL 메틸렌 클로라이드를 가하였다. 상기 결과 유기층을 소듐 하이드로게노카르보네이트의 포화수용액 20 mL로 씻어내고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 상기 용매를 진공상태에서 제거하였다. 상기 크루드 생성물을 실리카겔과 에틸 아세테이트:메탄올 19:1 시스템으로 크로마토그래피하여 흰색 고체상태로 PXN727-d1을 수득하였다(853.4 mg, 90.5 %).
mp = 263.7-267.2 ℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.57 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 6.70 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 7.39 Hz), 7.09 (m, 5 H), 6.90 (d, 2H, J = 7.39 Hz), 6.53 (s, 1 H), 4.93 (s, 1H), 4.74 (d, 1H, J = 15.29 Hz), 3.84 (s, 2 H), 3.60-3.20 (m, 4H), 3.45 (d, 1H, J = 15.29), 3.15-2.80 (m, 4H), 3.09-3.06 (m, 2 H), 2.25 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J = 7.05 Hz).
IR: 3397, 3174, 2923, 1674, 1625, 1535, 1487, 1401, 1361, 1241, 1174, 1118, 1002, 794.
MS (+ESI): m/z = 709.9 [M+H], 730.2 [M+Na].
전체 수율 (4단계의 준비단계 및 부분입체이성질체의 분리): 10.91 %
실시예 4
2) 메틸렌 CH 2 에 의한 설퍼 S(X 기)의 대체
( 시스 )4-[3-벤질-1-(4- 클로로 -3-플루오르-벤질)-2-(6- 클로로 -1H-인돌-3-일)-5-옥소- 피롤리딘 -3-카르보닐]-피페라진-1- 카르복실산 에틸아미드 [ PXN790 - d1 ]의 제조
Figure pct00027

알파- 벤질석시닉 무수산 10의 제조
Figure pct00028

상기 상업적으로 구매가능한 알파-벤질석신산 9(1g, 4,8 mmol)을 30 mL 트리플루오르아세트 무수산에서 1시간 동안 환류하였다. 그 후 상기 용매를 진공하에서 제거하였다. 상기 크루드 잔기은 차가운 헥산으로 씻어 알파-벤질석시닉 무수산 10을 하얀색 고체상태로 수득하였다(858.2 mg, 93.95 %).
다성분 반응
톨루엔(16 mL)에 담긴 알파-벤질석시닉 무수산 10 (850 mg, 4.5 mmol), 알데하이드 3(1 mmol) 및 아민 11 (1 mmol)을 봉인된 튜브에 넣고 150 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상온으로 식힌 후, 상기 용액을 진공하에서 농축하였다. 실리카겔(에틸 아세테이트: 메탄올 = 9:1 내지 1:1) 정제하여 MCR-생성물 12를 부분입체이성질체 혼합물 상태로 수득하였다(210.3 mg, 9.20 %).
펜타플루오르페닐 에스터 형성
5 mL의 에틸 아세테이트에 담긴 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 EDCI(118.2 mg, 0.617 mmol)의 현탁액에 펜타플루오르페놀(227.1 mg, 1.23 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 10분 후, 5-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 12(210.3 mg, 0.411 mmol)를 0 ℃에서 가하고 상기 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시킨 후, 상기 크루드 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:2 → 1:1)하여 (시스)-5-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 펜타플루오르페닐 에스터 13을 무색의 오일상태로 수득하였다(78.2 mg, 28.9 %).
아미드 커플링
2 mL 무수 THF에 담긴 (시스)-5-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 펜타플루오르페닐 에스터 13(78.2 mg, 0.1154 mmol)의 현탁액에 상온에서 피페라진(39.8 mg, 0.4616 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 10시간 동안 교반한 후, 20 mL의 메틸렌 클로라이드를 가하였다. 상기 생성된 유기층을 소듐 하이드로게노카르보네이트의 포화수용액 20 mL로 씻고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 상기 용매는 진공상태에서 제거하였다. 상기 크루드 생성물은 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 9:1 → 1:1)하여 (시스)-4-(피페라진-1-카르보닐)-피롤리딘-2-온 14를 하얀색의 고체상태로 수득하였다(38.5 mg, 57.55 %).
에틸 이소시아네이트와 반응
3 mL의 무수 THF에 담긴 화합물 14의 용액(38.5 mg, 0,066 mmol)에 에틸 이소시아네이트(14.2 mg, 0.199 mmol)를 -30 ℃에서 가하였다. -30 ℃에서 1시간 교반 후, 20 mL 메틸렌 클로라이드를 가하였다. 상기 생성된 유기층을 소듐 하이드로게노카르보네이트의 포화수용액 20 mL로 씻고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 상기 용매는 진공상태에서 제거하였다. 상기 크루드 생성물은 에틸아세테이트:메탄올 19:1로 재결정하여 PXN790-d1을 하얀색 고체상태로 수득하였다(26.9 mg, 62.24 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.57 (s, 1H), 7.58-7.43 (m, 3H), 7.28-7.11 (m, 5H), 6.95-6.83 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.71 (d, 1H, J = 15.24 Hz), 3.63-3.57 (m, 5H), 3.10-3.08 (m, 3H), 2.91-2.85 (m, 3H), 2.69-2.65 (m, 1H), 1.03 (t, 3H, J = 7.02 Hz).
IR: 3043, 3165, 3033, 2964, 2930, 1677, 1615, 1538, 1449, 1401, 1262, 1240, 1207, 1119, 796, 698.
MS (+ESI): m/z = 650.1 [M+H], 672.1 [M+Na].
전체 수율 (준비 4단계): 0.93 %
실시예 5
산소 O에 의한 설퍼 S(X 기)의 대체
( 시스 )-4-[1-(4- 클로로 -3-플루오르-벤질)-2-(6- 클로로 -1H-인돌-3-일)-5-옥소-3-p-톨릴옥시- 피롤리딘 -3-카르보닐]-피페라진-1- 카르복실산 에틸아미드 [ PXN789 -d1]의 제조
Figure pct00029

옥소-치환된 무수물의 제조
상기 옥소-치환된 무수물은 3단계 합성에 의해 얻어졌다:
Figure pct00030

1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-2,5-디온 19 (5.19 g, 3 mmol), p-크레졸 20 (3.24 g, 3 mmol), 및 트리에틸아민 (3.03 g, 3 mmol)을 20 ml의 무수 톨루엔에 가하고 100 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 그 후, 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 생성된 고체를 여과하고 차가운 톨루엔 및 헥산으로 씻어내어 화합물 21을 보라색 고체로 수득하였다(2.895 g, 34.30 %).
화합물 21의 분석 데이터:
1H NMR (DMSO, 399.83 MHz): 2.26 (s, 3H), 2.89-2.94 (m, 1H), 3.31-3.46 (m,1H), 5.44-5.47 (m, 1H), 6.97 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7.14 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.33 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7.44-7.53 (m, 3H).
MS (+ESI): m/z= 282 [M+H].
화합물 21(610.3 mg, 2.17 mmol)을 염산 수용액 37%:HCOOH 1:1 혼합물 30 ml에 녹였다. 상기 혼합물을 110 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고 액상을 DCM으로 3차례 씻어낸 후 증발시켰다. 상기 생성된 고체는 3차례 차가운 에테르로 씻어내고, 생성된 에테르상을 증발시켜 석시닉산 22를 하얀색 고체상태로 수득하였다. 상기 석시닉산 22를 10 ml의 트리플루오르아세트 무수산(TFAA)에 용해시키고 100 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 그 후 TFAA를 증발시키고 생성된 고체를 차가운 헥산으로 씻어내어 석시닉 무수산 15를 하얀색 고체상태로 수득하였다(170.4 mg, 95.56 %).
화합물 15의 분석 데이터:
1H NMR (DMSO, 399.43 MHz): 2.25 (s,3H), 3.21?3.27 (m, 1H), 3.52?3.59 (m, 1H), 5.57?5.61 (m, 1H), 6.92 (d, 2H, J=8.26 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.22 Hz).
IR: 3001, 2920, 1865, 1781, 1608, 1508, 1396, 1213, 1178, 1086, 1021, 903, 806.
MS (+ESI): m/z=207[M+H].
다성분 반응
먼저, 알데하이드 3(646.6 mg, 3.6 mmol) 및 아민 11 (478.8 mg, 3 mmol)을 3 ml 트리메틸오르소포메이트 상에서 10시간 동안 상온에서 응축시켰다. 그 후, 상기 용매를 진공상태에서 제거하고 잔기을 25 mL의 o-자일렌에 용해시켰다. 석시닉산 15(850 mg, 4.5 mmol)를 가하고 상기 혼합물을 딘스탁 조건에서 24시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 상기 용액을 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔(에틸 아세테이트: 메탄올 = 9:1 → 1:1) 정제로 MCR-생성물 16을 부분입체이성질체 혼합물 상태로 수득하였다(33.9 mg, 2.11 %).
펜타플루오르페닐 에스터 형성
2 mL 에틸아세테이트에 담긴 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 EDCI(18.5 mg, 0.096 mmol) 현탁액에 0 ℃에서 펜타플루오르페놀(35.6 mg, 0.193 mmol)을 가하였다. 10분 후, 5-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 16(33.9 mg, 0.064 mmol)을 0 ℃에서 가하고 상기 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시킨 후, 크루드 생성물을 실라카겔(에틸 아세테이트:헥산 = 1:2) 크로마토그래피하여 5-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 펜타플루오르페닐 에스터 17을 무색의 오일상태로 수득하였다(40.1 mg, 89.80 %).
아미드 커플링
2 mL 무수 THF에 담긴 5-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 펜타플루오르페닐 에스터 17(40.1 mg, 0.0578 mmol)의 현탁액에 상온에서 피페라진(19.9 mg, 0.231 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 10시간 동안 교반한 후, 20 mL의 메틸렌 클로라이드를 가하였다. 상기 생성된 유기층을 소듐 하이드로게노카르보네이트의 포화수용액 20 mL로 씻고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 상기 용매는 진공상태에서 제거하였다. 상기 크루드 생성물은 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 9:1 → 1:1)하여 4-(피페라진-1-카르보닐)-피롤리딘-2-온 18을 하얀색의 고체상태로 수득하였다(12.2 mg, 45.91 %).
에틸 이소시아네이트와의 반응
3 mL의 무수 THF에 담긴 화합물 18의 용액(12.2 mg, 0.0204 mmol)에 에틸 이소시아네이트(4.4 mg, 0.0612 mmol)를 -30 ℃에서 가하였다. -30 ℃에서 1시간 교반 후, 20 mL 메틸렌 클로라이드를 가하였다. 상기 생성된 유기층을 소듐 하이드로게노카르보네이트의 포화수용액 20 mL로 씻고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 상기 용매는 진공상태에서 제거하였다. 상기 크루드 생성물은 실리카겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 95:5)하여 PXN789-d1을 노란색의 고체상태로 수득하였다(9.6 mg, 70.60 %).
Finally, the crude product was purified by chromatography on silica gel (메틸ene chloride:methanol 95:5) to yield PXN789-d1 as a yellow solid (9.6 mg, 70.60 %).
MS (+ESI): m/z=666.1[M+H].
전체 수율 (준비 4 단계): 0.61 %
추가 실시예
상기에서 언급한 하나의 방법에 따라 추가 실시예들을 제조하였다: 모든 생성물을 수득하고 라세미체 상태로 테스트하였다. 상기 세포활성은 p53 정상형의 난소 기형암종 세포(PA-1)에서 측정하였고 측정된 IC50은 마이크로몰로 얻어졌다. CCA는 세포주기정지(Cell Cycle Arrest)의 약어이다.
PXN610
Figure pct00031
C28H28Cl2N2O3S; MW: 543.52; found (HPLC MS): [M+H+] = 543.0; 수율: 47 %; IC50=15
PXN611
Figure pct00032
C29H31Cl2N3O2S; MW: 556.56; found (HPLC MS): [M+H+] = 556.1; 수율: 28 %; IC50=8.3
PXN612
Figure pct00033
C27H26Cl2N2O3S; MW: 529.49; found (HPLC MS): [M+H+] = 529.0; 수율: 17 %; IC50=10.3
PXN613
Figure pct00034
C28H29Cl2N3O2S; MW: 542.53; found (HPLC MS): [M+H+] = 542.0; 수율: 13 %; IC50=8
PXN617
Figure pct00035
C30H29Cl2N3O3S; MW: 582.55; found (HPLC MS): [M+H+] = 582.1; [M+Na+] = 604.0; 수율: 32 %; IC50=3.1
PXN618
Figure pct00036
C31H32Cl2N4O2S; MW: 595.60; found (HPLC MS): [M+H+] = 595.1; 수율: 35 %; IC50=4.2
PXN619
Figure pct00037
C31H31Cl2N3O3S; MW: 596.58; found (HPLC MS): [M+Na+] = 618.1; 수율: 40 %; IC50=28.7
PXN620
Figure pct00038
C30H29Cl2N3O3S; MW: 582.55; found (HPLC MS): [M+H+] = 581.9; 수율: 15 %; IC50=15.3
PXN623
Figure pct00039
C32H36Cl2N4O2S; MW: 611.64; found (HPLC MS): [M+H+] = 611.1; 수율: 49 %; IC50=7.8
PXN624
Figure pct00040
C31H27Cl2N3O2S; MW: 576.55; found (HPLC MS): [M+H+] = 576.0; 수율: 41 %; IC50=22.4
PNX625
Figure pct00041
C30H26Cl2N2O2S2; MW: 581.59; found (HPLC MS): [M+H+] = 581.1; 수율: 37 %; IC50>60
PNX626
Figure pct00042
C31H34Cl2N4O2S; MW: 597.61; found (HPLC MS): [M+H+] = 597.1; 수율: 21 %; IC50=7.4
PNX627
Figure pct00043
C30H25Cl2N3O2S; MW: 562.52; found (HPLC MS): [M+H+] = 562.0; 수율: 17 %; IC50=10.2
PNX628
Figure pct00044
C29H24Cl2N2O2S2; MW: 567.56; found (HPLC MS): [M+H+] = 567.0; 수율: 20 %; IC50>60
PNX629
Figure pct00045
C35H39Cl2N5O2S; MW: 664.70; found (HPLC MS): [M+H+] = 664.2; 수율: 40 %; IC50=7.2
PNX630-d1
Figure pct00046
C34H30Cl2N4O2S; MW: 629.61; found (HPLC MS): [M+H+] = 629.1; 수율: 38 %; IC50>60
PNX631-d1
Figure pct00047
C33H29Cl2N3O2S2; MW: 634.65; found (HPLC MS): [M+Na+] = 656.0; 수율: 30 %; IC50>60
PNX632
Figure pct00048
C34H37Cl2N5O2S; MW: 650.68; found (HPLC MS): [M+H+] = 650.2; 수율: 36 %; IC50=5.2
PNX633-d1
Figure pct00049
C33H28Cl2N4O2S; MW: 615.59; found (HPLC MS): [M+H+] = 615.1; 수율: 17 %; IC50=23.3
PNX633-d2
Figure pct00050
C33H28Cl2N4O2S; MW: 615.59; found (HPLC MS): [M+H+] = 615.1; 수율: 11 %; IC50=22.2
PNX634
Figure pct00051
C32H27Cl2N3O2S2; MW: 620.62; found (HPLC MS): [M+H+] = 620.0; 수율: 27 %; IC50>60
PNX635
Figure pct00052
C23H26Cl2N2O3S; MW: 481.45
PNX636
Figure pct00053
C27H25Cl3N2O3S; MW: 563.93; found (HPLC MS): [M+H+] = 563.0; 수율: 26 %; IC50>60
PNX637
Figure pct00054
C30H24Cl3N3O2S; MW: 596.97; found (HPLC MS): [M+H+] = 596.0; 수율: 24 %; IC50>60
PNX638
Figure pct00055
C30H29Cl2N3O5S; MW: 614.55; found (HPLC MS): [M+H+] = 614.1; 수율: 11 %; IC50=60.4
PNX639
Figure pct00056
C33H28Cl2N4O4S; MW: 647.59; found (HPLC MS): [M+H+] = 647.1; 수율: 5 %; IC50=65.7
PNX640-d1
Figure pct00057
C33H28Cl2N4O2S; MW: 615.59; found (HPLC MS): [M+H+] = 615.2; 수율: 13 %; IC50=18.7
PNX640-d2
Figure pct00058
C33H28Cl2N4O2S; MW: 615.59; found (HPLC MS): [M+H+] = 615.2; 수율: 5 %; IC50=24.5
PNX641
Figure pct00059
C34H36Cl2N4O3S; MW: 651.66; found (HPLC MS): [M+H+] = 651.2; 수율: 9 %; IC50=9.4
PNX642
Figure pct00060
C29H27Cl2N3O2S; MW: 552.53; found (HPLC MS): [M+H+] = 552.1; [M+Na+] = 574.1; 수율: 8 %; IC50=5.7
PNX643
Figure pct00061
C31H28Cl2N4O3S; MW: 607.56; found (HPLC MS): [M+H+] = 607.2; 수율: 4 %; IC50=3.9
PNX644
Figure pct00062
C28H25Cl2N3O3S; MW: 554.50; found (HPLC MS): [M+Na+] = 576.1; 수율: 10 %; IC50=13.5
PNX645
Figure pct00063
C27H31Cl2N3O3S; MW: 548.54; found (HPLC MS): [M+Na+] = 570.2; 수율: 1 %
PXN646
Figure pct00064
C26H24Cl2N2O3S; MW: 515.46; found (HPLC MS): [M+H+] = 515.0; 수율: 11 %; IC50=14.6
PXN647
Figure pct00065
C25H30Cl2N2O3S; MW: 509.50
PXN649
Figure pct00066
C26H24Cl2N2O3S; MW: 515.46
PXN650
Figure pct00067
C28H25Cl2N3O3S; MW: 554.50; found (HPLC MS): [M+Na+] = 576.1; 수율: 8 %; IC50=17.1
PXN651
Figure pct00068
C32H32Cl2N4O3S; MW: 623.61; found (HPLC MS): [M+H+] = 623.2; 수율: 9 %; IC50=9.2
PXN652
Figure pct00069
C30H31Cl2N3O3S; MW: 584.57; found (HPLC MS): [M+H+] = 584.1; 수율: 29 %; IC50=17.4
PXN653
Figure pct00070
C31H31Cl2N4O4S; MW: 625.58; found (HPLC MS): [M+H+] = 625.1; 수율: 2 %
PXN654
Figure pct00071
C31H30Cl2N4O4S; MW: 625.58; found (HPLC MS): [M+H+] = 625.1; 수율: 3 %; IC50=29.9
PXN655
Figure pct00072
C29H34Cl2N4O4S; MW: 605.59
PXN656
Figure pct00073
C31H38Cl2N4O3S; MW: 617.64; found (HPLC MS): [M+H+] = 617.2; 수율: 1 %; IC50=17.8
PXN657
Figure pct00074
C28H26ClN3O4S; MW: 536.05; found (HPLC MS): [M+H+] = 536.1; 수율: 11 %
PXN658
Figure pct00075
C32H32Cl2N4O4S; MW: 639.61
PXN659-d1
Figure pct00076
C33H34Cl2N4O3S; MW: 637.63; found (HPLC MS): [M+H+] = 637.2; 수율: 7 %; IC50=6.8
PXN659-d2
Figure pct00077
C33H34Cl2N4O3S; MW: 637.63; found (HPLC MS): [M+H+] = 637.2; 수율: 7 %; IC50=12
PXN660-d1
Figure pct00078
C34H36Cl2N4O3S; MW: 651.66; found (HPLC MS): [M+H+] = 651.2; 수율: 8 %; IC50=13
PXN660-d2
Figure pct00079
C34H36Cl2N4O3S; MW: 651.66; found (HPLC MS): [M+H+] = 651.2; 수율: 5 %; IC50=8.3
PXN661-d1
Figure pct00080
C33H34Cl2N4O3S; MW: 637.63; found (HPLC MS): [M+H+] = 637.2; 수율: 4 %; IC50=13.8
PXN661-d2
Figure pct00081
C33H34Cl2N4O3S; MW: 637.63; found (HPLC MS): [M+H+] = 637.2; 수율: 3 %; IC50=10.2
PXN662-d1
Figure pct00082
C34H36Cl2N4O3S; MW: 651.66; found (HPLC MS): [M+H+] = 651.2; 수율: 1 %; IC50=17.2
PXN662-d2
Figure pct00083
C34H36Cl2N4O3S; MW: 651.66; found (HPLC MS): [M+H+] = 651.2; 수율: 3 %; IC50=11.5
PXN663-d1
Figure pct00084
C33H33Cl3N4O3S; MW: 672.08; found (HPLC MS): [M+H+] = 673.1; 수율: 19 %; IC50=9.2
PXN663-d2
Figure pct00085
C33H33Cl3N4O3S; MW: 672.08; found (HPLC MS): [M+H+] = 671.1; 수율: 7 %; IC50=11.2
PXN666-d1
Figure pct00086
C30H29Cl2N3O3S; MW: 582.55; PXN617-enantiomer1; IC50=2.9
PXN667-d1
Figure pct00087
C30H29Cl2N3O3S; MW: 582.55; PXN617-enantiomer2; IC50=39
PXN668-d1
Figure pct00088
C33H35ClN4O3S; MW: 603.19; found (HPLC MS): [M+H+] = 603.0; 수율: 5 %; IC50=18.3
PXN668-d2
Figure pct00089
C33H35ClN4O3S; MW: 603.19; found (HPLC MS): [M+H+] = 603.0; 수율: 4 %; IC50=26.9
PXN669-d1
Figure pct00090
C34H36Cl2N4O3S; MW: 651.66; found (HPLC MS): [M+H+] = 651.0; 수율: 5 %; IC50=16.1
PXN669-d2
Figure pct00091
C34H36Cl2N4O3S; MW: 651.66; found (HPLC MS): [M+H+] = 650.9; 수율: 5 %; IC50=10.6
PXN671-d1
Figure pct00092
C34H36BrClN4O3S; MW: 696.11; found (HPLC MS): [M+H+] = 697.0; 수율: 11 %; IC50=8.7
PXN671-d2
Figure pct00093
C34H36BrClN4O3S; MW: 696.11; found (HPLC MS): [M+H+] = 697.1; 수율: 9 %; IC50=8.5
PXN672-d1
Figure pct00094
C33H34BrClN4O3S; MW: 682.08; found (HPLC MS): [M+H+] = 682.8; 수율: 5 %; IC50=29.5
PXN672-d2
Figure pct00095
C33H34BrClN4O3S; MW: 682.08; found (HPLC MS): [M+H+] = 682.9; 수율: 4 %; IC50=8.8
PXN673-d2
Figure pct00096
C32H33Cl2N5O3S; MW: 638.62; found (HPLC MS): [M+H+] = 637.9; 수율: 1 %; IC50=163.4
PXN673-d1
Figure pct00097
C32H33Cl2N5O3S; MW: 638.62; found (HPLC MS): [M+H+] = 638.0; 수율: 4 %; IC50=9.3
PXN674-d1
Figure pct00098
C31H28Cl2N4O3S; MW: 607.56; found (HPLC MS): [M+H+] = 607.2; 수율: 4 %; IC50=17.5
PXN674-d2
Figure pct00099
C31H28Cl2N4O3S; MW: 607.56; found (HPLC MS): [M+H+] = 607.2; 수율: 4 %; IC50=28.9
PXN675-d1
Figure pct00100
C31H28Cl2N4O3S; MW: 607.56; found (HPLC MS): [M+H+] = 606.9; 수율: 2 %; IC50=25.5
PXN675-d2
Figure pct00101
C31H28Cl2N4O3S; MW: 607.56; found (HPLC MS): [M+H+] = 608.8; 수율: 3 %; IC50=17.8
PXN676-d1
Figure pct00102
C33H34ClFN4O3S; MW: 621.18; found (HPLC MS): [M+H+] = 621.0; 수율: 5 %; IC50=15.6
PXN676-d2
Figure pct00103
C33H34ClFN4O3S; MW: 621.18; found (HPLC MS): [M+H+] = 621.0; 수율: 3 %; IC50=18.5
PXN677-d1
Figure pct00104
C31H28BrClN4O3S; MW: 652.01; found (HPLC MS): [M+H+] = 651.3; 수율: 8 %; IC50=5.45
PXN678-d1
Figure pct00105
C33H33Cl3N4O5S; MW: 704.08; found (HPLC MS): [M+H+] = 702.9; 수율: 5 %; IC50=49.3
PXN679-d2
Figure pct00106
C34H36BrClN4O3S; MW: 696.11; found (HPLC MS): [M+H+] = 697.1; 수율: 3 %; IC50=9.3
PXN679-d1
Figure pct00107
C34H36BrClN4O3S; MW: 696.11; found (HPLC MS): [M+H+] = 697.2; 수율: 8 %; IC50=7.7
PXN680-d1
Figure pct00108
C34H36Br2N4O3S; MW: 740.56; found (HPLC MS): [M+H+] = 740.5; 수율: 10 %; IC50=8.2
PXN681-d2
Figure pct00109
C34H35Cl2FN4O3S; MW: 669.65; found (HPLC MS): [M+H+] = 669.0; 수율: 4 %; IC50=11.8
PXN681-d1
Figure pct00110
C34H35Cl2FN4O3S; MW: 669.65; found (HPLC MS): [M+H+] = 669.1; 수율: 15 %; IC50=9.5
PXN682-d2
Figure pct00111
C34H35Cl2FN4O3S; MW: 669.65; found (HPLC MS): [M+H+] = 669.1; 수율: 1 %; IC50=16.2
PXN682-d1
Figure pct00112
C34H35Cl2FN4O3S; MW: 669.65; found (HPLC MS): [M+H+] = 669.1; 수율: 5 %; IC50=8.6
PXN683-d1
Figure pct00113
C33H34Cl2N4O3S; MW: 637.63; found (HPLC MS): [M+H+] = 637.0; 수율: 8 %; IC50=6.0
PXN684
Figure pct00114
C30H29Cl2N3O4S; MW: 598.55; found (HPLC MS): [M+H+] = 598.2; 수율: 7 %; IC50=5.7
PXN686-d1
Figure pct00115
C33H35Cl2N5O3S; MW: 652.65; found (HPLC MS): [M+H+] = 652.0; 수율: 6 %; IC50=6.8
PXN687
Figure pct00116
C28H24Cl2N2O3S; MW: 539.49; found (HPLC MS): [M+H+] = 539.1
PXN688
Figure pct00117
C34H36Cl2N4O5S; MW: 683.66; found (HPLC MS): [M+H+] = 683.1; 수율: 5 %; IC50>60
PXN689-d1
Figure pct00118
C34H36Cl2N4O3S; MW: 651.66; found (HPLC MS): [M+H+] = 651.1; 수율: 8 %; IC50=8.6
PXN690
Figure pct00119
C33H33Cl2N3O7S; MW: 686.62; found (HPLC MS): [M+Na+] = 710.1; 수율: 9 %; IC50=33.8
PXN691
Figure pct00120
C34H37Cl2N3O7S; MW: 702.66; found (HPLC MS): [M+H+] = 702.3; [M+Na+] = 724.1; 수율: 4 %; IC50=17.6
PXN693-d1
Figure pct00121
C34H36BrClN4O5S; MW: 728.11; found (HPLC MS): [M+H+] = 729.1; 수율: 4 %
PXN694-d1
Figure pct00122
C34H35Cl2FN4O5S; MW: 701.65; found (HPLC MS): [M+H+] = 703.1; 수율: 7 %
PXN695-d1
Figure pct00123
C33H34BrClN4O3S; MW: 682.08; found (HPLC MS): [M+H+] = 683.0; 수율: 5 %; IC50=5.4
PXN696-d1
Figure pct00124
C30H29BrClN3O4S; MW: 643.00; found (HPLC MS): [M+H+] = 668.1; 수율: 7 %; IC50=4.1
PXN697-d1
Figure pct00125
C31H28BrClN4O3S; MW: 652.01; found (HPLC MS): [M+H+] = 653.1; [M+Na+] = 675.3; 수율: 3 %; IC50=3.6
PXN698-d1
Figure pct00126
C33H34BrClN4O3S; MW: 682.08; found (HPLC MS): [M+H+] = 683.1; 수율: 7 %; IC50=6.3
PXN699-d1
Figure pct00127
C35H38BrClN4O3S; MW: 710.14; found (HPLC MS): [M+H+] = 711.0; 수율: 7 %; IC50=4.2
PXN700-d1
Figure pct00128
C31H31BrClN3O3S; MW: 641.03; found (HPLC MS): [M+Na+] = 664.2; 수율: 7 %; IC50=4.3
PXN701-d1
Figure pct00129
C33H34BrClN4O2S; MW: 666.09; found (HPLC MS): [M+H+] = 668.2; 수율: 8 %; IC50=4.1
PXN702-d1
Figure pct00130
C35H38BrClN4O3S; MW: 710.14; found (HPLC MS): [M+H+] = 711.1; 수율: 17 %; IC50=18.6
PXN703-d1
Figure pct00131
C35H38BrClN4O3S; MW: 710.14; found (HPLC MS): [M+H+] = 711.0; 수율: 10 %; IC50=9.5
PXN704-d1
Figure pct00132
C35H38BrClN4O3S; MW: 710.14; found (HPLC MS): [M+H+] = 711.0; 수율: 6 %; IC50=11.7
PXN705-d1
Figure pct00133
C33H33BrClN5O5S; MW: 727.08; found (HPLC MS): [M+H+] = 727.9; 수율: 1 %; IC50=16.4
PXN706-d1
Figure pct00134
C31H29BrClN3O3S; MW: 639.02; found (HPLC MS): [M+H+] = 640.3; [M+Na+] = 662.3; 수율: 8 %; IC50=4.7
PXN707-d1
Figure pct00135
C31H29BrClN3O3S; MW: 639.02; found (HPLC MS): [M+H+] = 640.3; [M+Na+] = 662.3; 수율: 11 %; IC50=5.4
PXN708-d1
Figure pct00136
C30H29BrClN3O3S; MW: 627.00; found (HPLC MS): [M+Na+] = 650.6; 수율: 8 %; IC50=6.1
PXN709-d1
Figure pct00137
C30H29BrClN3O3S; MW: 627.00; found (HPLC MS): [M+Na+] = 650.2; 수율: 8 %; IC50=7.4
PXN705-d2
Figure pct00138
C33H33BrClN5O5S; MW: 727.08; found (HPLC MS): [M+H+] = 726.0; 수율: 3 %; IC50=9.5
PXN710
Figure pct00139
C35H40BrClN4O2S; MW: 696.16; found (HPLC MS): [M+H+] = 697.3; 수율: 6 %
PXN711-d1
Figure pct00140
C33H33BrClFN4O3S; MW: 700.08; found (HPLC MS): [M+H+] = 701.2; 수율: 3 %; IC50=7.3
PXN712-d1
Figure pct00141
C33H34BrClN4O3S; MW: 682.08; found (HPLC MS): [M+H+] = 683.1; 수율: 6 %
PXN713-d1
Figure pct00142
C32H40BrClN4O3S; MW: 676.12; found (HPLC MS): [M+H+] = 677.2; 수율: 4 %; IC50=8.1
PXN714-d1
Figure pct00143
C34H36BrClN4O3S; MW: 696.11; found (HPLC MS): [M+H+] = 697.2; 수율: 2 %; IC50=6.8
PXN715-d1
Figure pct00144
C33H32BrClF2N4O3S; MW: 718.07; found (HPLC MS): [M+H+] = 719.2; 수율: 4 %; IC50=7.9
PXN716-d1
Figure pct00145
C31H28BrClN4O3S; MW: 652.01; found (HPLC MS): [M+H+] = 653.1; [M+Na+] = 675.3; 수율: 4 %
PXN717-d1
Figure pct00146
C31H29BrClN3O3S; MW: 639.02; found (HPLC MS): [M+H+] = 640.2; [M+Na+] = 662.1; 수율: 10 %; IC50=8.9
PXN718-d1
Figure pct00147
C31H30BrClN4O2S; MW: 638.03; found (HPLC MS): [M+H+] = 639.2; 수율: 9 %; IC50=3.5
PXN719-d1
Figure pct00148
C33H34BrClN4O2S; MW: 666.09; found (HPLC MS) : [M+H+] = 665.4; 수율: 8 %; IC50=8.2
PXN720-d1
Figure pct00149
C34H36BrClN4O3S; MW: 696.11; found (HPLC MS): [M+H+] = 695.4; 수율: 5 %; IC50=6.6
PXN721-d1
Figure pct00150
C32H32BrClN4O2S; MW: 652.06; found (HPLC MS): [M+H+] = 651.4; 수율: 5 %; IC50=7.2
PXN722-d1
Figure pct00151
C33H36BrClN4O2S; MW: 668.10; found (HPLC MS): [M+H+] = 667.3; 수율: 2 %; IC50=13.2
PXN725-d1
Figure pct00152
C32H32BrClN4O4S2; MW: 716.12; found (HPLC MS): [M+Na+] = 737.2; 수율: 5 %; IC50>60
PXN726-d1
Figure pct00153
C33H32BrClN4O3S; MW: 680.07; found (HPLC MS): [M+H+] = 681.1; [M+Na+] = 703.2; 수율: 9 %; IC50=2.1
PXN727-d1
Figure pct00154
C34H35BrClN5O3S; MW: 709.11; found (HPLC MS): [M+H+] = 710.0; [M+Na+] = 732.2; 수율: 11 %; IC50=1.4
PXN728-d1
Figure pct00155
C31H32BrClN4O3S; MW: 656.05; found (HPLC MS): [M+H+] = 657.2; 수율: 4 %
PXN729
Figure pct00156
C58H52Br2Cl2N6O5S2; MW: 1207.94; found (HPLC MS): [M+Na+] = 1229.5; 수율: 10 %
PXN730-d1
Figure pct00157
C32H30BrClN4O3S; MW: 666.04; found (HPLC MS): [M+H+] = 666.9; [M+Na+] = 689.0; 수율: 6 %; IC50=4.8
PXN731-d1
Figure pct00158
C34H34BrClN4O4S; MW: 710.10; found (HPLC MS): [M+H+] = 711.5; [M+Na+] = 733.5; 수율: 4 %; IC50=118.7
PXN732-d1
Figure pct00159
C33H32BrClN4O4S; MW: 696.07; found (HPLC MS): [M+H+] = 697.4; [M+Na+] = 719.4; 수율: 4 %; IC50=2.1
PXN733-d1
Figure pct00160
C36H38BrClN4O4S; MW: 738.15; found (HPLC MS): [M+H+] = 739.1; [M+Na+] = 759.5; 수율: 4 %
PXN734-d1
Figure pct00161
C32H30BrClN4O3S; MW: 666.04
PXN735-d1
Figure pct00162
C35H36BrClN4O3S; MW: 708.12; found (HPLC MS): [M+H+] = 711.0; [M+Na+] = 731.0; 수율: 8 %; IC50=3.4
PXN736-d1
Figure pct00163
C36H38BrClN4O3S; MW: 722.15; found (HPLC MS): [M+H+] = 723.4; [M+Na+] = 745.4; 수율: 7 %; IC50>60
PXN737-d1
Figure pct00164
C36H38BrClN4O3S; MW: 722.15; found (HPLC MS): [M+H+] = 721.4; [M+Na+] = 743.5; 수율: 7 %; IC50=15.6
PXN738-d1
Figure pct00165
C33H33BrClN5O3S; MW: 695.08
PXN739-d1
Figure pct00166
C34H35BrClN5O3S; MW: 709.11; found (HPLC MS): [M+H+] = 710.2; 수율: 2 %; IC50=2.0
PXN740-d1
Figure pct00167
C35H37BrClN5O3S; MW: 723.14
PXN741-d1
Figure pct00168
C33H33BrClN3O3S; MW: 667.07; found (HPLC MS): [M+H+] = 668.5; [M+Na+] = 690.4; 수율: 5 %; IC50=7.0
PXN742-d1
Figure pct00169
C34H35Cl2N5O3S; MW: 664.66; found (HPLC MS): [M+H+] = 664.2; [M+Na+] = 686.1; 수율: 6 %; IC50=1.1
PXN743-d1
Figure pct00170
C34H34Cl2FN5O3S; MW: 682.65; found (HPLC MS):[M+H+] = 682.7; [M+Na+] = 704.2; 수율: 6 %; IC50=1.5
PXN744-d1
Figure pct00171
C35H38ClN5O3S; MW: 644.24; found (HPLC MS): [M+H+] = 644.4; [M+Na+] = 666.3; 수율: 5 %; IC50=107.1
PXN745
Figure pct00172
C31H32Cl2N4O3S; MW: 611.60; found (HPLC MS): [M+H+] = 611.3; [M+Na+] = 633.2; 수율: 2 %
PXN746
Figure pct00173
C32H34Cl2N4O3S; MW: 625.62; found (HPLC MS): [M+H+] = 625.3; [M+Na+] = 649.3; 수율: 22 %; IC50=14.7
PXN747
Figure pct00174
C30H31Cl2N5O3S; MW: 612.58
PXN748-d1
Figure pct00175
C35H34BrClN4O5S; MW: 738.11; found (HPLC MS): [M+H+] = 739.3; [M+Na+] = 762.1; 수율: 5 %; IC50=16.6
PXN749-d1
Figure pct00176
C35H33BrClN4NaO5S; MW: 760.09
PXN750-d1
Figure pct00177
C34H33BrClN4NaO6S2; MW: 796.14
PXN751-d1
Figure pct00178
C32H31Cl2N5O3S; MW: 636.61; found (HPLC MS): [M+H+] = 636.3; [M+Na+] = 658.2; 수율: 2 %; IC50=5.8
PXN752-d1
Figure pct00179
C32H30Cl2N4O3S; MW: 621.59; found (HPLC MS): [M+H+] = 621.1; 수율: 6 %; IC50=2.0
PXN753-d1
Figure pct00180
C34H36ClN5O3S; MW: 630.21; found (HPLC MS): [M+H+] = 630.3; [M+Na+] = 652.3; 수율: 5 %; IC50=170.6
PXN754-d1
Figure pct00181
C31H36ClN5O3S; MW: 594.18; found (HPLC MS): [M+H+] = 594.3; 수율: 12 %; IC50=13.6
PXN755-d1
Figure pct00182
C33H33Cl2N5O3S; MW: 650.63; found (HPLC MS):[M+H+] = 650.1; [M+Na+] = 672.3; 수율: 1 %; IC50=3.6
PXN756-d1
Figure pct00183
C34H35BrClN5O3S; MW: 709.11; found (HPLC MS): [M+H+] = 710.0; [M+Na+] = 732.2; 수율: 8 %; IC50=2.6
PXN757-d1
Figure pct00184
C35H35BrClN3O4S; MW: 709.11; found (HPLC MS): [M+Na+] = 730.4; 수율: 12 %; IC50=206.1
PXN758-d1
Figure pct00185
C34H35BrClN5O3S; MW: 709.11; found (HPLC MS): [M+H+] = 710.0; [M+Na+] = 732.2; 수율: 13 %
PXN759-d1
Figure pct00186
C34H36ClN5O3S; MW: 630.21; found (HPLC MS): [M+H+] = 630.2; [M+Na+] = 652.3; 수율: 6 %; IC50=182.6
PXN760-d1
Figure pct00187
C34H35BrClN5O4S; MW: 725.11; found (HPLC MS): [M+H+] = 726.2; [M+Na+] = 748.0; 수율: 4 %; IC50=3.2
PXN761-d1
Figure pct00188
C34H36BrCl2N5O3S; MW: 745.57; found (HPLC MS): [M+H+] = 708.1; 수율: 10 %; IC50=3.1
PXN762-d1
Figure pct00189
C33H34Cl3N5O3S; MW: 687.09; found (HPLC MS): [M+H+] = 650.2; 수율: 4 %; IC50=4.5
PXN763-d1
Figure pct00190
C35H38Cl2N6O3S; MW: 693.70; found (HPLC MS): [M+H+] = 693.2; 수율: 2 %
PXN764-d1
Figure pct00191
C36H39Cl2N5O4S; MW: 708.71; found (HPLC MS): [M+H+] = 708.2; [M+Na+] = 730.2; 수율: 5 %; IC50=3.3
PXN765-d1
Figure pct00192
C35H37Cl2N5O4S; MW: 694.69; found (HPLC MS): [M+H+] = 694.2; [M+Na+] = 716.3; 수율: 4 %; IC50=2.6
PXN766-d1
Figure pct00193
C33H32BrClN4O4S; MW: 696.07; found (HPLC MS): [M+Na+] = 717.2; 수율: 6 %; IC50=3.8
PXN767-d1
Figure pct00194
C36H33Cl2N5O2S; MW: 670.67; found (HPLC MS): [M+H+] = 670.2; 수율: 9 %; IC50>60
PXN768-d1
Figure pct00195
C35H32Cl2N6O2S; MW: 671.65; found (HPLC MS): [M+H+] = 671.4; 수율: 6 %; IC50=118.7
PXN769-d1
Figure pct00196
C35H32Cl2N6O2S; MW: 671.65; found (HPLC MS): [M+H+] = 671.1; 수율: 8 %; IC50>60
PXN770-d1
Figure pct00197
C38H35Cl2N5O3S; MW: 712.70; found (HPLC MS): [M+H+] = 712.2; 수율: 5 %; IC50=191.7
PXN771-d1
Figure pct00198
C34H35BrClN5O3S; MW: 709.11; found (HPLC MS): [M+H+] = 710.0; [M+Na+] = 732.2; 수율: 10 %
PXN775-d1
Figure pct00199
C35H38BrN5O3S; MW: 688.69; found (HPLC MS): [M+H+] = 690.2; 수율: 2 %; CCA
PXN776-d1
Figure pct00200
C33H33BrClN5O3S; MW: 695.08; found (HPLC MS): [M+Na+] = 716.1; 수율: 11 %; IC50=2.1
PXN777-d1
Figure pct00201
C35H37BrClN5O3S; MW: 723.14; found (HPLC MS): [M+H+] = 722.1; 수율: 10 %; IC50=5.5
PXN779-d1
Figure pct00202
C33H34BrClN6O3S; MW: 710.10; found (HPLC MS): [M+H+] = 711.2; 수율: 6 %; IC50=5.0
PXN780-d1
Figure pct00203
C35H35ClF3N5O3S; MW: 698.21; found (HPLC MS): [M+H+] = 698.2; [M+Na+] = 720.2; 수율: 6 %; IC50=5.3
PXN781-d1
Figure pct00204
C32H32BrClN6O3S; MW: 696.07
PXN782-d1
Figure pct00205
C36H40BrClN6O4S; MW: 768.18; found (HPLC MS): [M+H+] = 769.2; 수율: 8 %
PXN783-d1
Figure pct00206
C37H44BrClN6O2S; MW: 752.22; found (HPLC MS): [M+H+] = 753.2; 수율: 9 %
PXN784-d1
Figure pct00207
C39H46BrClN6O3S; MW: 794.26; found (HPLC MS): [M+H+] = 795.3; 수율: 5 %
PXN785-d1
Figure pct00208
C39H47BrClN5O3S; MW: 781.26; found (HPLC MS): [M+H+] = 781.6; [M+Na+] = 803.8; 수율: 10 %
PXN787-d1
Figure pct00209
C35H39BrClN5O2S; MW: 709.15; found (HPLC MS): [M+H+] = 709.5; 수율: 13 %; IC50=8.3
PXN791-d1
Figure pct00210
C34H35BrClN5O3S; MW: 709.11; found (HPLC MS): [M+H+] = 710.2; [M+Na+] = 732.0; 수율: 1 %; IC50=6.6
PXN792-d1
Figure pct00211
C34H35BrClN5O3S; MW: 709.11; found (HPLC MS): [M+H+] = 708.0; [M+Na+] = 730.1; 수율: 8 %; IC50=5.3
PXN793-d1
Figure pct00212
C33H32BrClN4O3S; MW: 680.07; found (HPLC MS): [M+Na+] = 703.1; 수율: 6 %; IC50=4.7
PXN794-d1
Figure pct00213
C33H32BrClN4O3S; MW: 680.07; found (HPLC MS): [M+H+] = 679.0; [M+Na+] = 701.0; 수율: 4 %; IC50=6.0
PXN795-d1
Figure pct00214
C34H34BrClN4O4S; MW: 710.10; found (HPLC MS): [M+H+] = 711.1; [M+Na+] = 733.1; 수율: 3 %; IC50=80.0
PXN796-d1
Figure pct00215
C34H34BrClN4O4S; MW: 710.10
PXN797-d1
Figure pct00216
C34H35BrFN5O3S; MW: 692.66; found (HPLC MS): [M+H+] = 693.5; [M+Na+] = 716.2; 수율: 11 %; CCA
PXN798-d1
Figure pct00217
C37H42BrClN6O3S; MW: 766.21
PXN799-d1
Figure pct00218
C32H31BrClN3O3S; MW: 653.04; found (HPLC MS): [M+H+] = 651.8; [M+Na+] = 675.7; 수율: 13 %; IC50=4.1
PXN800-d1
Figure pct00219
C34H34BrClN4O4S; MW: 710.10; found (HPLC MS): [M+H+] = 711.3; [M+Na+] = 731.2; 수율: 2 %; IC50=11.7
PXN801-d1
Figure pct00220
C35H37BrClN5O3S; MW: 723.14; found (HPLC MS): [M+H+] = 724.3; [M+Na+] = 746.3; 수율: 5 %; IC50>60
PXN802-d1
Figure pct00221
C34H34BrClN4O3S; MW: 694.10; found (HPLC MS): [M+H+] = 695.3; 수율: 6 %; IC50=4.5
PXN803-d1
Figure pct00222
C35H36BrClN4O4S; MW: 724.12
PXN805-d1
Figure pct00223
C32H32BrClN4O2S; MW: 652.06; found (HPLC MS): [M+H+] = 653.4; [M+Na+] = 675.4; 수율: 7 %; IC50=5.5
PXN806-d1
Figure pct00224
C33H32BrClN4O4S; MW: 696.07
PXN807-d1
Figure pct00225
C33H32BrClN4O4S; MW: 696.07
PXN808-d1
Figure pct00226
C32H29Cl2FN4O3S; MW: 639.58; found (HPLC MS): [M+H+] = 639.2; [M+Na+] = 660.9; 수율: 16 %; IC50=1.3
PXN811-d1
Figure pct00227
C30H26Cl2FN3O3S; MW: 598.53; found (HPLC MS): [M+H+] = 598.1; [M+Na+] = 620.0; 수율: 7 %; IC50=5.6
PXN813-d1
Figure pct00228
C30H27BrClN3O3S; MW: 624.99; found (HPLC MS): [M+H+] = 624.0; [M+Na+] = 646.0; 수율: 11 %; IC50=5.4
PXN814-d1
Figure pct00229
C28H25BrClN3O3S; MW: 598.95
PXN815-d1
Figure pct00230
C33H32ClF2N5O3S; MW: 652.17; found (HPLC MS): [M+H+] = 652.1; [M+Na+] = 674.2; 수율: 4 %; IC50=5.0
PXN816-d1
Figure pct00231
C33H32Cl2FN5O3S; MW: 668.62; found (HPLC MS): [M+H+] = 668.2; 수율: 5 %; IC50=3.2
PXN817-d2
Figure pct00232
C34H33ClN6O3S; MW: 641.20; found (HPLC MS): [M+H+] = 641.1; [M+Na+] = 663.2; 수율: 1 %; IC50=1.0
PXN820-d1
Figure pct00233
C31H28Cl2FN3O3S; MW: 612.56; found (HPLC MS): [M+H+] = 612.1; [M+Na+] = 634.1; 수율: 20 %; IC50=3.7
PXN821-d1
Figure pct00234
C32H31Cl2FN4O3S; MW: 641.60; found (HPLC MS): [M+H+] = 641.2; 수율: 19 %; IC50=8.6
PXN822-d1
Figure pct00235
C33H32Cl2FN5O3S; MW: 668.62; found (HPLC MS): [M+H+] = 668.2; [M+Na+] = 690.1; 수율: 16 %; IC50=1.2
PXN825-d1
Figure pct00236
C31H27Cl2FN4O3S; MW: 625.55; found (HPLC MS): [M+H+] = 627.2; [M+Na+] = 647.1; 수율: 23 %; IC50=1.5
PXN826-d1
Figure pct00237
C32H30Cl2FN3O3S; MW: 626.58; found (HPLC MS): [M+Na+] = 648.1; 수율: 19 %; IC50=3.5
PXN833-d1
Figure pct00238
C35H37Cl2FN6O4S; MW: 727.69; found (HPLC MS): [M+H+] = 727.2; 수율: 5 %
PXN834-d1
Figure pct00239
C34H34Cl2FN5O4S; MW: 698.65; found (HPLC MS): [M+H+] = 698.1; 수율: 23 %
PXN835-d1
Figure pct00240
C34H34Cl2FN5O3S; MW: 682.65; found (HPLC MS): [M+H+] = 684.3; [M+Na+] = 703.9; 수율: 5 %; IC50=3.4
PXN836-d2
Figure pct00241
C33H30ClN5O3S; MW: 612.16; found (HPLC MS): [M+H+] = 612.5; [M+Na+] = 634.5; 수율: 3 %
PXN849-d1
Figure pct00242
C33H31Cl2FN4O3S; MW: 653.61; found (HPLC MS): [M+H+] = 653.4; [M+Na+] = 677.4; 수율: 6 %
PXN850-d1
Figure pct00243
C34H34Cl2FN5O3S; MW: 682.65; found (HPLC MS): [M+H+] = 682.4; 수율: 11 %
PXN670-d1
Figure pct00244
C33H34Cl2N4O3; MW: 605.57; found (HPLC MS): [M+H+] = 605.0; 수율: 6 %; IC50=12.5
PXN670-d2
Figure pct00245
C33H34Cl2N4O3; MW: 605.57; found (HPLC MS): [M+H+] = 605.0; 수율: 7 %; IC50=11.2
PXN778-d1
Figure pct00246
C33H33BrClN5O3; MW: 663.02; found (HPLC MS): [M+H+] = 664.1; 수율: 11 %; IC50=8.1
PXN788-d1
Figure pct00247
C33H39BrClN5O3; MW: 669.07; found (HPLC MS): [M+H+] = 670.3; [M+Na+] = 692.2; 수율: 1 %; IC50=6.6
PXN790-d1
Figure pct00248
C34H34Cl2FN5O3; MW: 650.59; found (HPLC MS): [M+H+] = 650.1; [M+Na+] = 672.1; 수율: 1 %; IC50=3.0
PXN804-d1
Figure pct00249
C30H33BrClN5O3; MW: 626.99; found (HPLC MS): [M+H+] = 628.2; [M+Na+] = 650.2; 수율: 9 %; IC50=9.0
PXN809-d1
Figure pct00250
C27H26Cl2FN3O3; MW: 530.43
PXN810-d1
Figure pct00251
C28H28Cl2FN3O3; MW: 544.46
PXN812-d1
Figure pct00252
C31H28Cl2FN3O3; MW: 580.49; found (HPLC MS): [M+H+] = 580.1; [M+Na+] = 602.1; 수율: 4 %; IC50=11.9
PXN823-d1
Figure pct00253
C32H30Cl2FN3O3; MW: 594.52
PXN824-d1
Figure pct00254
C33H31Cl2FN4O3; MW: 621.54
PXN827-d1
Figure pct00255
C32H29Cl2FN4O3; MW: 607.52
PXN828-d1
Figure pct00256
C32H35Cl2FN4O3; MW: 613.57
PXN829-d1
Figure pct00257
C33H38Cl2FN5O3; MW: 642.61; found (HPLC MS): [M+H+] = 642.2; [M+Na+] = 664.2; 수율: 1 %; IC50=12.5
PXN830-d1
Figure pct00258
C31H33Cl2FN4O3; MW: 599.54; found (HPLC MS): [M+H+] = 599.2; [M+Na+] = 621.2; 수율: 1 %; IC50=10.2
PXN831-d1
Figure pct00259
C31H34Cl2FN5O3; MW: 614.55; found (HPLC MS): [M+H+] = 614.2; [M+Na+] = 636.2; 수율: 1 %; IC50=4.9
PXN832-d1
Figure pct00260
C31H36Cl2FN5O3; MW: 616.57; found (HPLC MS): [M+H+] = 616.3; 수율: 1 %; IC50=7.9
PXN789-d1
Figure pct00261
C34H34Cl2FN5O4; MW: 666.59; found (HPLC MS): [M+H+] = 666.1; 수율: 1 %; IC50=11.7
PXN723-d1
Figure pct00262
C31H31BrClN3O2S; MW: 625.03; found (HPLC MS): [M+H+] = 626.2; 수율: 2 %; IC50=15.1
PXN724-d1
Figure pct00263
C31H33BrClN3OS; MW: 611.05; found (HPLC MS): [M+H+] = 612.3; 수율: 1 %; IC50=20.6
PXN818-d1
Figure pct00264
C27H24BrClN2O2S; MW: 555.93; found (HPLC MS): [M+H+] = 556.9; [M+Na+] = 577.1; 수율: 10 %; IC50=8.4
PXN819-d1
Figure pct00265
C34H37BrClN5O2S; MW: 695.13
PXN837-d1
Figure pct00266
C22H24BrNO3S; MW: 462.41; found (HPLC MS): [M+H+] = 464.2; 수율: 5 %
PXN838-d1
Figure pct00267
C25H22BrNO3S; MW: 496.43; found (HPLC MS): [M+H+] = 496.9; 수율: 2 %
PXN839-d1
Figure pct00268
C34H30BrClN4O2S; MW: 674.06; found (HPLC MS): [M+H+] = 675.4; [M+Na+] = 696.9; 수율: 10 %
PXN840-d1
Figure pct00269
C34H29BrClN3O3S; MW: 675.05; found (HPLC MS): [M+H+] = 676.7; [M+Na+] = 698.3; 수율: 9 %
PXN841-d1
Figure pct00270
C29H26BrClN2O3S; MW: 597.96; found (HPLC MS): [M+H+] = 599.3; [M+Na+] = 620.9; 수율: 11 %
PXN842-d1
Figure pct00271
C34H35BrClN5O2S2; MW: 725.18; found (HPLC MS): [M+H+] = 726.5; [M+Na+] = 749.7; 수율: 9 %
PXN843-d1
Figure pct00272
C26H22N4O2S; MW: 454.55; found (HPLC MS): [M+H+] = 455.3; [M+Na+] = 477.2; 수율: 22 %
PXN844-d1
Figure pct00273
C27H25N3O4S; MW: 487.58; found (HPLC MS): [M+H+] = 488.2; [M+Na+] = 510.3; 수율: 22 %
PXN845-d1
Figure pct00274
C28H24BrClN2O3S; MW: 583.94; found (HPLC MS): [M+H+] = 585.2; [M+Na+] = 607.4; 수율: 5 %
PXN846-d1
Figure pct00275
C25H21Cl3N2O3; MW: 503.82; found (HPLC MS): [M+H+] = 505.2; 수율: 4 %
PXN847-d1
Figure pct00276
C29H30BrClN4O3; MW: 597.94; found (HPLC MS): [M+H+] = 597.3; 수율: 7 %
PXN848-d1
Figure pct00277
C26H21Cl2NO5S; MW: 530.43; found (HPLC MS): [M+H+] = 530.2; [M+Na+] = 552.4; 수율: 13 %
PXN 1000
Figure pct00278
C28H29ClN4O3S; MW: 537.1; found (HPLC MS): [M+H+] = 537.1; 수율: 9 %
PXN 1001
Figure pct00279
C28H30ClN3O3S; MW: 524.1; found (HPLC MS): [M+Na+] = 546.2; 수율: 19 %
PXN 1002
Figure pct00280
C28H30N4O3S; MW: 502.64; found (HPLC MS): [M+H+] = 503.2, [M+Na+] = 525.2; 수율: 11 %
PXN 1003
Figure pct00281
C28H31N3O3S; MW: 489.64; found (HPLC MS): [M+H+] = 490.5, [M+Na+] = 512.2; 수율: 12 %
PXN 1004
Figure pct00282
C28H29ClN4O3; MW: 505.02; found (HPLC MS): [M+H+] = 505.2; 수율: 11 %
PXN 1005
Figure pct00283
C28H30ClN3O3; MW: 492.02; found (HPLC MS): [M+H+] = 492.2; 수율: 13 %
PXN 1006
Figure pct00284
C29H31ClN4O4; MW: 535.05
PXN 1007
Figure pct00285
C26H28ClN3O3S; MW: 498.05; found (HPLC MS): [M+H+] = 498.3; 수율: 5 %
PXN 1008
Figure pct00286
C26H29N3O3S; MW: 463.60; found (HPLC MS): [M+H+] = 464.3; 수율: 31 %
PXN 1009
Figure pct00287
C31H29ClN4O3S; MW: 573.12; found (HPLC MS): [M+H+] = 574.4, [M+Na+] = 595.4; 수율: 1 %
PXN 1010
Figure pct00288
C31H30N4O3S; MW: 538.67; found (HPLC MS): [M+H+] = 539.4; 수율: 3%
PXN 1011
Figure pct00289
C29H28ClN3O3S; MW: 534.08; found (HPLC MS): [M+H+] = 534.3; 수율: 13 %
PXN 1012
Figure pct00290
C29H29N3O3S; MW: 499.64; found (HPLC MS): [M+H+] = 500.3; 수율: 31 %
PXN 1013
Figure pct00291
C28H27ClN4O3S; MW: 535.07; found (HPLC MS): [M+H+] = 535.3; 수율: 2 %
PXN 1014
Figure pct00292
C30H34ClN5O3S; MW: 580.2; found (HPLC MS): [M+Na+] = 602.4; 수율: 14 %
PXN 1015
Figure pct00293
C30H29N5O3S; MW: 539.66; found (HPLC MS): [M+H+] = 540.4; 수율: 1 %
PXN 1016
Figure pct00294
C28H33ClN4O3S; MW: 541.12; found (HPLC MS): [M+H+] = 541.4; 수율: 4 %
PXN 1017
Figure pct00295
C37H37ClN4O4S; MW: 669.2; found (HPLC MS): [M+H+] = 671.7, [M+Na+] = 691.3; 수율: 3 %
PXN 1018
Figure pct00296
C30H35N5O3S; MW: 545.7; found (HPLC MS): [M+H+] = 546.3; 수율: 18 %
PXN 1019
Figure pct00297
C31H35N3O4S; MW: 545.7; found (HPLC MS): [M+H+] = 546.3, [M+Na+] = 568.3; 수율: 27 %
PXN 1020
Figure pct00298
C29H31N3O4S; MW: 517.7
PXN 1021
Figure pct00299
C31H34ClN3O4S; MW: 580.15; found (HPLC MS): [M+H+] = 580.3; 수율: 20 %
PXN 1022
Figure pct00300
C29H30ClN3O4S; MW: 552.1
PXN 1023
Figure pct00301
C40H40ClN5O4S; MW: 722.3; found (HPLC MS): [M+H+] = 722.6, [M+Na+] = 744.3; 수율: 4 %
PXN 1024
Figure pct00302
C40H40ClN5O3S; MW: 706.3; found (HPLC MS): [M+H+] = 708.2; 수율: 1 %
피롤리딘 -2-온 골격의 추가적인 변형은 하기 제조방법을 이용하여 제조할 수 있다:
1) 산화환원 반응의 변화(Redox variations):
Figure pct00303
반응식(Scheme) 1
NaBH4 존재하에서, MCR-생성물의 카르복실산 기능기를 알코올로 환원시키는 것이 가능하다(PXN818-d1). 상기 알코올은 에테르(다양한 할로겐과의 알킬화) 또는 에스터(아실 클로라이드와의 아실화)로 더 전환될 수 있다(반응식 1).
게다가, 상기 수득된 알코올은 알데하이드로 산화될 수 있다(스원 옥시데이션). 그렇지 않으면, 상기 알데하이드는 카르복실산의 선택적 산화에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 알데하이드는 다양한 추가적인 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00304
반응식 2
반응식 2에서 보는 바와 같이, 아민은 환원적 아민화(reductive amination) 과정을 통해 형성될 수 있다. 또한, 반응식 3에 나타난 바와 같이 노베나겔 축합반응은 신규한 치환된 피롤리딘-2-온으로의 변화를 가능하게 한다.
Figure pct00305
반응식 3
2) 아미드 변화
다른 아미드들은 다양한 아민을 사용한 펜타플루오르페닐 에스터의 아미노 분해에 의해 제조된다. 또한, 다른 친핵성 화합물은 펜타플루오르페닐 에스터의 활성화된 탄소를 공격하여 반응식 4에 나타난 것과 같이 신규한 피롤리딘-2-온 유도체를 생성하기에 적합하다.
Figure pct00306
반응식 4
3) 아미드의 환원
Figure pct00307

PXN717-d1을 BMS(디메틸설파이드 보레인)와 처리하여 PXN723-d1 및 PXN724-d1 두 화합물의 혼합물을 얻었다.
4) 카르복실산의 호몰로게이션(Arndt-Eistert Reaction)
Figure pct00308

아룬트-아이슈데르트 호몰로게이션 반응조건 하에서, 목적 화합물의 형성은 HPLC-MS 분석을 통하여 확인하였다(PXN845-d1). 상기 수득된 카르복실산은 상기와 같이 더 변형될 수 있다.
다성분 반응에서 치환된 석시닉 무수산을 이용하면, 화학식 (I)의 화합물은 수소 대신 R7 및/또는 R8을 제조할 수 있다(org. Lett.2007, 9(20), 4077-4080 참조).
Figure pct00309

5) 제거반응
Figure pct00310

PXN736-d1은 1.1 당량의 나트륨(natrium) 하이드라이드로 상온에서 처리하였다. 제거반응이 수행된 생성물 PXN847-d1은 분리하고 HPLC-MS를 사용하여 확인하였다. 상기 생성물은 더 변화할 수 있다(예를 들면, 마이클-첨가반응(Michael-ad디tion)).
6) X가 N인 화합물의 제조
이 화합물들은 하기 반응식에 따라 제조된다:
Figure pct00311

추가적으로, 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If)의 화합물은 하기 개시된 제조방법에 의해 제조할 수 있다: Synlett, (11), 1883-1885, 2002; organic Letters, 9(20), 4077-4080, 2007; organic Letters, 8(18), 3999-4002, 2006; Tetrahedron, 50(36), 10701-8, 1994; Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, (5), 386-7, 1987; Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, (5), 386-7, 1987; Tetrahedron Letters, 49(35), 5217-5219, 2008 and Journal of organic Chemistry, 73(14), 5566-5569, 2008.
시작물질인 6- 클로로 -1H-인돌-3- 카바알데하이드의 제조:
빌스메이어(Vilsmeyer) 반응은 H. G. O. Becker, organikum, pp. 364-365, Johann Ambrosius Barth Verlag, Heidelberg-Leipzig (1996)에 따라 수행하였다. 5 mL DMF가 담긴 온도계가 포함된 삼목 플라스크에, 15 ℃ 및 20 ℃ 사이의 온도범위를 유지하며 1.8 mL POCl3를 한방울씩 떨어뜨렸다. 그 후, 2 mL DMF에 담긴 6-클로로-1H-인돌 1 g(6.6 mMol)의 용액을 20 ℃ 및 30 ℃ 사이의 온도범위를 유지하며 한방울씩 가하였다. 상기 반응 혼합물은 37 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 교반중인 10 mL 물에 담긴 15 g의 얼음에 부었다. 18 mL에 담긴 3.4 g NaOH를 20 ℃ 및 30 ℃ 사이의 온도범위에서 가하였다. 상기 생성된 혼합물을 5분 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 침전물을 여과하고 10 mL의 차가운 물로 씻어내었다. 에탄올로 재결정하여 6-클로로-1H-인돌-3-카바알데하이드를 하얀색 고체상태로 수득하였다(1.04 g, 88%).
세포증식 활성검색(세포증식 assay ):
5000 PA-1 또는 PA-1/E6세포를 각각 96-웰 평평한 바닥 플레이트에 놓고, 5%의 CO2 환경의 37 ℃에서 밤샘 배양하였다. 상기 셀의 성장은 3가지의 대조웰에 7.5 마이크로몰의 WST-1 시약(Roche Applied Sciences, Germany)을 가하여 측정하였고 SpectraMax250 플레이트 측정기로 OD650 및 OD450 흡광도를 측정하였다. 만약 OD650-OD450 값이 0.5 이상이면, 상기 나머지 플레이트는 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물, 다른 약학적 제제 또는 대조용매와 48시간 동안 배양하였다. 배양 후, 상기 WST-1 시약을 상기 플레이트의 웰에 가하고 OD650-OD450 값을 이전과 동일하게 계산하였다. 3가지의 웰은 각각의 조건에서 활성을 검색하였고 기준 편차를 결정하였다: 모든 실험은 각각 세 차례 이상 수행하였다.
아넥신 V의 세포자살 및 튜넬 활성검색( Tunel assay ):
아넥신 V 및 BrdU-혼합 레벨은 제조자의 지시에 따라 구아바 퍼스널 셀 분석 시스템(PCAS, Guava Technologies, Hayward, CA)을 이용하여 구아바 넥신 및 구아바 튜넬 키트와 함께 측정하였다. 1x106 PA-1 및 PA-1/E6 세포는 10%의 FBS 및 다양한 농도의 화학식 (I)의 화합물 또는 DMSO를 보강한 BME 배지에서 24시간 동안 배양되었다. 뉴틀린-3, 10 μM에서의 라세미체(Calbiochem, Roche)는 양성 대조군으로 사용하였다. 구아바 넥신 활성검색에서, 세포는 트립신 처리하고 4 ℃에서 5분 동안 100 rpm으로 원심분리하여 모았다. 차가운 1배 넥신 완충액으로 씻어낸 후, 세포는 상기 동일한 완충액에 재현탁시키고, 20분간 차갑고 어두운 곳에서 아넥신 V-PE 및 7-아미노악티노마이신 D를 표지한 후 PCAS로 분석하였다. 구아바 튜넬 활성검색을 위한 제조 프로토콜에 따라 1% 파라포름알데하이드에서 재현탁하고, 60분간 얼음에서 배양하였으며 차가운 PBS 완충액으로 씻어내었다. 상기 세포는 -20 ℃에서 16시간 이상 차가운 70% 에탄올로 고정화시켰다. 배양 후, 세포는 BrdU DNA 표지 믹스로 37 ℃에서 60분간 표지하였고, 5분간 1000 rpm으로 원심분리하여 모았다. 세포는 항-BrdU 스테이닝 믹스에서 재현탁시키고 어두운 곳에서 45분간 상온에서 배양한 후, PCAS로 분석하였다.
세포자살 활성검색
온도에 민감한 H1299 클론은 50,000 세포/웰의 밀도의 6-웰 플레이트에 뿌렸다. Saos2 세포는 1 x 106 세포/100-mm 플레이트에 놓았다. 세포는 32 ℃까지 온도를 올리고 온도가 상승된 후 수확하였다. 대조 세포는 39 ℃를 유지하였다. 튜넬 및 다-캐스파제 활성분석은 구아바 퍼스널 사이토미터(Guava Technologies), 구아바 튜넬 및 다-캐스파제 검출 키트, 제조자(Guava Technologies)에 의해 제공되는 프로토콜를 이용하여 화학식 (I), (Ia), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물과 함께 수행하였다.

Claims (16)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 용매화물 또는 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 제형.
    Figure pct00312

    (I)
    (여기서
    V는 C=O, C=S 또는 CH2이고;

    X는 황, 산소 또는 화학식 CH2, CR4bR4c, NH, NR4b, SO, SO2의 기 또는 결합(bond)이고;

    Y는 화학식 CONR6, CH2NR6, CO, COO, CH2O, SO2NR6, NR6CO, NR6SO2, NR5aCONR6, NR6COO, OCONR6, CONR5aNR6, CONR5aOR6, CH2CO CH2CONR6, CH2COO, COCR5aR6의 기 또는 결합이고;

    n은 1, 2, 3 또는 O이고;

    R1은 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    R2는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    R3는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    R4는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    R4b는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    R4c는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    R5는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    R5a는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    R6는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    나머지 R7는 독립적으로 각각 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    나머지 R8는 독립적으로 각각 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    또는 R1, R2, R3, R4, R4b, R4c, R5 , R5a, R6, R7 및 R8 중 두 개의 라디칼은 함께 부분적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬-사이클로알킬, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴알킬 고리시스템의 일 부분을 이룬다.)
  2. 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 용매화물 또는 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 제형.
    Figure pct00313

    (Ia)
    (여기서

    R1은 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    R2는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    R3는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    R4는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    R5는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    R6는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;

    또는 R5 및 R6의 라디칼은 함께 부분적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 고리시스템을 이루고, 및/또는 R2 및 R3은 함께 부분적으로 치환된 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 고리 시스템을 이룬다.)

  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 라디칼인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 화학식 -A-Ar 또는 A-Cy이고, 여기서 A는 결합, C1-C4 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이거나, 여기서 A는 화학식 -CHR1a-이고, 여기서 R1a는 C1-C6 헤테로알킬기이고, Cy는 부분적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬기 또는 부분적으로 치환된 3 내지 7 원의 헤테로사이클로알킬기이고 Ar은 부분적으로 치환된 페닐고리 또는 부분적으로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴고리이고, 특히 바람직하게 Ar은 부분적으로 치환된 페닐 또는 부분적으로 치환된 피리딜 잔기인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항에 있어서, R3는 부분적으로 치환된 페닐기, 부분적으로 치환된 벤질기 또는 부분적으로 치환된 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원으로부터 1개 또는 2개의 고리를 갖는 헤테로아릴 잔여기인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하기 구조를 갖는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물.
    Figure pct00314

    (여기서 E는 N 또는 CH이고, R3a는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, R3b는 H, F, Cl, Br, CH3, OCH3 또는 CF3이고, 및 R3c는 H, F, Cl, Br, CH3, OCH3 또는 CF3이다.)

  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 부분적으로 치환된 C1-C4 알킬 C3-C7 사이클로알킬, 부분적으로 치환된 페닐고리, 부분적으로 치환된 벤질기 또는 부분적으로 치환된 5 또는 6원이고 O, S 및 N로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로아릴고리인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 알킬기, 헤테로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 헤테로알킬사이클로알킬기 또는 헤테로아랄킬기이고 상기 기들은 모두 치환될 수 있는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 하기 기로부터 선택되는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물: C1-C6 알킬; O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자와 1-6 탄소원자를 포함하는 헤테로알킬; C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 헤테로알킬기와, O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 및 5 또는 6원을 포함하는 부분적으로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 포함하는 헤테로알킬사이클로알킬; C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 헤테로알킬기와 O, S 및 N으로부터 선택된 1,2 또는 3개의 헤테로원자 및 5 또는 6원을 포함하는 부분적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하는 헤테로아랄킬; O, S 및 N으로부터 선택된 1,2 또는 3개의 헤테로원자 및 5 또는 6원을 포함하는 부분적으로 치환된 헤테로아릴; 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1,2 또는 3개의 헤테로원자 및 5 또는 6원을 포함하는 부분적으로 치환된 헤테로사이클로알킬.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소 또는 C1-C4 알킬인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6는 함께 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 및 4, 5, 6 또는 7원을 포함하는 부분적으로 치환된 헤테로사이클로알킬고리의 일부분을 이루는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항에 있어서, R5 및 R6는 함께 부분적으로 치환된 피페라진 또는 페피리딘 고리의 일부분을 이루는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 에스터, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 염을 포함하고, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체와 결합되는 약학적 조성물.
  15. 암 및/또는 바이러스 감염의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적 조성물의 용도.
  16. 암 및/또는 바이러스 감염의 치료에 사용되는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적 조성물.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
AU2009308687A1 (en) * 2008-11-03 2010-05-06 Chemocentryx, Inc. Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers
US8293925B2 (en) * 2009-09-21 2012-10-23 Chemocentryx, Inc. Pyrrolidinone carboxamide derivatives
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
KR20130056244A (ko) 2010-04-22 2013-05-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법
JO2998B1 (ar) * 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
JP2014502152A (ja) * 2010-11-12 2014-01-30 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 癌の治療及び診断
DK2684880T3 (en) 2011-03-10 2018-05-22 Daiichi Sankyo Co Ltd DISPIROPYRROLIDINE DERIVATIVES
WO2013025939A2 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
WO2013049250A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
TWI586668B (zh) 2012-09-06 2017-06-11 第一三共股份有限公司 二螺吡咯啶衍生物之結晶
US9505775B2 (en) 2012-11-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of cytomegalovirus
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
AU2014223547B2 (en) 2013-02-28 2017-11-16 Amgen Inc. A benzoic acid derivative MDM2 inhibitor for the treatment of cancer
AU2014236812B2 (en) 2013-03-14 2018-03-01 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
PL3071206T3 (pl) 2013-11-22 2022-01-17 CL BioSciences LLC Antagoniści gastryny (eg yf476, netazepid) do leczenia i zapobiegania osteoporozie
JP6577958B2 (ja) 2014-04-11 2019-09-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン誘導体およびＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としてのそれらの使用
PL3925607T3 (pl) 2014-04-15 2023-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
MY193597A (en) 2014-05-29 2022-10-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel pyrrolidine compound and application as melanocortin receptor agonist
WO2016001376A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
DK3183254T3 (da) 2014-08-21 2019-08-19 Boehringer Ingelheim Int Nye spiro[3h-indol-3,2 ?-pyrrolidin]-2(1h)-one forbindelser og derivater som mdm2-p53 inhibitorer
WO2016100940A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
CA2976752C (en) 2015-02-20 2019-12-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for treating cancer by combined use
JP6823587B2 (ja) 2015-04-13 2021-02-03 第一三共株式会社 Ｍｄｍ２阻害剤とｂｔｋ阻害剤との併用治療法
MX2018000202A (es) 2015-07-02 2018-06-27 Horizon Orphan Llc Analogos de cisteamina resistentes a la ado y sus usos.
MX2018004207A (es) 2015-10-09 2018-07-06 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos de espiro[3h-indol-3,2â´-pirrolidin]-2(1h)-ona y derivados como inhibidores de mdm2-p53.
JP6837004B2 (ja) * 2015-11-27 2021-03-03 田辺三菱製薬株式会社 新規イミダゾール化合物およびメラノコルチン受容体作動薬としての用途
ES2858151T3 (es) 2016-05-20 2021-09-29 Hoffmann La Roche Conjugados de PROTAC-anticuerpo y procedimientos de uso
KR20190068544A (ko) 2016-10-17 2019-06-18 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 Mdm2 저해제와 dna 메틸트랜스페라아제 저해제의 병용 치료법
WO2018185135A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer combination therapy
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
CN114558002A (zh) * 2022-03-15 2022-05-31 四川轻化工大学 化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361759A (en) * 1963-10-07 1968-01-02 Upjohn Co 3-(2-pyrrolidinyl)-indoles and method of preparation
US4219560A (en) * 1978-04-17 1980-08-26 Sandoz, Inc. Piperidine and pyrrolidine alcohols
US5574044A (en) * 1994-10-27 1996-11-12 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
AU4143300A (en) * 1999-04-28 2000-11-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Cyclic amide compounds, process for the preparation of the same and uses thereof
BRPI0713119A2 (pt) * 2006-06-30 2012-04-17 Schering Corp piperidinas substituìdas que aumentam a atividade de p53 e os usos destas
US7977358B2 (en) * 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TW201011009A (en) 2010-03-16
US20120122839A1 (en) 2012-05-17
EP2346852A1 (en) 2011-07-27
JP5701758B2 (ja) 2015-04-15
JP2012502887A (ja) 2012-02-02
US20100075949A1 (en) 2010-03-25
NZ591073A (en) 2012-11-30
US9045414B2 (en) 2015-06-02
PE20110931A1 (es) 2012-01-25
WO2010028862A1 (en) 2010-03-18
AU2009291155A1 (en) 2010-03-18
EP2346852B1 (en) 2015-02-25
CN102149708A (zh) 2011-08-10
CA2736295A1 (en) 2010-03-18
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