BRPI0713119A2 - piperidinas substituìdas que aumentam a atividade de p53 e os usos destas - Google Patents

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BRPI0713119A2
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Gerald W Shipps
Yaolin Wang
Stephane L Bogen
Mattew E Voss
Latha G Nair
Yuan Tian
Ronald J Doll
Zhuyan Guo
Corey O Strickland
Rumin Zhang
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Abstract

PIPERIDINAS SUBSTITUìDAS QUE AUMENTAM A ATIVIDADE DE P53 E OS USOS DESTAS. A presente invenção refere-se a novos compostos, como inibidores de proteína HDM2, métodos para preparação de tais compostos, composições farmacêuticas incluindo um ou mais tais compostos, métodos de tratamento, prevenção, inibição, de uma ou mais doenças associadas com a proteína HDM2 ou P53 utilizando tais compostos ou composições farmacêuticas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIPERIDINAS SUBSTITUÍDAS QUE AUMENTAM A ATIVIDADE DE P53 E OS USOS DESTAS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se aos novos compostos úteis como inibidores de proteína Diminuta Dupla Humana 2, reguladores ou modulado- res, composições farmacêuticas contendo os compostos e métodos de tra- tamento utilizando os compostos e composições para tratar doenças tais como, por exemplo, câncer, doenças envolvendo proliferação celular anor- mal, e doenças causadas por níveis de P53 inadequados. Antecedentes da Invenção
A proteína supressora de tumor P53 desempenha um papel cen- tral na manutenção da integridade do genoma em uma célula por regulação da expressão de uma disposição diversa de genes responsáveis por reparo de DNA1 ciclo celular e interrupção de crescimento, e apoptose [May e ou- tros, Oncoaene 18 (53) (1999) p. 7621-7636; Oren, Cell Death Differ. 10 (4) (2003) p. 431-442, Hall e Peters, Adv. Câncer Res., 68: (1996) p. 67-108; Hainaut e outros, Nucleic Acid Res.. 25: (1997) p.151-157; Sherr, Câncer Res., 60: (2000) p. 3689-95]. Em resposta aos sinais de estresse oncogêni- co, a célula dispara o fator de transcrição de P53 para ativar genes implica- dos na regulação do ciclo celular, que desse modo inicia apoptose ou inter- rupção do ciclo celular. Apoptose facilita a eliminação de células danificadas do organismo, ao mesmo tempo que interrupção do ciclo celular permite cé- lulas danificadas repararem dano genético [revisto em Ko e outros, Genes & Devei. 10: (1996) p.1054-1072; Levine, Cell 88: (1997) p. 323-331]. A perda das funções salvaguardas de P53 predispõe as células danificadas a pro- gredir para um estado canceroso. Inativação de P53 em camundongos con- sequentemente leva a uma taxa incomumente elevada de tumores [Done- hower e outros, Nature, 356: (1992) p. 215-221].
O fator de transcrição de P53 promove a expressão de vários genes regulatórios de ciclo celular, incluindo seu próprio regulador negativo, o gene que codifica a proteína Minuta Dupla de Camundongo 2 (Mdm2) [Chene, Nature Reviews Câncer 3: (2003) ρ. 102-109; Momand, Gene 242 (1-2): (2000) ρ. 15-29; Zheleva e outros Mini. Rev. Med. Chem. 3 (3): (2003) p. 257-270]. A proteína Mdm2 (designada HDM2 em seres humanos) age para subrregular a atividade de P53 de uma maneira autorregulatória [Wu e outro, Genes Dev.. 7: (1993) p. 1126-1132; Bairak e outros, EMBO J. 12: (1993) p. 461-468]. Na ausência de sinais de estresse oncogênico, isto é, sob condições celulares normais, a proteína Mdm2 serve para manter a ati- vidade de P53 em níveis baixos [Wu e outros, Genes Dev., 7: (1993) p.1126- 1132; Barak e outros, EMBO J. 12: (1993) p. 461-468]. Entretanto, em res- posta ao dano de DNA celular ou sob estresse celular, a atividade de P53 aumenta a ajuda para prevenir a propagação de clones permanentemente danificados de células por indução da interrupção do ciclo celular e do cres- cimento ou apoptose.
A regulação da função de P53 conta com um equilíbrio apropria- do entre os dois componentes deste sistema autorregulatório de P53-Mdm2. De fato, este equilíbrio parece ser essencial para a sobrevivência da célula. Existem pelo menos três maneiras de Mdm2 agir para sub-regular a ativida- de de P53. Primeiro, Mdm2 pode ligar-se ao domínio de ativação transcricio- nal de terminal N de P53 para bloquear a expressão de genes responsivos à P53 [Kussie e outros, Science. 274: (1996) p. 948-953; Oliner e outros, Natu- re, 362: (1993) p. 857-860; Momand e outro, ÇeH, 69: (1992) p. 1237-1245]. Segundo, Mdm2 transporta P53 do núcleo para o citoplasma para facilitar a degradação proteolítica de P53 [Roth e outros, EMBO J, 17: (1998) p. 554- 564; Freedman e outro, Mol Cell Biol. 18: (1998) p. 7288-7293; Tao e Levine, Proc. Natl. Acad. Sei. 96: (1999) p. 3077-3080]. Finalmente, Mdm2 possui uma atividade de E3 ligase intrínsica para conjugar ubiquitina à P53 para degradação dentro da série de reação de proteossoma 26S dependente de ubiquitina [Honda e outros, FEBS Lett. 420: (1997) p. 25-27; Yasuda, Onco- qene 19: (2000) p. 1473-1476]. Desse modo, Mdm2 impede a capacidade do fator de transcrição de P53 promover a expressão de seus genes alvos por ligação de P53 no núcleo. Atenuação do sistema autorregulatório de P53- Mdm2 pode ter um efeito crucial sobre a homeostase da célula. Consequen- temente, uma correlação entre a superexpressão de Mdm2 e formação de tumor foi relatada [Chene, Nature 3: (2003) p. 102-109]. Inativação funcional de P53 tipo selvagem é encontrada em muitos tipos de tumores humanos. Restauração da função de P53 em células de tumor por terapia anti-MDM2 resulta em diminuição da proliferação de tumor e em vez de apoptose esti- mulada. Não surpreendentemente neste caso, existe atualmente um esforço substancial sendo feito para identificar novos agentes anticâncer que impe- dem a capacidade de HDM2 interagir com P53 [Chene, Nature 3: (2003) p. 102-109]. Anticorpos, peptídeos, e oligonucleotídeos antissentido foram de- monstrados destruir a interação de P53 -Mdm2, que liberaria P53 do contro- le negativo de Mdm2, levando à ativação da série de reação de P53 que permite os sinais normais de interrupção de crescimento e/ou apoptose fun- cionarem, o que oferece um método terapêutico potencial para tratar câncer e outras doenças caracterizadas por proliferação celular anormal. [Vide, por exemplo, Blaydes e outros, Oncoqene 14: (1997) p. 1859-1868; Bottger e outros, Oncoqene 13 (10): (1996) p. 2141-2147],
Publicação dos Estados Unidos N0. 2005/0037383 A1 descreve proteína HDM2 solúvel modificada, ácidos nucléicos que codificam para esta proteína HDM2, os cristais desta proteína que são adequados para análise de cristalização por raio X, o uso das proteínas e cristais para identificar, se- lecionar, ou planejar compostos que podem ser utilizados como agentes an- ticâncer, e alguns dos compostos que por si próprios ligam-se à HDM2 modi- ficada. (Schering-Plough Corp.).
Moléculas pequenas, referidas antagonizarem a interação de P53-Mdm2, foram descritas. WO 00/15657 (Zeneca Limited) descreve deri- vados de piperizina-4-fenila como inibidores da interação entre Mdm2 e P53. Grasberger e outros (J. Med. Chem.. 48 (2005) p. 909-912) (Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development L.L. C.) descrevem a descoberta e estrutura cocristal de benzodiazepinadiona como antagonistas de HDM2 que ativam P53 em células. Galatin e outros (J. Med. Chem. 47 (2004)p. 4163-4165) descrevem um inibidor de sulfonamida não-peptídico da interação de P53-Mdm2 e transcrição dependente de ativador de P53 em células que superexpressam mdm2.
Vassilev (J. Med. Chem. (Perspective) Vol. 48 No. 14. (2005) p. 1-8) (Hoffmann-LaRoche Inc.) descreve diversos ativadores de P53 de mo- lécula pequena como uma aplicação em oncologia, incluindo as seguintes Fórmulas:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Os quatro primeiros compostos listados acima foram também descritos em Totouhi e outros (Current Topics in Medicinal Chemistry Vol. 3. No. 2 (2005) p. 159-166, em 161) (Hoffmann La Roche Inc.). Os três últimos compostos listados acima foram também descritos em Vassilev e outros (Science Vol. 303 (2004): p. 844-848) (Hoffmann La Roche Inc.) e suas im- plicações sobre a atividade de leucemia foram investigadas em Kojima e outros (Blood. , Vol. 108 No. 9 (Nov. 2005) p. 3150-3159).
Ding e outros (J. Am. Chem. Soe. Vol. 127 (2005): 10130-10131) e (J. Med. Chem. Vol. 49 (2006): 3432-3435) descrevem diversos compostos espiro-Oxindol como inibidores de Mdm2-P53. <formula>formula see original document page 6</formula>
Lu, e outros (J. Med. Chem. Vol. 49 (2006): 3759-3762) descre- vem 7-[anilino(fenil)metil]-2-metil-8-quinolinol como um inibidor de molécula
Chène (Molecular Câncer Research Vol. 2: (Janeiro de 2006) p.
20-28) descreve a inibição da interação de P53 -Mdm2 por alvejamento da interface proteína-proteína. Publicação dos Estados Unidos N0. 2004/0259867 A1 e 2004/0259884 A1 descrevem Cis-imidazóis (Hoffmann La Roche Inc.) e W02005/110996A1 e WO 03/051359 descrevem Cis- Imidazolinas (Hoffmann La Roche Inc.) como compostos que inibem a inte- ração de Mdm2 com peptídeos similares à P53 resultando em antiprolifera- ção. WO 2004/080460 A1 descreve compostos de piperidina substituídos como inibidores de Mdm2-P53 para tratar câncer (Hoffmann La Roche Inc.). EP 0947494 A1 descreve derivados de ácido fenóxi acético e fenóxi metilte- trazol que agem como antagonistas de Mdm2 e interferem com a interação de proteína-proteína entre Mdm2 e P53, que resulta em propriedades anti- tumor (Hoffmann La Roche Inc.). Duncan e outros, J. Am. Chem. Soe. 123 (4): (2001) p. 554-560 descrevem um antagonista de p-53-Mdm2, clorofusi- na, de uma Fusarium Sp.. Stoll e outros, Bioehemistrv 40 (2) (2001) p. 336- 344 descrevem derivados de calcona que antagonizam as interações entre a oncoproteína humana Mdm2 e P53.
Existe uma necessidade para inibidores eficazes da proteína HDM2 ou MDM2 a fim de tratar ou prevenir câncer, outros estados de doen- ça associados com proliferação celular, doenças associadas com HDM2, ou doenças causadas por atividade inadequada de P53. O presente pedido de patente descreve compostos que têm potência na inibição ou antagonização da interação de HDM2-P53 e Mdm2-P53 e/ou ativação de proteínas P53 em células. A atividade inibitória de HDM2-P53 e Mdm2-P53 de tais compostos não foi descrita previamente.
Sumário da invenção
Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece no- vos compostos tendo atividade antagonista de HDM2 ou MDM2, métodos de preparação de tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo um ou mais de tais compostos, métodos de preparação de formulações far- macêuticas compreendendo um ou mais de tais compostos, métodos de tra- tamento ou prevenção de uma ou mais doenças associadas com HDM2, MDM2, P-53, ou peptídeos de P-53 por administração de tais compostos ou composições farmacêuticas.
Em um aspecto, compostos da presente invenção têm a estrutu- ra geral mostrada na Fórmula I:
Formula I
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró-fármaco deste, em que:
R1 é heterociclila, heterociclenila, ou heteroarila em que cada das referidas heterociclila, heterociclenila, ou heteroarila contém indepen- dentemente 1 -3 heteroátomos sobre o anel e também em que cada das refe- ridas heterociclila ou heterociclenila, ou heteroarila é ligada por um de seus heteroátomos à carbonila na Fórmula I e ainda também, em que cada das referidas heterociclila, heterociclenila, ou heteroarila pode ser não- substituída ou independentemente substituída com pelo menos uma porção, que pode ser a mesma ou diferente, selecionada do grupo Z; ou
R1 é heteroalquila ou heteroalquenila em que cada das referidas heteroalquila ou heteroalquenila contém 1-3 heteroátomos e também em que cada das referidas heteroalquila ou heteroalquenila é ligada por um de seus heteroátomos à carbonila na Fórmula I e ainda também, em que cada das referidas heteroalquila ou heteroalquenila pode ser não-substituída ou inde- pendentemente substituída com pelo menos uma porção, que pode ser a mesma ou diferente, selecionada do grupo Z;
em que cada Z, que pode ser o mesmo ou diferente, é indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em H, -OR9, -alquilNR10R11, - alquenilNR10R11, -CO2R9, -CONR10R11, -NR10CONR10R11 , -NR10COR9, alco- xialquila, alcoxialquenila, ciano, halogênio, trihaloalquila, dihaloalquila, mo- nohaloalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, monohaloalquenila, trihaloe- teroalquila, dihaloeteroalquila, monohaloeteroalquila, trihaloeteroalquenila, dihaloeteroalqueníla, monohaloeteroalquenila, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila, he- teroarilalquila, heteroarilalquenila, heterociclenila, heterociclenilalquila, hete- rociclenilalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, ci- cloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, ciclenila, ciclenilalquila, ci- clenilalquenila, -O-alquila, -O-alquenila, -O-alquinila, -O-heteroalquila, -O- heteroalquenila, -O-arila, O-arilalquila, O-arilalquenila, -O-heteroarila, -O- heteroarilalquila, -O-heteroarilalquenila, -O-heterociclenila, -O- heterociclenilalquila, -O-heterociclenilalquenila, -O-heterociclila, -O- heterociclilalquila, -O-heterociclilalquenila, -O-cicloalquila, -O- cicloalquilalquila, -O-cicloalquilalquenila, -O-ciclenila, -O-ciclenilalquila, -O- ciclenilalquenila, -S-alquila, -S-alquenila, -S-alquinila, -S-heteroalquila, -S- heteroalquenila, -S-arila, -S-arilalquila, -S-arilalquenila, -S-heteroarila, -S- heteroarilalquila, -S-heteroarilalquenila, -S-heterociclenila, -S- heterociclenilalquila, -S-heterociclenilalquenila, -S-heterociclila, -S- heterociclilalquila, -S-heterociclilalquenila, -S-cicloalquila, -S- cicloalquilalquila, -S-cicloalquilalquenila, -S-ciclenila, -S-ciclenilalquila, -S- ciclenilalquenila, -alquil-SH, , -NR10-alquila, -NR10-alquenila, -NR10-alquinila, - NR10-heteroalquila, -NR10-heteroalquenila, -NR10-arila, -NR10-arilalquila, - NR10-arilalquenila, -NR10-heteroarila, -NR10-heteroarilalquila, -NR10- heteroarilalquenila, -NR10-heterociclenila, -NR10-heterociclenilalquila, -NR10- heterociclenilalquenila, -NR10-heterociclila, -NR10-heterociclilalquila, -NR10- heterociclilalquenila, -NR10-cicloalquila, -NR10-cicloalquilalquila, -NR10- cicloalquilalquenila, -NR10-ciclenila, -NR10-ciclenilalquila, -NR10- ciclenilalquenila, -CO-alquila, -CO-alquenila, -CO-alquinila, -CO- heteroalquila, -CO-heteroalquenila, -CO-arila, -CO-arilalquila, -CO- arilalquenila, -CO-heteroarila, -CO-heteroarilalquila, -CO-heteroarilalquenila, -CO-heterociclenila, -CO-heterociclenilalquila, -CO-heterociclenilalquenila, - CO-heterociclila, -CO-heterociclilalquila, -CO-heterociclilalquenila, -CO- cicloalquila, -CO-cicloalquilalquila, -CO-cicloalquilalquenila, -CO-cicleniia, - CO-cicleriilalquila, -CO-ciclenilalquenila, -S02-alquila, -S02-alquenila, -SO2- alquinila, -S02-heteroalquila, -S02-heteroalquenila, -S02-arila, -SO2- arilalquila, -S02-arilalquenila, -S02-heteroarila, -S02-heteroariIalquila, -SO2- heteroarilalquenila, -S02-heterociclenila, -S02-heterociclenilalquila, -SO2- heterociclenilalquenila, -S02-heterociclila, -S02-heterociclilalquila, -SO2- heterociclilalquenila, -S02-cicloalquila, -S02-cicloalquilalquila, -SO2- cicloalquilalquenila, -S02-ciclenila, -S02-ciclenilalquila, -S02-ciclenilalquenila, espiroeteroarila, espiroeterociclenila, espiroeterociclila, espirocicloalquila, espirociclenila, espiroarila, em que cada das referidas alquila, alquenila, al- quinila, heteroalquila, heteroalquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroa- rila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heterociclenila, heterociclenilalquila, heterociclenilalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, ciclenila, ciclenilalquila, ciclenilalquenila, -O-alquila, -O-alquenila, -O-alquinila, -O-heteroalquila, -O- heteroalquenila, -O-arila, O-arilalquila, O-arilalquenila, -O-heteroarila, -O- heteroarilalquila, -O-heteroarilalquenila, -O-heterociclenila, -O- heterociclenilalquila, -O-heterociclenilalquenila, -O-heterociclila, -O- heterociclilalquila, -O-heterociclilalquenila, -O-cicloalquila, -O- cicloalquilalquila, -O-cicloalquilalquenila, -O-ciclenila, -O-ciclenilalquila, -O- ciclenilalquenila, -S-alquila, -S-alquenila, -S-alquinila, -S-heteroalquila, -S- heteroalquenila, -S-arila, -S-arilalquila, -S-arilalquenila, -S-heteroarila, -S- heteroarilalquila, -S-heteroarilalquenila, -S-heterociclenila, -S- heterociclenilalquila, -S-heterociclenilalquenila, -S-heterociclila, -S- heterociclilalquila, -S-heterociclilalquenila, -S-cicloalquila, -S- cicloalquilalquila, -S-cicloalquilalquenila, -S-ciclenila, -S-ciclenilalquila, -S- ciclenilalquenila, -alquil-SH, -NR10-alquila, -NR10-alquenila, -NR10-alquinila, - NR10-heteroalquila, -NR10-heteroalquenila, -NR10-arila, -NR10-arilalquila, - NR10-arilalquenila, -NR10-heteroarila, -NR10-heteroarilalquila, -NR10- heteroarilalquenila, -NR10-heterociclenila, -NR10-heterociclenilalquila, -NR10- heterociclenilalquenila, -NR10-heterociclila, -NR10-heterociclilalquila, -NR10- heterociclilalquenila, -NR10-cicloalquila, -NR10-cicloalquilalquila, -NR10- cicloalquilalquenila, -NR10-CiCleniIa, -NR10-ciclenilalquila, -NR10- ciclenilalquenila, -CO-alquila, -CO-alquenila, -CO-alquinila, -CO- heteroalquila, -CO-heteroalquenila, -CO-arila, -CO-arilalquila, -CO- arilalquenila, -CO-heteroarila, -CO-heteroarilalquila, -CO-heteroarilalquenila, -CO-heterociclenila, -CO-heterociclenilalquila, -CO-heterociclenilalquenila, - CO-heterociclila, -CO-heterociclilalquila, -CO-heterociclilalquenila, -CO- cicloalquila, -CO-cicloalquilalquila, -CO-cicloalquilalquenila, -CO-ciclenila, - CO-ciclenilalquila, -CO-ciclenilalquenila, -S02-alquila, -S02-alquenila, -SO2- alquinila, -S02-heteroalquila, -S02-heteroalquenila, -S02-arila, -SO2- arilalquila, -S02-arilalquenila, -S02-heteroarila, -S02-heteroarilalquila, -SO2- heteroarilalquenila, -S02-heterociclenila, -S02-heterociclenilalquila, -SO2- heterociclenilalquenila, -S02-heterociclila, -S02-heterociclilalquila, -SO2- heterociclilalquenila, -S02-cicloalquila, -S02-cicloalquilalquila, -SO2- cicloalquilalquenila, -SO2-CiCleniIa, -S02-ciclenilalquila, -S02-ciclenilalquenila, espiroeteroarila, espiroeterociclenila, espiroeterociclila, espirocicloalquila, espirociclenila, espiroarila, pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções, que podem ser as mesmas ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halogênio, - CN1 hidroxialquila, hidroxialquenila, alquila, alquenila, alquinila, -O-alquila, - 0-alquenila,-0-alquinila, -S-alquila, -S-alquenila,-S-alquinila, hidroxila, car- boxila, -C02-alquila, -CO-NR8R9, -NR8COR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, - NR8CO2R9, -OR91-SR91-SO2R9, -COR9, -alquilNR8R9, -alquenilNR8R9, - NR8R9, -heteroalquila, heteroalquenila, trihaloalquila, dihaloalquila, monoha- loalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, monohaloalquenila, trihaloeteroalquila, dihaloeteroalquila, monohaloeteroalquila, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcóxi(alcóxi)balcoxila, hidroxialcoxialcoxila, hidroxialcó- xi(alcóxi)balcoxila, -S-alquil-S-alquila, -S-alquil-O-alquila, -O-alquil-S-alquila, - S-alquil-(S-alquil)b-S-alquila, -S-alquil-(0-alquil)b-S-alquila, -0-alquil-(S- alquil)b-0-alquila, -S-alquil-(S-alquil)b-0-alquila, -0-alquil-(S-alquil)b-S-alquila, -S-alquil-(S-alquil-0-alquil)b-S-alquila, -0-alquil-(S-alquil-0-alquil)b-0-alquila, SH-alcoxialcoxila, -S-alquil-S-alquil-SH, -S-alquil-(S-alquil)b-SH, -O-alquil-S- alquil-SH, -0-alquil-(S-alquil)b-SH, heterociclila, heterociclenila, heteroarila, cicloalquila, ciclenila, arila, heterociclilalquila, heterociclenilalquila, heteroari- lalquila, cicloalquilalquila, ciclenilalquila, arilalquila, -O-alquil-NR10-alquila, - NR10-alquil-O-alquila, e -NR10-alquil-NR10-alquila, -NR10-alquil-S-alquila, -S- alquil-NR10-alquila, -NR10-alquil-(NR10-alquil)b-NR10:alquila,
também em que, R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila,-NH2, -N(alquila)2, - N(alquenila)2, -NHalquila, -NHaIqueniIa1 -NH-alquil-O-alquila, -NH-alquenil- O-alquila, -alquil-S-alquila, -alquil-O-alquila, -alquenil-O-alquenila, -alquil-O- alquenila, -alquenil-S-alquila, -alquenil-S-alquenila, trifluroalquila, difluroalqui- Ia1 monofluroalquila, alcóxi, -S-alquila, -alquil-S-alquila, alcoxialquila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclenila, arila, heterociclila, heterociclenila, heteroarila, cicloalquilalquila, ciclenilalquila, arilalquila, heterociclilalquila, he- terociclenilalquila, heteroarilalquila, heteroalquila, heteroalquenila, alquilN(alquila)2, -alquilNHalquila, -alquil-NH2, -alquenil-N(alquila)2, -alquil- N(alquenila)2, -alquil-Nalquil(alquenila), -alquenil-NH2, hidroxialquila, hidroxi- alquenila, -alquil-SH, -alquenil-SH, -alquilC02H, -alquilC02alquila, - alquilCONHalquila,-alquilCONH2, -alquilC0N(alquila)2, alquilC0N(alquenila)2, em que cada das referidas cicloalquila, ciclenila, arila, heterociclila, heterociclenila, heteroarila, cicloalquilalquila, ciclenilalquila, ari- lalquila, heterociclilalquila, heterociclenilalquila, heteroarilalquila, heteroalqui- la, heteroalquenila pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções, que podem ser as mesmas ou diferentes, independentemente sele- cionadas do grupo consistindo em alquila, heteroalquila, heteroalquenila, alquenila, alquinila, alcoxialcóxi, -S-alquil-S-alquila, hidroxialquila, -alquilSH, hidroxialquenila, -alquil-NH2, -alquil-N(alquila)2, e -alquilNHalquila,
b é 0-3;
R10 e R11, que podem ser os mesmos ou diferentes, são inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclenila, arila, heterociclila, heterociclenila, heteroarila, cicloalquilalquila, ciclenilalquila, arilalquila, heterociclilalquila, he- terociclenilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila, alquenoxialquila, alquinoxi- alquila, cicloalcoxialquila, cicloalquenoxialquila, ariloxialquila, heterocicloal- coxialquila, heterocicloalquenoxialquila, heteroariloxialquila, cicloalquilalcoxi- alquila, ciclenilalcoxialquila, arilalcoxialquila, heterociclilalcoxialquila, hetero- ciclenilalcoxialquila, heteroarilalcoxialquila, -alquil-S-alquila, -alquil-S- alquenila, -alquil-S-alquinila, -alquil-S-cicloalquila, -alquil-S-ciclenila, -alquil- S-arila, -alquil-S-heterociclila, -alquil-S-heterociclenila, -alquil-S-heteroarila, - alquil-S-cicloalquilalquila, -alquil-S-ciclenilalquila, -alquil-S-arilalquila, -alquil- S-heterociclilalquila, -alquil-S-heterociclenilalquila, -alquil-S-heteroarilalquila, hidroxialquila, hidroxialquenila, -alquil-SH, -alquenil-SH, -alquilNH2, - alquenilNH2, -COR9, -C02alquila, -C02alquenila,-alquilN(alcóxi)2, alquilNHalcóxi, -C0NHS02alquila, -C0NHS02alquenila, C0NalquilS02alquila, -CONHalquila, -CONHalquenila, -alquilC02alquila, - alquilCONHalquila, -alquilCONH2, -alquilCON(alquila)2, alquilCON(alquenila)2, -alquilC02H, -alquilN(alquila)2, -alquilNHalquila, - alquil-NH2, -alquenil-N(alquila)2, -alquil-N(alquenila)2, -alquil- Nalquil(alquenila), -alquenil-NH2,
em que cada das referidas cicloalquila, ciclenila, arila, heteroci- clila, heterociclenila, heteroarila, cicloalquilalquila, ciclenilalquila, arilalquila, heterociclilalquila, heterociclenilalquila, heteroarilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquenoxialquila, ariloxialquila, heterocicloalcoxialquila, heterocicloal- quenoxialquila, heteroariloxialquila, cicloalquilalcoxialquila, ciclenilalcoxialqui- la, arilalcoxialquila, heterociclilalcoxialquila, heterociclenilalcoxialquila, hete- roarilalcoxialquila, pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções, que podem ser as mesmas ou diferentes, cada porção sendo inde- pendentemente selecionada do grupo consistindo em alquila, alquenila, al- quinila, -CN1 hidroxila, -SH, -NH2, -N(alquila)2, -N(alquenila)2, - N(alcoxialquila)2, trifluroalquila, difluroalquila, monofluroalquila, alcóxi, -S- alquila, halogênio, hidroxialquila, hidroxialquenila, -alquilSH, -COR9, -SO2R9, heteroalquila, alcoxialcóxi, -S-alquil-S-alquila, -alquilNH2, -alquil-N(alquila)2, e -alquilNHalquila,
também em que, em qualquer -NR10R11 na Fórmula I, os referi- dos R10 e R11 podem opcionalmente ser unidos juntamente com o N do refe- rido -NR10R11 para formar um anel cíclico;
A é O, CR8R9, S, SO2, NR10, ou CO; m é 0-2;
R2 é arila, heteroarila, ciclila, heterociclila, ciclenila, ou heteroci- clenila em que cada das referidas arila, heteroarila, ciclila, heterociclila, ci- clenila, ou heterociclenila pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções, que podem ser as mesmas ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em trihaloalqui- la, dihaloalquila, monohaloalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, monoha- loalquenila1 halogênio, CN, hidroxila, tioidroxila, amina, alcóxi, alquenóxi, arilóxi, ciclenilóxi, cicloalquilóxi, heteroarilóxi, heterociclenilóxi, heterociclilóxi, alquila, alquenila, trifluroalcóxi, difluroalcóxi , monofluroalcóxi, heteroalquila, heteroalquenila, carboxila, -CONR10R11, -COOR9, -OCOR9, -NR10COR9, ci- cloalquila, heterociclila, -NR10R11, -S-alquila, -S-alquenila, -S-cicloalquila, -S- ciclenila, -S-arila, -S-heterociclila, -S-heterociclenila, -S-heteroarila, -S- trifluroalquila, -S-difluroalquila, -S-monofluroalquila, S-trifluroalquenila, -S- difluroalquenila, -S-monofluroalquenil ciclenila, heterociclenila, arila, heteroa- rila, e alquinila;
R3 é <formula>formula see original document page 13</formula> -NR10-X, -S-X, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila, ciclenila, ou heterociclenila, em que X é seleciona- do do grupo consistindo em arila, heteroarila, cicloalquila, ciclenila, heteroci- clila, heterociclenila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicli- lalquila, ciclenilalquila, heterociclenilalquila, alquila, trihaloalquila, dihaloalqui- la, monohaloalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, monohaloalquenila, alquenila, ou alquinila,
também em que, cada dos referidos X, arila, heteroarila, cicloal- quila, heterociclila, ciclenila, ou heterociclenila pode ser não-substituído ou substituído com uma ou mais porções, que podem ser as mesmas ou dife- rentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consis- tindo em trihaloalquila, dihaloalquila, monohaloalquila, trihaloalquenila, diha- loalquenila, monohaloalquenila, halogênio, CN, hidroxila, tioidroxila, amina, alcóxi, alquenóxi, arilóxi, ciclenilóxi, cicloalquilóxi, heteroarilóxi, heterocicleni- lóxi, heterociclilóxi, alquila, alquenila, trifluroalcóxi, difluroalcóxi , monofluro- alcóxi, heteroalquila, heteroalquenila, carboxila, -CONR10R11, -COOR9, - OCOR9, -NR10COR9, cicloalquila, heterociclila, -NR10R11, -S-alquila, -S- alquenila, -S-cicloalquila, -S-ciclenila, -S-arila, -S-heterociclila, -S- heterociclenila, -S-heteroarila, -S-trifluroalquila, -S-difluroalquila, -S- monofluroalquila, ciclenila, heterociclenila, arila, heteroarila, e alquinila;
R4 ou R4 , que podem ser os mesmos ou diferentes, são inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, hidroxialquila, - alquilC02R9, alquilOCOR9, -alquilNR10COR9, hidroxialquenila, alcoxialquila, alcoxialquenila, aminoalquila, aminoalquenila, alquilNR10R11, alque- nilNR10R11, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, ciclenilalquila, ciclenilal- quenila, cicloalquilalquinila, ciclenilalquinila, heterociclilalquila, heterociclilal- quenila, heterocilenilalquila, heterociclenilalquenila, arilalquila, arilalquenila, heteroarilalquila, e heteroarilalquenila, em que cada das referidas alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, hidroxialquila, - alquilC02R9, alquilOCOR9, -alquilNR10COR9, hidroxialquila, hidroxialquenila, alcoxialquila, alcoxialquenila, aminoalquila, aminoalquenila, alquilNR10R11, alquenilNR10R11, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, ciclenilalquila, cicleni- lalquenila, cicloalquilalquinila, ciclenilalquinila, heterociclilalquila, heterocicli- lalquenila, heterocilenilalquila, heterociclenilalquenila, arilalquila, arilalqueni- la, heteroarilalquila, e heteroarilalquenila pode ser não-substituída ou substi- tuída com uma ou mais porções, que podem ser as mesmas ou diferentes, independentemente selecionadas do grupo consistindo em trihaloalquila, dihaloalquila, monohaloalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, monohaloal- quenila, halogênio, CN, hidroxila, tioidroxila, amina, alcóxi, alquenóxi, arilóxi, ciclenilóxi, cicloalquilóxi, heteroarilóxi, heterociclenilóxi, heterociclilóxi, alqui- la, alquenila, trifluroalcóxi, difluroalcóxi , monofluroalcóxi, heteroalquila, hete- roalquenila, carboxila, -CONR10R11, -COOR9, -OCOR9, -NR10COR9, cicloal- quila, heterociclila, -NR10R11, -S-alquila, -S-alquenila, -S-cicloalquila, -S- ciclenila, -S-arila, -S-heterociclila, -S-heterociclenila, -S-heteroarila, -S- trifluroalquila, -S-difluroalquila, -S-monofluroalquila, ciclenila, heterociclenila, arila, heteroarila, e alquinila;
ou
em que R4 e R4' ou R5 e R5' ou R6 e R6' ou R7 e R7', juntamente com o carbono ao qual cada é ligado, independentemente formam um grupo espirocíclico, em que o referido grupo espirocíclico pode ser não-substituído ou substituído com uma ou mais porções, que podem ser as mesmas ou diferentes, independentemente selecionadas do grupo consistindo em triha- loalquila, dihaloalquila, monohaloalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, monohaloalquenila, halogênio, CN, hidroxila, tioidroxila, amina, alcóxi, alqui- la, alquenila, trifluroalcóxi, difluroalcóxi , monofluroalcóxi, heteroalquila, hete- roalquenila, carboxila, -CONR10R11, -COOR9, -OCOR9, -NR10COR9, cicloal- quila, heterociclila, -NR10R11, alquiltio, trifluroalquiltio, difluroalquiltio, mono- fluroalquiltio, ciclenila, heterociclenila, arila, heteroarila, e alquinila;
R4 e R1 juntamente com os átomos aos quais cada é ligado, po- dem ciclicizar para formar, juntamente com o anel origem, uma heterociclila fundida ou heterociclenila fundida, em que cada das referidas heterociclila fundida ou heterociclenila fundida pode ser não-substituída ou independen- temente substituída com uma ou mais porções, cada porção sendo indepen- dentemente selecionada do grupo Z; R5, R5', R7 ou R7', que podem ser os mesmos ou diferentes, são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alqui- la, alquenila, alquinila, alcoxila, -S-alquila, heteroalquila, hidroxialquila, alco- xialquila, aminoalquila, alquilNR10R11, trihaloalquila, dihaloalquila, monohalo- alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, ciclenila, heterociclila, heterociclenila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, ciclenilalquila, heterociclilalqui- la, ou heterociclenilalquila, em que cada das referidas arila, heteroarila, ci- cloalquila, ciclenila, heterociclila, heterociclenila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, ciclenilalquila, heterociclilalquila, heterociclenilalquila pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções, que podem ser as mesmas ou diferentes, independentemente selecionadas do grupo con- sistindo em alquila, alquenila, hidroxila, -SH, -NH2, halogênio, trifluroalquila, difluroalquila, e monofluroalquila;
R6 ou R6, que podem ser os mesmos ou diferentes, são inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcoxila, trihaloalquila, dihaloalquila, e monohaloalquila;
R6 e R7 ou R5 e R6 ou R5 e R7 juntamente com o carbono ao qual cada é ligado, podem independentemente ciclicizar para formar uma cicloal- quila, ciclenila, heterociclila, ou heterociclenila fundida juntamente com o a- nel origem;
contanto que os seguintes compostos, que são identificados co- mo Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da Fórmula I:
<formula>formula see original document page 16</formula> <formula>formula see original document page 17</formula> <formula>formula see original document page 18</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró-fármaco deste.
Os compostos de Fórmula I podem ser úteis como inibidores de HDM2 ou MDM2 e podem ser úteis no tratamento e prevenção de doenças proliferativas.
Descrição Detalhada da Invenção
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos ilustrados como Fórmula (I), excluindo Compostos de Grupo A, como descri- to acima, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ésteres, ou pró- fármacos destes, em que as várias porções são como descritas acima.
Em outra modalidade, compostos da presente invenção têm a estrutura geral mostrada na Fórmula II:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Formula II
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró-fármaco deste, em que:
R1 é heterociclila ou heterociclenila em que cada das referidas heterociclila ou heterociclenila contém independentemente 1-3 heteroátomos sobre o anel e também em que cada das referidas heterociclila ou heteroci- clenila é ligada por um de seus heteroátomos à carbonila na Fórmula II e ainda também, em que cada das referidas heterociclila ou heterociclenila pode ser não-substituída ou independentemente substituída com pelo menos um Z;
ou R1 é heteroalquila ou heteroalquenila em que cada das referidas heteroalquila ou heteroalquenila contém 1-3 heteroátomos e também em que cada das referidas heteroalquila ou heteroalquenila é ligada por um de seus heteroátomos à carbonila na Fórmula Il e ainda também, em que cada das referidas heteroalquila ou heteroalquenila pode ser não-substituída ou inde- pendentemente substituída com pelo menos um Z;
em que cada Z, que pode ser o mesmo ou diferente, é indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em H, amida, amina, éster, ciano, halogênio, carboxila, trihaloalquila, dihaloalquila, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, arila, heteroarila, heteroci- clenila, heterociclila, cicloalquila, cicloalquenila, -O-alquila, -O-alquenila, -O- alquinila, -O-heteroalquila, -O-heteroalquenila, -O-arila, -O-heteroarila, -O- heterociclenila, -O-heterociclila, -O-cicloalquila, -O-cicloalquenila, alquiltio, - S-alquenila, -S-alquinila, -S-heteroalquila, -S-heteroalquenila, -S-arila, -S- heteroarila, -S-heterociclenila, -S-heterociclila, -S-cicloalquila, -S- cicloalquenila, -NH-alquila, -NH-alquenila, -NH-alquinila, -NH-heteroalquila, - NH-heteroalquenila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -NH-heterociclenila, -NH- heterociclila, -NH-cicloalquila, -NH-cicloalquenila, espiroeteroarila, espiroete- rociclenila, espiroeterociclila, espirocicloalquila, espirociclenila, espiroarila, em que cada das referidas alquila, alquenila, alquinila, heteroal- quila, heteroalquenila, arila, heteroarila, heterociclenila, heterociclila, cicloal- quila, cicloalquenila, -O-alquila, -O-alquenila, -O-alquinila, -O-heteroalquila, - O-heteroalquenila, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclenila, -O- heterociclila, -O-cicloalquila, -O-cicloalquenila, alquiltio, -S-alquenila, -S- alquinila, -S-heteroalquila, -S-heteroalquenila, -S-arila, -S-heteroarila, -S- heterociclenila, -S-heterociclila, -S-cicloalquila, -S-cicloalquenila, -NH-alquila, -NH-alquenila, -NH-alquinila, -NH-heteroalquila, -NH-heteroalquenila, -NH- arila, -NH-heteroarila, -NH-heterociclenila, -NH-heterociclila, -NH-cicloalquila, -NH-cicloalquenila, espiroeterociclenila, espiroeterociclila, espirocicloalquila, ou espirociclenila,
pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais por- ções cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consis- tindo em halogênio, alquila, éter, tioéter, hidroxila, carboxila, éster, amida, amina, -heteroalquila, -heteroalquiltrihaloalquila, trihaloalquila, dihaloalquila, haloalquila, -CN, hidroxialquila sulfonamida, uréia, carbamato, - NC02alquenila, -NC02alquila, -NC02alquinila,
-NH-SO2CH2CF3, -NH-SO2CH3, alcoxialcóxi, alquiltioalquiltio, al- coxialquiltio, alquiltioalcóxi, -O-alquil-NH-alquila, -NH-alquil-O-alquila, e -NH- alquil-NH-alquila;
A é O, CH2, S, SO2, NH, ou CO;
m é 0-2;
R2 é arila, heteroarila, ciclila, heterociclila, ciclenila, ou heteroci- clenila em que cada das referidas arila, heteroarila, ciclila, heterociclila, ci- clenila, ou heterociclenila pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em hidrogênio, trihaloalquila, dihaloalquila, haloalquila, trihaloeteroalquila, dihaloeteroalquila, haloeteroalquila, trihaloalquenila, diha- loalquenila, haloalquenila, trihaloeteroalquenila, dihaloeteroalquenila, haloe- teroalquenila, halogênio, CN, hidroxila, tioidroxila, amina, alcóxi, alquila, he- teroalquila, carboxila, amida, amina, éster, alquenila, heteroalquenila, ciclo- alquila, heterociclila, -NH-alquila, alquiltio, cicloalquenila, heterociclenila, ari- la, heteroarila, e alquinila;
R3 é arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila, cicloalquenila, heterociclenila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquila, heterociclilalquila, cicloalquenilalquila, heterociclenilalquila, X , O , -0-X, ou -N-X em que X é arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, hete- rociclenila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, cicloalquenilalquila, heterociclenilalquila, alquila, trihaloalquila, dihaloalquila, haloalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, haloalquenila, alquenila, ou al- quinila,
em que cada das referidas arila, heteroarila, cicloalquila, hetero- ciclila, cicloalquenila, heterociclenila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalqui- lalquila, heterociclilalquila, cicloalquenilalquila, heterociclenilalquila e X pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em hidrogênio, trihaloalquila, dihaloalquila, haloalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, ha- loalquenila, halogênio, CN, hidroxila, tioidroxila, amina, alcóxi, alquila, alque- nila, alquinila, heteroalquila, carboxila, amida, amina, éster, heteroalquenila, cicloalquila, heterociclila, -NH-alquila, alquiltio, -NH-alquenila, -SH-alquenila, cicloalquenila, heterociclenila, arila, heteroarila, alquinila, ou heteroalquinila;
R4 ou R4, que podem ser os mesmos ou diferentes, são inde- pendentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, hete- roalquenila, hidroxialquila, -alquilalquiléster, éter, alcoxialcóxi, alcoxialquila, trihaloalquila, dihaloalquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroci- clila, heterociclenila, arila, heteroarila, amina, hidroxila, carboxila, CN, éster, ou amida,
em que a referida alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, hete- roalquenila, hidroxialquila, -alquilalquiléster, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, trihaloalquila, dihaloalquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroci- clila, heterociclenila, arila, ou heteroarila pode ser não-substituída ou inde- pendentemente substituída com uma ou mais porções, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em hidrogênio, triha- loalquila, dihaloalquila, haloalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, haloal- quenila, halogênio, CN, hidroxila, tioidroxila, amina, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, carboxila, amida, amina, éster, heteroalquenila, ci- cloalquila, heterociclila, -NH-alquila, alquiltio, -NH-alquenila, -SH-alquenila, cicloalquenila, heterociclenila, arila, heteroarila, alquinila, ou heteroalquinila; ou
R4 e R4' juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, po- dem ciclicizar para formar um espirocíclico, espiroeterocíclico, espirocicleni- la, ou espiroeterociclenila;
R5, R5', R6, R6', R7, ou R7' são cada qual independentemente H; contanto que os compostos identificados como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da Fórmula II: Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é heterociclenila, em que a referida heterociclenila é não-substituída ou substituída com arila.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R1 é
<formula>formula see original document page 22</formula>
,em que Z é fenila.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R1 é
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em outra modalidade, na Fórmula I, R1 é
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em outra modalidade, na Fórmula I, R1 é
<formula>formula see original document page 22</formula>
, em que Z é -O-fenila.
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é heterociclila substituída com Z, em que Z é fenila, também em que a referida fenila pode ser não-substituída ou substituída com pelo menos uma porção, que pode ser a mesma ou diferente, independentemente selecionada do grupo consis- tindo em halogênio, -S-heteroarila, heterociclila, -O-heterociclila, alcoxialco- xila, hidroxialcoxila, alcóxi(alcóxi)balcoxila, hidroxialcoxialcoxila, heterocicli- lalquila, -NHCONHalquilCOOalquila, -O-alquilC0NR8R9, -O-alquilNR8R9, -O- alquilC0NS02R9, -NCOalquilcarboxila, -CONHalquil-O-alquila, -O- heterociclilalquila, em que a referida heterociclilalquila é não-substituída ou substituída com hidroxialquila, e ainda também em que R8 e R9 são inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcoxialquila, e cicloalquila, b é 1.
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é piperazinila, piperidinila, ou pirrolidinila substituída com Z, em que Z é fenila, em que a referida fenila pode ser não-substituída ou substituída com pelo menos uma porção, que pode ser a mesma ou diferente, independentemente seleciona- da do grupo consistindo em halogênio, -S-heteroarila, heterociclila, -O- heterociclila, alcoxialcoxila, hidroxialcoxila, alcóxi(alcóxi)balcoxila, hidroxial- coxialcoxila, heterociclilalquila, -NHCONHalquilCOOalquila, -O- alquilCONR8R9, -O-alquilNR8R9, -0-alquilC0NS02R9, -NCOalquilcarboxila, - CONHalquil-O-alquila, -O-heterociclilalquila, em que a referida heterociclilal- 5 quila é não-substituída ou substituída com hidroxialquila, também em que R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcoxialquila, e cicloalquila, e ainda também em que b é 1.
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é heterociclila
<formula>formula see original document page 23</formula>
substituída com Z, em que Z é
<formula>formula see original document page 23</formula>
ou -O-piridinila, em
que a referida -O- piridinila pode ser não-substituída ou substituída com - CONH2.
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R é z, em que Z
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R é Nz, em que Z
<formula>formula see original document page 23</formula> <formula>formula see original document page 24</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é
<formula>formula see original document page 24</formula>
em
que Z é -CO2CH3,
<formula>formula see original document page 24</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é z ,em
<formula>formula see original document page 24</formula>
que Z e F ou 1W .
<formula>formula see original document page 24</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é z , em que Z
<formula>formula see original document page 24</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é °ch3) em que <formula>formula see original document page 25</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R e OCH3, em
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é och3, em que
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é OCH3, em
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é OCH3, em
<formula>formula see original document page 25</formula>
que Ze H <formula>formula see original document page 26</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é z , em que
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é z ,em que Z
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é <formula>formula see original document page 27</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou Il1 R1 é
<formula>formula see original document page 27</formula>
, em que cada Z é diferente e independentemente selecio- nado do grupo consistindo em hidrogênio, metiléster, e fenila substituída em sua posição "para" com cloro.
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é
<formula>formula see original document page 27</formula>
, em que cada Z é diferente e independentemente selecio-
nado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, fenila substituída em sua posição "para" com hidroxila.
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é
<formula>formula see original document page 27</formula>
, em que cada Z é diferente e independentemente selecio-
nado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, fenila substituída em sua posição "para" com hidroxila.
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é
<formula>formula see original document page 27</formula>
, em que cada Z é diferente e independentemente selecio- nado do grupo consistindo em hidrogênio e arila não-substituída.
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R1 é , em que cada Z é diferente e independentemente selecio- nado do grupo consistindo em hidrogênio,
<formula>formula see original document page 28</formula>
e fenila.
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, A é O.
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R2 é heteroarila ou arila, em que a referida heteroarila ou arila, pode ser não-substituída ou substituída com pelo menos uma porção, que pode ser a mesma ou diferen- te, independentemente selecionada do grupo consistindo em trifluroalquila, difluroalquila, -O-trifluroalquila, -S-trifluroalquila, -O-difluroalquila, alquila, e halogênio.
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R2 é tiofeno, fenila, ou 4-H-pirazol em que o referido tiofeno, 4-H-pirazol, ou fenila pode ser não- substituída ou substituída com pelo menos uma porção, que pode ser a mesma ou diferente, independentemente selecionada do grupo consistindo em triflurometila, diflurometila, -O-triflurometila, -S-triflurometila, -O- diflurometila, metila, F, Br, Cl, e I.
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R3 é -CO-X ou - SO2-X em que X é heteroarila, arilalquila, arila, alquila, ou trifluroalquila, em que a referida heteroarila ou arilalquila, pode ser não-substituída ou substitu- ída, com pelo menos uma porção, independentemente selecionada do grupo consistindo em trifluroalquila, halogênio e cicloalquila.
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R3 é -CO-X ou - SO2-X, em que X é piridinila, oxazolila, tiofeno, pirimidinila, fenilmetila, fenila, 2,2-dimetilpropila, etila, ou trifluroetila, em que cada dos referidos piridinila, oxazolila, tiofeno, pirimidinila ou fenilmetila pode ser não-substituído ou substituído, com pelo menos uma porção, independentemente selecionada do grupo consistindo em triflurometila, metila, cloro e ciclopropila.
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R3 é -CO-X, em que
<formula>formula see original document page 28</formula> Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R2 é ou
<formula>formula see original document page 29</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R3 é -SO2-X, em que
X é etila ou trifluroetila.
<formula>formula see original document page 29</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R3 é
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R4 ou R4 são inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, heterociclilalquila, -alquilNR10R11, hidroxialquila, cicloalquilalquila, alquilesteralquila, e alcoxialquila, em que cada das referidas heterociclilalqui- la, hidroxialquila ou alquila pode ser não-substituída ou substituída com a porção selecionada do grupo consistindo em alcoxila, alcoxialquila, hidroxi- alquila, e hidroxila, também em que os referidos R10 e R11, que podem ser os mesmos ou diferentes, são independentemente selecionados do grupo con- sistindo em hidrogênio e alquila;
ou R4 e R4, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam uma ciclopropila.
pendentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, propila, propenila, butenila, aminoalquila, cicloalquilalquila, metilesteretila, υ ,
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R4 ou R4' são inde-
<formula>formula see original document page 29</formula> <formula>formula see original document page 30</formula>
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R4 e o nitrogênio de R1 ligados à carbonila ligada ao anel origem, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de piperidin-2-ona fundido.
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, R5, R5', R6, R6', R7, e R7' são cada qual independentemente hidrogênio.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R7 ou R7' é fenila; ou R6 e R7 juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados, formam um anel de ciclopropila fundido.
Em outra modalidade, nas Fórmulas I ou II, m é 1.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró-fármaco deste, em que R1 é
<formula>formula see original document page 30</formula>
R2 é fenila substituída com triflurometila na posição para da refe- rida fenila;
R3 é fenila;
R4 e R4' são cada qual H; contanto que os compostos identifica- dos como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto da
Fórmula: <formula>formula see original document page 31</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró-fármaco deste,
<formula>formula see original document page 31</formula>
R2 é fenila substituída com triflurometila na posição para da refe- rida fenila;
<formula>formula see original document page 31</formula>
R4 e R4' são cada qual H; contanto que os compostos identifica- dos como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró-fármaco deste,
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R1 é
R2 é fenila substituída com triflurometila na posição para da refe- rida fenila;
R3 é pirazin-2-ila;
R4 e R4' são cada qual H; contanto que os compostos identifica- dos como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 32</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró-fármaco deste,
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que R1 é
R2 é fenila substituída com triflurometila na posição para da refe- rida fenila;
<formula>formula see original document page 32</formula>
R3 O ,em que X é -CH2CF3 ou -CH2CH3;
R4 e R4' são cada qual H; contanto que os compostos identifica- dos como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em ainda outra modalidade, esta invenção descreve um com- posto da Fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste, em que R1 é
<formula>formula see original document page 32</formula>
, também em que Z é fenila, ainda também em que a referida fenila pode ser não-substituída ou substituída com pelo menos uma porção, que pode ser a mesma ou diferente, independentemente selecionada do grupo consistindo em halogênio, -S-heteroarila, heterociclila, -O-heterociclila, alco- xialcoxila, hidroxialcoxila, aicóxi(alcóxi)balcoxila, hidroxialcoxialcoxila, hetero- ciclilalquila, -NHCONHalquilCOOalquila, -O-alquilCONR10R11, -O- alquilNR10R11, -0-alquilC0NS02R9, -NCOalquilcarboxila, -CONHaIquiI-O- alquila, -O-heterociclilalquila, em que a referida heterociclilalquila é não- substituída ou substituída com hidroxialquila, e ainda também em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alcoxialquila, e cicloalquila, b é 1;
<formula>formula see original document page 33</formula>
R3 é
R4 é hidrogênio, propila, propenila, butenila, aminoalquila, ciclo- alquilalquila, metilesteretila,
<formula>formula see original document page 33</formula>
-CH2CH2N(etila)2, -CH2CH2N(metila)2, -CH2CH2-OH,
<formula>formula see original document page 33</formula>
e -CH2OCH3; contanto que os compostos identifica- dos como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em ainda outra modalidade, esta invenção descreve um com- posto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 33</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste, em que R1 é
<formula>formula see original document page 33</formula>
também em que Z é fenila, ainda também em que a referida fenila é substituída com -O-(CH2)3COOH, -OCH2COOH ou -NCOalquilcarboxila;
<formula>formula see original document page 33</formula> <formula>formula see original document page 34</formula>
R3 R4 é propila; contanto que os compostos identificados como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em ainda outra modalidade, esta invenção descreve um com- posto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 34</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste, em que R1 é
<formula>formula see original document page 34</formula>
R2 é fenila substituída com triflurometila na posição para da refe- rida fenila;
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que X é C1 ;
R4 e R4' são cada qual H; contanto que os compostos identifica- dos como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em ainda outra modalidade, esta invenção descreve um com- posto da Fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste, em que R1 é <formula>formula see original document page 35</formula>
, também em que Z é fenila, ainda também em que a referida fenila é substituída com -O-CH2CONH2, -O-CH2CONHCH3, ou -O-CH2CON(CH3)2;
<formula>formula see original document page 35</formula>
R4 é propila; contanto que os compostos identificados como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em ainda outra modalidade, esta invenção descreve um com- posto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 35</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste, em que R1 é
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que Z' é -F, -OCH3, -OH, -COOH, -COOCH3, -CH2OH, -NCOCH3,
<formula>formula see original document page 35</formula> <formula>formula see original document page 36</formula>
R2 é fenila substituída com uma ou mais porções cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em triflurometi- la e halogênio, em que a referida fenila é substituída na posição meta, posi- ção para, ou ambas as posições meta e para;
<formula>formula see original document page 36</formula>
R4 e R4' são cada qual H; contanto que os compostos identifica- dos como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em ainda outra modalidade, esta invenção descreve um composto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 36</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste, em que R1 é
<formula>formula see original document page 36</formula>
também em que Z é fenila, ainda também em que a referida fenila é substituída com metoxila, hidroxietoxila, metoxietoxila, metoxietoxietoxila, ou hidroxietoxietoxila;
<formula>formula see original document page 36</formula> <formula>formula see original document page 37</formula>
CH2CH2N(etila)2, -CH2CH2N(metila)2, propila, propenila, OH1 ^nT , hidroxietila, ciclopropilmetila, ou metoximetila; contanto que os compostos identificados como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 37</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste, em que R1 é
<formula>formula see original document page 37</formula>
, OU
R2 é fenila substituída com uma ou mais porções cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em triflurometi- Ia e halogênio, em que a referida fenila é substituída na posição meta, posi- ção para, ou ambas as posições meta e para;
<formula>formula see original document page 37</formula>
R4 ou R4', que podem ser os mesmos ou diferentes são inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, e -alquilCOOalquila; ou
R4 e R4 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, podem ciclizar para formar formas de anel espiro; contanto que os compostos identificados como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 38</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste, em que R1 é
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que Z é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -COOCH3,
<formula>formula see original document page 38</formula>
R2 é fenila substituída com uma ou mais porções cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em triflurometi- Ia e halogênio, em que a referida fenila é substituída na posição meta, posi- ção para, ou ambas as posições meta e para;
<formula>formula see original document page 38</formula>
R4 e R4' são cada qual H; contanto que os compostos identifica- dos como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto da
Fórmula: <formula>formula see original document page 39</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste, em que R1 é \, também em que Z é fenila, ainda também em que a refe- rida fenila pode ser não-substituída ou substituída com pelo menos uma por- ção, que pode ser a mesma ou diferente, independentemente selecionada do grupo consistindo em halogênio, -S-heteroarila, heterociclila, -O- heterociclila, alcoxialcoxila, hidroxialcoxila, alcóxi(alcóxi)balcoxila, hidroxial- coxialcoxila, heterociclilalquila, -NHCONHalquilCOOalquila, -O- alquilCONR10R11, -O-alquilNR10R11, -0-alquilC0NS02R9, NCOalquilcarboxila, -CONHalquil-O-alquila, -O-heterociclilalquila, em que a referida heterociclilalquila é não-substituída ou substituída com hidroxialqui- la, e ainda também em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcoxialquila, e cicloalquila, b é 1;
R2 é fenila substituída com triflurometila ou halogênio na posição para;
R3 é
R4 é hidrogênio, propila, propenila, butenila, aminoalquila, ciclo-
<formula>formula see original document page 39</formula>
alquilalquila, metilesteretila, o
<formula>formula see original document page 39</formula>
OH, V , e -CH2OCH3; contanto que os compostos identifica- dos como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 40</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste, em que R1 é
<formula>formula see original document page 40</formula>
também em que Z é fenila, ainda também em que a referida fenila é substituída com o grupo metoxila na posição orto;
R2 é fenila substituída com triflurometila ou halogênio na posição para;
<formula>formula see original document page 40</formula>
R7 é fenila; contanto que os compostos identificados como Com- postos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 40</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste, em que R1 é
<formula>formula see original document page 40</formula>
, também em que Z é fenila, ainda também em que a referida fenila é substituída com o grupo metoxila na posição orto;
R2 é fenila substituída com triflurometila ou halogênio na posição para; <formula>formula see original document page 41</formula>
R6 e R7 juntamente com os carbonos aos quais cada é ligado formam um grupo ciclopropila fundido contra o anel origem; contanto que os compostos identificados como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 41</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste, em que R1 é
<formula>formula see original document page 41</formula>
, OU
<formula>formula see original document page 41</formula>
R2 é fenila substituída na posição para com triflurometila;
R4 e R4 são cada qual H; contanto que os compostos identifica- dos como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 41</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste, <formula>formula see original document page 42</formula>
em que R1 é
R2 é fenila substituída na posição para com triflurometila;
<formula>formula see original document page 42</formula>
R3 e R4 são cada qual H; contanto que os compostos identifica- dos como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em ainda outra modalidade, esta invenção descreve um com- posto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 42</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste,
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que R1 é
em que cada Z, que pode ser o mesmo ou diferente, é independentemente
selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, <formula>formula see original document page 42</formula> CH3, fenila não-substituída ou fenila substituída com Cloro ou Hidroxila na posição para da referida fenila;
R2 é fenila substituída na posição para com triflurometila;
<formula>formula see original document page 42</formula>
R4 e R4 são H; contanto que os compostos identificados como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula. Em ainda outra modalidade, esta invenção descreve um com- posto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 43</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste,
em que R1 é
<formula>formula see original document page 43</formula>
R2 é fenila substituída na posição para com triflurometila;
R3 é
<formula>formula see original document page 43</formula>
R4 e R4 são H; contanto que os compostos identificados como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 43</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste,
em que R1 é
<formula>formula see original document page 43</formula>
R2 é fenila substituída na posição para com triflurometila;
<formula>formula see original document page 43</formula>
R3 e
R4 e R4 são H; contanto que os compostos identificados como Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da referida Fórmula.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 44</formula>
Exemplos nao-limitantes de compostos de formulas I e II inlu-
em:
<formula>formula see original document page 44</formula> <formula>formula see original document page 45</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste.
Como utilizado acima, e em toda esta descrição, os seguintes termos, a menos que de outra maneira indicado, devem ser entendidos ter os seguintes significados:
"Paciente" inclui tanto um ser humano quanto animais.
"Mamífero" significa humanos e outros animais mamíferos. "Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila mais preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. "Ramificado" significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupo tendo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificado. "Alquila" pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alcoxialcóxi, alquiltio, amino, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquila)2, carbóxi e -C(0)0-alquila. Exemplos não-limitantes de grupos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila.
"Alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquenila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 6 áto- mos de carbono na cadeia. "Ramificado" significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia de alquenila linear. "Alquenila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que podem ser lineares ou ramificados. "Alquenila" pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por um ou mais subs- tituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, alcóxi e -S(alquil). Exemplos não-limitantes de grupos alquenila adequados incluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2- enila, n-pentenila, octenila e decenila.
"Alquileno" significa um grupo difuncional obtido por remoção de um átomo de hidrogênio de um grupo alquila que é definido acima. Exem- pios não-limitantes de alquileno incluem metileno, etileno e propileno.
"Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ra- mificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia de alqui- nila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que podem ser lineares ou ramificados. Exemplos não- limitantes de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butiniia e 3-metilbutinila. "Alquinila" pode ser não-substituída ou opcionalmente subs- tituída por um ou mais substituintes que podem ser os mesmos ou diferen- tes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo con- sistindo em alquila, arila e cicloalquila.
"Arila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico aromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes de siste- ma de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos aqui. Exemplos não-limitantes de grupos arila adequados incluem fenila e naftila.
"Heteroarila" significa um sistema de anel monocíclico ou multi- cíclico aromático compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 anel átomos, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos de anel é um elemento exceto carbono, por exemplo, nitro- gênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Heteroarilas preferi- das contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. A "heteroarila" pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos aqui. O pre- fixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz de heteroarila significa que pelo me- nos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente, está pre- sente como um átomo de anel. Um átomo de nitrogênio de uma heteroarila pode ser opcionalmente oxidado no N-óxido correspondente. "Heteroarila" pode também incluir uma heteroarila como definido acima fundida a uma arila como definido acima. Exemplos não-limitantes de heteroarilas adequa- das incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N-substituídas), isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazoli- la, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, pirida- zinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imida- zo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, ben- zotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila, carbazolila e similares. O termo "heteroarila" também refere- se às porções heteroarila parcialmente saturadas tais como, por exemplo, tetraidroisoquinolila, tetraidroquinolila e similares.
"Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo aril-alquil- em que as arila e alquila são como previamente descritas. Aralquilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos aralquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação à porção origem é através da alquila.
"Alquilarila" significa um grupo alquil-aril- em que as alquila e arila são como previamente descritas. Alquilarilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplo não-limitante de um grupo alquilarila ade- quado é tolila. A ligação à porção origem é através da arila.
"Cicloalquila" significa um sistema de anel mono- ou multicíclico não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbo- no, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis de cicloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituin- tes de sistema de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são co- mo definidos acima. Exemplos não-limitantes de cicloalquilas monocíclicas adequadas incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e simila- res. Exemplos não-limitantes de cicloalquilas multicíclicas adequadas inclu- em 1-decalinila, norbornila, adamantila e similares.
"Cicloalquilalquila" significa uma porção cicloalquila como defini- da acima ligada por meio de uma porção de alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não-limitantes de cicloalquilalquilas adequadas incluem cicloexilmetila, adamantilmetila e similares.
"Cicloalquenila" significa um sistema de anel mono ou multicícli- co não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de car- bono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono que con- tém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Anéis de cicloalquenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A cicloalquenila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituintes de siste- ma de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos acima. Exemplos não-limitantes de cicloalquenilas monocíclicas adequadas incluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloepta-1,3-dienila, e similares. Exem- pio não-limitante de uma cicloalquenila multicíclica adequada é norbornileni- la.
"Cicloalquenilalquila" significa uma porção cicloalquenila como definida acima ligada por meio de uma porção de alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não-limitantes de cicloalquenilalquilas adequa- das incluem ciclopentenilmetila, cicloexenilmetila e similares.
"Halogênio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Preferidos são flúor, cloro e bromo.
"Substituinte de sistema de anel" significa um substituinte ligado a um sistema de anel aromático ou não-aromático que, por exemplo, substi- tui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Substituintes de sistema de anel podem ser os mesmos ou diferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, arila, hete- roarila, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, heteroarilal- quinila, alquilheteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, alco- xialcóxi, acila, aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbo- nila, aralcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquilti- o, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, heterociclila, - C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2i -C(=NH)-NH(alquila), YiY2N-, Y1Y2NNaIquiI-, YiY2NC(O)-, YiY2NSO2- e -SO2NY1Y2, em que Y1 e Y2 podem ser os mes- mos ou diferente e são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, e aralquila. "Substituinte de sistema de anel" pode também significar uma única porção que simultanea- mente substitui dois hidrogênios disponíveis em dois átomos de carbono ad- jacentes (um H em cada carbono) em um sistema de anel. Exemplos de tal porção são metileno dióxi, etilenodióxi, -C(CH3)2- e similares que formam porções tais como, por exemplo:
<formula>formula see original document page 51</formula>
"Heteroarilalquila" significa uma porção de heteroarila como de- finido acima ligada por meio de uma porção de alquila (definido acima) a um núcleo origem. Exemplos não-limitantes de heteroarilas adequadas incluem 2-piridinilmetila, quinolinilmetila e similares.
"Heteroalquila" é uma cadeia saturada ou insaturada (cadeia insaturada pode também ser alternadamente referida como heteroalquenila) contendo carbono e pelo menos um heteroátomo, em que nenhum dos dois heteroátomos é adjacente. Cadeias de heteroalquila contêm de 2 a 15 áto- mos de membro (carbono e heteroátomos) na cadeia, preferivelmente 2 a 10, mais preferivelmente 2 a 5. Por exemplo, radicais de alcóxi (isto é, --O- alquila ou -O-heteroalquila) são incluídos em heteroalquila. Cadeias de he- teroalquila podem ser lineares ou ramificadas. Heteroalquila ramificada pre- ferida tem uma ou duas ramificações, preferivelmente uma ramificação. He- teroalquila preferida é saturada. Heteroalquila insaturada tem uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono e/ou uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Heteroalquilas insaturadas preferidas têm uma ou duas ligações duplas ou uma ligação tripla, mais preferivelmente uma ligação du- pla. Cadeias de heteroalquila podem ser não-substituídas ou substituídas com de 1 a 4 substituintes. Heteroalquila substituída preferida é mono-, di-, ou trissubstituída. Heteroalquila pode ser substituída com alquila inferior, haloalquila, halo, hidróxi, arilóxi, heteroarilóxi, acilóxi, carbóxi, arila monocí- clica, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, espirociclo, amino, acilami- no, amido, ceto, tioceto, ciano, ou qualquer combinação destes.
"Heterociclila" significa um sistema de anel monocíclico ou multi- cíclico saturado não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente presente no sistema de anel. Heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz de heterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente como um átomo de anel. Qualquer - NH em um anel de heterociclila pode existir protegido tais como, por exem- plo, como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e similares; tais proteções são também consideradas parte desta invenção. A heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que pode ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos aqui. O átomo de nitrogênio ou enxofre de uma heterociclila pode ser opcionalmente oxida- do no N-óxido correspondente, S-óxido ou S,S-dióxido. Exemplos não- limitantes de anéis de heterociclila monocíclicos adequados incluem piperidi- la, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4- dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, lactam, lactona, e similares. E- xemplos não-limitantes de anéis de heterociclila bicíclicos adequados inclu- em decaidro-isoquinolina, decaidro-[2,6]naftiridina, e similares. "Heterociclila" pode também significar uma única porção (por exemplo, carbonila) que si- multaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de definida acima ligada por meio de uma porção de alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não-limitantes de heterociclilalquilas adequa- das incluem piperidinilmetila, piperazinilmetila e similares.
"Heterociclenila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 15 átomos de anel, preferiveImente cerca de 5 a cerca de 14 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferente de car- bono, por exemplo, átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação, e que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono ou ligação dupla carbono-nitrogênio. Não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente presente no sistema de anel. Anéis de heterociclenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 13 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz de heterociclenila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente co- mo um átomo de anel. A heterociclenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de sistema de anel, em que "substituinte de sistema de anel" é como definido acima. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclenila pode ser opcionalmente oxidado no N-óxido correspon- dente, S-óxido ou S,S-dióxido. Exemplos não-limitantes de grupos heteroci- clenila adequados incluem 1,2,3,4- tetraidropiridinila, 1,2-diidropiridinila, 1,4- diidropiridinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 1,4,5,6-tetraidropirimidinila, 2- pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, diidroimidazolila, diidroo- xazolila, diidrooxadiazolila, diidrotiazolila, 3,4-diidro-2H-piranila, diidrofurani- la, fluorodiidrofuranila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, 7- oxabiciclo[2.2.1]heptenila, diidrotiofenila, diidrotiopiranila, e similares. "Hete- rociclenila" pode também significar uma única porção (por exemplo, carboni- la) que simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono em um sistema de anel. Exemplo de tal porção é pirrolidi- nona: <formula>formula see original document page 54</formula>
"Heterociclenilalquila" significa uma porção de heterociclenila como definida acima ligada por meio de uma porção de alquila (definida a- cima) a um núcleo origem.
Deve ser observado que em heteroátomo contendo sistemas de anel desta invenção, não existe nenhum grupo hidroxila nos átomos de car- bono adjacentes a um Ν, O ou S, bem como não existe nenhum grupo N ou no carbono adjacente a outro heteroátomo. Desse modo, por exemplo, no anel:
<formula>formula see original document page 54</formula>
não existe nenhum -OH ligado diretamente aos carbonos marcados 2 e 5. Deve também ser observado que formas tautoméricas tais como, por exem- plo, as porções:
<formula>formula see original document page 54</formula>
são consideradas equivalentes em certas modalidades desta invenção.
"Alquinilalquila" significa um grupo alquinil-alquil- em que a al- quinila e alquila são como previamente descritas. Alquinilalquilas preferidas contêm uma alquinila inferior e um grupo alquila inferior. A ligação à porção origem é através da alquila. Exemplos não-limitantes de grupos alquinilalqui- la adequados incluem propargilmetila.
"Heteroaralquila" significa um grupo heteroaril-alquil- em que a heteroarila e alquila são como previamente descritas. Heteroaralquilas prefe- ridas contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos aralquila adequados incluem Piridilmetilai e quinolin-3-ilmetila, A ligação à porção origem é através da alquila. "Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquil- em que alquila é como previamente definida. Hidroxialquilas preferidas contêm alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos hidroxialquila adequados incluem hidro- ximetila e 2-hidroxietila.
"Sistemas de anel espiro" têm dois ou mais anéis ligados por um átomo comum. Sistemas de anel espiro preferidos incluem espiroeteroarila, espiroeterociclenila, espiroeterociclila, espirocicloalquila, espirociclenila, e espiroarila. Os sistemas de anel espiro podem ser opcionalmente substituí- dos por um ou mais substituintes de sistema de anel, em que "substituinte de sistema de anel" é como definido acima. Exemplos não-limitantes de sis- temas de anel espiro adequados incluem
<formula>formula see original document page 55</formula>
espiro[4.5]decano,
<formula>formula see original document page 55</formula>
8-azaespiro[4.5]dec-2-eno, e 7
<formula>formula see original document page 55</formula>
espiro[4.4]nona-2,7-dieno.
"Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- ou cicloalquil- C(O)-, em que os vários grupos são como previamente descritos. A ligação à porção origem é através da carbonila. Acilas preferidas contêm a alquila infe- rior. Exemplos não-limitantes de grupos acila adequados incluem formila, acetila e propanoíla.
"Aroíla" significa um grupo aril-C(O)- em que o grupo arila é co- mo previamente descrito. A ligação à porção origem é através da carbonila. Exemplos não-limitantes de grupos adequados incluem benzoíla e 1-naftoíla.
"Alcóxi" significa um grupo alquil-O- em que o grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos alcóxi ade- quados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação à porção origem é através do oxigênio de éter. Um alcóxi ligado diretamente a outro alcóxi é um "alcoxialcóxi".
"Arilóxi" significa um grupo aril-O- em que o grupo arila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos arilóxi adequados incluem fenóxi e naftóxi. A ligação à porção origem é através do oxigênio de éter. "Aralquilóxi" significa um grupo aralquil-O- em que o grupo aral- quila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos aral- quilóxi adequados incluem benzilóxi e 1- ou 2-naftalenometóxi. A ligação à porção origem é através do oxigênio de éter.
"Alquiltio" ou "tioalcóxi" significa um grupo alquil-S- em que o grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de gru- pos alquiltio adequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção origem é através do enxofre.
"Ariltio" significa um grupo aril-S- em que o grupo arila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos ariltio adequados incluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção origem é através do enxofre.
"Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- em que o grupo aral- quila é como previamente descrito. Exemplo não-limitante de um grupo aral- quiltio adequado é benziltio. A ligação à porção origem é através do enxofre.
"Alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-O-CO-. Exemplos não-limitantes de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonila e etoxicarbonila. A ligação à porção origem é através da carbonila.
"Ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)-. Exemplos não- limitantes de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila e naftoxicarbonila. A ligação à porção origem é através da carbonila.
"Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)-. Exemplo não-limitante de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxicarbonila. A ligação à porção origem é através da carbonila.
"Alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(O2)-. Grupos preferi- dos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior. A ligação à porção origem é através da sulfonila.
"Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(O2)-. A ligação à porção origem é através da sulfonila.
O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, contan- to que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existen- tes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto estável" ou "estrutura estável" é pretendido um composto que é suficientemente forte para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza da mistura reacio- nal, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcio- nal com os grupos, radicais ou porções específicos.
O termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico do referido com- posto após ser isolado de um processo sintético (por exemplo da mistura reacional), ou fonte natural ou combinações destes. Desse modo, o termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico do referido composto após ser obti- do do processo ou processos de purificação descritos aqui ou bem- conhecidos pelo técnico versado (por exemplo, cromatografia, recristalização e similares), em suficiente pureza a ser caracterizável por técnicas analíticas padrões descritas aqui ou bem-conhecidas pelo técnico versado.
Deve também ser observado que qualquer carbono bem como heteroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos e tabelas anexos é assumido ter o número suficiente de átomo(s) de hidrogê- nio para satisfazer as valências.
Quando um grupo funcional em um composto for denominado "protegido", isto significa que o grupo está em forma modificada para impedir reações colaterais indesejáveis no sítio protegido quando o composto for submetido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconheci- dos por aqueles versados na técnica bem como por referência aos livros di- dáticos padrões tais como, por exemplo, T. W. Greene e outros, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R2, etc.) ocorrer mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na Fórmula I ou II, sua definição em cada ocorrência será independente de sua definição em cada outra ocorrência. Como utilizado aqui, o termo "composição" é pretendido abran- ger um produto compreendendo os ingredientes específicos nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indi- retamente, de combinação dos ingredientes específicos nas quantidades especificadas.
Pró-fármacos e solvatos dos compostos da invenção são tam- bém contemplados aqui. Uma discussão de pró-fármacos é fornecida emT. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. O termo "pró-fármaco" significa um composto (por exem- plo, um precursor de fármaco) que é transformado in vivo para produzir um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (por exemplo, por processos metabólicos ou químicos), tais como, por e- xemplo, através de hidrólise em sangue. Uma discussão do uso de pró- fármacos é fornecida por T. Higuchi e W. Stella, "Pro-drugs as Novel Deli- very Systems," Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto contiver um grupo funcional de ácido carboxílico, um pró-fármaco poderá compreender um és- ter formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido com um grupo tal como, por exemplo, (C1-C8)alquila, (C2-C12)alcanoiloximetila, 1- (alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilóxi)- etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N- (alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4- crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(Ci-C2)alquilamino(C2- C3)alquila (tal como β-dimetilaminoetila), carbamoil-(C1-C2)alquila, N,N-di(C1- C2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2- C3)alquila, e similares.
Similarmente, se um composto de Fórmula (I) contiver um grupo funcional álcool, um pró-fármaco poderá ser formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo tal como, por exemplo, (C1-C6)alcanoiloximetila, 1 -((C1-C6)alcanoilóxi)etila, 1 -metil-1-((C1- C6)alcanoilóxi)etila, (C1-C6)alcoxicarboniloximetila, N-(Cr C6)alcoxicarbonilaminometila, sucinoíla, (CrC6)alcanoíla, a-amino(Cr C4)alcanila, arilacila e α-am.inoacila, ou a-aminoacil-a-aminoacila, onde cada grupo α-aminoacila é independentemente selecionado dos L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(0)(0(CrC6)alquil)2 ou glicosila (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de um carboidrato), e similares.
Se um composto de Fórmula (I) incorporar um grupo funcional amina, um pró-fármaco poderá ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo tal como, por exemplo, R- carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila onde ReR' são cada qual indepen- dentemente (C1-C10)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benzila, ou R-carbonila é um α-aminoacila natural ou α-aminoacila natural, -C(OH)C(O)OY1 em que Y1 é H, (C1-C6)alquila ou benzila, -C(OY2)Y3 em que Y2 é (C1-C4) alquila e Y3 é (C1-C6)alquila, carbóxi (C1-C6)alquila, amino(C1-C4)alquila ou mono-N- ou di- N,N-(C1-C6)alquilaminoalquila, -C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila e Y5 é mor- folino de mono-N- ou di-N,N-(C1-C6)alquilamino, piperidin-1-ila ou pirrolidin- 1-ila, e similares.
Um ou mais compostos da invenção podem existir em formas não-solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e similares, e é pretendido que a invenção abranja tanto formas solvatadas quanto não-solvatadas. "Solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variantes de ligações iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos e- xemplos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange tanto fase de solução e solvatos isoláveis. E- xemplos não-limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metano- latos, e similares. "Hidrato" é um solvato em que a molécula de solvente é H2O.
Um ou mais compostos da invenção podem opcionalmente ser convertidos em um solvato. Preparação de solvatos é geralmente conhecida. Desse modo, por exemplo, M. Caira e outros, J. Pharmaceutical Sci., 93(3). 601-611 (2004) descrevem a preparação dos solvatos do fluconazol antifún- gico em acetato de etila bem como de água. Preparações similares de solva- tos, hemissolvato, hidratos e similares são descritos por E. C. van Tonder e outro, AAPS PharmSciTech., 5(1), artigo 12 (2004); e A. L. Bingham e ou- tros, Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo típico, não-limitante, envolve dissolução do composto inventivo em quantidades desejadas do solvente desejado (orgânico ou água ou misturas destes) em uma tempera- tura maior do que a ambiente, e resfriamento da solução em uma taxa sufi- ciente para formar cristais que são em seguida isolados por métodos pa- drões. Técnicas analíticas tais como, por exemplo, Espectroscopia de I.R., mostram a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).
"Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a descrever uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção eficaz na inibição das doenças observadas acima e desse modo produzir o efeito terapêutico, de melhora, inibitório ou preventivo desejado.
Os compostos de Fórmula I ou II podem formar sais que inclu- em-se no escopo desta invenção. Referência a um composto de Fórmula I ou II que é entendida incluir referência aos sais deste, a menos que de outra maneira indicado. O termo "sal(is)", como empregado(s) aqui, denota sais acídicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. AÍém disso, quan- do um composto de Fórmula I ou II contiver tanto uma porção básica, tal como, porém não limitada a uma piridina ou imidazol, quanto uma porção acídica, tal como, porém não limitada a um ácido carboxílico, zwitterions ("sais internos") podem ser formados e são incluídos no termo "sal(is)" como utilizado aqui. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiolo- gicamente aceitáveis) são preferidos, ainda que outros sais são também ú- teis. Sais dos compostos da Fórmula I ou II podem ser formados, por exem- plo, reagindo-se um composto de Fórmula I ou II com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que o sal precipita ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, ascorba- tos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridratos, hidrobrometos, hidroio- detos, Iactatos1 maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, sucinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) e simi- lares. Adicionalmente, ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuti- cos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl e outros, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge e outros, Journal of Pharmaceutieal Sci- ences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) - 33 201-217; Anderson e outros, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; e em The Orange Book (Food & Drug Ad- ministration, Washington, D.C. em sua website). Estas descrições são incor- poradas aqui por referência a elas.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal de álcali tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino ter- roso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como dicicloexilaminas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, Iisina e similares. Grupos conten- do nitrogênio básicos podem ser quarternizados com agentes tais como ha- Ietos de alquila inferior (por exemplo cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo sulfatos de dimetila, dietila, e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo cloretos, brometos e iode- tos de decila, laurila, e estearila), haletos de aralquila (por exemplo brometos de benzila e fenetila), e outros.
Todos tais sais de ácido e sais de base são pretendidos ser sais farmaceuticamente aceitáveis no escopo da invenção e todos os sais de áci- do e base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para o propósito da invenção.
Esteres farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos incluem os seguintes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtidos por esterificação dos grupos hidróxi, em que a porção de não-carbonila da por- ção de ácido carboxílico do grupamento éster é selecionada de alquila de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, acetila, n-propila, t-butila, ou n- butila), alcoxialquila (por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo, benzila), ariloxialquila (por exemplo, fenoximetila), arila (por exemplo, fenila opcionalmente substituída com, por exemplo, halogênio, Ci-4alquila, ou Ci- 4alcóxi ou amino); (2) ésteres de sulfonato, tais como alquil- ou aralquilsulfo- nila (por exemplo, metanossulfonila); (3) ésteres de aminoácido (por exem- pio, L-valila ou L-isoleucila); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres mono-, di- ou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem ser também esterificados por, por exemplo, um C1.20 álcool ou derivado reativo deste, ou por um 2,3-di(C6- 24)acil glicerol.
Compostos de Fórmula I ou II, e sais, solvatos, ésteres e pró- fármacos destes, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como um éter de imino ou amida). Todas tais formas tautoméricas são con- templadas aqui como parte da presente invenção.
Os compostos de Fórmula (I) podem conter centros assimétricos ou quirais, e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. É pretendido que todas as formas estereoisoméricas dos compostos de Fór- mula (I) bem como misturas destas, incluindo misturas racêmicas, formem parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as for- mas eis e trans, bem como misturas, são abrangidas no escopo da invenção.
Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus dias- tereômeros individuais com base em suas diferenças físico química por mé- todos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como, por e- xemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional. Enantiômeros podem ser separados por conversão da mistura enantiomérica em uma mistura di- astereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidroli- sando) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros corresponden- tes. Também, alguns dos compostos de Fórmula (I) podem ser atropisôme- ros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Enantiômeros podem também ser separados por uso de Coluna de HPLC Quiral.
É também possível que os compostos de Fórmula (I) podem e- xistir em diferentes formas tautoméricas, e todas tais formas são abrangidas no escopo da invenção. Também, por exemplo, todas as formas de ceto- enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção.
Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e similares) dos compostos presentes (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos bem como os sais, solvatos e ésteres dos pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido aos carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimé- tricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são contemplados no escopo desta invenção, como são isômeros posicionais (tais como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um compos- to de Fórmula (I) incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas eis e trans, bem como misturas, são abrangidas no escopo da inven- ção. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídos na invenção.) Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisômeros, ou outros selecionados. Os cen- tros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definida pelas Recomendações de IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "pró-fármaco" e similares, é pretendido igualmente aplicar- se ao sal, solvato, éster e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compostos inventivos.
A presente invenção também abrange compostos isotopicamen- te rotulados da presente invenção que são idênticos àqueles relatados aqui, porém para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa habitualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36CI, respecti- vamente.
Certos compostos isotopicamente rotulados de Fórmula (I) (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribui- ção de tecido de composto e/ou substrato. Isótopos tritiados (isto é, 3H) e de carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas) e consequentemente pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compos- tos isotopicamente rotulados de Fórmula (I) podem geralmente ser prepara- dos pelos seguintes procedimentos análogos àqueles descritos nos Esque- mas e/ou nos Exemplos a seguir, por substituição de um reagente isotopi- camente rotulado apropriado por um reagente não isotopicamente rotulado. Formas polimórficas dos compostos de Fórmula I ou II, e dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos de Fórmula I ou II, destinam a ser incluídos na presente invenção.
HDM2, Hdm2, hDM2, e hdm2 são todas as representações e- quivalentes da proteína Diminuta Dupla Humana 2. Da mesma maneira, MDM2, Mdm2, mDM2, e mdm2 são todas as representações equivalentes da proteína Minuta Dupla de Camundongo 2.
Os compostos de Fórmula I ou II podem ser inibidores ou anta- gonistas da interação da proteína Minuta Dupla de Camundongo ou Humana 2 com a proteína P-53 e podem ser ativadores da proteína P-53 em células. Além disso, as propriedades farmacológicas dos compostos de Fórmula (I) podem ser utilizadas para tratar ou prevenir câncer, tratar ou prevenir outros estados de doença associados com proliferação celular anormal, e tratar ou prevenir doenças resultantes de níveis inadequados da proteína P53 nas células.
Aqueles versados na técnica perceberão que o termo "câncer" é o nome para doenças em que as células do corpo tornam-se anormais e di- videm-se sem controle.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser úteis para o tratamento de uma variedade de cânceres, incluindo, porém não limitados a: carcinoma, incluindo, porém não limitado a, da bexiga, peito, cólon, reto, endométrio, rim, fígado, pulmão, cabeça e pescoço, esôfago, vesícula biliar, cérvix, pân- creas, próstata, laringe, ovários, estômago, útero, sarcoma e câncer da tire- óide;
tumores hematopoiéticos da linhagem linfóide, incluindo leuce- mia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfo- blástica aguda, Iinfoma de célula B, Iinfoma de célula T, linfoma de Hodg- kins, linfoma de não Hodgkins, linfoma de células pilosas, Iinfoma de célula de revestimento, mieloma, e Iinfoma de Burkett; tumores de linhagem mielóide hematopoética, incluindo leuce- mias mielógenas agudas e crônicas, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma e rab- domiossarcoma;
tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astro- citoma, neuroblastoma, glioma, e schwanomas; e outros tumores, incluindo melanoma, câncer de pele (não mela-
nômico), mesotelioma (células), seminoma, teratocarcinoma, osteossarco- ma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicular de tireóide e sarcoma de Kaposi.
Devido ao papel chave de P53 na regulação de apoptose celular (morte celular), os compostos de Fórmula I ou Il podem agir como agente para induzir morte celular que podem ser úteis no tratamento de qualquer processo de doença que represente proliferação celular anormal, por exem- plo, cânceres de várias origens e tipos de tecido, inflamação, distúrbios imu- nológicos.
Devido ao papel chave de HDM2 e P53 na regulação da prolife- ração celular, os compostos de Fórmula I ou Il podem agir como agentes citostáticos reversíveis que podem ser úteis no tratamento de qualquer pro- cesso de doença que represente proliferação celular anormal, inibidores po- dem agir como agentes citostáticos reversíveis que podem ser úteis no tra- tamento de qualquer processo de doença que represente proliferação celular anormal, por exemplo, hiperplasia de próstata benigna, polipose adenomato- se familiar, neuro-fibromatose, aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, psorí- ase, glomerulonefrite, restenose após angioplastia, ou cirurgia vascular, for- mação de cicatriz hipertrófica, doença do intestino inflamatória, rejeição de transplante, choque endotóxico, e infecções fúngicas.
Compostos de Fórmula I ou II podem também ser úteis na qui- mioprevenção de câncer. Quimioprevenção é definida como a inibição do desenvolvimento do câncer invasivo por bloqueio do evento mutagênico ini- ciante ou por bloqueio da progressão das células pré-malignas que já sofre- ram um insulto ou inibição de reincidência de tumor.
Compostos de Fórmula I ou II podem também ser úteis na inibi- ção de angiogênese e metástase de tumor. Outro aspecto desta invenção é um método de tratamento de um mamífero (por exemplo, ser humano) tendo a doença ou condição associada com HDM2 por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco do referido composto ao mamífe- ro.
Uma dosagem preferida é cerca de 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/dia do composto de Fórmula I ou II. Uma dosagem especialmente preferida é cerca de 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/dia de um composto de Fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco do referido composto.
Os compostos desta invenção podem também ser úteis em combinação (administrados juntamente ou seqüencialmente) com um ou mais tratamentos anticâncer tal como terapia de radiação, e/ou um ou mais agentes anticâncer diferentes do composto de Fórmula I ou II. Os compostos da presente invenção podem estar presentes na mesma unidade de dosa- gem como o agente anticâncer ou em unidades de dosagem separadas.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratamento de uma ou mais doenças associadas com HDM2, compreendendo adminis- trar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de um primeiro composto, que é um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste; e uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o segundo composto sendo um agente anticâncer diferente dos compostos da presente invenção, em que as quantidades do primeiro composto e do segundo composto resul- tam em um efeito terapêutico.
Exemplos não-limitantes de agentes anticâncer adequados in- cluem agentes citostáticos, agentes citotóxicos, agentes terapêuticos alveja- dos (moléculas pequenas, biológicos, siRNA e microRNA) contra câncer e doenças neoplásicas,
1) Antimetabólitos (tais como metoxtrexato, 5-fluorouracila, gen- citabina, fludarabina, capecitabina); 2) Agentes alquilantes, tais como temozolomida, ciclofosfamida,
3) Agentes de dano ao DNA e interativos de DNA1 tais como cis- platina, oxaliplatina, doxorubicina,
4) Irradiação ionizante, tal como terapia de radiação,
5) Inibidores de topoisomerase II, tais como etoposídeo, doxoru- bicina,
6) Inibidores de topoisomerase I, tais como irinotecan, topote- can,
7) Agentes de interação de tubulina, tais como paclitaxel, doce- taxei, abraxano, epotilonas,
8) Inibidores de proteína de fuso de cinesina,
9) Inibidores de ponto de controle de fuso,
10) Inibidores de Poli(ADP-ribose) polimerase (PARP)
11) Inibidores de metaloprotease de matriz (MMP)
15 12) Inibidores de protease, tais como inibidores de catepsina D e catepsina K
13) Inibidores de proteossoma ou ubiquitinação, tais como bor- tezomib,
14) Ativador de P53 mutante para restabelecer sua atividade de P53 de tipo selvagem
15) P53 Adenoviral
16) Inibidores de Bcl-2, tal como ABT-263
17) Moduladores de proteína de choque térmico (HSP), tais co- mo geldanamicina e 17-AAG
18) Inibidores de histona desacetilase (HDAC), tais como vori- nostat (SAHA),
19) Agentes de modulação de hormônio sexual,
a. Anti-estrogênios, tais como tamoxifeno, fulvestrant,
b. Moduladores de receptor de estrogênio seletivos (SERM), tal como raloxifeno,
c. Anti-androgênios, tais como bicalutamida, flutamida
d. Agonistas de LHRH, tal como leuprolida, e. Inibidores de 5a-redutase, tal como finasterida,
f. Inibidores de citocromo P450 C17 lisase (CYP450c17), tal co- mo Abiraterona
g. Inibidores de aromatase, tais como letrozol, anastrozol, exemestano,
20) Inibidores de EGFR cinase, tais como geftinib, erlotinib, laptinib
21) Inibidores de erbB1 e erbB2 duplos, tal como Lapatinib
22) Inibidores de cinases multialvejadas (serina/treonina e/ou tirosina cinase),
a. Inibidores de ABL cinase, imatinib e nilotinib, dasatinib
b. Inibidores de VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, KDR, FLT, c-Kit, Tie2, Raf, MEK e ERK, tais como sunitinib, sorafenib, vandetanib, pazopa- nib, axitinib, PTK787,
c. Inibidores de cinase tipo Polo,
d. Inibidores de cinase Aurora,
e. Inibidor de JAK
f. inibidores de c-MET cinase
g. Inibidores de cinase dependente de ciclina, tais como inibidor de CDK1 e CDK2 SCH 727965
h. Inibidores de PI3K
i. inibidores de mTOR, tais como Rapamicina, Temsirolimus1 e RADO01
23) e outros agentes anticâncer (também conhecidos como anti- neoplásicos) incluem porém não são limitados a ara-C, adriamicina, citoxa- no, Carboplatina, mostarda de uracila, Clormetina, Ifosfamida, Melfalano, Clorambucila, Pipobromano, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Bussulfano, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridi- na, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pen- tostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina1 Navelbina1 Bleomi- cina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, teniposida, citarabina, pemetrexado, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomi- cina-C, L-Asparaginase, Teniposida 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Pred- nisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglute- tímida, Estramustina, Medroxiprogesteronaacetato de Flutamida, Toremife- no, goserelina, Carboplatina, Hidroxiuréia, Ansacrina1 Procarbazina, Mitota- no, Mitoxantrona, Levamisol, Droloxafina, Hexametilmelamina, Bexxar1 Zeva- lin, Trisenox1 Profimer1 Tiotepa, Altretamina, Doxil1 Ontak1 Depocyt1 Aranesp1 Neupogen1 Neulasta1 Kepiva nce.
24) Inibidores de Farnesila proteína transferase, tais como, SA- RASAR™(4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-diidro-5H- benzo[5,6]cicloepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]- piperidinacarboxamida, tipifarnib
25) Interferons1 tais como Intron A1 Peg-lntron,
26) Anticorpos anti-erbB1, tais como cetuximab, panitumumab,
27) Anticorpos anti-erbB2, tal como trastuzumab,
28) Anticorpos anti-CD52, tal como Alemtuzumab1
29) Anticorpos anti-CD20, tal como Rituximab
30) Anticorpos anti-CD33, tais como Ozogamicina de gemtuzu- mab
31) Anticorpos anti-VEGF, tal como Avastina1
32) Ligandos TRIAL1 tais como Lexatumumab1 mapatumumab, e AMG-655
33) Anticorpos contra CTLA-4, CTA1, CEA, CD5, CD19, CD22, CD30, CD44, CD44V6, CD55, CD56, EpCAM1 FAP1 MHCII, HGF1 IL-6, MUC1, PSMA, TAL6, TAG-72, TRAILR1 VEGFR1 IGF-2, FGF1
34) Anticorpos anti-IGF-1R, tal como SCH 717454.
Se formulados como uma dose fixa tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descri- ta aqui e o outro agente farmaceuticamente ativo ou tratamento dentro de sua faixa de dosagem. Compostos de Fórmula I ou II podem também ser administrados seqüencialmente com agentes anticâncer ou citotóxicos co- nhecidos quando a formulação de combinação for inapropriada. A invenção não é limitada na seqüência de administração; compostos de Fórmula I ou Il podem ser administrados concomitante com, antes de ou após a administra- ção do agente anticâncer ou citotóxico conhecido. Tais técnicas incluem-se nas experiências das pessodas versadas na técnica bem como médicos as- sistentes.
Consequentemente, em um aspecto, esta invenção inclui combi- nações compreendendo uma quantidade de pelo menos um composto de Fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste, e uma quantidade de um ou mais tratamentos anticâncer e agentes anticâncer listados acima em que as quantidades dos compostos/ tratamentos resultam em efeito terapêutico desejado.
Outro aspecto da invenção é um método de proteção de células sadias, normais de um mamífero de efeitos colaterais induzidos por citotoxi- cidade compreendendo administrar pelo menos um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste a um paciente de câncer, em particular aqueles transportando P53 mutado, antes da administração de agentes anticâncer exceto os compostos da in- venção, tais como paclitaxel.
Um método de inibição de uma ou mais proteínas HDM2 em um paciente em necessidade deste, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solva- to, éster ou pró-fármaco deste.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratar, ou diminuir a progressão da doença associada com um ou mais proteínas HDM2 em um paciente, compreendendo administrar a um paciente em ne- cessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratar, ou diminuir a progressão da doença associada com níveis de P53 inadequados em um paciente, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
Ainda outro aspecto da presente invenção é um método de tra- tamento de uma ou mais doenças associadas com HDM2, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantida- de de um primeiro composto, que é um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste; e uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o segundo composto sendo um agente anticâncer, em que as quantidades do primeiro composto e o segundo composto resultam em um efeito terapêutico.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratamento de uma ou mais doenças associadas com níveis de P53 inadequados, com- preendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de um primeiro composto, que é um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró- fármaco deste; e uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o segundo composto sendo um agente anticâncer, em que as quantidades do primeiro composto e o segundo composto resultam em um efeito terapêuti- co.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratar, ou diminuir a progressão da doença associada com a proteína HDM2 compre- endendo administrar a um paciente em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica compreendendo em combinação pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo me- nos um composto de acordo com a presente invenção, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratar, ou diminuir a progressão da doença associada com níveis de P53 inadequados em um paciente, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica compreendendo em combinação pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto de acordo com a presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
O termo "composição farmacêutica" é também pretendido a- branger tanto a composição de carga quanto unidades de dosagem individu- al compreendidas de mais do que um (por exemplo, dois) agentes farmaceu- ticamente ativos tais como, por exemplo, um composto da presente invenção e um agente adicional selecionado das listas dos agentes adicionais descri- tos aqui, juntamente com quaisquer excipientes farmaceuticamente inativos.
A composição de carga e cada unidade de dosagem individual pode conter quantidades fixas do supracitado "mais do que um agente farmaceuticamen- te ativo". A composição de carga é material que não foi ainda formado em unidades de dosagem individual. Uma unidade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosage oral tais como comprimidos, pílulas e similares. Similar- mente, o método descrito aqui de tratamento de um paciente por administra- ção da composição farmacêutica da presente invenção é também pretendido abranger a administração da composição de carga supracitada e unidades de dosagem individual.
Outra modalidade da invenção descreve um método de prepara- ção dos compostos substituídos descritos acima. Os compostos podem ser preparados por diversos processos bem-conhecidos na técnica. Em um mé- todo, o material de partida, ácido 1-benzil-3-(4-trifluorometil-fenóxi)- piperidina-3-carboxílico é convertido em seu sal de amônio de diisopropiletila do éster de ácido dicarboxílico. Este éster é combinado com 1-(2-metóxi- fenil)-piperazina formando o sal de HCL de 4-(2-metóxi-fenil)-piprazinl-il]-[3- (4-trifluormetilfenóxi)-piperidin-3-il]-metanona, que combinado com ácido 4- triflurometil-nicotínico para formar o composto-alvo. Outros compostos subs- tituídos desta invenção podem ser preparados.
Isolamento do composto em vários estágios da reação pode ser obtido por técnicas-padrão tais como, por exemplo, filtração, evaporação de solvente e similares. Purificação do produto, intermediário e similares, pode também ser realizada por técnicas-padrão tais como recristalização, destila- ção, sublimação, cromatografia, conversão em um derivado adequado, que pode ser recristalizado e convertido novamente no composto de partida, e similares. Tais técnicas são bem-conhecidas por aqueles versados na técni- ca.
Os seguintes compostos são identificados como Compostos de Grupo A e são excluídos dos compostos da invenção:
<formula>formula see original document page 74</formula> <formula>formula see original document page 75</formula>
Os compostos desta invenção podem ser analisados quanto sua composição e pureza bem como caracterizados por técnicas analíticas pa- drões tais como, por exemplo, análise elementar, RMN, espectroscopia de massa, e espectros de IR.
Em outra modalidade, esta invenção fornece composições far- macêuticas compreendendo os compostos substituídos inventivos descritos acima como um ingrediente ativo. As composições farmacêuticas geralmen- te adicionalmente compreendem um diluente veículo, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável (coletivamente referidos aqui como materiais veículos). Por causa de sua atividade antagonista de HDM2 ou MDM2, tais composições farmacêuticas possuem utilidade em tratamento de câncer, proliferação celular anormal, e doenças similares. Em ainda outra modalidade, a presente invenção descreve mé- todos para preparação de composições farmacêuticas compreendendo os compostos inventivos como um ingrediente ativo. Nas composições farma- cêuticas e métodos da presente invenção, os ingredientes ativos tipicamente serão administrados em mistura com materiais veículos adequados apropri- adamente selecionados com respeito à forma pretendida de administração, isto é comprimidos orais, cápsulas (de carga sólida, semissólida ou líquida), pós para constituição, géis orais, elixires, grânulos dispersíveis, xaropes, suspensões, e similares, e compatíveis com práticas farmacêuticas conven- cionais. Por exemplo, para administração oral na forma de comprimidos ou cápsulas, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com qualquer veículo inerte farmaceuticamente aceitável não tóxico oral, tal como lactose, amido, sacarose, celulose, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, talco, manitol, álcool etílico (formas líquidas) e similares. Além dis- so, quando desejado ou necessário, agentes aglutinantes, lubrificantes, de- sintegrantes e agentes colorantes adequados podem também ser incorpora- dos na mistura. Pós e comprimidos podem ser compreendidos de cerca de 5 a cerca de 95 por cento de composição inventiva. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, adoçantes de milho, gomas na- turais e sintéticas tais como acácia, alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol e ceras. Lubrificantes nestas formas de dosagem incluem ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e simila- res. Desintegrantes incluem amido, metilcelulose, goma guar e similares. Agentes adoçantes e aromatizantes e conservantes podem também ser in- cluídos onde apropriado. Alguns dos termos observados acima, a saber de- sintegrantes, diluentes, lubrificantes, aglutinantes e similares, são discutidos em maiores detalhes abaixo.
Adicionalmente, as composições da presente invenção podem ser formuladas em forma de liberação sustentada para fornecer a liberação controlada de taxa de qualquer um ou mais dos componentes ou ingredien- tes ativos para otimizar os efeitos terapêuticos, isto é atividade de prolifera- ção anticélula e similares. Formas de dosagem adequadas para liberação sustentada incluem comprimidos em camadas contendo camadas de taxas de desintegração variantes ou matrizes poliméricas de liberação controlada impregnadas com os componentes ativos e moldadas em forma de compri- mido ou cápsulas contendo tais matrizes poliméricas porosas impregnadas ou encapsuladas.
Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Por exemplo, água ou soluções de propileno glicol em água po- dem ser incluídas para injeções parenterais ou adoçantes e pacificantes po- dem ser adicionados para soluções, suspensões e emulsões orais. Prepara- ções em forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
Preparações aerossóis adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável tal como gás comprimido inerte, por exemplo, nitrogênio.
Para preparação de supositórios, uma cera de fusão baixa tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo tal como manteiga de ca- cau é primeiro fundida, e o ingrediente ativo é disperso homogeneamente nesta por agitação ou mistura similar. A mistura homogênea fundida é em seguida vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar para solidificar.
Também incluídas são preparações de forma sólida que são pre- tendidas ser convertidas, concisamente antes do uso, em preparações em forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas in- cluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção podem também ser distribuíveis transdermicamente. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerosóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um em- plastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na técnica para este propósito.
Preferivelmente o composto é administrado oralmente.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica é em uma forma de dosagem única. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses únicas de tamanho adequado contendo quantidades apropriadas dos componentes ativos, por exemplo, uma quantidade eficaz para alcançar o propósito dese- jado.
A quantidade da composição ativa inventiva em uma dose única de preparação pode ser geralmente variada ou ajustada de cerca de 1,0 mi- ligrama a cerca de 1.000 miligramas, preferivelmente de cerca de 1,0 a cer- ca de 500 miligramas, e tipicamente de cerca de 1 a cerca de 250 miligra- mas, de acordo com a aplicação particular. A dosagem real empregada pode ser variada dependendo da idade do paciente, sexo, peso e severidade da condição a ser tratada. Tais técnicas são bem-conhecidas por aqueles ver- sados na técnica.
A dosagem real empregada pode ser variada dependendo das necessidades do paciente e da severidade da condição a ser tratada. De- terminação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular inclui-se na habilidade da técnica. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia como requerido.
Geralmente, a forma de dosagem oral humana contendo os in- gredientes ativos pode ser administrada 1 ou 2 vezes por dia. A quantidade e freqüência da administração serão reguladas de acordo com o diagnóstico do médico assistente. Um regime de dosagem diário geralmente recomen- dado para administração oral pode variar de cerca de 1,0 miligrama a cerca de 1.000 miligramas por dia, em doses únicas ou divididas.
Outro aspecto desta invenção é um kit compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmu- la I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró- fármaco do referido composto e um portador, veículo ou diluente farmaceuti- camente aceitável.
Ainda outro aspecto desta invenção é um kit compreendendo uma quantidade de pelo menos um composto de Fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco do referido com- posto e uma quantidade de pelo menos uma terapia anticâncer e /ou agente anticâncer listado acima, em que as quantidades dos dois ou mais ingredien- tes resultam em efeito terapêutico desejado. Cápsula - refere-se a um re- cipiente especial ou recinto feito de metil celulose, álcoois polivinílicos, ou gelatinas desnaturadas ou amido para sustentação ou contendo composi- ções compreendendo os ingredientes ativos. Cápsulas de casca dura são tipicamente feitas de misturas de gelatinas de pele de porco e osso de resis- tência de relativamente elevada. A cápsula propriamente dita pode conter pequenas quantidades de tinturas, agentes opacificantes, plastificantes e conservantes.
Comprimido refere-se a uma forma de dosagem sólida compri- mida ou moldada contendo os ingredientes ativos com diluentes adequados.
O comprimido pode ser preparado por compressão de misturas ou granula- ções obtidas por granulação úmida, granulação seca ou por compactação.
Géis orais referem-se aos ingredientes ativos dispersos ou solu- bilizados em uma matriz semissólida hidrofílica.
Pós para constituição referem-se às misturas em pó contendo os ingredientes ativos e diluentes adequados que podem ser suspensos em água ou sucos.
Diluente refere-se às substâncias que habitualmente preparam a porção principal da composição ou forma de dosagem. Diluentes adequados incluem açúcares tais como lactose, sacarose, manitol e sorbitol; amidos derivados de trigo, milho, arroz e batata; e celuloses tais como celulose mi- crocristalina. A quantidade de diluente na composição pode variar de cerca de 10 a cerca de 90% em peso da composição total, preferivelmente de cer- ca de 25 a cerca de 75%, mais preferivelmente de cerca de 30 a cerca de 60% em peso, ainda mais preferivelmente de cerca de 12 a cerca de 60%.
Desintegrantes referem-se aos materiais adicionados à compo- sição para ajudá-la a quebrar em pedaços (desintegrar) e liberar os medica- mentos. Desintegrantes adequados incluem amidos; amidos modificados "solúveis em água fria " tais como amido de carboximetila de sódio; gomas naturais e sintéticas tais como feijão alfarrobeira, caraia, guar, tragacanto e ágar; derivados de celulose tais como metilcelulose e carboximetilcelulose de sódio; celuloses microcristalinas e celuloses microcristalinas reticuladas tais como croscarmelose de sódio; alginatos tais como ácido algínico e algi- nato de sódio; argilas tais como bentonitas; e misturas efervescentes. A quantidade de desintegrante na composição pode variar de cerca de 2 a cerca de 15% em peso da composição, mais preferivelmente de cerca de 4 a cerca de 10% em peso.
Aglutinantes referem-se às substâncias que ligam ou "colam" pós juntos e tomam-os coesivos por formação de grânulos, desse modo ser- vindo como o "adesivo" na formulação. Aglutinantes adicionam resistência coesiva já disponível no agente diluente ou de carga. Aglutinantes adequa- dos incluem açúcares tais como sacarose; amidos derivados de trigo, milho, arroz e batata; gomas naturais tais como acácia, gelatina e tragacanto; deri- vados de alga marinha tais como ácido algínico, alginato de sódio e alginato de cálcio de amônio; materiais celulósicos tais como metilcelulose e carbo- ximetilcelulose de sódio e hidroxipropilmetilcelulose; polivinilpirrolidona; e inorgânicos tais como silicato de alumínio de magnésio. A quantidade de aglutinante na composição pode variar de cerca de 2 a cerca de 20% em peso da composição, mais preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 10% em peso, ainda mais preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 6% em peso.
Lubrificante refere-se a uma substância adicionada à forma de dosagem para permitir o comprimido, grânulos, etc. após ter sido prensado, liberar do molde ou matriz reduzindo-se a fricção ou desgaste. Lubrificantes adequados incluem estearatos metálicos tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio ou estearato de potássio; ácido esteárico; ceras de ponto de fusão elevado; e lubrificantes solúveis em água tais como cloreto de só- dio, benzoato de sódio, acetato de sódio, oleato de sódio, polietileno glicóis e d,l-leucina. Lubrificantes são habitualmente adicionados na última etapa an- tes da compressão, visto que eles devem estar presentes nas surperfícies dos grânulos e entre eles e as partes do comprimido prensado. A quantidade de lubrificante na composição pode variar de cerca de 0,2 a cerca de 5% em peso da composição, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 2%, mais preferivelmente de cerca de 0,3 a cerca de 1,5% em peso. Deslizantes - materiais que previnem aglutinação e melhoram as características de fluxo de granulações, a fim de que o fluxo seja homogê- neo e uniforme. Deslizantes adequados incluem dióxido de silício e talco. A quantidade de glidente na composição pode variar de cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso da composição total, preferivelmente de cerca de 0,5 a cer- ca de 2% em peso.
Agentes de coloração - excipientes que fornecem coloração à composição ou à forma de dosagem. Tais excipientes podem incluir tinturas de grau alimentício e tinturas de grau alimentício adsorvidas em um adsor- vente adequado tal como argila ou oxido de alumínio. A quantidade do agen- te de coloração pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso da com- posição, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 1%.
Biodisponibilidade - refere-se à taxa e extensão nas quais o in- grediente de fármaco ativo ou porção terapêutica é absorvida na circulação sistêmica a partir de uma forma de dosagem administrada quando compara- da a um padrão ou controle.
Métodos convencionais para preparação de comprimidos são conhecidos. Tais métodos incluem métodos secos tais como compressão direta e compressão de granulação produzida por compactação, ou métodos úmidos ou outros procedimentos especiais. Métodos convencionais para preparar outras formas para administração tais como, por exemplo, cápsu- las, supositórios e similares são também bem-conhecidos.
A invenção descrita aqui é exemplificada pelas seguintes prepa- rações e exemplos que não devem ser construídos para limitar o escopo da descrição. Séries de reação mecanísticas alternativas e estruturas análogas serão evidentes para aqueles versados na técnica.
As seguintes abreviações têm os seguintes significados a menos que definido de outra maneira:
ACN Acetonitrila
AcOH Ácido acético
DAST Trifluoreto de (dietilamino)súlfur
DCC Dicicloexilcarbodiimida DCU Dicicloexiluréia
DCM Diclorometano
Dl Água desionizada
DIAD Diisopropilazodicarboxilato
DIEA Diisopropiletilamina
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DME Dimetoxietano
DMF Dimetilformamida
DMFDMA Dimetilacetal de N,N-dimetilformamida
DMSO Sulfóxido de dimetila
DTT Ditiotreitol
EDCI Cloridratode 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilearbodiimida
EtOAe Acetato de etila
EtOH Etanol
HATU Hexafluorofosfato de N,N,Nl,N'-Tetrametil-0-(7-Azabenzotriazol- 1-il)Urônio
Hex hexanos
HOBt 1-HidroxiIbenzotriazoI
HPLC Cromatografia líquida de pressão elevada
LCMS Espeetrometria de massa de cromatografia líquida
LDA Diisopropilamida de lítio
mCPBA ácido mefa-Cloroperoxibenzóico
MeOH Metanol
MTT (brometo de 3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólio, Tiazoli-
Ia azul)
RMN Ressonância magnética nuclear
PFP Pentafluorofenol
PMB p-metoxibenzila
Pir Piridina
Rb Frasco de base redonda
Rbt Frasco de base redonda
t.a. Temperatura ambiente SEMCI Cloreto de 2-(Trimetilsili)etóxi metila
TBTU Tetrafluoroborato de 0-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio
TEA Trietilamina
Tr Trifenil metano
Trt Trifenil metano
TrCI Cloreto de trifenil metano
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetraidrofurano
TLC Cromatografiadecamadafina
TMS Trimetilsilila
Esquemas Sintéticos Gerais
Esquema 1
1. pirrolidina
2. brometo de alila
<formula>formula see original document page 83</formula>
R: grupo de proteção
3-Piperidona N-protegida (A) sofreu alquilação para produzir B. Reação subsequente de B na presença de aril ou heteroaril fenóis substituí- dos, NaOH e clorofórmio produziu C como uma mistura de estereoisômeros. Reações similares foram realizadas com vários N-substituintes, incluindo porém não limitados a carbamato de N-metila, N-benzila, e N-Boc. A tempe- ratura de reação variada de 0°C a 50°C; dependendo da natureza dos outros substituintes. Referências a este tipo de transformação incluem I. Lalezari e outros, J. Med. Chem. 1989, 32, 2352; A. M. Youssef e outros, J. Med. Chem. 2002, 45, 1184; e Ρ. K. Sen e outros, Tetrahedron Lett 2005, 46, 8741. Observe: ArOH representa aríTou heteroaril fenóis substituídos bem como ceto-tautômeros correspondentes que podem existir sob as condições de reação.
Por exemplo:
<formula>formula see original document page 84</formula>
Tratamento do intermediário C com trimetilsilil diazometano for- neceu o éster metílico correspondente D. Desproteção do nitrogênio de pipe- ridina forneceu os compostos de tipo E, que foram também elaborados sobre o nitrogênio de piperidina, alqueno, e éster metílico produzindo produtos fi- nais de tipo F. Modificações adicionais nos substituintes de piperidina podem também ter sido realizadas; incluindo formação de amida, hidrólise de éster, e reações de acoplamento para formar ligações C-N, C-O, e C-C.
Compostos desta invenção são exemplificados nos seguintes exemplos, que não devem ser construídos como limitantes do escopo da descrição. Séries de reação mecanísticas alternativas e estruturas análogas dentro do escopo da invenção podem ser evidentes para aqueles versados na técnica.
Separação de racematos:
Intermediários racêmicos e/ou compostos finais foram separados (resolvidos) para produzir compostos oticamente enriquecidos utilizando HPLC quiral. Esta separação pode ser realizada em diferentes estágios da síntese ou com os produtos finais. Em teste em ensaios bioquímicos ou bio- físicos o isômero mais ativo tipicamente exibiu duas vezes a potência (meta- de das IC50 e/ou Ki racêmicas) da mistura racêmica. Condições de separa- ção representativas incluem: Coluna de HPLC Quiral: ChiraIPak AD-5 cm 20μ; fase móvel: Hexano/ Isopropanol ou Hexano/ Etanol; Condições: 25 mL/min, 25°C. Favor referir os seguintes compostos 27 e 30 para alguns exemplos. A quiralidade do isômero ativo foi determinada por cristalografia de raio X. Experimentos de RMN também sustentaram as designações este- reoquímicas.
Esquema 2: Protocolo gera) para preparar piperidinas substituídas por 4-ArO <formula>formula see original document page 85</formula>
Rotina 1:
A uma solução de 1,0 eq de álcool G em DMF1 1,2 eq de hidreto de sódio foi adicionado. A solução reacional é agitada em temperatura ambi- ente durante 15 minutos e em seguida 1,0 eq de Halo-piridina H foi adicio- nado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida H2O foi adicionado para saciar a reação. Após prepara- ção aquosa padrão e purificação, o éter desejado I foi obtido.
A uma solução de 1,0 eq de éter I em MeOH, 5 eq de HCl a 4 M em dioxano foram adicionados. A solução reacional é agitada em temperatu- ra ambiente durante 2 horas. Remoção de solução forneceu o sal de HCl de piperidina desejado J.
Rotina 2:
A O °C, a uma solução de 1,0 eq de álcool G, 1,0 eq de hidroxil- heterociclo Ke 1,3 eq de PPh3 em THF seco, 1,3 eq de DEAD foi adicionado gota a gota. A solução reacional foi agitada em temperatura ambiente duran- te a noite. Após preparação aquosa padrão e purificação utilizando cromato- grafia de sílica-ge, o éter desejado L foi obtido.
A uma solução de 1,0 eq de éter L em MeOH, 5 eq de 4 M de HCl em dioxano foram adicionados. A solução reacional é agitada em tem- peratura ambiente durante 2 horas. Remoção de solução forneceu o sal de HCl de piperidina desejado de M.
Esquema 2: Protocolo geral para preparar N-aril-piperazinas substituídas Rotina de aminação de arila <formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução em agitação de N (1,0 eq) e Cs2CO3 (3,0 eq) em DMF (0,1 M) foi adicionado Br-R2 (1,1 eq) e a reação agitada em temperatu- ra ambiente 16 h. Os sais foram removidos por filtração, a mistura reacional concentrada em vácuo, e purificada por cromatografia instantânea de sílica- ge para fornecer O.
<formula>formula see original document page 86</formula>
Método 1: a Pd2(dba)3 (0,05 eq), X-phos (0,25 eq), e base (tipi- camente K3PO4, Cs2CO3, ou NaOtBu) (2 eq)) sob argônio foi adicionada uma solução de O (1,5 eq) e P (1,0 eq) em DMF (0,1 M) e a mistura reacional aquecida para 85 0C durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita, concentrada em vácuo, e purificada por cromatografia instantânea de sílica-ge para fornecer Q1.
Método 2: a Cul (0,10 eq), prolina, (0,40 eq), e K2CO3 (2 eq)) sob argônio foi adicionada uma solução de O (1,0 eq) e P (1,5 eq) em DMF (0,1 M) e a mistura reacional aquecida para 90 qC durante 16 h. A mistura rea- cional foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita, concentrada em vácuo, e purificada por cromatografia instantânea de sílica- ge para fornecer Q1.
Rotina de Hidroxilfenilpiperazina <formula>formula see original document page 87</formula>
A uma solução em agitação de R (1,0 eq) em DMF (0,1 M) foi adicionado BnBr (1,0 eq) e a mistura reacional agitada em temperatura am- biente 16 h. A mistura foi concentrada em vácuo e utilizada sem outra purifi- cação.
<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma solução em agitação de S (1,0 eq) e Cs2CO3 (3,0 eq) em DMF (0,1 M) foi adicionado Br-R2 (1,1 eq) e a reação agitada em temperatu- ra ambiente ou aquecida para 55 °C 16 h. Os sais foram removidos por fil- tração, a mistura reacional concentrada em vácuo, e purificada por cromato- grafia instantânea de sílica-ge para fornecer Q2.
Rotina de Ciclizacão de Piperazina
<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma solução em agitação de T (1,0 eq) em acetato de etila (0,1 M) foi adicionado paládio sobre carbono a 5% (20 % em peso), o vaso de reação foi purgado com hidrogênio, e agitado sob hidrogênio de pressão de balão durante 2 h. A mistura reacional foi filtrada através de celita, con- centrada em vácuo, e utilizada sem outra purificação. <formula>formula see original document page 88</formula>
A uma solução em agitação de U (1,0) e V (1,1) em acetonitrila (0,1 M) foi adicionado iodeto de sódio (0,2 eq) e a mistura reacional aqueci- da para 80 0C 16 h. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia instantânea de sílica-ge para fornecer Q3.
Desproteção Geral de 1-benzil-4-arilpiperazinas
<formula>formula see original document page 88</formula>
Método 1: A uma solução em agitação de Q (1,0 eq) em acetato de etila (0,1 M) foi adicionado paládio sobre carbono a 5% (40 % em peso), o vaso de reação foi purgado com hidrogênio, e agitado sob hidrogênio de pressão de balão durante 16 h. A mistura reacional foi filtrada através de celita, e concentrada em vácuo, para fornecer W que foi utilizado sem outra purificação
Método 2: A uma solução em agitação de Q (1,0 eq) em 1,2- dicloroetano (0,1 M) em temperatura ambiente foi adicionado cloroformiato de 1-cloroetila (4 eq) e a mistura reacional aquecida para 85 0C 16 h. A mis- tura foi concentrada em vácuo, redissolvida em etanol (0,1 M), e aquecida para 85 °C 1 h. A mistura foi concentrada em vácuo, diluída com acetato de etila, lavada com NaOH a 10%, secada (Na2SO4), o solvente evaporado pa- ra fornecer W que foi utilizado sem outra purificação.
Esquema 3: Preparação de exemplos de ácido aril borônico AA1 AB1 AE e AF <formula>formula see original document page 89</formula>
3-Metoximetil-5-metilisoxazol (Y): Metóxido de sódio (30% em metanol, 7,46 mmols) foi adicionado a 3-clorometil-5-metilisoxazol (491 mg, 3,73 mmols) em metanol (4 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada durante 15 h em temperatura ambiente em se- guida aquecida ao refluxo durante 3 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente a reação foi diluída com éter (75 mL) e lavada com cloreto de a- mônio aquoso saturado (15 mL), água (15 mL), e salmoura (15 mL). A ca- mada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada para fornecer 362 mg de (76% de produção) de 3-metoximetil-5-metil isoxa- zol como um líquido claro que foi utilizado na próxima etapa sem outra purifi- cação: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 6,02 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,42 (d, J = 0,6 Hz, 3H).
4-Bromo-3-metoximetil-5-metilisoxazol (Z): N-bromossucinimida (590 mg, 3,31 mmols) foi adicionado a 3-metoximetil-5-metiisoxazol (351 mg, 2,76 mmols) em DMF (3,5 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi aquecida a 60°C durante 15 h em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. Éter (50 mL) foi adicionado à mistura reacional, em seguida lavado com água (3x10 mL), carbonato de hidrogênio de sódio a- quoso saturado (10 mL), e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada para fornecer 526 mg de (92% de produção) de 4-bromo-3-metoximetil-5-metilisoxazol como um líqui- do claro que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 4,50 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Ácido 3-metoximetil-5-metilisoxazol-4-borônico (AA): n-Butil lítio (2,5 M em hexanos, 2,20 mmols) foi adicionado gota a gota a 4-bromo-3- metoximetil-5-metil isoxazol (412 mg, 2,00 mmols) em THF (8 mL) a -78°C sob nitrogênio. Após agitação a -78°C durante 30 min triisopropilborato (564 mg, 3,00 mmols) foi adicionado gota a gota. A temperatura foi mantida a -78°C durante 2 h em seguida a reação foi deixada aquecer para a tempera- tura ambiente e agitada durante 15 h. A mistura reacional foi vertida em uma mistura de ácido clorídrico a 1 N e água (1:1, 100 mL) e agitada rapidamente durante 1 h. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraí- da com éter (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e eva- poradas até a secura. O resíduo foi triturado com hexanos (30 mL) em se- guida secado sob vácuo elevado para fornecer 89 mg (29% de produção) de ácido 3-metoximetil-5-metil isoxazol-4-borônico como um sólido castanho ceroso que foi imediatamente levado para a próxima reação: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4,74 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,60 (s, 2H).
<formula>formula see original document page 90</formula>
Ácido 3-((2-metoxietóx0metil)-5-metilisoxazol-4-borônico (AB): Exemplo AB foi preparado de uma maneira similar ao exemplo AA come- çando com X e o sal de sódio de 2-metóxi etanol.
<formula>formula see original document page 90</formula>
3-(2-metoxietóxi)tiofeno (AP): Metal de sódio (1,05 g, 45,8 mmols) cortado em pequenos pedaços foi adicionado a 2-metoxietanol (12 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi aquecida a 75 cC até todo o metal de sódio dissolver-se (cerca de 45 min). 3-Bromotiofeno (2,49 g, 15,3 mmols) e brometo de cobre(1) (0,22 g, 1,53 mmol) foram adi- cionados à mistura reacional e o calor foi aumentado para 118 °C durante 1,5 h. A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e a mistura foi vertida em uma mistura de salmoura e éter (1:1, 100 mL). Agitação vigo- rosa causou uma emulsão que foi removida por filtração através de celita, lavagem da massa filtrante com éter (40 mL). A camada orgânica foi separa- da e a camada aquosa extraída com éter (3 x 30 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-ge para fornecer 1,83 g de 3-(2-metoxietóxi)tiofeno (76% de produção) como um líquido claro. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,17 (dd, J = 5,3, 3,2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 3, 1,5 Hz, 1H), 4,14 - 4,08 (m, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 2H), 3,44 (s, 3H).
Ácido 3-(2-metoxietóxi)tiofeno-2-borônico (AE): n-Butil lítio (he- xanos a 2,5 M, 3,95 mmols) foi adicionado gota a gota a 7 (568 mg, 3,59 mmols) em THF anidroso (10 mL) a -78 °C. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 30 min, 0 °C durante 30 min, e temperatura ambiente durante 1 h, em seguida novamente resfriada para -78 °C e triisopropilborato (0,81 g, 4,31 mmols) foi adicionado gota a gota. Após agitação durante 1 h a -78 °C a reação foi deixada voltar para a temperatura ambiente e agitada durante 4 h. A reação foi em seguida vertida em uma mistura de ácido clorídrico a 1 N e éter (1:1, 50 mL) e agitada vigorosamente durante 0,5 h. A camada orgâni- ca foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter (3 χ 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), se- cadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até a secura. O re- síduo oleoso foi triturado em uma mistura de éter e hexanos (1:10, 55 ml) em seguida secado sob vácuo elevado para fornecer 170 mg (23% de produção) de ácido 3-(2-metoxietóxi)tiofeno-2-borônico como um sólido marrom oleoso que foi transportado imediatamente adiante para a próxima reação: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,61 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 4,25 - 4,05 (m, 2H), 3,85 - 3,65 (m, 2H), 3,55 - 3,35 (m, 3H).
<formula>formula see original document page 91</formula>
Ácido 3-metoxitiofen-2-borônico (AF): Exemplo AF foi preparado por metalação de 3-metoxitiofeno comercialmente disponível como demons- trado no exemplo AE.
Esquema 4: Síntese de bloco de construção de pirrolidina, exemplo Al <formula>formula see original document page 92</formula>
3-(Ciclopropilmetóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (RH-butila (AH):
hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 128 mg, 3,20 mmols) foi adicionado em uma porção à pirrolidina AG (500 mg, 2,67 mmols) em DMF anidroso (4 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio. Evolução de gás foi observada 5 e a mistura reacional foi agitada vigorosamente durante 0,5 h. Bromometilci- clopropano (721 mg, 5,34 mmols) foi adicionado gota a gota e a mistura agi- tada durante 60 h. Hidreto de sódio em excesso foi saciado pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (4 mL) e a mistura vertida em água e éter (1:1, 30 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extra- ida com éter (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x15 mL) e salmoura (25 mL), secadas sobre sulfato de mag- nésio, filtradas e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por cro- matografia de sílica-ge para fornecer 352 mg de 3- (ciclopropilmetóxi)pirrolidina-l-carboxilato de (R)-f-butila (AH): (76% de pro- dução) como um óleo claro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 4,02 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 3,50 - 3,20 (m, 4H) 3,24 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,10 - 1,80 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,10-0,90 (m, 1H), 0,51 (dd, J = 7,2, 5,4 Hz, 2H), 0,17 (dd, J = 10,2, 4,8 Hz, 2H).
(R)-3-(ciclopropilmetóxi)pirrolidina (Al): Ácido clorídrico anidroso (4 M em 1,4-dioxano, 2 mL) foi adicionado à pirrolidina AH (352 mg, 1,46 mmol) em DCM (2 mL) em temperatura ambiente. Após 1 h a reação foi e- vaporada até a secura e o HCI residual foi removido por suspensão do sólido branco em clorofórmio e evaporação do solvente em vácuo (repetida 4 ve- zes). O sólido branco foi secado sob vácuo para fornecer 264 mg de (R)-3- (ciclopropilmetóxi)pirrolidina Al (produção quantitativa): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9,98 (s, 1H) 9,66 (s, 1H), 4,24 (s 1H), 3,55 - 3,20 (m, 4H) 3,28 (dd, J = 6,9, 1,5 Hz, 2H), 2,25 - 1,90 (m, 2H), 1,12- 0,95 (m, 1H), 0,54 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,32 - 0,11 (m, 2H). EXEMPLO 1
Composto 1:
Ácido 1-benzil-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-piperidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 93</formula>
Hidrato de sal de HCI de 1-benzil-3-piperidona (33 g, 0,135 mol) foi suspenso em cloreto de metileno (200 mL), e trietilamina (21 mL, 0,15 mol) foi adicionada à suspensão; que foi agitada durante três horas. A mistu- ra resultante foi lavada com H2O (200 mL X 2) e 300 ml de salmoura, em seguida secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e o cloreto de metileno foi removido para fornecer 1 -Benzil-3-piperidona.
Hidróxido de sódio (12,1 g, 0,302 mol) foi adicionado à solução agitada de 4-hidroxibenzotrifluoreto (5,5 g, 0,034 mol) em tetraidrofurano anidroso (165 mL). Após 3 h, 1-benzil-3-piperidona (25,6 g, 0,135 mol) foi adicionada à mistura, a mistura foi resfriada para 0°C e clorofórmio anidroso (16,5 mL, 0,21 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi manti- da a 0°C durante uma hora, deixada aquecer para 40°C durante 2-3 h, em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. Tetraidrofurano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em água (150 mL) e lavado com éter dietílico (150 mL). A camada aquosa foi acidificada com 6 N de ácido clorídrico para pH 7, filtrada e lavada com cloreto de meti- leno para fornecer o composto 1 como o material desejado, (observado [M + H]+: 380,2).
Composto 6:
[4-(2-Metóxi-fenil)-piperazin-1-il1-r3-(4-trifluorometil-fenóxi)-1-(4-trm piridina-3-carbonil)-piperidin-3-il1-metanona
<formula>formula see original document page 93</formula>
Etapa 1: <formula>formula see original document page 94</formula>
A 1 (1 eq, 18 mmols, 6,9 g) e N,N-diisopropiletilamina (5 eq, 91 mmols, 15,8 mL) completamente dissolvida em 25% de etanol/75% de ace- tato de etila (400 mL) foi adicionada uma solução de dicarbonato de di- tercbutila (1 eq, 18 mmols, 4,0 g) em acetato de etila (50 mL) seguido por paládio sobre carbono a 5% (30 % em peso, 2,0 g) em temperatura ambien- te. O vaso de reação foi selado com um septo, purgado com argônio, e gás hidrogênio foi borbulhado através do solvente durante 2 minutos. A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de gás hidrogênio em temperatura ambiente durante 15 horas, em seguida filtrada através de celita e concen- trada em vácuo para fornecer 2 como um sólido não totalmente branco na forma do sal de diisopropiletilamônio correspondente que foi utilizado sem outra purificação.
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 94</formula>
A 2, o produto da etapa 1, (0,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,67 mL) e N,N-diisopropiletilamina (3,0 eq, 0,3 mmol, 52 μί) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (1,0 eq, 0,1 mmol, 14 mg), 3 (1,5 eq, 0,15 mmol, 29 mg), e resina de carbodiimida ligada a poliestireno, carga: 1,3 mmol/g (3,0 eq, 0,3 mmol, 231 mg). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e recuperada com resinas de MP-trisamina e MP-isocianato (ex- cesso) em tetraidrofurano (3 mL) durante 2 h. As resinas foram removidas por filtração e o solvente removido em vácuo. A mistura reacional bruto foi dissolvida em ácido clorídrico a 4 N em 1,4-dioxano (3 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas seguido por evaporação em vácuo. O resíduo bruto foi utilizado sem outra purificação.
Etapa 3:
<formula>formula see original document page 95</formula>
A 4, o produto da etapa 2, (1,0 eq, 0,2 mmol, 100 mg), 5 (1,5 eq, 0,3 mmol, 58 mg), e 1-hidroxibenzotriazol (1,0 eq, 0,2 mmol, 27 mg) em N,N- dimetilformamida (6,7 mL) e N,N-diisopropiletilamina (4,0 eq, 0,8 mmol, 140 μL) foi adicionada resina de carbodiimida ligada a poliestireno, carga: 1,3 mmol/g (3,0 eq, 0,6 mmol, 462 mg) e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A resina foi removida por filtração, o solvente removido em vácuo, e o resíduo bruto foi purificado por HPLC-MS para fornecer o composto-alvo 6, da preparação 1 como o sal de TFA. O sólido foi dissolvido em uma solu- ção de acetonitrila/ H2O (1:1, 1,0 ml de total) e 1,0 N de ácido clorídrico (200 mL) e liofilizado para fornecer o composto-alvo da preparação 1 na forma do sal de ácido clorídrico correspondente (observado [M + H]+: 637,2)
Composto 13:
(1.3.4,9-Tetraidro-b-carbolin-2-il)-[3-(4-trifluorometil-fenóxi)-1-(4-trifluorometil- piridina-3-carbonil)-piperidin-3-il]-metanona
<formula>formula see original document page 95</formula>
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 95</formula>
A 1 (1,0 eq, 18 mmols, 7,0 g) suspenso em cloreto de metileno 20 (100 mL) foi adicionado 7 [referência: Matias, L.J. Synthesis 1979, 561-579] (1,35 eq, 25 mmols, 5,0 g) em cloreto de metileno (20 mL), a mistura reacio- nal agitada em temperatura ambiente durante uma hora, em seguida aque- cida ao refluxo durante três horas. Sob resfriamento para a temperatura am- biente, 7 adicional foi adicionado quando necessário para impulsionar a rea- 5 ção para conclusão com agitação durante a noite em temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração através de celita e o solvente removi- do em vácuo. O filtrado F foi também purificado por cromatografia de coluna instantânea de sílica-ge (100% de CH2CI2) e forneceu 8 como um óleo inco- lor (5,76 g).
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 96</formula>
A 8 (1,0 eq, 9,4 mmols, 4,1 g) em etilacetato (47 mL) foi adicio- nado paládio sobre carbono a 5%, purgado o frasco com argônio, em segui- da purgado com gás hidrogênio. A mistura reacional foi agitada sob uma at- mosfera de gás hidrogênio (em pressão de balão) durante a noite, em segui- da filtrada através de celita, e o solvente removido em vácuo para fornecer 9 como um óleo marrom que foi utilizado sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 96</formula>
A 9 (1,0 eq, 2,5 mmols, 860 mg), 1-hidroxibenzotriazol (0,5 eq, 1,25 mmol, 168 mg), e 5 (1,1 eq, 2,74 mmols, 523 mg) em N,N- 20 dimetilformamida (25 mL) e N,N-diisoprõpiletilãminâ (3 eq, 7,5 mmols, 1,3 mL) foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,3 eq, 3,2 mmols, 621 mg) e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi também purificado por cromatografia de coluna instantânea de sílica-ge em uma solução de cloreto de metileno/etilacetato (20:1) e forneceu 10 como um óleo marrom claro (988 mg).
Etapa 4:
<formula>formula see original document page 97</formula>
A 10 (1,0 eq, 1,9 mmol, 987 mg) foram adicionados 4 N de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (10 mL) e a mistura reacional foi agitada e aqueci- da para 55 °C durante 2 horas. O solvente foi removido em vácuo para for- necer 11, que foi utilizado sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 97</formula>
À resina de carbodiimida ligada a poliestireno, carga: 1,3 mmol/g (3,0 eq, 0,09 mmol, 69 mg) foram adicionados 11 (1,0 eq, 0,03 mmol, 15 15 mg), 12 (1,3 eq, 0,04 mmol, 7 mg), e 1-hidroxibenzotriazol (1,0 eq, 0,03 mmol, 4 mg) em N,N-dimetilformamida (1 mL) e N,N-diisopropiletilamina (5,0 eq, 0,15 mmol, 26 μί) foi adicionada e agitada durante a noite em tempera- tura ambiente. A resina foi removida por filtração, o solvente removido em vácuo, e o resíduo bruto foi purificado por HPLC-MS para fornecer o com- posto-alvo da preparação 2 como o sal de TFA. O sólido foi dissolvido em acetonitrila /H2O (1:1, 1,0 ml de total) e 1,0 N de ácido clorídrico (200 μί) e Iiofilizado para fornecer o composto-alvo 13 da preparação 2 na forma do sal de ácido clorídrico correspondente (observado [M + H]+: 617).
EXEMPLO 2
Rotina de Reação Alternativa para o composto 19. que é similar ao compos- to 11 acima:
<formula>formula see original document page 98</formula>
Ácido 4-(trifluorometil)nicotínico 15 foi dissolvido em 20 ml de dimetil formamida, seguido pela adição de tetrafluoroborato de O- (Benzotriazol-1-il)-N,N>N,,N,-tetrametilurônio (TBTU) (3,3 mmols, 1,06 g) e trietilamina (TEA) (3,3 mmols, 460 μL). A mistura foi resfriada para 0°C, e em seguida 3-Hidroxipiperidina 14 foi adicionada. A mistura resfriada foi agi- tada em temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em 100 ml de acetato de etila, e foi lavado com bicarbonato de sódio saturado e salmoura sucessivamente.
A solução foi em seguida secada sobre sulfato de magnésio. Remoção do solvente forneceu um produto bruto 16 que foi purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica-ge (EtOAc/Hexano = 1:1) (produção, 0,58 g)
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 99</formula>
Ao composto 16 (0,58 g) em diclorometano (20 mL) a 0 °C foi adicionado periodinano Dess-Martin lentamente (3 mmols, 1,27 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com 30 ml de diclorometano seguido pela adição de 30 ml de bicarbonato de sódio saturado com agitação. A mistura foi filtrada através de celita e a solu- ção foi extraída com acetato de etila duas vezes (2 χ 50 mL). As fases orgâ- nicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado para produzir o bruto 17 que foi purificado através de uma cro- matografia de coluna de sílica-ge em uma mistura de 1:1 de etilacetato/ he- xano.
Etapa 3:
<formula>formula see original document page 99</formula>
Hidróxido de sódio (40 mg, 1 mmol) foi adicionado à solução agi- tada de fenol (0,2 mmol) em 1 ml de tetraidrofurano anidroso. Após 0,5 h, o composto 17 (0,2 mmol) foi adicionado, a mistura foi resfriada para 0 °C e clorofórmio anidroso (82 μL, 1 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi mantida a 0 °C durante 1 h e em seguida deixada aquecer até 40 °C durante 2-3 h, a mistura foi em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. Tetraidrofurano foi removido da mistura sob pressão reduzida deixando um resíduo. O resíduo foi suspenso em água (2 mL) e lavado com éter dietílico (2x3 mL). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 6 N para pH 7, e extraída com acetato de etila 3 vezes. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado para produzir o bruto 19 que foi diretamente utilizado para a próxima etapa de formação de amida como discutido acima.
Modificação de anel de piperidina
<formula>formula see original document page 100</formula>
Preparação do composto 21:
A 17 (1,7 g, 6,25 mmols) em benzeno (25 mL) foi adicionada pir- rolidina. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Ela foi em seguida aquecida e -15 ml de solvente foram destilados. À solução re- manescente brometo de alila em acetonitrila (10 mL) foi adicionado e a rea- ção foi aquecida a 70 °C durante 16 h. Solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi suspenso em 30 ml de solução de bicarbonato de sódio diluída e agitado a 80 °C durante 1 h. A mistura foi resfriada para t.a. e extraída com acetato de etila 3 vezes. Fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04. Evaporação do solvente para produzir o bruto 21 que foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila/hexano = 1:2) (produção, 800 mg, -40%).
Procedimento geral para preparação do composto-alvo 22 Procedimento similar como descrito acima na rotina alternativa ao composto 19, onde o composto 18 foi adicionado a 17. EXEMPLO 3
<formula>formula see original document page 101</formula>
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 101</formula>
A hidrato de sal de HCI de 1-benzil-3-piperidona (1 eq, 0,111 mol, 25 g) completamente dissolvido em clorofórmio (100 mL) e trietilamina (1,1 eq, 0,122 mol, 17 mL) foi adicionado cloroformiato de metila (1,1 eq, 0,122 mol, 9,4 mL) gota a gota a 0°C. Após a adição por gota a gota ser concluída, cloroformiato de metila adicional (0,7 eq, 0,078 mol, 6 mL) foi adi- cionado, a mistura reacional aquecida para a temperatura ambiente, e agita- da 1 h. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo resultante foi a- preendido em HCl a 1 N (100 mL) e lavado com hexanos (3 χ 70 mL). A ca- mada aquosa foi em seguida extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL), as camadas de acetato de etila combinadas lavadas com salmoura (1 χ 50 mL), secadas (Na2SO4), e concentradas em vácuo para fornecer 23 como um ó- leo laranja (10 g), que foi utilizado sem outra purificação. Observe: se a ca- mada aquosa reter algum produto, ela poderá ser completamente extraída utilizando álcool isopropílico a 10% em clorofórmio.
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 101</formula>
A 23 (75,1 mmols, 11,8 g) em benzeno (170 mL) foi adicionada pirrolidina (1,2 eq, 90,1 mmols, 7,5 mL) sob Ar e a reação agitada em tempe- ratura ambiente 1,5 h. O frasco de reação foi em seguida ajustado com uma armadilha Dean-Stark e aquecido ao refluxo para remover ~ 1,3 ml de água e ~ 85 ml de benzeno. Sob resfriamento para a temperatura ambiente, uma solução de brometo de alila (1,3 eq, 97,6 mmols, 8,4 mL) em acetonitrila (70 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70°C durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo bruto foi suspenso em solução de bicar- bonato de sódio aquosa (~ 5%) diluída (75 mL) e agitado durante 1 h a 80 °C. Sob resfriamento para a temperatura ambiente, a solução aquosa foi ex- traída com acetato de etila (3 χ 75 mL), secada (Na2SO4), e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia instantânea de sílica-ge (3:1 de hexa- nos/acetato de etila, visualizado com mancha de PMA) forneceu 24 como um óleo marrom claro (10,1 g).
Etapa 3a
<formula>formula see original document page 102</formula>
NaOH seco (5 eq, 0,2 mol 8 g) sob Ar foi adicionado a 4- trifluorometilfenol (1 eq, 40 mmols, 6,5 g) em THF extra seco (80 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Uma solução de 24 (1,25 eq, 50 mmols, 10 g) em THF extra seco (20 mL) foi adi- cionada com agitação durante 20 min em temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida resfriada para 0 °C, e clorofórmio extra seco (4,5 eq, 0,18 mol, 15 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi a- quecida para a temperatura ambiente durante 2 h e aquecida para 45 °C durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo redissolvido em 200 ml de NaOH a 3 N e lavado com éter dietílico (2 χ 100 mL). O pH foi ajustado para pH 1 com HCl concentrado, em seguida a solução aquosa ex- traída com acetato de etila (3 χ 200 mL). Os extratos combinados foram se- cados sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo resultante 25 foi utili- zado sem outra purificação.
Etapa 3b <formula>formula see original document page 103</formula>
26 foi preparado de 24 utilizando um protocolo similar descrito na Etapa 3a.
A NaOH seco (5 eq, 14,6 mmols, 0,58 g) em THF extra seco (6 mL) sob Ar foi adicionado 5-trifluorometiltiofen-3-ol (24a, 1,25 eq, 3,65 mmols, 0,61 g) em THF extra seco (2 mL) e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi resfriada para 0°C e uma solução de 24 (1,0 eq, 2,92 mmols, 0,58 g) em THF extra seco (2 mL) foi adicionada com agitação durante 20 min. Clorofórmio extra seco (4,5 eq, 13,12 mmols, 1,1 mL) foi adicionado gota a gota por meio de funil de adição durante -30 min e agitado mais 2,5 horas a 0°C. A mistura reacional foi a- quecida para a temperatura ambiente durante 2 h, em seguida aquecida pa- ra 45°C durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo re- dissolvido em -20 ml de NaOH a 3 N e lavado com éter dietílico (2 χ 30 mL). O pH foi ajustado para pH 1 com HCI concentrado, em seguida a solução aquosa extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). Os extratos combinados foram secados sobre Na2S04, filtrados e evaporados. O resíduo resultante 26 foi utilizado sem outra purificação.
Etapa 4a
<formula>formula see original document page 103</formula>
A 25 (Bruto, 1,0 eq, 11,6 mmols, 4,5 g) em 1:1 de acetonitrila e metanol (58 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de diazometano de tri- metilsilila (5 eq, 58 mmols, 29 mL), a mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada durante a noite. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo bruto purificado por cromatografia instantânea de sílica- ge (5:1 3:1 de hexano/acetato de etila) para fornecer 27 como uma mistu- ra racêmica de enantiômeros na forma de um óleo amarelo pálido (-2,0 g).
Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral para fornecer o enantiô- mero ativo (removido) de 27 (pico de eluição mais recente, 540 mg). HPLC Quiral: Coluna: ChiraIPak AD-5cm 20μ; Fase móvel: 90/10 de hexano/álcool isopropílico; Condições: 40 mL/min, 25 °C
Etapa 4b
<formula>formula see original document page 104</formula>
(Mistura de estereoisômeros) foi preparado de 26 utilizando um protocolo similar descrito na Etapa 4a.
A 26 (Bruto, 1,0 eq, ~1,69 mmol, -0,7 g) em 1:1 de acetonitrila e metanol (8 ml_) a 0 0C foi adicionada uma solução de diazometano de trime- tilsilila (4 eq, 6,78 mmols, 3,4 mL), a mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada 3 h. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo bruto purificado por cromatografia instantânea de sílica-ge (5:1 a 3:1 de hexano/acetato de etila) para fornecer 28 como uma mistura racêmica de enantiômeros na forma de um óleo amarelo pálido (0,6 g).
Etapa 5a
<formula>formula see original document page 104</formula>
A 27 (1,0 eq, 0,287 mmol, 115 mg) em CH2CI2 anidroso (2 mL) em temperatura ambiente foi adicionada uma solução de iodotrimetilsilano (3 eq, 0,86 mmol, 122 uL) em CH2CI2 (1 mL) e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente 2 h. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo bruto utilizado diretamente na seguinte etapa de reação. Etapa 5b <formula>formula see original document page 105</formula>
30 (Isômeros ativos) foi preparado de 28 utilizando um protocolo similar descrito na Etapa 5a, seguido por separação por HPLC quiral.
A 28 (1,0 eq, 1,24 mmol, 0,5 g) em CH2CI2 anidroso (6 mL) em temperatura ambiente foi adicionado iodotrimetilsilano (3 eq, 3,7 mmols, 0,52 mL) gota a gota (30 segundos) e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente 2 h. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo bruto dissolvido em EtOAc (20 mL) e NaOH a 1 N (15 mL), extraído com EtOAc (3 χ 20 mL), secado (Na2SO4), e o solvente foi removido em vácuo para fornecer 30 ra- cêmico (0,44 g). O material racêmico foi em seguida separado utilizando HPLC quiral para fornecer o enantiômero ativo (removido) de 30 como o pico de eluição mais precoce (~ 0,2 g). Observe: a quiralidade do isômero ativo foi determinada utilizando cristalografia de raio X. HPLC Quiral: Coluna: Chi- ralPak AD-5cm 20μ; Fase móvel: 90/10 de hexano/álcool isopropílico; Con- dições: 25 mL/min, 25°C.
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução em agitação de 30 (1,0 eq, 1,97 mmol, 0,68 g) e ácido nicotínico de 4-trifluorometila (1,2 eq, 2,35 mmols, 0,45 g) em CH2CI2 (20 mL) a 0°C foi adicionado HATU (1,2 eq, 2,35 mmols, 0,9 g) seguido por diisopropiletilamina (5 eq, 9,8 mmols, 1,7 mL). A reação foi aquecida para a temperatura ambiente em seguida aquecida para 45 0C durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo bruto purificado por cromatogra- fia instantânea de sílica-ge (1:1 de hexano/EtOAc) para fornecer 31 como um óleo laranja (Rf= 0,4, 0,9 g).
Etapa 7:
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma solução em agitação de 31 (1,0 eq, 1,03 mmol, 0,54 g) em etanol (10 mL) foram adicionadas péletes de KOH (5 eq, 5,15 mmols, 0,29 g) e a mistura aquecida para 65 °C durante 2,5 h. O solvente foi remo- vido em vácuo, o resíduo bruto dissolvido em água (10 mL) que foi acidifica- da para pH 5 com HCl a 6 N, em seguida extraída com EtOAc (3 χ 20 mL), secada (sulfato de sódio), e concentrada em vácuo para fornecer 32 como um sólido vermelho pálido (0,50 g).
Etapa 8:
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma solução em agitação de 32 (1,0 eq, 0,99 mmol, 0,5 g) e 33 (1,2 eq, 1,18 mmol, 0,23 g) em CH2CI2 (10 mL) em temperatura ambiente foi adicionado HATU (1,2 eq, 1,18 mmol, 0,45 g) seguido por diisopropileti- lamina (5 eq, 4,93 mmols, 0,85 mL). A reação foi aquecida para 45 0C duran- te a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo bruto purificado por cromatografia instantânea de sílica-ge (1:1 de hexano/EtOAc) para fornecer (Rf= 0,4, 2,96 g).
Observe: várias aminas foram utilizadas para reações de amidação simila- res.
Etapa 9: oxidacão de alqueno <formula>formula see original document page 107</formula>
A uma solução em agitação de 34 (1,0 eq, 0,93 mmol, 0,7 g) em 3:1 de dioxano/água (10 mL) foram adicionados 2,6-lutidina (2 eq, 1,85 mmol, 0,2 mL), solução de tetróxido de Ósmio (0,1 eq, 0,09 mmol, 1,17 mL), em seguida NaIO4 (5 eq, 4,65 mmols, 1,0 g). A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente 2,5 h em seguida ela foi diluída com água (15 mL) e extraída com CH2CI2 (3 χ 30 mL). O material bruto foi utilizado sem outra purificação.
Alternativamente um procedimento com base em ozonólise pode também ser empregado, embora as produções tenham sido habitualmente inferiores.
Etapa 10: Exemplo de Aminacao Redutiva
<formula>formula see original document page 107</formula>
A uma solução em agitação de 35 (1,0 eq, 0,026 mmol, 20 mg) e morfolina (5 eq, 0,132 mmol, 11,5 mg) em 1,2-dicloroetano (1,3 mL) foi adi- cionado NaBH(OAc)3 (5 eq, 0,132 mmol, 28 mg) e a mistura reacional agita- da em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo bruto foi tratado com HCI a 6 N a 55 °C durante 1 h para converter o -OAc em -OH e/ou purificado por HPLC-MS.
Etapa 11: Rotina Exemplar para Alquil Aminas de Arilpiperazina <formula>formula see original document page 108</formula>
A uma solução em agitação de 34 (1,0 eq, 0,321 mmol, 240 mg) em EtOAc (3 mL) foi adicionado Pd-C (10 % em peso, 24 mg) e a mistura reacional purgada com H2. Após agitação em temperatura ambiente 2 h, a mistura foi filtrada através de celita e concentrada em vácuo para fornecer 38 (210 mg) que foi utilizado sem outra purificacao.
<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma solução em agitação de 38 (1,0 eq, 0,159 mmol, 120 mg) em HCl a 6 N (2 mL) foi aquecida para 90 0C durante 1 h em seguida con- centrada em vácuo para fornecer 39 bruto. Ao resíduo em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado K2CO3 sólido (-50 mg) e a mistura sonicada durante 5 min. Os sais foram removidos por filtração e o filtrado concentrado em vácuo para fornecer 39 como um óleo amarelo pálido (108 mg), (observado [M + H]+: 715,28)
<formula>formula see original document page 108</formula>
A uma solução em agitação de (COCl)2 (2 eq, 0,302 mmol, 26 uL) em CH2Cl2 (3 mL) a - 78 0C foi adicionado DMSO (4 eq, 0,6 mmol, 43 uL) gota a gota (-30 seg) e a solução agitada 10 min. Uma solução de 39 (1 eq, 0,15 mmol, 108 mg) em CH2CI2 (3 mL) foi em seguida adicionada gota a gota (1 min) seguida por agitação a - 78 0C durante 30 min. Em seguida Et3N (4 eq, 0,60 mmol, 84 uL) foi adicionado, a mistura reacional aquecida para 0 0C, e agitada mais 30 min. A mistura reacional foi concentrada em vacuo e utilizado sem outra purificao.
<formula>formula see original document page 109</formula>
A uma solução em agitação de 40 (1,0 eq, 0,014 mmol, 10 mg) e morfolina (4 eq, 0,056 mmol, 5 mg) em 1,2-dicloroetano/ácido acético (1 mL1 gota) foi adicionado NaBH(OAc)3 (4 eq, 0,056 mmol, 12 mg) e a mistu- ra reacional agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo bruto purificado por HPLC-MS para fornecer 41. (observado [M + H]+: 784,46)
EXEMPLO 4
Esquema geral para preparar compostos-alvos relacionados a arilpiperazina de orfo-N-Acila
<formula>formula see original document page 109</formula>
A uma solução em agitação de 42 (1,2) e 43 (1,0 eq) em CH2Cl2 (0,1 M) e IPr2NEt (5 eq) foi adicionado HATU e a mistura reacional agitada 2- 16 h. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia ins- tantânea de sílica-ge para fornecer 44. <formula>formula see original document page 110</formula>
Método 1: A uma solução em agitação de 44 (1,0 eq) em acetato de etila (0,1 M) foi adicionado paládio sobre carbono a 5% (20 % em peso), o vaso de reação foi purgado com hidrogênio, e agitado sob hidrogênio de pressão de balão durante 2 h. A mistura reacional foi filtrada através de celi- ta e concentrada em vácuo para fornecer 45 que foi utilizado sem outra purificação
Método 2: A uma solução em agitação de 44 (1,0 eq) em DMF (0,1 M) foi adicionado cloreto de estanho (II) (2 eq) e a mistura reacional agi- tada em temperatura ambiente 16 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo bruto purificado por cromatografia instantânea de sílica-ge para fornecer 45.
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução em agitação de 45 (1,0) e R1-CO2H (1,0 eq) em CH2Cl2 (0,1 M) e IPr2NEt (5 eq) foi adicionado HATU e a mistura reacional agitada 2-16 h. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por croma- tografia instantânea de sílica-ge ou HPLC-MS para fornecer 46.
EXEMPLO 5
Procedimentos gerais para preparação do Exemplo 54 <formula>formula see original document page 111</formula>
1) Acoplamento Suzuki para preparação de 3-arildiidropirrol (50):
Um tubo pirex ou um frasco de base redonda carregado com K3PO4 em pó (2,5 equiv) e PdCl2(dppf) (0,05 equiv) foi evacuado em seguida outra vez carregado com nitrogênio (repetido duas vezes). Uma solução con- tendo triflato 47 (1,0 equiv) e um ácido borônico comercialmente disponível ou sintetizado (ou éster) 48 (1,05 equiv) em 1,4-dioxano aquoso a 5 % (3 mL) foi adicionada sob nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida a 55 0C até concluir. A reação foi seguida por TLC e tempos de conclusão foram tipi- camente 1-24 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para a tempera- tura ambiente e o solvente removido em vácuo. O resíduo bruto foi diluído com EtOAc (5 mL) em seguida lavado com NH4Cl aquoso saturado (5 mL), NaHCO3 aquoso saturado (5 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por Combi-instantânea ou cromatografia instantânea (síli- ca-ge, hexanos/acetato de etila) para fornecer 3-arildiidropirrol 50.
2) Acoplamento Stille para preparação de 3-arildiidropirrol (50):
Um tubo pirex ou um frasco de base redonda carregado com KF (3,0 equiv), PdCI2(dppf) (0,10 equiv) e triflato 47 (1,0 equiv) foi evacuado em seguida outra vez carregado com nitrogênio (repetido duas vezes). 1,4- Dioxano (4 mL) foi adicionado, seguido por estanano 49 (2,0 equiv) e a mis- tura resultante aquecida a 85 °C até concluir. A reação foi seguida por TLC e tempos de conclusão foram tipicamente 3-18 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo bruto foi diluído com EtOAc (10 mL) e lavado com água (5 mL), ácido cítrico aquoso a 10% (5 mL), NaHCO3 aquoso saturado (5 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia Combi-flash ou flash (sílica-ge, hexanos/acetato de etila) para fornecer 3- arildiidropirrol 50.
Procedimento geral para hidroqenacão de 50 em 3-arilpirrollidina (51):
O Composto 50 foi apreendido em solvente, tipicamente metanol ou uma mistura de metanol e ácido acético (2:1) em seguida pulverizado com nitrogênio. Em seguida sob um leito de nitrogênio o catalisador escolhi- do de 5% de Pd/C, 10% de Pd/C ou PtO2 foi adicionado em uma porção. A atmosfera sobre a reação foi evacuada e em seguida outra vez carregada com hidrogênio (repetido 3 vezes). Isto pode ser realizado com um balão de hidrogênio ou a 3,51 kg/cm2 em um agitador de Parr. Quando a reação for concluída o catalisador será removido por filtração e o solvente removido em vácuo para fornecer 3-arilpirrollidina 51 que foi transportado adiante sem outra purificação ou, se necessário, purificado por cromatografia Combi-flash ou flash (sílica-ge, hexanos/acetato de etila). Procedimento geral para desprotecão de 51 em pirrolidina (52):
Uma solução de 51 em DCM (0,5 mL) foi resfriada para 0 0C e uma mistura de TFA/DCM (1:1, 1,0 mL) ou HCI a 4 M em 1,4-dioxano (0,5 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi deixada aquecer para a tempera- tura ambiente em seguida agitada durante 30 a 60 min. O solvente foi remo- vido em vácuo e o resíduo dissolvido em DCM ou tolueno (5 mL) e o solven- te removido em vácuo (repetido 2-3 vezes) para fornecer pirrolidina 52 que foi transportada adiante sem outra purificação.
Procedimento geral para acoplamento de ácido 53 à pirrolidina 52 fornecen- do o exemplo 54:
4-Metilmorfolina (5,0 equiv) foi adicionada ao ácido carboxílico 53 (1,0 equiv), HATU (1,2 equiv) e 3-arilpirrolidina 52a, um bloco de constru- ção de pirrolidina comercialmente disponível 52b, ou um bloco de constru- ção de pirrolidina sintetizado 52c (1,0-2,0 equiv) e em DMF (0,4-0,6 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob N2. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (5 mL) e lavado com NH4CI aquoso saturado (5 mL), NaHCO3 aquoso saturado (5 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, fil- trada, e o solvente removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de C18 e secado por congelamento de água/acetonitrila (1:1,2 mL) e HCI a 2N (0,2 mL) para fornecer 54.
<formula>formula see original document page 113</formula>
Preparação do composto 56: Sodiotioetóxido (165 mg, 1,96 mmol) foi adicionado em uma porção ao 55 (134 mg, 0,20 mmol) em DMF (4,0 mL) e a suspensão resultante foi aquecida ao refluxo. Após 3,5 h a mis- tura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, sodiotioetó- xido adicional (99 mg, 1,18 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo novamente. Após 1 h a mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, vertida em NH4CI aquoso saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL) em seguida secadas so- bre Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secura. O resíduo bruto foi purifica- do por HPLC preparativa de C18 e secado por congelamento de á- gua/acetonitrila (1:1, 2,0 mL) e HCI a 2N (0,2 mL) para fornecer 48 mg (37% de produção) de 56 como um sólido não totalmente branco: MS (ESI) m/z 668 [C33H32F7N3O4 + H]+.
Preparação do composto 57: A uma suspensão de 56 (16 mg, 0,024 mmol) e Cs2CO3 (12 mg, 0,037 mmol) em DMF (0,4 mL) foi adicionado éter metil 2-bromoetílico. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite em seguida vertida em NH4CI aquoso saturado (10 mL) e extraída com acetato de etila (3x5 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre Na2SO4, filtra- das e evaporadas até a secura. O resíduo bruto foi purificado por HPLC pre- parativa de C18 e secado por congelamento de água/acetonitrila (1:1, 2,0 mL) e HCI a 2N (0,2 mL) para fornecer 8 mg de (47% de produção) de 57 como um sólido branco.
<formula>formula see original document page 114</formula>
Preparação do composto 58: A uma suspensão de 56 (48 mg, 0,072 mmol) e Cs2CO3 (35 mg, 0,107 mmol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado acetato de 2-bromoetila e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio. Após 4 h a mistura reacional foi vertida em NH4CI aquoso saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL) e se- cadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secura. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa de C18 e secado por congelamento de á- gua/acetonitrila (1:1, 2,0 mL) e HCl a 2N (0,2 mL) para fornecer 32 mg (59% de produção) de 58 como um sólido branco: MS (ESI) m/z 754 [C37H38F7N3O6 + H]+.
Preparação do composto 59:
59 foi preparado de 58 de uma maneira similar como descrito no EXEMPLO 3, onde 39 foi feito de 38.
EXEMPLO 6
Composto exemplo 60 <formula>formula see original document page 115</formula>
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 115</formula>
À amina 61 (163 mg, 1 equiv.) dissolvida em DMF (3 ml) foram adicionados o carbonato de césio (3 equiv.) e o éter metil bromoetílico (1,2 equiv.) e aquecidos a 65 °C durante a noite. Se o material de partida restar, brometo adicional e iodeto de tetra n-butil amônio serão adicionados e a mis- tura reacional refluxada (2 dias). A mistura foi diluída com água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura (50 ml χ 3), secada sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (Analogyx, 10-80 % de acetato de etila-hexano) para fornecer o precursor protegido por Boc de 62 como um óleo amarelo pálido (30 mg, 16 %) com 68 % de material de partida recupe- rados. O composto protegido por Boc foi dissolvido em HCI a 4 M/Dioxano (5 mL) e agitado durante 30 min em temperatura ambiente. O solvente foi re- movido em vácuo para fornecer 62 que foi utilizado sem outra purificação.
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 115</formula>
Ácido 64 foi preparado através de hidrogenação de 31, seguido pela hidrólise de éster metílico 63. Condições de reação similares foram utili- zadas como descrito no exemplo 3, onde 38 foi preparado de 34 e 32 foi preparado de 31 respectivamente.
<formula>formula see original document page 116</formula>
O Composto 62 foi utilizado em uma reação de acoplamento com o intermediário 64 para produzir o composto 65. O Composto 60 foi ge- rado do composto 65 de acordo com o procedimento geral utilizado na pre- sente invenção.
Composto exemplo 66
<formula>formula see original document page 116</formula>
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 116</formula>
À amina 61 (250 mg, 1 equiv.) foram adicionados o cloreto de ácido, (2 equiv, 0,220 mL) e Et3N, (3 equiv, 0,476ml) em 10 ml de DCM e a mistura reacional agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de colu- na instantânea (10-40 % de acetato de etila-hexano) para fornecer 300 mg de 67 (85 %) como um óleo amarelo. Ao composto 67 (50 mg, 1 equiv.) foi adicionada uma solução de HCl em dioxano (4,0 M, 5ml) em temperatura ambiente com agitação. Após minutos a mistura reacional foi concentrada até a secura para fornecer a forma desprotegida de piperazina 67. O produto bruto (sólido branco) foi uti- lizado no estado em que se encontra para o acoplamento com o intermediá- rio 64 para produzir o composto 68. O Composto 66 foi gerado do composto 68 de acordo com o procedimento geral utilizado na presente invenção.
Composto exemplo 69
<formula>formula see original document page 117</formula>
O Intermediário 70, utilizado na preparação de inibidores 69 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito pela preparação do 67. O produto bruto (sólido branco) foi utilizado no estado em que se encontra para o acoplamento com o intermediário 64 para produzir o composto 69. Compostos exemplos 71. 72 <formula>formula see original document page 118</formula>
Etapa 1:
A uma solução de Boc-piperazina comercialmente disponível 73 (10 mmols, 2,8 g) em DMF (40 ml_) em temperatura ambiente foi adicionado K2CO3 (2 equiv, 20 mmols, 2,8 g), seguido por 1,5 equiv de Bromo-2-(2- metoxietóxi)etano (15 mmols, 2,75 g). A reação foi agitada a 85°C durante 3 dias. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmou- ra. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
Etapa 2:
HCl em dioxano (4,0 N, 100 mL) foi adicionado ao resíduo acima e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas antes de ela ser concentra- da até a secura para fornecer o 74 como um sólido amarelo claro. O Com- posto 74 foi utilizado em uma reação de acoplamento com o intermediário 64 para produzir o composto 71. O Composto 72 foi gerado do composto 71 de acordo com o procedimento geral utilizado na presente invenção.
Composto exemplo 75 <formula>formula see original document page 119</formula>
Etapa 1:
O Intermediário 76 foi preparado seguindo o mesmo procedi- mento como descrito no Composto exemplo 71, substituindo na Etapa 1, Bromo-2-(2-metoxietóxi)etano com bromoacetato de etila.
<formula>formula see original document page 119</formula>
Etapa 2:
O Composto 76 foi utilizado em uma reação de acoplamento com o intermediário 64 para produzir o composto 77 de acordo com o proce- dimento geral utilizado na presente invenção. Ao 77 (49 mg, 0,065 mmol) em 1 ml de THF foi adicionado LiOH a 1M (0,19 mL, 0,19 mmol, 3 equiv) a 0°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas em seguida concentrada até a secura e diluída com água. A solução aquosa foi lavada com Et2O, acidificada utilizando HCI a 1M para pH~4, e extraída com 20 mL de EtOAc x 2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 20 mL de salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 75 (47 mg, 100%).
Ao composto 75 (22 mg, 0,028 mmol) em DCM/DMF foram adi- cionados NH4CI (12 mg, 0,22 mmol, 8 eq.), HATU (13 mg, 0,034 mmol, 1,2 eq.) e DIPEA (0,036 mL, 0,22 mmol, 8 eq.) em t.a.. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas em seguida diluída com EtOAc e lavada com NH4CI sat., NaHC03 sat. e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas sobre MgS04, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer 78 (15 mg, 68%).
Os compostos 79 foram preparados de uma maneira similar substituindo-se NH4CI com várias aminas substituídas durante a etapa de acoplamento.
<formula>formula see original document page 120</formula>
Etapa 1: <formula>formula see original document page 121</formula>
A uma solução de éster 81 (precursor do 76, 0,8 g, 2,2 mmols) em THF (5 mL) foi adicionado LiOH (1 ,OM, 3 equiv, 6,6 mL) em t.a. A reação foi agitada em t.a. até a conclusão (análise de MS, 2 horas). O pH foi ajusta- do para 4,5 com HCI a 1,0 N e a mistura reacional foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada até a se- cura para fornecer 0,6 g do ácido 82.
adicionados HATU (1,1 equiv, 0,5 mmol, 190 mg) e metanossulfonamida (1,1 equiv, 0,5 mmol, 50 mg). A reação foi agitada em t.a. Durante a noite em seguida diluída com EtOAc e lavada com NaHC03, NH4CI e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada até a se- cura. O material bruto foi purificado por HPFC utilizando MeOH a 5% em DCM para fornecer a acilsulfonamida desejada em 75% de produção isola- da.
Etapa 3:
À aciclsulfonamida foram adicionados 5 ml de HCI a 4,0 N em dioxano. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas em t.a. antes de ela ser concentrada em vácuo para fornecer 83 (127 mg) como um sólido ama- relo claro. O Composto 83 foi utilizado em uma reação de acoplamento com o intermediário 64 para produzir o composto 80 de acordo com o procedi- mento geral utilizado na presente invenção.
Etapa 2:
A uma solução de DCM do ácido 82 (150 mg, 0,44 mmol) foram Outras acilsulfonamidas substituídas foram preparadas seguindo o mesmo procedimento, substituindo-se metanossulfonamida na etapa 2 com outras sulfonamidas substituídas.
Composto exemplo 84
<formula>formula see original document page 122</formula>
Etapa 1:
O Intermediário 85 foi preparado seguindo o mesmo procedi- mento como descrito no Composto exemplo 75, substituindo-se bromoaceta- to de etila na Etapa 1, com bromopropionato de etila. Etapa 2:
O Composto 84 foi preparado seguindo o mesmo procedimento como descrito no Composto exemplo 75, substituindo-se o intermediário 76 na Etapa 2, com o intermediário 85.
Compostos exemplos 86, 87 <formula>formula see original document page 123</formula>
Os Compostos 86, 87 foram preparados seguindo os procedi- mentos de reação similares como descrito nos Compostos exemplos 78, 79.
Composto exemplo 88
<formula>formula see original document page 123</formula>
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 123</formula>
Ao 4-Boc-l -(2-anilina)-piperazina 61 (1 eq., 100 mg, 0,36 mmol) em DMF (7 mL) a 0°C foram adicionados cloreto de metoxiacetila 89 (1,5 eq., 58 mg, 0,54 mmol) e trietilamina (3 eq., 153 uL, 1,08 mmol). A mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e em seguida aquecida para 36 °C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com ace- tato de etila e água. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada 3 vezes com água, duas vezes com solução de bicarbonato de sódio saturada, e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi em seguida secada sobre sul- fato de sódio e concentrada em vácuo para um óleo amarelo (190 mg). O produto foi em seguida purificado utilizando uma coluna de sílica-ge RS-4 com um gradiente de acetato de etila/hexano de 0-50%. O composto eluído em aproximadamente 20% de acetato de etila/hexano. O produto 90 foi um óleo claro (86 mg, 0,25 mmol, 68%).
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 124</formula>
Ao composto 90, (1 eq., 86 mg, 0,25 mmol), foi adicionada uma solução de HCl em dioxano (4,0 M, 6 mL, 24 mmols) em temperatura ambi- ente com agitação. Após 30 minutos a mistura reacional foi concentrada até a secura. O produto 91 foi um sólido amarelo (80 mg, 100% de produção bruta).
Etapa 3:
<formula>formula see original document page 124</formula>
O Composto 92 foi preparado de acordo com as condições de formação de amida gerais como descrito nesta invenção (LCMS: M+H+: 742,4, tempo de retenção: 5,12 min).
Etapa 4
<formula>formula see original document page 124</formula>
O Composto 88 foi preparado pelo tratamento de 92 com BBr3 (LCMS: M+H+: 728,4, tempo de retenção: 4,65 min).
Compostos exemplos 93, 94 <formula>formula see original document page 125</formula>
Os Compostos 93, 94 foram preparados de uma maneira similar onde os compostos 90 e 88-foram sintetizados (93, LCMS: M+H+: 756,4, tempo de retenção: 4,66 min; 94, LCMS M+H+: 742,4, tempo de retenção: 4,25 min).
Composto exemplo 95
<formula>formula see original document page 125</formula>
Ao 4-Boc-1 -(ácido 2-benzóico)-piperazina 96 (1 eq., 100 mg, 0,33 mmol), em DCM (5 mL) foram adicionados metoxietilamina 97 (1,5 eq., 43 uL, 0,50 mmol), HATU, (1,5 eq., 190 mg, 0,50 mmol), e N-metilmorfolina (5 eq., 1,66 mmol, 180 uL). A reação foi agitada durante a noite sob nitrogê- nio e foi em seguida diluída com acetato de etila e água. A fase orgânica foi extraída e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura.
O produto foi secado sobre sulfato de sódio e concentrado. O produto foi em seguida purificado utilizando uma coluna de sílica-ge RS-12 com um gradi- ente de acetato de etila/hexano de 0-50%. Este composto foi em seguida tratado com uma solução de HCl em dioxano como descrito na etapa 2 do Composto exemplo 88 para fornecer o composto 98. <formula>formula see original document page 126</formula>
O Composto 95 foi preparado de acordo com as condições de formação de amida gerais como descrito nesta invenção (LCMS: M+H+: 756,4, tempo de retenção: 4,78 min).
Composto Exemplo 99
<formula>formula see original document page 126</formula>
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 126</formula>
Ao 4-Boc-1-(2-anilina)-piperazina 61 (1 eq., 200 mg, 0,72 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados isocianatoacetato de etila 100 (1,5 eq., 1,08 mmol, 123 uL) e trietilamina (6 eq., 4,32 mmols, 470 uL). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite e foi em seguida diluída com acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio saturada. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto foi purificado utilizando uma coluna de sílica- ge RS-12 e um gradiente de acetato de etila/hexanos de 0-40%. O produto foi em seguida tratado com uma solução de HCI em dioxano como descrito previamente na Etapa 2 do Composto exemplo 88 para fornecer 101. Etapa 2:
<formula>formula see original document page 127</formula>
O Composto 102 foi preparado de acordo com as condições de formação de amida gerais como descrito nesta invenção (LCMS: M+H+: 799,4, tempo de retenção: 4,88 min).
Etapa 3:
<formula>formula see original document page 127</formula>
O produto bruto 102 (-10 mg, 0,02 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em THF anidroso (2 mL) com agitação sob nitrogênio. Esta solução foi resfriada para -78° C. Uma solução de hidreto de alumínio de lítio em THF (6 eq. 0,12 mmol, 120 uL de THF) foi em seguida adicionada à mistura reacional. A mis- tura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi em seguida resfriada novamente para -78° C e saciada gota a gota com solução de cloreto de amônio saturada. A reação foi diluída com acetato de etila e o produto foi extraído. O produto foi em seguida purifi- cado utilizando uma coluna semiprep C18 Sunfire e um gradiente de acetoni- trila/água de 20-100%. O produto foi extraído com acetato de etila, secado sobre sulfato de sódio, e concentrado para fornecer 99 como um sólido branco (1,0 mg, LCMS: M+H+: 757,4, tempo de retenção: 4,28 min). Composto exemplo 103 A uma solução a O0C de (Et)2Zn (15,8 mL, 15,8 mmols, 3 eq.) em DCM seco foi adicionado TFA (1,2 mL, 15,8 mmols) muito lentamente. Em agitação durante 20 min, CH2I2 (1,27 mL, 15,8 mmols, 3 eq.) foi adicio- nado lentamente. Após mais 20 min a 0°C, olefina 27 (2,11 g, 5,26 mmols) em 5 ml de DCM foi adicionada. O banho gelado foi removido, a mistura foi agitada em t.a. Durante 48 h. A reação foi saciada com solução de NH4CI sat., a camada orgânica foi lavada com NaHC03 sat. e salmoura e secada sobre MgS04. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por HPFC utilizando 5-20% de EtOAc em hexano para fornecer 104 (2,185 g, Produção de 100%).
Ao 104 (1,2 g, 2,89 mmols) em DCM anidroso foi adicionado TMS-I (1,18 mL, 8,67 mmols, 3 eq.) em 20 ml de DCM em t.a.. A mistura foi agitada em t.a. durante 3 h, em seguida foi concentrada até a secura para fornecer 1,47 g do produto bruto 105.
Etapa 3: <formula>formula see original document page 129</formula>
Ao 105 bruto (2,89 mmols) em DCM/DMF (5/5 mL) foram adicio- nados ácido 4-(trifluorometil)nicotínico (663 mg, 3,47 mmols, 1,2 eq.), HATU (1,65 g, 4,34 mmols, 1,5 eq.) e DIPEA (2,39 mL, 14,45 mmols, 6 eq.). A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi dilu- ida com EtOAc e lavada com água, NaHC03 e NH4CI e salmoura. A cama- da orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPFC utilizando 20-85% de EtOAc em hexano para fornecer 106 (1,146g, 75%).
O Composto 106 (1,140 , 2,15 mmols) em KOH aquoso (9,2 mL, 32,2 mmols, 15 equiv) e 13,8 ml de MeOH foram agitados a 63°C durante 18 horas. Análise de TLC e MS indicou a reação concluída. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para remover MeOH. O resíduo foi diluído com -10 mL de H20, a camada aquosa acidificada com HCI a 3N e 10% de áci- do cítrico em t.a. para pH~3,5, e extraída com EtOAc. Os extratos combina- dos foram secados sobre MgS04 e concentrados até a secura para fornecer 107 (1,05 g , 95%).
O Intermediário 107, foi utilizado na preparação dos inibidores 103 de acordo com o procedimento descrito na preparação do 39 no exemplo 3.
EXEMPLO 7
Composto exemplo 108 <formula>formula see original document page 130</formula>
Ao triflurometóxi fenol 110 (500 mg, 1 eq, 2,8 mmols) em um frasco de base redonda secado instantaneamente sob atmosfera de nitrogê- nio dissolvido em THF anidroso (10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (10 eq, 28 mmols, 1,12 g) e a mistura reacional agitada em temperatura am- biente durante 1 h. Piperidona Boc 109 (1,5 eq, 4,2 mmols, 836 mg) foi adi- cionada seguido por clorofórmio (1 equiv, 2,8 mmols) em 5 ml de THF gota a gota durante 20 min (utilizando uma bomba de seringa). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente em seguida concentra- da em vácuo. O resíduo bruto foi redissolvido em água, lavado com éter, em seguida diluído com acetato de etila (200 mL), e acidificado com 1N de HCl para pH ~3. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com sal- moura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o ácido bruto 111 (780 mg) que foi utilizado sem outra purificação.
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 130</formula>
O Intermediário 113 foi preparado de acordo com o procedimen- to de formação de amida geral como descrito nesta invenção.
Etapa 3:
A conversão do intermediário 113 no composto 108 foi obtida utilizando a desproteção do grupo Boc 113, seguido pelo procedimento de formação de amida geral como descrito nesta invenção.
Composto exemplo 114
<formula>formula see original document page 131</formula>
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 131</formula>
Ao 2-metoxitiofeno 115 (1 g, 8,6 mmols, 1 eq.) em THF foi adi- cionado nBuLi (5,6 mL, 9,0 mmols, 1,05 eq.) gota a gota a -78°C. Após 10 min, Mel (0,54 mL, 8,6 mmols, 1 eq. ) foi adicionado gota a gota a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 min. Quando RMN bruto mostrou a reação quase concluída, ela foi saciada com salmoura, diluída com éter, la- vada com salmoura, e a camada orgânica secada sobre MgS04. Os solven- tes foram removidos em vácuo e o produto bruto utilizado sem outra purifica- ção durante a etapa 2.
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 131</formula>
Ao 116 (1,1 g, 8,6 mmols) em DCM seco foi adicionado BBr3 (13,8 mL, 13,8 mmols, 1,5 eq.) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 18 h em seguida mais 1,5 eq. De BBr3 foi adicionado e a reação agitada a 0°C durante 3 dias. 10 mL de éter foram adicionados e NaHCO3 sat. foi adicionado lentamente a 0°C. A mistura reacional foi em seguida dilu- ida com DCM, a camada orgânica foi secada sobre MgS04, e concentrada em vácuo para fornecer 1,0 g do produto bruto 117. O produto bruto utilizado sem outra purificação durante etapa 3.
Etapa 3:
<formula>formula see original document page 132</formula>
A uma mistura de NaOH (0,993 g, 24,8 mmols, 6 eq.) em 25 ml de THF foi adicionado 117 (0,47 g, 4,14 mmols, 1 eq.) e a mistura foi agitada em t.a. durante 3,0 h sob N2. Cetona 118 (de hidrogenação do 24, 1,0 g, 4,14 mmols, 1 eq.) em 5 mL de THF foi adicionada. Após 20 min, a mistura reacional foi resfriada para 0°C, em seguida CHCI3 (1,7 mL, 20,7 mmols, 5 eq.) foi adicionado gota a gota. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 2 h, em seguida aquecida para 40~42°C durante 48 horas. A mistura foi resfriada para t.a., diluída com 20 ml de NaOH a 1N, e agitada durante 10 min. O pH da camada aquosa foi ajustada para ~4 com HCI a 3N.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc χ 2 e os extratos orgânicos com- binados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados até a secura para fornecer 119 (1,48 g). O produto bruto utilizado sem outra purificação durante a etapa 4.
Etapa 4:
<formula>formula see original document page 132</formula>
Ao 119 (705 mg, 2,07 mmols) em DCM/DMF em t.a. foram adi- cionados sal de HCI de 1-(2-metoxifenil)piperazina (473 mg, 2,07 mmols, 1 eq.), HATU (787 mg, 2,07 mmols,-1 eq.) e DIPEA (1,7 mL, 10,7 mmols, 5 eq.). A mistura foi agitada em t.a. durante 18 horas, em seguida diluída com EtOAc, lavada com NH4CI sat., em seguida NaHC03 sat., e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04 e concentrada até a secura. Puri- ficação por HPFC Biotage, utilizando 10% a 40% de EtOAc em hexano for- neceu 83 mg de 120.
Etapa 5:
<formula>formula see original document page 133</formula>
Ao 120 (83 mg, 0,16 mmol) em CH2CI2 anidroso foi adicionado TMS-I (0,066 mL, 0,48 mmol, 3 eq.) lentamente em t.a.. A mistura foi agitada em t.a. durante 3 h em seguida a reação foi concentrada até a secura para fornecer 121 (62 mg, 85% de produção).
Etapa 6:
<formula>formula see original document page 133</formula>
Ao 121 (31 mg, 0,068 mmol) em DCM/DMF foram adicionados ácido 4-(trifluorometil)nicotínico (13 mg, 0,068 mmol, 1,5 eq.), HATU (31 mg, 0,082 mmol, 1,2 eq.) e DIPEA (0,11 mL, 0,68 mmol, 10 eq.) em t.a.. A mistu- ra foi agitada a 45°C durante a noite, em seguida diluída com EtOAc, lavada com NH4Cl sat., NaHC03 sat. e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e concentrada até a secura. Purificação Biotage por HPFC utilizando 10% a 55% de EtOAc em hexano forneceu 20 mg de produ- to racêmico. Separação por HPLC quiral foi realizada utilizando uma coluna reversa OD quiral para 4,3 mg do composto 114 (segunda fração de eluição). Compostos exemplos 115, 116:
A uma mistura de NaOH (1,204 g, 30,1 mmols, 5 eq.) em 30 ml de THF foi adicionado 1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-ol (1,0 g, 6,02 mmols, 1 eq.)· A mistura foi agitada em t.a. durante 1,5 h sob N2. Cetona de alila 24 (1,169 g, 6,02 mmols, 1 eq.) em 2 ml de THF foi adicionada. Após 20 min, a mistura reacional foi resfriada para 0°C, em seguida CHCI3 (2,2 mL, 27,1 mmols, 4,5 eq.) foi adicionado gota a gota. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 2 h, em seguida aquecida para 40~42°C du- rante 18 horas. A mistura foi resfriada para t.a., diluída com 50 ml de NaOH a 3 N, e agitada durante 10 min. A mistura reacional foi lavada com Et20 (40 mL), em seguida o pH da camada aquosa foi ajustado para PH -5,7 com HCI a 3N, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc χ 2. Os extratos de EtOAc combinados foram secados sobre MgS04, filtrados, e concentrados até a secura para fornecer 117 (1,36 g, 58%).
Os Compostos 115 e 116 foram preparados do 117 de acordo com os procedimentos similares descritos nesta invenção. Composto exemplo 119 <formula>formula see original document page 135</formula>
O Composto 119 foi preparado de uma maneira similar ao pro- cedimento previamente descrito utilizando 4-iodofenol 110 como o material de partida (LCMS: M+H+: 779,4, tempo de retenção: 4,29 min).
EXEMPLO 8
Composto exemplo 120
<formula>formula see original document page 135</formula>
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 135</formula>
A uma solução a -78eC do 121 (preparada de acordo com J. Org. Chem., 1986, 51, 3140-3143) (4,06 g, 20 mmols) em THF (80 mL) foi adicio- nado gota a gota LiHMDS (1,1 eq, 24 mmols, 24 mL). A reação tornou-se avermelhada após primeiro 1 ml de LiHMDS. A reação foi agitada a -789C durante 30 minutos, em seguida Mel (1,05 equiv, 22 mmols, 1,37 mL) foi a- dicionado. A reação foi aquecida para -20°C e diluída com NH4CI, em segui- da a reação foi aquecida para t.a.. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com NH4CI e salmoura, secada sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo. Purificação por HPFC Biotage 40+M, 5 a 20% de EtOAc em hexano forneceu 3 frações referidas como o composto 122 (2,83 g), composto 123 (400 mg) e composto 124 (450 mg) com uma produção isolada global de 56%.
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 136</formula>
A uma solução em t.a. do 123 (4 g, 17,3 mmols) em THF (100 mL) foi adicionado LAH (2,5 equiv, 44 mmols, 1,76 g). A reação foi refluxada (60 QC) durante a noite. TLC (70/30 de Hex/EtOAc) mostra a reação concluí- da. A reação foi resfriada para t.a. e a preparação seca foi feita (Na2S04/H20 gota a gota em seguida MgS04 e filtro). O filtrado foi concen- trado em vácuo para produzir 125 (3,81 g) como um óleo incolor.
Etapa 3:
<formula>formula see original document page 136</formula>
1) TFAA, Et3N, -78°C to 60°C
2) NaOH (2.5 M)
A uma solução a -78-C de prolinol 125 (17 mmols) em THF (30 mL) foi adicionado 1,2 equiv de TFAA (2,82 mL) e a reação foi agitada a - 78°C durante 30 minutos, em seguida aquecida para t.a. durante 1 hora 30 min. Sob resfriamento novamente para -78eC, Et3N (9,7 mL) foi adicionado e a reação agitada durante 15 min, em seguida aquecida ao refluxo durante a noite. Após 18h, 3,3 equiv de NaOH (2,5N, 56,1 mmols, 22,5 mL) foram adi- cionados e a reação agitada durante 3h. A mistura reacional foi diluída com DCM, lavada sucessivamente com NH4CI, NaHC03, e salmoura, e a cama- da orgânica secada sobre MgS04, em seguida concentrada em vácuo. Puri- ficação por HPFC, 40+M, 5 a 20% de EtOAc em hexano forneceu 126 em 90% de producao isolada.
<table>table see original document page 137</column></row><table>
A uma solução em t.a. do 126 (3,3 g, 15 mmols) em EtOH (100 mL) foi adicionado sob N2 0,5 g de Pd(OH)2/C a 20% (15 % peso/peso). O 5 vaso de reação foi inundado com H2 e agitado 18 h. A mistura reacional foi filtrada através de celita e concentrada em vácuo para um óleo. A uma solu- ção em t.a. deste intermediário de aminoálcool (1,39 g, 10,75 mmols) em THF (15 mL) foi adicionado NaOH (15 mL) seguido por (Boc)20 (1,05 equiv, 11,3 mmols, 2,47 g). A mistura reacional foi agitada em t.a. durante 18 h, em seguida diluída com EtOAc e lavada com água em seguida salmoura. A ca- mada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo. O material cristalizado em repouso para fornecer 1,9 g do aminoálcool protegi- do por Boc intermediário. A uma solução em t.a. deste álcool (8,3 mmols) em DCM (50 mL) foi adicionado reagente Dess-Martin (2 equiv, 16,6 mmols, 8 g). A mistura reacional foi agitada durante a noite, em seguida diluída com EtOAc e agitada com uma solução de 1/1 de Na2S203-NaHC03 sat. A ca- mada orgânica foi separada, lavada com NaHC03 em seguida salmoura, secada sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo. Purificação por HPFC, 40+M, 5 a 20% de EtOAc. Após purificação, 1,53 g do 127 foi isolado (62% de produção isolada durante 3 etapas).
A um frasco de RB de 100 ml secado por chama foi adicionado 4-hidroxibenzotri-fluoreto (1 eq, 2 mmols, 320 mg) em THF seco (5 mL) se- guido por NaOH (Contas, 20-40 malhasy 5 equiv, 10 mmols, 0,40 g). Após 1
Etapa 5: h com agitação vigorosa, a mistura reacional ficou de homogênea à suspen- são. Uma solução da cetona 127 (1 eq, 2 mmols, 0,46 g) em THF extra seco (2 ml + 2 mL) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente e agitada durante 20 min, em seguida resfriada para O9C. CHCI3 extra seco (4,5 eq, 9 mmols, 0,7 mL) foi em seguida adicionado gota a gota. A cor da reação tor- nou-se laranja/marrom escura sem nenhum aumento na temperatura. A mis- tura reacional foi aquecida para t.a. e agitada durante a noite, em seguida diluída com NaOH (2,5 N, 25 ml) e agitada durante 15 min. O pH foi ajustado para 4 utilizando HCI a 1,0 N, e a reação foi extraída com EtOAc. Os extra- tos orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados e concen- trados em vácuo para fornecer 128 (793 mg). O Composto 128 foi utilizado como descrito na invenção para produzir o composto 120.
Procedimentos similares foram utilizados para gerar os compos- tos 129 e 130 de intermediários 122 e 124 respectivamente.
A uma solução em t.a. de Boc-(2S,4R)-4-fenilpirrolidina-2- carboxílico comercialmente disponível (5 g, 17 mmols) em Me0H/Et20 (100 ml / 100 mL) foi adicionado lentamente TMS-CH2N2: 2,0 M em heptano até uma cor amarela persistente ser obtida (após adição de 15 ml, 30 mmols). A reação foi agitada 15 min em t.a., em seguida concentrada em vácuo para fornecer um óleo amarelo claro, que foi em seguida dissolvido em 200 ml de HCl a 4,0 N em dioxano e agitado em t.a. durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, diluída com 100 ml de DCM, e resfriada para 0°C.
Brometo de benzila (1,2 equiv, 20 mmols, 2,4 mL) foi adicionado seguido por DIPEA (3 equiv, 51 mmols, 8,4 mL) e a reação agitada durante 3 dias. Após preparação aquosa (NH4CI, NaHC03 e salmoura), a camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e. concentrada em vácuo. Purificação por HPFC de 2% a 10% de EtOAc em hexanos forneceu 5,59 g (100%) de pre- cursor de éster do 133. A uma solução a 0°C deste éster em THF (100 mL) foi adicionado LAH (2,5 equiv, 50 mmols, 2 g), e a reação agitada a O9C e gradualmente aquecida até a t.a.. Após preparação seca (Na2S04/H20 gota a gota em seguida MgS04 e filtro), a reação foi concentrada em vácuo para fornecer 4,25 g (94% de produção isolada durante 4 etapas) do 133 como material cristalino branco.
foi preparado do 133 utilizando protocolos similares como descrito nas eta- pas 3 a 5 do exemplo 120.
Composto exemplo 137
O Intermediário 134, utilizado na preparação do composto 131,
<formula>formula see original document page 139</formula>
O Composto 137 foi preparado utilizando o 135 de uma maneira similar como descrito na preparação do composto 131.
Composto exemplo 139 <formula>formula see original document page 140</formula>
O Composto 139 foi preparado utilizando o 138 de uma maneira similar como descrito na preparação do composto 120, onde o 120 foi sinte- tizado do intermediário 127.
EXEMPLO 9
Procedimentos gerais para funcionalizacão e isomerizacão de olefina
<formula>formula see original document page 140</formula>
Ao RhCI3-H2O (0,1 eq) e K2CO3 (0,18 eq) sob argônio foi adicio- nada uma solução do 140 (1,0 eq) em etanol (0,1 M) e a mistura reacional aquecida para 85 0C durante 4h, resfriada para a temperatura ambiente, e vertida em acetato de etila / salmoura (1:1). A mistura foi extraída com aceta- to de etila (3x), secada (Na2SO4), filtrada através de celita, e em seguida concentrada em vácuo para fornecer o 141 que foi utilizado sem outra purifi- cação.
<formula>formula see original document page 140</formula>
A uma solução em agitação de 141 (1,0 eq) em 3:1 de dioxa- no/água (0,1 M) foram adicionados 2,6-lutidina (2 eq), soluão de OsO4 em terc-butanol (0,1 eq), em seguida NaIO4 (5 eq). A mistura reacional foi dei- xada agitar em temperatura ambiente 2,5 h em seguida ela foi diluída com água e extraída com CH2CI2 (3x). O material bruto foi utilizado sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 141</formula>
A uma solução do 142 (1,0 eq) em MeOH (0,1 M) foi adicionado NaBH4 (0,5 eq) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente 1h, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea de sílica-ge para fornecer o 143.
<formula>formula see original document page 141</formula>
A uma solução do 143 (1,0 eq) e R4Br (1,2 eq) em THF (0,1 M) foi adicionado NaH (1,5 eq) e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente 2h. A mistura reacional foi saciada com H2O, concentrada em vá- cuo, e purificada por cromatografia instantânea de sílica-ge ou HPLC para fornecer o 144.
Os Compostos da Coluna 2 da Tabela 1 abaixo foram prepara- dos essencialmente pelos mesmos procedimentos fornecidos nos exemplos preparativos acima.
TABELA 1
<table>table see original document page 141</column></row><table> <table>table see original document page 142</column></row><table> <table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table> <table>table see original document page 145</column></row><table> <table>table see original document page 146</column></row><table> <table>table see original document page 147</column></row><table> <table>table see original document page 148</column></row><table> <table>table see original document page 0</column></row><table>6,71 <table>table see original document page 150</column></row><table> <table>table see original document page 151</column></row><table> <table>table see original document page 152</column></row><table> <table>table see original document page 153</column></row><table> <table>table see original document page 154</column></row><table> <table>table see original document page 155</column></row><table> <table>table see original document page 156</column></row><table> <table>table see original document page 157</column></row><table> <table>table see original document page 158</column></row><table> <table>table see original document page 159</column></row><table> <table>table see original document page 160</column></row><table> <table>table see original document page 161</column></row><table> <table>table see original document page 162</column></row><table> <table>table see original document page 163</column></row><table> <table>table see original document page 164</column></row><table> <table>table see original document page 165</column></row><table> <table>table see original document page 166</column></row><table> <table>table see original document page 167</column></row><table> <table>table see original document page 168</column></row><table> <table>table see original document page 169</column></row><table> <table>table see original document page 170</column></row><table> <table>table see original document page 171</column></row><table>
Os compostos inventivos podem facilmente ser avaliados para determinar a atividade na proteína HDM2 por métodos conhecidos tais como o ensaio de avaliação de polarização de fluorescência que mede a concen- tração inibitória que alcança 50% de atividade máxima (FP IC5o) e a constan- te de dissociação para ligação inibidora (FP Ki). [Zhang e outros, J. Analyti- cal Biochemistry 331: 138-146 (2004)].
Adicionalmente, os compostos são testados quanto a atividade na proteína HDM2 utilizando o Ensaio de Viabilidade Celular, que mede o número de células viáveis em cultura após tratamento com o composto in- ventivo durante um certo período de tempo por exemplo 72 horas com base na quantificação do ATP presente (Viabilidade Celular. IC5o)· [Ensaio de Via- bilidade Celular Luminescente Ce I ITiter-G Io® de Promega].
Compostos do presente pedido exibem valores de FP IC5o. FP Ki, e Viabilidade Celular IC50 de menos do que cerca de 50,0 μΜ.
As atividades inibitórias de HDM2 para compostos representati- vos da invenção, são mostradas na Tabela 2 abaixo. Tabela 2
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A partir destes resultados de teste, será evidente para o técnico versado que os compostos da invenção têm utilidade no tratamento de cân- cer, doenças envolvendo proliferação celular anormal e doenças causadas por P53 de funcionalização inadequada.

Claims (61)

1. Composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 173</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró-fármaco deste, em que: R1 é heterociclila, heterociclenila, ou heteroarila em que cada das referidas heterociclila, heterociclenila, ou heteroarila contém indepen- dentemente 1 -3 heteroátomos sobre o anel e também em que cada das refe- ridas heterociclila ou heterociclenila, ou heteroarila é ligada por um de seus heteroátomos à carbonila na Fórmula I e ainda também, em que cada das referidas heterociclila, heterociclenila, ou heteroarila pode ser não- substituída ou independentemente substituída com pelo menos uma porção, que pode ser a mesma ou diferente, selecionada do grupo Z; ou R1 é heteroalquila ou heteroalquenila em que cada das referidas heteroalquila ou heteroalquenila contém 1 -3 heteroátomos e também em que cada das referidas heteroalquila ou heteroalquenila é ligada por um de seus heteroátomos à carbonila na Fórmula I e ainda também, em que cada das referidas heteroalquila ou heteroalquenila pode ser não-substituída ou inde- pendentemente substituída com pelo menos uma porção, que pode ser a mesma ou diferente, selecionada do grupo Z; em que cada Z, que pode ser o mesmo ou diferente, é indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em H, -OR9, -alquilNR10R11, - alquenilNR10R11, -CO2R9, -CONR10R11, -NR10CONR10R11 , -NR10COR9, alco- xialquila, alcoxialquenila, ciano, halogênio, trihaloalquila, dihaloalquila, mo- nohaloalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, monohaloalquenila, trihaloe teroalquila, dihaloeteroalquila, monohaloeteroalquila, trihaloeteroalquenila, dihaloeteroalquenila, monohaloeteroalquenila, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila, he- teroarilalquila, heteroarilalquenila, heterociclenila, heterociclenilalquila, hete- rociclenilalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, ci- cloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, ciclenila, ciclenilalquila, ci- clenilalquenila, -O-alquila, -O-alquenila, -O-alquinila, -O-heteroalquila, -O- heteroalquenila, -O-arila, O-arilalquila, O-arilalquenila, -O-heteroarila, -O- heteroarilalquila, -O-heteroarilalquenila, -O-heterociclenila, -Ο- heterociclenilalquila, -O-heterociclenilalquenila, -O-heterociclila, -O- heterociclilalquila, -O-heterociclilalquenila, -O-cicloalquila, -O- cicloalquilalquila, -O-cicloalquilalquenila, -O-ciclenila, -O-ciclenilalquila, -O- ciclenilalquenila, -S-alquila, -S-alquenila, -S-alquinila, -S-heteroalquila, -S- heteroalquenila, -S-arila, -S-arilalquila, -S-arilalquenila, -S-heteroarila, -S- heteroarilalquila, -S-heteroarilalquenila, -S-heterociclenila, -S- heterociclenilalquila, -S-heterociclenilalquenila, -S-heterociclila, -S- heterociclilalquila, -S-heterociclilalquenila, -S-cicloalquila, -S- cicloalquilalquila, -S-cicloalquilalquenila, -S-ciclenila, -S-ciclenilalquila, -S- ciclenilalquenila, -alquil-SH, , -NR10-alquila, -NR10-alquenila, -NR10-alquinila, - NR10-heteroalquila, -NR10-heteroalquenila, -NR10-arila, -NR10-arilalquila, - NR10-arilalquenila, -NR10-heteroarila, -NR10-heteroarilalquila, -NR10- heteroarilalquenila, -NR10-heterociclenila, -NR10-heterociclenilalquila, -NR10- heterociclenilalquenila, -NR10-heterociclila, -NR10-heterociclilalquila, -NR10- heterociclilalquenila, -NR10-cicloalquila, -NR10-cicloalquilalquila, -NR10- cicloalquilalquenila, -NR10-ciclenila, -NR10-ciclenilalquila, -NR10- ciclenilalquenila, -CO-alquila, -CO-alquenila, -CO-alquinila, -CO- heteroalquila, -CO-heteroalquenila, -CO-arila, -CO-arilalquila, -CO- arilalquenila, -CO-heteroarila, -CO-heteroarilalquila, -CO-heteroarilalquenila, -CO-heterociclenila, -CO-heterociclenilalquila, -CO-heterociclenilalquenila, - CO-heterociclila, -CO-heterociclilalquila, -CO-heterociclilalquenila, -CO- cicloalquila, -CO-cicloalquilalquila, -CO-cicloalquilalquenila, -CO-ciclenila, - CO-ciclenilalquila, -CO-ciclenilalquenila, -S02-alquila, -S02-alquenila, -SO2- alquinila, -S02-heteroalquila, -S02-heteroalquenila, -S02-arila, -SO2- arilalquila, -S02-arilalquenila, -S02-heteroarila, -S02-heteroarilalquila, -SO2- heteroarilalquenila, -S02-heterociclenila, -S02-heterociclenilalquila, -SO2- heterociclenilalquenila, -S02-heterociclila, -S02-heterociclilalquila, -SO2- heterociclilalquenila, -S02-cicloalquila, -S02-cicloalquilalquila, -SO2- cicloalquilalquenila, -SO2-CiCleniIa, -S02-ciclenilalquila, -S02-ciclenilalquenila, espiroeteroarila, espiroeterociclenila, espiroeterociclila, espirocicloalquila, espirociclenila, espiroarila, em que cada das referidas alquila, alquenila, al- quinila, heteroalquila, heteroalquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroa- rila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heterociclenila, heterociclenilalquila, heterociclenilalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, ciclenila, ciclenilalquila, ciclenilalquenila, -O-alquila, -O-alquenila, -O-alquinila, -O-heteroalquila, -O- heteroalquenila, -O-arila, O-arilalquila, O-arilalquenila, -O-heteroarila, -Ο- heteroarilalquila, -O-heteroarilalquenila, -O-heterociclenila, -O- heterociclenilalquila, -O-heterociclenilalquenila, -O-heterociclila, -O- heterociclilalquila, -O-heterociclilalquenila, -O-cicloalquila, -O- cicloalquilalquila, -O-cicloalquilalquenila, -O-ciclenila, -O-ciclenilalquila, -O- ciclenilalquenila, -S-alquila, -S-alquenila, -S-alquinila, -S-heteroalquila, -S- heteroalquenila, -S-arila, -S-arilalquila, -S-arilalquenila, -S-heteroarila, -S- heteroarilalquila, -S-heteroarilalquenila, -S-heterociclenila, -S- heterociclenilalquila, -S-heterociclenilalquenila, -S-heterociclila, -S- heterociclilalquila, -S-heterociclilalquenila, -S-cicloalquila, -S- cicloalquilalquila, -S-cicloalquilalquenila, -S-ciclenila, -S-ciclenilalquila, -S- ciclenilalquenila, -alquil-SH, -NR10-alquila, -NR10-alquenila, -NR10-alquinila, - NR10-heteroalquila, -NR10-heteroalquenila, -NR10-arila, -NR10-arilalquila, - NR10-arilalquenila, -NR10-heteroarila, -NR10-heteroarilalquila, -NR10- heteroarilalquenila, -NR10-heterociclenila, -NR10-heterociclenilalquila, -NR10- heterociclenilalquenila, -NR10-heterociclila, -NR10-heterociclilalquila, -NR10- heterociclilalquenila, -NR10-cicloalquila, -NR10-cicloalquilalquila, -NR10- cicloalquilalquenila, -NR10-ciclenila, -NR10-ciclenilalquila, -NR10- ciclenilalquenila, -CO-alquila, -CO-alquenila, -CO-alquinila, -CO- heteroalquila, -CO-heteroalquenila, -CO-arila, -CO-arilalquila, -CO- arilalquenila, -CO-heteroarila, -CO-heteroarilalquila, -CO-heteroarilalquenila, -CO-heterociclenila, -CO-heterociclenilalquila, -CO-heterociclenilalquenila, - CO-heterociclila, -CO-heterociclilalquila, -CO-heterociclilalquenila, -CO- cicloalquila, -CO-cicloalquilalquila, -CO-cicloalquilalquenila, -CO-ciclenila, - CO-ciclenilalquila, -CO-ciclenilalquenila, -S02-alquila, -S02-alquenila, -SO2- alquinila, -S02-heteroalquila, -S02-heteroalquenila, -S02-arila, -SO2- arilalquila, -S02-arilalquenila, -S02-heteroarila, -S02-heteroarilalquila, -SO2- heteroarilalquenila, -S02-heterociclenila, -S02-heterociclenilalquila, -SO2- heterociclenilalquenila, -S02-heterociclila, -S02-heterociclilalquila, -SO2- heterociclilalquenila, -S02-cicloalquila, -S02-cicloalquilalquila, -SO2- cicloalquilalquenila, -S02-ciclenila, -S02-ciclenilalquila, -S02-ciclenilalquenila, espiroeteroarila, espiroeterociclenila, espiroeterociclila, espirocicloalquila, espirociclenila, espiroarila, pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções, que podem ser as mesmas ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halogênio, - CN, hidroxialquila, hidroxialquenila, alquila, alquenila, alquinila, -O-alquila, - 0-alquenila,-0-alquinila, -S-alquila, -S-alquenila,-S-alquinila, hidroxila, car- boxila, -C02-alquila, -CO-NR8R9, -NR8COR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, - NR8CO2R9, -OR91-SR91-SO2R9, -COR9, -alquilNR8R9, -alquenilNR8R9, - NR8R9, -heteroalquila, heteroalquenila, trihaloalquila, dihaloalquila, monoha- loalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, monohaloalquenila, trihaloeteroalquila, dihaloeteroalquila, monohaloeteroalquila, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcóxi(alcóxi)balcoxila, hidroxialcoxialcoxila, hidroxialcó- xi(alcóxi)balcoxila, -S-alquil-S-alquila, -S-alquil-O-alquila, -O-alquil-S-alquila, - S-alquil-(S-alquil)b-S-alquila, -S-alquil-(0-alquil)b-S-alquila, -0-alquil-(S- alquil)b-0-alquila, -S-alquil-(S-alquil)b-0-alquila, -0-alquil-(S-alquil)b-S-alquila, -S-alquil-(S-alquil-0-alquil)b-S-alquila, -0-alquil-(S-alquil-0-alquil)b-0-alquila, SH-alcoxialcoxila, -S-alquil-S-alquil-SH, -S-alquil-(S-alquil)b-SH, -O-alquil-S- alquil-SH, -0-alquil-(S-alquil)b-SH, heterociclila, heterociclenila, heteroarila, cicloalquila, ciclenila, arila, heterociclilalquila, heterociclenilalquila, heteroari- lalquila, cicloalquilalquila, ciclenilalquila, arilalquila, -O-alquil-NR10-alquila, - NR10-alquil-O-alquila, e -NR10-alquil-NR10-alquila, -NR10-alquil-S-alquila, -S- alquil-NR10-alquila, -NR10-alquil-(NR10-alquil)b-NR10-alquila, também em que, R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila,-NH2) -N(alquila)2, - N(alquenila)2, -NHalquila, -NHaIqueniIa1 -NH-alquil-O-alquila, -NH-alquenil- O-alquila, -alquil-S-alquila, -alquil-O-alquila, -alquenil-O-alquenila, -alquil-O- alquenila, -alquenil-S-alquila, -alquenil-S-alquenila, trifluroalquila, difluroalqui- la, monofluroalquila, alcóxi, -S-alquila, -alquil-S-alquila, alcoxialquila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclenila, arila, heterociclila, heterociclenila, heteroarila, cicloalquilalquila, ciclenilalquila, arilalquila, heterociclilalquila, he- terociclenilalquila, heteroarilalquila, heteroalquila, heteroalquenila, - alquilN(alquila)2, -alquilNHalquila, -alquil-NH2, -alquenil-N(alquila)2, -alquil- N(alquenila)2, -alquil-Nalquil(alquenila), -alquenil-NH2, hidroxialquila, hidroxi- alquenila, -alquil-SH, -alquenil-SH, -alquilC02H, -alquilC02alquila, - alquilCONHalquila, -alquilCONH2, -alquilCON(alquila)2, alquilCON(alquenila)2, em que cada das referidas cicloalquila, ciclenila, arila, heterociclila, heterociclenila, heteroarila, cicloalquilalquila, ciclenilalquila, ari- lalquila, heterociclilalquila, heterociclenilalquila, heteroarilalquila, heteroalqui- la, heteroalquenila pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções, que podem ser as mesmas ou diferentes, independentemente sele- cionadas do grupo consistindo em alquila, heteroalquila, heteroalquenila, alquenila, alquinila, alcoxialcóxi, -S-alquil-S-alquila, hidroxialquila, -alquilSH, hidroxialquenila, -alquil-NH2, -alquil-N(alquila)2, e -alquilNHalquila, b é 0-3; R10 e R11, que podem ser os mesmos ou diferentes, são inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclenila, arila, heterociclila, heterociclenila, heteroarila, cicloalquilalquila, ciclenilalquila, arilalquila, heterociclilalquila, he- terociclenilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila, alquenoxialquila, alquinoxi- alquila, cicloalcoxialquila, cicloalquenoxialquila, ariloxialquila, heterocicloal- coxialquila, heterocicloalquenoxialquila, heteroariloxialquila, cicloalquilalcoxi- alquila, ciclenilalcoxialquila, arilalcoxialquila, heterociclilalcoxialquila, hetero- ciclenilalcoxialquila, heteroarilalcoxialquila, -alquil-S-alquila, -alquil-S- alquenila, -alquil-S-alquinila, -alquil-S-cicloalquila, -alquil-S-ciclenila, -alquil- S-arila, -alquil-S-heterociclila, -alquil-S-heterociclenila, -alquil-S-heteroarila, - alquil-S-cicloalquilalquila, -alquil-S-ciclenilalquila, -alquil-S-arilalquila, -alquil- S-heterociclilalquila, -alquil-S-heterociclenilalquila, -alquil-S-heteroarilalquila, hidroxialquila, hidroxialquenila, -alquil-SH, -alquenil-SH, -alquilNH2, - alquenilNH2, -COR91 -C02alquila, -C02alquenila,-alquilN(alcóxi)2, alquilNHalcóxi, -C0NHS02alquila, -C0NHS02alquenila, C0NalquilS02alquila, -CONHalquila, -CONHalquenila, -alquilC02alquila, - alquilCONHalquila, -alquilCONH2) -alquilCON(alquila)2l alquilCON(alquenila)2, -alquilC02H, -alquilN(alquila)2, -alquilNHalquila, - alquil-NH2) -alquenil-N(alquila)2, -alquil-N(alquenila)2, -alquil- Nalquil(alquenila), -alquenil-NH2l em que cada das referidas cicloalquila, ciclenila, arila, heteroci- clila, heterociclenila, heteroarila, cicloalquilalquila, ciclenilalquila, arilalquila, heterociclilalquila, heterociclenilalquila, heteroarilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquenoxialquila, ariloxialquila, heterocicloalcoxialquila, heterocicloal- quenoxialquila, heteroariloxialquila, cicloalquilalcoxialquila, ciclenilalcoxialqui- la, arilalcoxialquila, heterociclilalcoxialquila, heterociclenilalcoxialquila, hete- roarilalcoxialquila, pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções, que podem ser as mesmas ou diferentes, cada porção sendo inde- pendentemente selecionada do grupo consistindo em alquila, alquenila, al- quinila, -CN, hidroxila, -SH, -NH2, -N(alquila)2, -N(alquenila)2, - N(alcoxialquila)2, trifluroalquila, difluroalquila, monofluroalquila, alcóxi, -S- alquila, halogênio, hidroxialquila, hidroxialquenila, -alquilSH, -COR9, -SO2R9, heteroalquila, alcoxialcóxi, -S-alquil-S-alquila, -alquilNH2, -alquil-N(alquila)2, e -alquilNHalquila, também em que, em qualquer -NR10R11 na Fórmula I, os referi- dos R10 e R11 podem opcionalmente ser unidos juntamente com o N do refe- rido -NR10R11 para formar um anel cíclico; A é O, CR8R9, S, SO2, NR10, ou CO; m é 0-2; R2 é arila, heteroarila, ciclila, heterociclila, ciclenila, ou heteroci- clenila em que cada das referidas arila, heteroarila, ciclila, heterociclila, ci- clenila, ou heterociclenila pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções, que podem ser as mesmas ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em trihaloalqui- la, dihaloalquila, monohaloalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, monoha- loalquenila, halogênio, CN, hidroxila, tioidroxila, amina, alcóxi, alquenóxi, arilóxi, ciclenilóxi, cicloalquilóxi, heteroarilóxi, heterociclenilóxi, heterociclilóxi, alquila, alquenila, trifluroalcóxi, difluroalcóxi, monofluroalcóxi, heteroalquila, heteroalquenila, carboxila, -CONR10R11, -COOR9, -OCOR9, -NR10COR9, ci- cloalquila, heterociclila, -NR10R11, -S-alquila, -S-alquenila, -S-cicloalquila, -S- ciclenila, -S-arila, -S-heterociclila, -S-heterociclenila, -S-heteroarila, -S- trifluroalquila, -S-difluroalquila, -S-monofluroalquila, S-trifluroalquenila, -S- difluroalquenila, -S-monofluroalquenila ciclenila, heterociclenila, arila, hetero- arila, e alquinila; <formula>formula see original document page 179</formula> cicloalquila, heterociclila, ciclenila, ou heterociclenila, em que X é seleciona- do do grupo consistindo em arila, heteroarila, cicloalquila, ciclenila, heteroci- clila, heterociclenila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicli- lalquila, ciclenilalquila, heterociclenilalquila, alquila, trihaloalquila, dihaloalqui- la, monohaloalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, monohaloalquenila, alquenila, ou alquinila, também em que, cada das referidas X, arila, heteroarila, cicloal- quila, heterociclila, ciclenila, ou heterociclenila pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções, que podem ser as mesmas ou dife- rentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consis- tindo em trihaloalquila, dihaloalquila, monohaloalquila, trihaloalquenila, diha- loalquenila, monohaloalquenila, halogênio, CN, hidroxila, tioidroxila, amina, alcóxi, alquenóxi, arilóxi, ciclenilóxi, cicloalquilóxi, heteroarilóxi, heterocicleni- lóxi, heterociclilóxi, alquila, alquenila, trifluroalcóxi, difluroalcoxi , monofluro- alcóxi, heteroalquila, heteroalquenila, carboxila, -CONR10R11, -COOR9, - OCOR9, -NR10COR9, cicloalquila, heterociclila, -NR10R11, -S-alquila, -S- alquenila, -S-cicloalquila, -S-ciclenila, -S-arila, -S-heterociclila, -S- heterociclenila, -S-heteroarila, -S-trifluroalquila, -S-difluroalquila, -S- monofluroalquila, ciclenila, heterociclenila, arila, heteroarila, e alquinila; R4 ou R4, que podem ser os mesmos ou diferentes, é indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, hidroxialquila, -alquilC02R9, alquilOCOR9, -alquilNR10COR9, hidroxialquenila, alcoxialquila, alcoxialqueni- la, aminoalquila, aminoalquenila, alquilNR10R11, alquenilNR10R11, cicloalqui- lalquila, cicloalquilalquenila, ciclenilalquila, ciclenilalquenila, cicloalquilalquini- la, ciclenilalquinila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heterocilenilalqui- la, heterociclenilalquenila, arilalquila, arilalquenila, heteroarilalquila, e hetero- arilalquenila, em que cada das referidas alquila, alquenila, alquinila, hetero- alquila, heteroalquenila, hidroxialquila, -alquilC02R9, alquilOCOR9, - alquilNR10COR9, hidroxialquila, hidroxialquenila, alcoxialquila, alcoxialqueni- la, aminoalquila, aminoalquenila, alquilNR10R11, alquenilNR10R11, cicloalqui- lalquila, cicloalquilalquenila, ciclenilalquila, ciclenilalquenila, cicloalquilalquini- la, ciclenilalquinila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heterocilenilalqui- la, heterociclenilalquenila, arilalquila, arilalquenila, heteroarilalquila, e hetero- arilalquenila pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais por- ções, que podem ser as mesmas ou diferentes, independentemente selecio- nadas do grupo consistindo em trihaloalquila, dihaloalquila, monohaloalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, monohaloalquenila, halogênio, CN, hidroxi- la, tioidroxila, amina, alcóxi, alquenóxi, arilóxi, ciclenilóxi, cicloalquilóxi, hete- roarilóxi, heterociclenilóxi, heterociclilóxi, alquila, alquenila, trifluroalcóxi, di- fluroalcoxi , monofluroalcóxi, heteroalquila, heteroalquenila, carboxila, - CONR10R11, -COOR9, -OCOR9, -NR10COR9, cicloalquila, heterociclila, - NR10R11, -S-alquila, -S-alquenila, -S-cicloalquila, -S-ciclenila, -S-arila, -S- heterociclila, -S-heterociclenila, -S-heteroarila, -S-trifluroalquila, -S- difluroalquila, -S-monofluroalquila, ciclenila, heterociclenila, arila, heteroarila, e alquinila; em que R4 e R4' ou R5 e R5' ou R6 e R6' ou R7 e R7', juntamente com o carbono ao qual cada é ligado, independentemente formam um grupo espirocíclico, em que o referido grupo espirocíclico pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções, que podem ser as mesmas ou diferentes, independentemente selecionadas do grupo consistindo em triha- loalquila, dihaloalquila, monohaloalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, monohaloalquenila, halogênio, CN1 hidroxila, tioidroxila, amina, alcóxi, alqui- la, alquenila, trifluroalcóxi, difluroalcoxi , monofluroalcóxi, heteroalquila, hete- roalquenila, carboxila, -CONR10R11, -COOR9, -OCOR9, -NR10COR9, cicloal- quila, heterociclila, -NR10R11, alquiltio, trifluroalquiltio, difluroalquiltio, mono- fluroalquiltio, ciclenila, heterociclenila, arila, heteroarila, e alquinila; R4 e R1 juntamente com os átomos aos quais cada é ligado, po- dem ciclicizar para formar, juntamente com o anel origem, uma heterociclila fundida ou heterociclenila fundida, em que cada das referidas heterociclila fundida ou heterociclenila fundida pode ser não-substituída ou independen- temente substituída com uma ou mais porções, cada porção sendo indepen- dentemente selecionada do grupo Z; R5, R5', R7 ou R7 , que podem ser os mesmos ou diferentes, é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alqui- la, alquenila, alquinila, alcoxila, -S-alquila, heteroalquila, hidroxialquila, alco- xialquila, aminoalquila, alquilNR10R11, trihaloalquila, dihaloalquila, monohalo- alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, ciclenila, heterociclila, heterociclenila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, ciclenilalquila, heterociclilalqui- la, ou heterociclenilalquila, em que cada das referidas arila, heteroarila, ci- cloalquila, ciclenila, heterociclila, heterociclenila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, ciclenilalquila, heterociclilalquila, heterociclenilalquila pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções, que podem ser as mesmas ou diferentes, independentemente selecionadas do grupo con- sistindo em alquila, alquenila, hidroxila, -SH, -NH2, halogênio, trifluroalquila, difluroalquila, e monofluroalquila; R6 ou R6 , que podem ser os mesmos ou diferentes, é indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alque- nila, alcoxila, trihaloalquila, dihaloalquila, e monohaloalquila; R6 e R7 ou R5 e R6 ou R5 e R7 juntamente com o carbono ao qual cada é ligado, podem independentemente ciclicizar para formar uma cicloal- quila, ciclenila, heterociclila, ou heterociclenila fundida juntamente com o a- nel origem; contanto que os seguintes compostos, que são identificados co- mo Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da Fórmula I: <formula>formula see original document page 182</formula> <formula>formula see original document page 183</formula> um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró-fármaco deste.
2. Composto de Fórmula II: Formula II <formula>formula see original document page 184</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró-fármaco deste, em que: R1 é heterociclila ou heterociclenila em que cada das referidas heterociclila ou heterociclenila contém independentemente 1-3 heteroátomos sobre o anel e também em que cada das referidas heterociclila ou heteroci- clenila é ligada por um de seus heteroátomos à carbonila na Fórmula II e ainda também, em que cada das referidas heterociclila ou heterociclenila pode ser não-substituída ou independentemente substituída com pelo menos um Z; ou R1 é heteroalquila ou heteroalquenila em que cada das referidas heteroalquila ou heteroalquenila contém 1-3 heteroátomos e também em que cada das referidas heteroalquila ou heteroalquenila é ligada por um de seus heteroátomos à carbonila na Fórmula II e ainda também, em que cada das referidas heteroalquila ou heteroalquenila pode ser não-substituída ou inde- pendentemente substituída com pelo menos um Z; em que cada Z, que pode ser o mesmo ou diferente, é indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em H, amida, amina, éster, ciano, halogênio, carboxila, trihaloalquila, dihaloalquila, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, arila, heteroarila, heteroci- clenila, heterociclila, cicloalquila, cicloalquenila, -O-alquila, -O-alquenila, -O- alquinila, -O-heteroalquila, -O-heteroalquenila, -O-arila, -O-heteroarila, -O- heterociclenila, -O-heterociclila, -O-cicloalquila, -O-cicloalquenila, alquiltio, - S-alquenila, -S-alquinila, -S-heteroalquila, -S-heteroalquenila, -S-arila, -S- heteroarila, -S-heterociclenila, -S-heterociclila, -S-cicloalquila, -S- cicloalquenila, -NH-alquila, -NH-alquenila, -NH-alquinila, -NH-heteroalquila, - NH-heteroalquenila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -NH-heterociclenila, -NH- heterociclila, -NH-cicloalquila, -NH-cicloalquenila, espiroeteroarila, espiroete- rociclenila, espiroeterociclila, espirocicloalquila, espirociclenila, espiroarila, em que cada das referidas alquila, alquenila, alquinila, heteroal- quila, heteroalquenila, arila, heteroarila, heterociclenila, heterociclila, cicloal- quila, cicloalquenila, -O-alquila, -O-alquenila, -O-alquinila, -O-heteroalquila, - O-heteroalquenila, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclenila, -O- heterociclila, -O-cicloalquila, -O-cicloalquenila, alquiltio, -S-alquenila, -S- alquinila, -S-heteroalquila, -S-heteroalquenila, -S-arila, -S-heteroarila, -S- heterociclenila, -S-heterociclila, -S-cicloalquila, -S-cicloalquenila, -NH-alquila, -NH-alquenila, -NH-alquinila, -NH-heteroalquila, -NH-heteroalquenila, -NH- arila, -NH-heteroarila, -NH-heterociclenila, -NH-heterociclila, -NH-cicloalquila, -NH-cicloalquenila, espiroeterociclenila, espiroeterociclila, espirocicloalquila, ou espirociclenila, pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais por- ções cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consis- tindo em halogênio, alquila, éter, tioéter, hidroxila, carboxila, éster, amida, amina, -heteroalquila, -heteroalquiltrihaloalquila, trihaloalquila, dihaloalquila, haloalquila, -CN, hidroxialquila sulfonamida, uréia, carbamato, - NC02alquenila, -NC02alquila, -NC02alquinila, -NH-SO2CH2CF3, -NH-SO2CH3, alcoxialcóxi, alquiltioalquiltio, al- coxialquiltio, alquiltioalcóxi, -O-alquil-NH-alquila, :NH-alquil-0-alquila, e -NH-alquil-NH- alquila; A é O, CH2, S, SO2, NH, ou CO; m é 0-2; R2 é arila, heteroarila, ciclila, heterociclila, ciclenila, ou heteroci- clenila em que cada das referidas arila, heteroarila, ciclila, heterociclila, ci- clenila, ou heterociclenila pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em hidrogênio, trihaloalquila, dihaloalquila, haloalquila, trihaloeteroalquila, dihaloeteroalquila, haloeteroalquila, trihaloalquenila, diha- loalquenila, haloalquenila, trihaloeteroalquenila, dihaloeteroalquenila, haloe- teroalquenila, halogênio, CN1 hidroxila, tioidroxila, amina, alcóxi, alquila, he- teroalquila, carboxila, amida, amina, éster, alquenila, heteroalquenila, ciclo- alquila, heterociclila, -NH-alquila, alquiltio, cicloalquenila, heterociclenila, ari- Ia, heteroarila, e alquinila; heterociclenila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquila, heterociclilalquila, cicloalquenilalquila, heterociclenilalquila, <formula>formula see original document page 186</formula> em que X é arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, hete- rociclenila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, cicloalquenilalquila, heterociclenilalquila, alquila, trihaloalquila, dihaloalquila, haloalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, haloalquenila, alquenila, ou al- quinila, ciclila, cicloalquenila, heterociclenila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalqui- lalquila, heterociclilalquila, cicloalquenilalquila, heterociclenilalquila e X pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em hidrogênio, trihaloalquila, dihaloalquila, haloalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, ha- loalquenila, halogênio, CN, hidroxila, tioidroxila, amina, alcóxi, alquila, alque- nila, alquinila, heteroalquila, carboxila, amida, amina, éster, heteroalquenila, cicloalquila, heterociclila, -NH-alquila, alquiltio, -NH-alquenila, -SH-alquenila, cicloalquenila, heterociclenila, arila, heteroarila, alquinila, ou heteroalquinila; pendentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, hete- roalquenila, hidroxialquila, -alquilalquiléster, éter, alcoxialcóxi, alcoxialquila, trihaloalquila, dihaloalquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroci- clila, heterociclenila, arila, heteroarila, amina, hidroxila, carboxila, CN, éster, ou amida, em que a referida alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, hete- R3 é arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila, cicloalquenila, em que cada das referidas arila, heteroarila, cicloalquila, hetero- R4 ou R4, que podem ser os mesmos ou diferentes, são inde- roalquenila, hidroxialquila, -alquilalquiléster, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, trihaloalquila, dihaloalquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroci- clila, heterociclenila, arila, ou heteroarila pode ser não-substituída ou inde- pendentemente substituída com uma ou mais porções, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em hidrogênio, triha- loalquila, dihaloalquila, haloalquila, trihaloalquenila, dihaloalquenila, haloal- quenila, halogênio, CN1 hidroxila, tioidroxila, amina, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, carboxila, amida, amina, éster, heteroalquenila, ci- cloalquila, heterociclila, -NH-alquila, alquiltio, -NH-alquenila, -SH-alquenila, cicloalquenila, heterociclenila, arila, heteroarila, alquinila, ou heteroalquinila; ou R4 e R4' juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, po- dem ciclicizar para formar um espirocíclico, espiroeterocíclico, espirocicleni- la, ou espiroeterociclenila; contanto que os seguintes compostos, que são identificados co- mo Compostos de Grupo A aqui, sejam excluídos da Fórmula II: <formula>formula see original document page 187</formula> <formula>formula see original document page 188</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró-fármaco deste.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é he- terociclenila, em que a referida heterociclenila é não-substituída ou substituí- da com arila.
4.Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 189</formula> em que Z é fenila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 189</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 189</formula>
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 189</formula> ,em que Z é -O-fenila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é he- terociclila substituída com Z, em que Z é fenila, também em que, a referida fenila pode ser não-substituída ou substituída com pelo menos uma porção, que pode ser a mesma ou diferente, independentemente selecionada do grupo consistindo em halogênio, -S-heterorarila, heterociclila, -O- heterociclila, alcoxialcoxila, hidroxialcoxila, alcóxi(alcóxi)balcoxila, hidroxial- coxialcoxila, heterociclilalquila, -NHCONHalquilCOOalquila, -O- alquilCONR10R11, -O-alquilNR10R11, -O-alquilC0NS02R9, NCOalquilcarboxila, -CONHalquil-O-alquila, -O-heterociclilalquila, em que a referida heterociclilalquila é não-substituída ou substituída com hidroxialqui- la, e ainda também em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcoxialquila, e cicloalquila; bé 1.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é pi- perazinila, piperidinila, ou pirrolidinila substituída com Z1 em que Z é fenila, em que a referida fenila pode ser não-substituída ou substituída com pelo menos uma porção, que pode ser a mesma ou diferente, independentemen- te selecionada do grupo consistindo em halogênio, -S-heterorarila, heteroci- clila, -O-heterociclila, alcoxialcoxila, hidroxialcoxila, alcóxi(alcóxi)balcoxila, hidroxialcoxialcoxila, heterociclilalquila, -NHCONHalquilCOOalquila, -O- alquilCONR10R11, -O-alquilNR10R11, -0-alquilC0NS02R9, NCOalquilcarboxila, -CONHalquil-O-alquila, -O-heterociclilalquila, em que a referida heterociclilalquila é não-substituída ou substituída com hidroxialqui- la, também em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcoxialquila, e cicloalquila, e ainda tam- bém em que b é 1.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é <formula>formula see original document page 190</formula> heterociclila substituída com Z, em que Z é, piridinila, em que a referida -O- piridinila pode ser não-substituída ou substi- tuída com -CONH2.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 190</formula>
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 190</formula> <formula>formula see original document page 191</formula>
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é em que Z é -CO2CH3.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 191</formula> em que Z é f ou vW .
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 191</formula>
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 192</formula>
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 192</formula>
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 192</formula>
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 192</formula>
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 192</formula> , em que cada Z é diferente e independentemente selecio- nado do grupo consistindo em hidrogênio, metiléster, e fenila substituída em sua posição "para" com cloro.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 192</formula> , em que cada Z é diferente e independentemente selecio- nado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, fenila substituída em sua posição "para" com hidroxila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 193</formula> , em que cada Z é diferente e independentemente selecio- nado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, fenila substituída em sua posição "para" com hidroxila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 193</formula> ,em que cada Z é diferente e independentemente selecio- nado do grupo consistindo em hidrogênio, e arila não-substituída.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1 é <formula>formula see original document page 193</formula> , em que cada Z é diferente e independentemente selecio- <formula>formula see original document page 193</formula> nado do grupo consistindo em hidrogênio, vxI e fenila.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, A é O.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R2 é heteroarila ou arila, em que a referida heteroarila ou arila, pode ser não- substituída ou substituída com pelo menos uma porção, que pode ser a mesma ou diferente, independentemente selecionada do grupo consistindo em trifluroalquila, difluroalquila, -O-trifluroalquila, -S-trifluroalquila, -O- difluroalquila, alquila, e halogênio.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R2 é tiofeno, fenila, ou 4-H-pirazol em que o referido tiofeno, 4-H-pirazol, ou fenila pode ser não-substituído ou substituído com pelo menos uma porção, que pode ser a mesma ou diferente, independentemente selecionada do grupo consistindo em triflurometila, diflurometila, -O-triflurometila, -S-triflurometila, - O-diflurometila, metila, R, Br, Cl, e I.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R3 é - CO-X ou -SO2-Xem que X é heteroarila, arilalquila, arila, alquila, ou trifluro- alquila, em que a referida heteroarila ou arilalquila, pode ser não-substituída ou substituída, com pelo menos uma porção, independentemente seleciona- da do grupo consistindo em trifluroalquila, halogênio e cicloalquila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R3 é - CO-X ou -SO2-X1 em que X é piridinila, oxazolila, tiofeno, pirimidinila, fenil- metila, fenila, 2,2-dimetilpropila, etila, ou trifluroetila, em que cada dos referi- dos piridinila, oxazolila, tiofeno, pirimidinila ou fenilmetila pode ser não- substituído ou substituído, com pelo menos uma porção, independentemente selecionada do grupo consistindo em triflurometila, metila, cloro e ciclopropi- la.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R3 é - <formula>formula see original document page 194</formula>
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R3 é - SO2-X, em que X é etila ou trifluroetila.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R3 é <formula>formula see original document page 194</formula>
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R4 ou R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, heterociclilalquila, -alquilNR8R9, hidroxialquila, cicloalqui- lalquila, alquilesteralquila, e alcoxialquila, em que cada das referidas hetero- ciclilalquila, hidroxialquila ou alquila pode ser não-substituída ou substituída com a porção selecionada do grupo consistindo em alcoxila, alcoxialquila, hidroxialquila, e hidroxila, também em que os referidos R10 e R11, que podem ser os mesmos ou diferentes, são independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila;
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R4 e R4', juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, formam uma espi- rociclopropila.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R4 ou R4' é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, propila, propenila, butenila, aminoalquila, cicloalquilalquila, metilesteretila, <formula>formula see original document page 195</formula>
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R4 e o nitrogênio de R1 ligado à carbonila ligada ao anel origem, juntamente com o carbono ao qual cada é ligado, formam um anel de piperidin-2-ona fundido.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R5, R51 R6, R6', R7, e R7' são cada qual independentemente hidrogênio.
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R7 ou R7' é fenila.
39. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R6 e R7 juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados, formam um anel de ciclopropila fundido.
40. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, m é 1.
41. Composto da Fórmula: <formula>formula see original document page 196</formula> <formula>formula see original document page 197</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste.
42. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na rei- vindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró- fármaco deste, em combinação com pelo menos um veículo farmaceutica- mente aceitável.
43. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 42, também compreendendo um ou mais agentes anticâncer diferentes do com- posto como definido na reivindicação 1.
44. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 43, em que os referidos agentes anticâncer são selecionados do grupo consis- tindo em agentes citostáticos, agentes citotóxicos, agentes terapêuticos alve- jados (moléculas pequenas, biológicos, siRNA e microRNA) contra câncer e doenças neoplásicas, antimetabólitos (tais como metoxtrexato, 5- fluorouracila, gencitabina, fludarabina, capecitabina); agentes alquilantes, tais como temozolomida, ciclofosfamida, agentes de dano ao DNA e interativos de DNA, tais como cispla- tina, oxaliplatina, doxorubicina, irradiação ionizante, tal como terapia de radiação, inibidores de topoisomerase II, tais como etoposídeo, doxorubi- cina, inibidores de topoisomerase I, tais como irinotecan, topotecan, agentes de interação de tubulina, tais como paclitaxel, docetaxel, Abraxano, epotilonas, inibidores de proteína de fuso de cinesina, inibidores de ponto de controle de fuso, inibidores de Poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) inibidores de metaloprotease de matriz (MMP) inibidores de protease, tais como inibidores de catepsina D e catepsina K inibidores de proteossoma ou ubiquitinação, tais como bortezo- mib, ativador de P53 mutante para restabelecer sua atividade de P53 de tipo selvagem P53 Adenoviral inibidores de Bcl-2, tais como ABT-263 moduladores de proteína de choque térmico (HSP), tais como geldanamicina e 17-AAG inibidores de histona desacetilase (HDAC), tais como vorinostat (SAHA), agentes de modulação de hormônio sexual, anti-estrogênios, tais como tamoxifeno, fulvestrant, moduladores de receptor de estrogênio seletivos (SERM), tais como raloxifeno, anti-androgênios, tais como bicalutamida, flutamida agonistas de LHRH, tais como leuprolida, inibidores de 5D-redutase, tais como finasterida, inibidores de citocromo P450 C17 Iisase (CYP450c17), tais co- mo Abiraterona inibidores de aromatase, tais como letrozol, anastrozol, exemes- tano, inibidores de EGFR cinase, tais como geftinib, erlotinib, Laptinib inibidores de erbB1 e erbB2 duplos, tais como Lapatinib inibidores de cinases multialvejadas (serina/treonina e/ou tirosina cinase), inibidores de ABL cinase, imatinib e nilotinib, dasatinib inibidores de VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, KDR, FLT, c-Kit, Tie2, Raf1 MEK e ERK, tais como sunitinib, sorafenib, Vandetanib, pazopa- nib, Axitinib1 ΡΤΚ787, inibidores de cinase tipo Polo, inibidores de cinase Aurora, inibidor de JAK inibidores de c-MET cinase inibidores de cinase dependente de ciclina, tais como inibidor de CDK1 e CDK2 SCH 727965 inibidores de PI3K inibidores de mTOR, tais como Rapamicina, Temsirolimus, e RADO01 e outros agentes anticâncer (também conhecidos como antineoplásicos) in- cluem porém não são limitados a ara-C, adriamicina, citoxano, Carboplatina, mostarda de uracila, Clormetina, lfosfamida, Melfalano, Clorambucila, Pipo- bromano, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Bussulfano, Carmus- tina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6- Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentostatina, Vinblas- tina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina, Navelbina, Bleomicina, Dactinomici- na, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, teniposida, citarabina, peme- trexado, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L- Asparaginase, Teniposida 17D-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triam- cinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramus- tina, Medroxiprogesteronaacetato de Flutamida, Toremifeno, goserelina, Carboplatina, Hidroxiuréia, Ansacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Droloxafina, Hexametilmelamina, Bexxar, Zevalin, Trisenox, Pro- fimer, Tiotepa, Altretamina, Doxil, Ontak, Depocyt, Aranesp, Neupogen, Neu- lasta, Kepivance. inibidores de farnesila proteína transferase, tais como, SARA- SAR™ (4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-diidro-5H- benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11 -il-]-1 -piperidinil]-2-oxoetil]- piperidinacarboxamida, tipifarnib interferons, tais como Intron A, Peg-lntron, anticorpos anti-erbB1, tais como cetuximab, panitumumab, anticorpos anti-erbB2, tais como trastuzumab, anticorpos anti-CD52, tais como Alemtuzumab, anticorpos anti-CD20, tais como Rituximab anticorpos anti-CD33, tais como Ozogamicina de gemtuzumab anticorpos anti-VEGF, tais como Avastina, Iigandos TRIAL, tais como Lexatumumab, mapatumumab, é AMG-655 anticorpos contra CTLA-4, CTA1, CEA, CD5, CD19, CD22, CD30, CD44, CD44V6, CD55, CD56, EpCAM1 FAP1 MHCII1 HGF1 IL-6, MUC1, PSMA, TAL6, TAG-72, TRAILR, VEGFR, IGF-2, FGF1 anticorpos anti-IGF-1R, tais como SCH 717454.
45. Método de inibição de proteína HDM2 compreendendo ad- ministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um com- posto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel, solvato, éster, ou pró-fármaco deste a um paciente em necessidade de tal inibição.
46. Método de tratamento de uma ou mais doenças associadas com HDM2, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró-fármaco deste a um paciente em necessidade de tal tratamento.
47. Método de tratamento de uma ou mais doenças associadas com P53, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró-fármaco deste a um paciente em necessidade de tal tratamento.
48. Método de tratamento de uma ou mais doenças associadas com HDM2, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de um primeiro composto, que é um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster deste; e uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o se- gundo composto sendo um agente anticâncer diferente do composto como definido na reivindicação 1; em que as quantidades do primeiro composto e o segundo com- posto resultam em um efeito terapêutico.
49. Método de tratamento de uma ou mais doenças associadas com P53, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de um primeiro composto, que é um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró-fármaco deste; e uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o se- gundo composto sendo um agente anticâncer diferente do composto como definido na reivindicação 1; em que as quantidades do primeiro composto e o segundo com- posto resultam em um efeito terapêutico.
50. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 45-49, em que a doença é selecionada do grupo consistindo em: carcinoma, incluindo, porém não limitado a, câncer da bexiga, peito, cólon, reto, endométrio, rim, fígado, pulmão, cabeça e pescoço, esôfa- go, vesícula biliar, cérvice, pâncreas, próstata, laringe, ovários, estômago, útero, sarcoma e tireóide; tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leuce- mia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia Iinfo- blástica aguda, Iinfoma de célula B, Iinfoma de célula T, Iinfoma de Hodg- kins, Iinfoma de não-Hodgkins, Iinfoma de células pilosas, Iinfoma de célula de revestimento, mieloma, e Iinfoma de Burkett; tumores de linhagem mielóide hematopoética, incluindo Ieuce- mias mielógenas agudas e crônicas, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma e rab- domiossarcoma; tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astro- citoma, neuroblastoma, glioma, e schwanomas; e outros tumores, incluindo melanoma, câncer de pele (não mela- nômico), mesotelioma (células), seminoma, teratocarcinoma, osteossarco- ma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicular de tireóide e sarcoma de Kaposi.
51. Método de acordo com a reivindicação 50, também compre- endendo terapia de radiação, cirurgia, quimioterapia, terapia biológica, tera- pia hormonal, terapia fotodinâmica, ou transplante de medula óssea.
52. Método de acordo com as reivindicações 48 e 49, em que o agente anticâncer é selecionado do grupo consistindo em agentes citostáti- cos, agentes citotóxicos, agentes terapêuticos alvejados (moléculas peque- nas, biológicos, siRNA e microRNA) contra câncer e doenças neoplásicas, antimetabólitos (tais como metoxtrexato, 5-fluorouracila, gencita- bina, fludarabina, capecitabina); agentes alquilantes, tais como temozolomida, ciclofosfamida, agentes de dano ao DNA e interativos de DNA, tais como cispla- tina, oxaliplatina, doxorubicina, irradiação ionizante, tais como terapia de radiação, inibidores de topoisomerase II, tais como etoposídeo, doxorubi- cina, inibidores de topoisomerase I, tais como irinotecan, topotecan, agentes de interação de tubulina, tais como paclitaxel, docetaxel, Abraxano, epotilonas, inibidores de proteína de fuso de cinesina, inibidores de ponto de controle de fuso, inibidores de Poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) inibidores de metaloprotease de matriz (MMP) inibidores de protease, tais como inibidores de catepsina D e catepsina K inibidores de proteossoma ou ubiquitinação, tais como bortezo- mib, ativador de P53 mutante para restabelecer sua atividade de P53 de tipo selvagem P53 Adenoviral inibidores de Bcl-2, tais como ABT-263 moduladores de proteína de choque térmico (HSP), tais como geldanamicina e 17-AAG inibidores de histona desacetilase (HDAC), tais como vorinostat (SAHA), agentes de modulação de hormônio sexual, anti-estrogênios, tais como tamoxifeno, fulvestrant, moduladores de receptor de estrogênio seletivos (SERM), tais como raloxifeno, anti-androgênios, tais como bicalutamida, flutamida agonistas de LHRH, tais como leuprolida, inibidores de 5D-redutase, tais como finasterida, inibidores de citocromo P450 C17 Iisase (CYP450c17), tais co- mo Abiraterona inibidores de aromatase, tais como letrozol, anastrozol, exemestano, inibidores de EGFR cinase, tais como geftinib, erlotinib, laptinib inibidores de erbB1 e erbB2 duplos, tais como Lapatinib inibidores de cinases multialvejadas (serina/treonina e/ou tirosina cinase), inibidores de ABL cinase, imatinib e nilotinib, dasatinib VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, KDR, FLT, c-Kit, Tie2, Raf, MEK e ERK inibidores, tais como sunitinib, sorafenib, Vandetanib, pazopanib, Axi- tinib, PTK787, inibidores de cinase tipo Polo, inibidores de cinase Aurora, inibidor de JAK inibidores de c-MET cinase inibidores de cinase dependente de ciclina, tais como inibidor de CDK1 e CDK2 SCH 727965 inibidores de PI3K inibidores de mTOR, tais como Rapamicina, Temsirolimus, e RADO01 e outros agentes anticâncer (também conhecidos como antineoplásicos) in- cluem porém não são limitados a ara-C, adriamicina, citoxano, Carboplatina, mostarda de uracila, Clormetina, lfosfamida, Melfalano1 Clorambucila, Pipo- bromano, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Bussulfano, Carmus- tina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina1 6- Mercaptopurina1 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentostatina, Vinblas- tina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina, Navelbina, Bleomicina, Dactinomici- na, Daunorubicina, Doxorubicina1 Epirubicina1 teniposida, citarabina, peme- trexado, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C1 L- Asparaginase1 Teniposida 17D-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona1 Prednisona1 Fluoximesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato1 Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triam- cinolona, Clorotrianiseno1 Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida1 Estramus- tina, Medroxiprogesteronaacetato de Flutamida, Toremifeno1 goserelina, Carboplatina, Hidroxiuréia, Ansacrina1 Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol1 Droloxafina, Hexametilmelamina1 Bexxar1 Zevalin, Trisenox1 Pro- fimer, Tiotepa, Altretamina, Doxil1 Ontak1 , Depocyt, Aranesp1 Neupogen1 Neulasta1 Kepivance. inibidores de farnesila proteína transferase,tais como, SARA- SAR™(4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6, 11-diidro-5H- benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11 -il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]- piperidinacarboxamida, tipifarnib interferons, tais como Intron A1 Peg-Intron1 anticorpos anti-erbB1, tais como cetuximab, panitumumab, anticorpos anti-erbB2, tais como trastuzumab, anticorpos anti-CD52, tais como Alemtuzumab, anticorpos anti-CD20, tais como Rituximab anticorpos anti-CD33, tais como Ozogamicina de gemtuzumab anticorpos anti-VEGF, tais como Avastina, ligandos TRIAL, tais como Lexatumumab, mapatumumab, e AMG-655 anticorpos contra CTLA-4, CTA1, CEA1 CD5, CD19, CD22, CD30, CD44, CD44V6, CD55, CD56, EpCAM1 FAP1 MHCII, HGF, IL-6, MUC1, PSMA, TAL6, TAG-72, TRAILR1 VEGFR, IGF-2, FGF, anticorpos anti-IGF-1 R, tais como SCH 717454.
53. Método de alvejar a interação de HDM2-P53 para o trata- mento de doenças de um mamífero através de ativação de atividades de P53 compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farma- ceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró-fármaco deste a um mamífero em necessidade de tal tratamento.
54. Método de acordo com a reivindicação 53, em que o referido mamífero é um ser humano.
55. Método de proteção de células sadias, normais de um mamí- fero de efeitos colaterais induzidos por citotoxicidade compreendendo admi- nistrar pelo menos um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste antes da administração de agentes anticâncer exceto os compostos como definido na reivindicação 1 a um mamífero transportando P53 mutado.
56. Método de acordo com a reivindicação 55, em que o referido outro agente anticâncer é paclitaxel.
57. Método de acordo com a reivindicação 53, em que uma quantidade do referido primeiro composto, que é um composto como defini- do na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster deste pode ser administrada simultaneamente, consecutivamente, ou seqüencialmente com uma quantidade de pelo menos um segundo compos- to, o segundo composto sendo um agente anticâncer diferente do composto como definido na reivindicação 1.
58. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na rei- vindicação 41 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou pró- fármaco deste, em combinação com pelo menos um veículo farmaceutica- mente aceitável.
59. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 58, também compreendendo um ou mais agentes anticâncer diferentes do com- posto como definido na reivindicação 1.
60. Método de inibição da proteína HDM2 compreendendo ad- ministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um com- posto como definido na reivindicação 41 ou um sal farmaceuticamente acei- tável, solvato, éster, ou pró-fármaco deste a um paciente em necessidade de tal inibição.
61. Método de tratamento de uma ou mais doenças associadas com HDM2, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de um primeiro composto, que é um composto como definido na reivindicação 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster deste; e uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o se- gundo composto sendo um agente anticâncer diferente do composto como definido na reivindicação 1; em que as quantidades do primeiro composto e o segundo com- posto resultam em um efeito terapêutico.
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