CN114558002A - 化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述化合物具有如式I～III所示的通式结构。本发明所提供的一系列具有HDM2抑制活性的化合物能够用于制备治疗肿瘤的药物，经过体外抗肿瘤活性实验，证明其有明显的人类双微体‑2(HDM2)抑制作用。

Description

化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及化合物通过抑制人类双微体-2(HDM2)活性在制备治疗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症一直以不断上升的发病率和死亡率折磨着人类，目前癌症已经成为人死亡的重要原因，是一个主要的公共卫生问题。
肿瘤抑制蛋白p53通过细胞周期阻滞、DNA修复、细胞衰老和细胞凋亡等生物学功能在防止肿瘤发生中发挥核心作用。在大约一半的癌症病例中，p53因突变或缺失而失活；在许多其他癌症病例中，HDM2过表达使p53失活。HDM2是p53的主要负调控因子。在正常细胞中，HDM2和p53形成一个负反馈回路，将p53和HDM2维持在非常低的水平。因此，HDM2被认为是p53的有效抑制剂。当HDM2在人类肿瘤中通过基因扩增、转录水平升高和翻译增强而异常上调时，HDM2的过表达会损害p53的稳定性和活性，具有致癌作用，在人类肿瘤中HDM2扩增的频率为7％。因此，将HDM2作为药物靶点，发现抑制剂可以抑制HDM2从而恢复p53的活性，达到抗肿瘤的作用。
至今为止，药物化学家已经报道了很多种HDM2-p53蛋白相互作用的抑制剂，在临床试验的药物有RG7112、RG7338、SAR405838、HDM201、AMG-232和CGM097，国内除了药物APG-115进入临床试验阶段，还没有其他相关的研究进展报道，目前HDM2抑制剂的活性和生物利用度仍然有限，还未有上市的临床药物，而且，HDM2小分子抑制剂主要骨架为顺式咪唑啉(Nutlin)类骨架，新型骨架较少，缺乏多样性。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，以解决现有技术中HDM2-p53蛋白相互作用的抑制剂活性和生物利用度仍然有限的问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述化合物的结构式如下：
Figure BDA0003547614530000011
其中，R1基团为
Figure BDA0003547614530000021
R2基团为
Figure BDA0003547614530000022
R3基团为
Figure BDA0003547614530000023
R4基团为
Figure BDA0003547614530000024
上述化合物用于制备治疗肿瘤药物。
优选为，所述化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0003547614530000025
一种化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述化合物的结构式如下：
Figure BDA0003547614530000026
其中，R1基团为
Figure BDA0003547614530000027
R2基团为
Figure BDA0003547614530000028
Figure BDA0003547614530000029
R3基团为
Figure BDA00035476145300000210
Figure BDA00035476145300000211
R4基团为
Figure BDA00035476145300000212
Figure BDA00035476145300000213
Figure BDA0003547614530000031
上述化合物用于制备治疗肿瘤药物。
优选为，所述化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0003547614530000032
一种化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述化合物的结构式如下：
Figure BDA0003547614530000033
其中，R1基团为
Figure BDA0003547614530000034
R2基团为
Figure BDA0003547614530000035
R3基团为
Figure BDA0003547614530000036
Figure BDA0003547614530000037
上述化合物用于制备治疗肿瘤药物。
优选为，所述化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0003547614530000038
优选为，所述赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或助流剂中的一种或多种；所述填充剂包括淀粉、糖粉、微晶纤维素、甘露醇或乳糖；所述粘合剂包括淀粉浆、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠；所述崩解剂包含羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基淀粉；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述助流剂为滑石粉。其中，粘合剂为0.1-15％的羟丙基纤维素，填充剂为5-70％的微晶纤维素，崩解剂为10-60％的交联聚维酮；所述润滑剂为0.1-5％的硬脂酸镁；所述助流剂为0.1-3％的滑石粉。
优选为，所述药物组合物的剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂或混悬剂。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所示的化合物在抑制人类双微体-2活性中的应用及治疗抗肿瘤药物组合物，通过体外的抗肿瘤活性实验，证明其具有明显的人类双微体-2(HDM2)抑制作用，且与目前的药物相比较，本发明提供的这类化合物对人体无毒副作用，对人类双微体-2具有较强的抑制作用。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明。
一、目标化合物的来源
本发明所有化合物均购买于荷兰specs公司(网址：http://www.specs.com，均为specs公司化合物库中的化合物，相应的编号如下：
表1：本发明化合物的编号及结构
Figure BDA0003547614530000041
Figure BDA0003547614530000051
二、本发明化合物的体外药理学测试
2.1实验原理
MTS为一种全新的MTT类似物，是一种黄颜色的染料，其英文全称为3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfopheny)-2H-tetrazolium。活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原MTS，生成可溶性的甲臜(Formazan)化合物，甲臜的含量可以用酶标仪在490nm处进行测定。在通常情况下，甲臜生成量与活细胞数成正比，因此可根据光密度OD值推测出活细胞的数目。
2.2实验方法
1.接种细胞：用含10％胎牛血清的RMPI1640培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μl，细胞提前12～24小时接种培养。
2.加入待测化合物溶液：化合物用DMSO溶解，化合物以40μM、8μM、1.6μM、0.32μM、0.064μM浓度复筛，每孔终体积200μl，每种处理均设3个复孔。
3.显色：37摄氏度培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20μl和培养液100μl；设3个空白复孔(MTS溶液20μl和培养液100μl的混合液)，继续孵育2～4小时，使反应充分进行后测定光吸收值。
4.比色：选择492nm波长，多功能酶标仪(MULTISKAN FC)读取各孔光吸收值，记录结果，数据处理后以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法(Reed and Muench法)计算化合物的IC50值。
5.阳性对照化合物：每次实验均设顺铂(DDP)和紫杉醇(Taxol)两个阳性化合物，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法(Reed and Muench法)计算化合物的IC50值。
2.3实验结果
1)化合物对人类双微体-2(HDM2)的抑制作用
抑制率(％)可通过样品组及空白组A值的变化，用下列公式计算:抑制率(％)＝(1-A样品/A空白)×100％，抑制率结果见下表：
表2：化合物对人类双微体-2(HDM2)的抑制率
化合物 抑制率(样品浓度为25μM)
CF-1 6.1％
CF-2 7.2％
CF-3 60.2％
CF-4 9.2％
从表2可以看出，化合物CF-3对人类双微体-2(HDM2)表现出较高的抑制率。
2)化合物对肝癌SMMC-7721的抑制活性IC50的测定
通过实验测定了化合物对肝癌SMMC-7721的抑制活性IC50的值，具体实验过程同上，结果见表3。
表3：化合物对肝癌SMMC-7721的IC50(μM)
化合物 IC<sub>50</sub>±SD(μM)
CF-1 >40
CF-2 >40
CF-3 14.14±0.80
CF-4 >40
顺铂(阳性对照) 15.16±1.13
紫杉醇(阳性对照) 0.466±0.025
三、本发明化合物及其在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物
(1)按照下述配方将药物组合物制成片剂
表4
Figure BDA0003547614530000061
制法：本法采用干法制粒压片。依次将本发明化合物与微晶纤维素、羟丙甲基纤维素及内加量的交联聚维酮混合，过80目筛三次，干法制粒机制粒，整粒后于80℃干燥，水分小于3％。干燥后的颗粒再加入外加量的交联聚维酮、硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀后，压片，包薄膜衣即得。
(2)按照下述配方将药物组合物制成胶囊剂
表5
名称 质量/g 百分比/％ 作用
本发明化合物 12 12％ 主药
微晶纤维素 40 40％ 填充剂
乳糖 30 30％ 填充剂
低取代羟丙基纤维素 7 7％ 粘合剂
硬脂酸镁 2 2％ 润滑剂
滑石粉 1 1％ 助流剂
制法：将本发明化合物与上述辅料混合，过60目筛，制粒，干燥，整粒，填装胶囊即得。
最后需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，那些对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (9)

1.一种化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述化合物的结构式如下：
Figure FDA0003547614520000011
其中，R1基团为
Figure FDA0003547614520000012
R2基团为
Figure FDA0003547614520000013
R3基团为
Figure FDA0003547614520000014
R4基团为
Figure FDA0003547614520000015
上述化合物用于制备治疗肿瘤药物。
2.根据权利要求1所述化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：
Figure FDA0003547614520000016
3.一种化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述化合物的结构式如下：
Figure FDA0003547614520000017
其中，R1基团为
Figure FDA0003547614520000018
R2基团为
Figure FDA0003547614520000019
Figure FDA00035476145200000110
R3基团为
Figure FDA00035476145200000111
Figure FDA0003547614520000021
R4基团为
Figure FDA0003547614520000022
Figure FDA0003547614520000023
Figure FDA0003547614520000024
上述化合物用于制备治疗肿瘤药物。
4.根据权利要求3所述化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：
Figure FDA0003547614520000025
5.一种化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述化合物的结构式如下：
Figure FDA0003547614520000026
其中，R1基团为
Figure FDA0003547614520000027
R2基团为
Figure FDA0003547614520000028
R3基团为
Figure FDA0003547614520000029
Figure FDA00035476145200000210
上述化合物用于制备治疗肿瘤药物。
6.根据权利要求5所述化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：
Figure FDA0003547614520000031
7.根据权利要求1～6任一所述化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，以100份重量份计，包含12～20份所述的化合物，或者该化合物在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，余量为赋形剂。
8.根据权利要求7所述化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或助流剂中的一种或多种；所述填充剂包括淀粉、糖粉、微晶纤维素、甘露醇或乳糖；所述粘合剂包括淀粉浆、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠；所述崩解剂包含羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基淀粉；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述助流剂为滑石粉。
9.根据权利要求1～6任一所述化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂或混悬剂。
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