PT1294714E - Antagonistas do receptor de trombina - Google Patents

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PT1294714E
PT1294714E PT01944492T PT01944492T PT1294714E PT 1294714 E PT1294714 E PT 1294714E PT 01944492 T PT01944492 T PT 01944492T PT 01944492 T PT01944492 T PT 01944492T PT 1294714 E PT1294714 E PT 1294714E
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Samuel Chackalamannil
Yan Xia
Mariappan Chelliah
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Schering Corp
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Description

ΡΕ1294714 1 DESCRIÇÃO "ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE TROMBINA"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a derivados nor-seco de himbacina úteis como antagonistas do receptor de trombina no tratamento de doenças associadas a trombose, aterosclerose, restenose, hipertensão, angina de peito, arritmia, insuficiência cardíaca, isquemia cerebral, apoplexia, doenças neurodegenerativas e cancro. Os antagonistas do receptor de trombina são também conhecidos como antagonistas dos receptor activado pela protease (PAR). Os compostos da invenção também se ligam a receptores (CB2) canabinóides e são úteis no tratamento de artrite reuma-tóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, diabetes, osteoporose, isquemia renal, derrame cerebral, isquemia cerebral, nefrite, doenças inflamatórias dos pulmões e do tracto gastrointestinal, e doenças do tracto respiratório tais como obstrução reversível das vias aéreas superiores, asma crónica e bronquite. A invenção também se relaciona com composições farmacêuticas contendo os compostos referidos. A trombina é conhecida como tendo uma variedade de actividades em diferentes tipos de células e sabe-se que 2 ΡΕ1294714 estão presentes receptores de trombina em células do tipo plaquetas humanas, células do músculo liso vascular, células endoteliais e fibroblastos. É por isso de esperar que os antagonsitas do receptor de trombina, sejam úteis no tratamento de doenças trombóticas, inflamatórias, ateros-cleróticas e fibroproliferativas, bem como todas as outras doenças em que a trombina e o seu receptor desempenham um papel patológico. Em Bernatowicz et ai., J. Med. Chem.f 39 (1996), p. 4879-4887, tetra- e pentapeptidos são descritos como sendo antagonistas potentes do receptor de trombina, por exemplo N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH2 e N-trans-cibamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. Peptidos antagonistas do receptor de trombina são também descritos em WO 94/03479, publicada em 17 de Fevereiro, 1994.
Os receptores canabinóides pertencem à super-familia de receptores acoplados à G-proteina. São classificados em receptores CBi predominantemente neuronais e em receptores CB2 predominantemente periféricos. Estes receptores exercem as suas acções biológicas através da modulação da adenilciclase e de correntes de Ca+2 e de K+. Enquanto os efeitos dos receptores CBi estão principalmente associados ao sistema nervoso central, acredita-se que os receptores CB2 têm efeitos periféricos relacionados com a constrição brônquica, imunomodulação e inflamação. Assim, espera-se que um agente ligando específico do receptor CB2 tenha utilidade terapêutica no controlo de doenças associadas a artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, 3 ΡΕ1294714 esclerose múltipla, diabetes, osteoporose, isquemia renal, derrame cerebral, isquemia cerebral, nefrite, doenças inflamatórias dos pulmões e do tracto gastrointestinal, e doenças do tracto respiratório tais como obstrução reversível das vias respiratórias superiores, asma crónica e bronquite (R.G. PertWee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635) .
Himbacina, um alcaloide de piperidina da fórmula
foi identificado como um antagonista do receptor muscarinico. A síntese total de (+)-himbacina é descrita em Chackalamannil et al., J. Am. Chem Soc., 118 (1996), p. 9812-9813.
Compostos tricíclicos relacionados com himbacina foram descritos como antagonistas do receptor de trombina em US 6,063,847.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente refere-se a antagonistas do receptor de trombina representados pela fórmula I 4 ΡΕ1294714
ou um sal farmaceuticamente aceitável resultante, em que: z é -(CH2)n-;
em que R10 está ausente; ou
em que R3 está ausente; a linha simples a tracejado representa uma ligação dupla opcional; a linha dupla tracejada representa uma ligação simples; n é 0-2; R1 e R2 são seleccionados independentemente do grupo consistindo de H, Ci-C6 alquilo, fluoro (Ci-C6) alquilo, difluo-ro (Ci—Ce)alquilo, trifluoro-(Ci-Cê) alquilo, C3-C7CÍcloal-quilo, C3-C6alquenilo, aril (Ci-C6) alquilo, aril (C2-C6) alque-nilo, heteroaril (Ci-C6) alquilo, heteroaril (C2-C6) alquenilo, hidroxi-(Ci-Cg) alquilo, (Ci-C6) alcoxi (Ci—C6) alquilo, amino-(Ci-C6) alquilo, arilo e tio (Ci-C6) alquilo; ou R1 e R2 em conjunto formam um grupo =0; R3 é H, hidroxi, Ci-C6 alcoxi, -NR18R19, -SOR16, -S02R17,
Ci-C6alquilo, halogénio, fluoro(Ci- -C (0) 0R17, -C(0)NR18R19, 5 ΡΕ1294714
Cealquilo, difluoro (0χ-06) alquilo, trifluoro-(0χ-06) alquilo, C3-C7Cicloalquilo, C3-C6alquenilo, aril (Ci—C6) alquilo, aril-(C2-C6) alquenilo, heteroaril (0χ-06) alquilo, heteroaril(C2- C6)alquenilo, hidroxi-(0χ-06) alquilo, amino-(Ci-C6) alquilo, arilo, tio(Ci—C6) alquilo; (Ci—C6)alcoxi (Ci—C6)alquilo, ou (Ci—C6) alquilamino (Ci—C6) alquilo; R34 é (H, R3), (H, R43), =0 ou =N0R17, quando a ligação dupla opcional está ausente; R34 é R44 quando a ligação dupla está presente;
Het é um grupo heteroaromático mono-, bi- ou triciclico de 5 a 14 átomos constituídos por 1 a 13 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindo de N, 0 e S, em que um anel de azoto pode formar um N-óxido ou um grupo quaternário com um grupo Οχ-C4 alquilo, em que Het está ligado a B através de um átomo de carbono membro do anel, e em que o grupo Het é substituído por 1 a 4 substituintes, W, independentemente seleccionados do grupo consistindo de H; 0χ-0ε alquilo; fluoro (Ci-C6) alquilo; difluoro (0χ-06) alquilo; trifluoro-(Οχ-C6)alquilo, C3-C7cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroci-cloalquilo substituído por Ci-C6alquilo, (C2-C6)alquenilo, OH- (Ci-Cê) alquilo, ou =0 ; (C2-C6) alquenilo, R21aril (Οχ-Οε) - alquilo, R21-aril (C2-C6) alquenilo, R21ariloxi; R21-aril-NH-; heteroaril(0χ-0ε)alquilo, heteroaril (C2—Ce) alquenilo, hete-roariloxi; heteroaril-NH; hidroxi(Ci—C6)alquilo; di-hi-droxi-(Ci-C6) alquilo; amino- (Οχ—C6) alquilo; (Ci-C6)alquil amino (Ci-C6) alquilo; di ( (0χ-0ε) alquil)-amino- (Οχ—C6) alquilo; tio (Οχ—C6) alquilo, (Οχ—C6) alcoxi; C2-C6alqueniloxi; halogé-nio; -NR4R5; -CN; -OH; (H, R43) , =0 ou =N0R17, -C00R17; COR16; 6 ΡΕ1294714 -0S02CF3; -CH2OCH2CF3; (Ci-C6) alquiltio; C(0)NR4R5; -OCHR6-fenilo; fenoxi- (Ci~Ce) alquilo; NHCOR16; -NHS02R16; bifenilo; -OC (R6)2COOR7; -0C(R6)2C(0)NR4Rs, (Ci-C6) alcoxi; -C (=NOR17) R18;
Ci-C6alcoxi-substituído por (Ci-C6) alquilo, amino, -OH, COOR17, NHCOOR17, -CONR4R5, arilo, arilo substituído por 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogénio, -CF3, Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi e -COOR17, arilo em que carbonos adjacentes forma um anel com um grupo metilenodioxi, -C(0)NR4R5 ou heteroarilo; R21-arilo; arilo em que carbonos adjacentes formam um anel com um grupo metilenodioxi; R41-heteroarilo; e heteroarilo em que carbonos adjacentes formam um anel com um grupo C3-C5 alquileno ou um grupo metilenodioxi; R4 e R5 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de H, C1-C6 alquilo, fenilo; benzilo e C3-C7cicloalquilo ou R4 e R5 em conjunto são -(CH2)5- ou - (CH2) 2NR7- (CH2) 2- e formam um anel com o azoto ao qual estão ligados; R6 é independentemente seleccionado do grupo consistindo de H, Ci-C6alquilo, fenilo; (C3-C7) cicloalquilo; (C3-C7) ciclo-alquil (Ci—C6)alquilo; (C2—C6)alcoxi (C2—C6) alquilo; hidroxi- (Ci-C6) alquilo e amino (Ci-C6) alquilo; R7 é H ou (Ci—C6)alquilo; R8, R10 e R11 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de R1 e -0R1, desde que quando a ligação dupla opcional está presente, R10 está ausente; R9 é H, OH, Ci-C6alcoxi, halogénio ou halo (Ci-Cê) alquilo; B é -(CH2)n3-, -CH2-O-, -CH2S-, -CH2-NR6-, -C (0)NR6-, -NR6C(0)-, 7 ΡΕ1294714 cis ou trans - (CH2) n4CR12=CR12a (CH2) n5 ou - (CH2) n4C=CH2) n5 em que n3 é 0-5, n4 e n5 são independentemente 0-2, e R12 e R12a são independentemente seleccionados do grupo consistindo de H, Ci-C6alquilo e halogénio; X é -O- quando a ligação dupla a tracejado representa uma ligação simples, ou X é H ou -OH quando a ligação está ausente; Y é =0 (Η,Η), (H,OH) ou (H, Ci-C6alcoxi) quando a ligação dupla a tracejado representa uma ligação simples, ou quando a ligação está ausente, Y é =0, (Η,Η), (H,0H), ou (H, Ci-C6alcoxi) ; R15 está ausente quando a ligação dupla a tracejado repre-senta uma ligaçao simples; R e H, Ci-C6alquilo, -NR R ou -OR17 quando a ligação está ausente; R16 é Ci-C6 alquilo inferior, fenilo ou benzilo; R , R e R sao mdependentemente seleccionados do grupo consistindo de H, Ci-Cêalquilo, fenilo, benzilo; R20 é H, Ci-C6alquilo, fenilo, benzilo, -C(0)R6 ou -S02R6; R21 consiste em 1 3. 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, -CF3, 0CF3, halogénio, no2, Ci-C6alquilo, Cr -C6alcoxi, (Ci—C6) — alquilamino, di-((Ci-Cê)alquil)amino, amino(Ci—Ce)alquilo, (Ci—C6) alquilamino (Ci—C6)alquilo, hidroxi (Ci-C6) alquilo, -C00R17, -COR17, -NHCOR16, -NHS02R16, -NHS02CH2CF3, heteroarilo ou -C (=NOR17)R18; R22 e R23 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, R24- (Ci-Ci0) alquilo, R24- (C2-Ci0) al- 8 ΡΕ1294714 quenilo, R24-(C2-C10) alquinilo, R27hetero-cicloalquilo; R25-aril-NH-; R25-aril (Ci-C6) alquilo, R29- (C3-C7) cicloalquilo, R29- (C3-C7) cicloalquenilo; OH; -C(0)0R3°, -C(0)0R3°, -C(0)R3°, -C (0)NR30R31, -nr30r31, nr30c (0) r31r32, -NHSO2R30, -0C (O)NR30R31, R24-(C1-C10) alcoxi, R24- (C2-Cio) alqueniloxi, R24- (C2-C10) alqui-niloxi, R27hetero-cicloalquiloxi; R29- (C3-C7) cicloalquiloxi, R29- (C3-C7) cicloalqueniloxi; R29- (C3-C7) cicloalquil-NH-; -NHS02nhr15, e -C(=N0R17); 00 1 n ^ ou R e R em conjunto com o atomo de carbono ao qual estão ligados, ou R23 e R11 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam independentemente um anel carbociclico com 3-10 átomos R42-substituído, ou um anel carbociclico com 4-10 átomos R42-substituído em que 1-3 membros do anel são independentemente seleccionados do grupo consistindo de -O-, -NH- e -SOo-2-/ desde que quando o o 1 η , R e R formam um anel, a ligaçao dupla opcional esta ausente; R24 consiste em 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, halo-génio, OH, (Ci—C6) alcoxi, R35-arilo, (C1-C10) alquil-C (O)-, (C2-C10) alquenil-C (O)-, (C2-C10) alquinil-C (O)-, heteroci- cloalquilo, R26-(C3-C7) cicloalquilo, R26-(C3-C7) cicloalquenilo, -0C (O) R30, -CO (0) R30, -C (0) R30, -C (0) NR30R31, -NR30R31, -nr30c (0)R31, -nr30c (0)nr31r32, -nhso2r30, -0C (O)NR30R31, R27- heterocicloalquiloxi, R29- (C3-C7) cicloalquiloxi, R29-(C3-C7) cicloalquil-NH-,-NHS02NHR16 e -CH=N0R17) ; R25 consiste em 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, hetero-cicloalquilo, halogénio, -CO(0)R3°, CN, -C (0) NR37R38, 9 ΡΕ1294714 -NR39C (0) R40, -OR36, (C3-C7) cicloalquilo, (C3-C7) cicloalquil (Ci — Ce) alquilo, (Ci-Ce) alquil (C3-C7) cicloalquil (Ci-Ce) alquilo, halo (Ci-C6) alquil (C3-C7) cicloalquil (Ci-C6) alquilo, hidroxi-(Ci-C8) alquilo, (Ci—Ce) alcoxi (Ci —C6) alquilo, -R41-heteroari-lo, ou dois grupos R25 em carbonos adjacentes do anel formam um grupo metilenodioxi; R26 consiste em 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, halo-génio, e (Ci-Cg) alcoxi; R27 consiste em 1, 2, ou 3 substituintes independentemente
/ O Q seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, R —(Ci— Cio) alquilo, R28- (C2-C10) alquenilo, R28- (C1-C10) alquinilo; R28 é hidrogénio, OH ou (Ci-C6) alcoxi; R29 consiste em 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, (Ci-C6)-alquilo, OH, (Ci-C6)alcoxi e halogénio; R ' R e R são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, (Ci—Cio)alquilo, (Ci-Cê)alcoxi(Ci— Cio) alquilo, R25-aril (Ci-C6) alquilo, R33-(C3-C7)cicloalquilo; R34-(C3-C7) cicloalquil-(Ci-C6) alquilo; R25-arilo, heteroci-cloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquil(C1-C6)alquilo e heteroaril(Ci-C6)alquilo; R33 é hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, OH- (Ci-C6) alquilo ou (Ci — Ce)alcoxi; R35 consiste em 1 a 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, OH, halogénio, CN, (Ci-C6) alcoxi, tri-halo (Ci-C6) alcoxi, (Ci-C6) alquilamino, di (Ci-C6) alquilamino, OCF3, OH-(Ci-C6)alquilo, CHO, -C-(0) - (Ci-C6) alquilamino, -C (0) di (Ci-C6) - 10 ΡΕ1294714 alquilamino, NH2, NHC (O) (C3-C7) alquilo, e -N ( (Ci-C6) alquilo) C(O)C (Ci-Cê) alquilo; R36 é hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, halo (Ci-C6) alquilo, di-halo (Ci-C6) alquilo ou tri-fluoro (Ci-C6) alquilo; R37 e R38 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, (Οι-Οβ) alquilo, aril (Ci-Cê) alquilo, fenilo e (C3-C15) cicloalquilo, ou R37 e R38 em conjunto são -(CH2)4, -CH2)5- ou -(CH2)2-NR39-(CH2)2 e formam um anel com o azoto ao qual estão ligados; R30 e R40 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogénio, (Οι-Οε) alquilo, aril (Οι-Οε) alquilo, fenilo e (C3-C15) cicloalquilo, ou R39 e R40 no grupo NR39C(0)R4°, em conjunto com os átomos de carbono e azoto a que estão ligados, formam uma lactama cíclica contendo um anel de 5 a 8 membros; R41 consiste em 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, (Ci—C6) alcoxi, (C3-C15) cicloalquilamino, -OCF3, OH-(Ci-C6) alquilo, CHO, e fenilo; R42 consiste em 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogénio, -OH, (Ci—C6) alquilo e (Ci—C6)alcoxi; R43 é -nr30r31, -nr30c (O)R31, -nr30c (0)NR31R32, -nhso2r30 OU NHCOOR17; R44 é H, (Ci-C6) alcoxi, -SOR16, SO2R17, -C(0)0R17, C(0)NR18R19, (Ci-C6) alquilo, trifluoro (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (C2~Ce) alquenilo, aril (Οχ-Οε) alquilo, aril (C2—Οε) alquenilo, heteroaril(Ci-Cê)alquilo, heteroaril(C2-C6)alquenilo, -hi-droxi (Ci-C6) alquilo, amino (0χ-06) alquilo, arilo, tio(Ci- 11 ΡΕ1294714 C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi (Ci-Cô) alquilo ou (Ci-C6) alquil- amino (Ci-C6) alquilo; e R45 é H, (Ci-C6) alquilo, -COOR16 ou -S02. R2, R8, R10 e R1 são cada um preferivelmente hidrogénio, OH, (Ci-Cê) alcoxi, NHR18, ou (Ci-Cê) alquilo. A variável n é preferivelmente 0. R9 é preferivelmente H, OH ou alcoxi. R1 é preferivelmente (Ci-Cê) alquilo, mais preferivelmente metilo. A linha dupla tracejada representa preferivelmente uma ligação simples. X é preferivelmente -O- e e Y é preferivelmente =0 ou (H,-OH). B é preferivelmente trans -CH=CH-. Het é preferivelmente piridilo, piridilo substituído, quinolilo ou quinolilo substituído. Substituintes preferidos (ω) em Het são R21-arilo, R41-heteroarilo, ou alquilo. Mais preferidos são compostos em que Het é 2-piridilo substituído na posição-5 por R21-arilo, R41-heteroarilo, ou alquilo, ou 2-piridilo substituído na posição-6 por alquilo. R34 é preferivelmente (H,H) ou (H,OH). R22 e R23 são preferivelmente seleccionados de OH, (Ci—Cio) alquilo, (C2-C10) alquenilo, (C2-C10) alquinilo, tri-fluoro (C1-C10) alquilo, trifluoro (C2-Ci0) alquenilo, trifluo-ro (C2-Cio) alquinilo, (C3-C7) cicloalquilo, R25-arilo, R25-arilo (Ci-C6) alquilo, R25-aril-hidroxi (Ci-C6) alquilo, R25-aril-alcoxi (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo (Ci-C6) alquilo, (C1-C10) alcoxi, (C3-C7) cicloalquiloxi, (Ci-C6) alcoxi (Ci— C6) alquilo, OH- (Ci-Cê) alquilo, trifluoro (C1-C10) alcoxi e R27-heterocicloalquilo(Ci-C6)alquilo. Mais preferidos são 12 ΡΕ1294714 77 23 ~ compostos em que R e R sao mdependentemente seleccio-ados do grupo consistindo de (Ci-Cio) alquilo, OH-(Ci-Ce)-alquilo.
Os compostos antagonistas do receptor de trombina da presente invenção têm actividade antitrombótica, anti-agregante plaquetária, anti-ateroesclerótica, antireste-nósica e anticoagulante. Doenças relacionadas com trombose tratadas com os compostos desta invenção são a trombose, aterosclerose, restenose, hipertensão,angina de epito, arritmia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, glomerulonefrite, acidente vascular trombótico ou trombo-embolítico, doenças vasculares periféricas, outras doenças cardiovasculares, isquemia cerebral, doenças inflamatórias e cancro, bem como outras doenças em que a trombina e o seu receptor desempenham um papel patológico.
Os compostos da invenção que se ligam aos receptores canabinóides (CB2) são úteis no tratamento de artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, diabetes, osteoporose, isquemia renal, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, nefrite, doenças inflamatórias dos pulmões e do tracto gastrointestinal, e doenças do tracto respiratório, tais como obstrução reversível das vias respiratórias superiores, asma crónica e bronquite.
Esta invenção também se refere a um método de utilização de um composto de fórmula I no tratamento de 13 ΡΕ1294714 trombose, agregação plaquetária, coagulação, cancro, doenças inflamatórias ou doenças respiratórias, compreendendo a administração de um composto de fórmula la um mamífero em necessidade de tal tratamento. Em particular a presente invenção refere-se a um método de utilização de um composto de fórmula I no tratamento de trombose, ateros-clerose, restenose, hipertensão, angina de peito, arritmia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, glomeru-lonefrite, acidente vascular trombótico, acidente vascular trombótico, doenças vasculares periféricas, isquemia cerebral, cancro, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, isquemia cerebral, nefrite, doenças inflamatórias dos pulmões e do tracto gastrointestinal, obstrução reversível das vias respiratórias superiores, as macrónica ou bronquite.É contemplado que um composto desta invenção pode ser útil no tratamento de mais de uma das doenças listadas.
Noutro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I num veículo farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA A não ser que seja de outro modo definido, o termo "alquilo" ou "alquilo inferior" significa cadeias alquilo lineares ou ramificadas de 1 a 6 átomos e carbono e "alcoxi" refere-se de modo semelhante a grupos alcoxi tendo 1 a 6 átomos de carbono. 14 ΡΕ1294714
Fluoroalquilo, difluoroalquilo e trifluoroalquilo significa cadeias alquilo em que o carbono terminal é substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor, e.g., -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2 ou -CH2CH2F. Haloalquilo significa uma cadeia alquilo substituída por 1 a 3 átomos de halogénio. "Alquenilo" significa cadeias carbonadas lineares ou ramificadas de átomos de carbono tendo uma ou mais ligações duplas na cadeia, conjugadas ou não conjugadas. De modo semelhante, "alquinilo" significa cadeias carbonadas lineares ou ramificadas de átomos de carbono tendo uma ou mais ligações triplas na cadeia. Onde uma cadeia alquilo, alquenilo ou alquinilo se junta a duas outras variáveis e se torna assim bivalente, são utilizados os termos alquileno, alquenileno e alquinileno. A não ser que seja definido de outro modo, cadeias alquenilo e alquinilo compreendem 1 a 6 átomos de carbono.
Substituição em cadeias alquilo, alquenilo e alquinilo dependem do comprimento da cadeia, e do tamanho e natureza do substituinte. Os peritos na técnica apreciarão que enquanto cadeias longas poderão acomodar múltiplos substituintes, cadeias alquilo curtas, e.g., metilo ou etilo, podem ter substituição múltipla por halogénio, mas todavia têm provavelmente apenas um ou dois substituintes além de hidrogénio. Cadeias insaturadas mais curtas, e.g., etenilo ou etinilo, são geralmente não substituídas ou a substituição está limitada a um ou dois grupos, dependendo do número de ligações de carbono disponíveis. 15 ΡΕ1294714 "Cicloalquilo" significa um anel carbonado saturado de 3 a 7 átomos de carbono, enquanto "cicloalqui-leno" se refere a um anel bivalente correspondente, em que os pontos de ligação a outros grupos incluem todos os isómeros posicioanis e estereoisómeros. "Cicloalquenilo" refere-se a um anel carbonado de 3 a 7 átomos e tendo uma ou mais ligações insaturadas, mas não tendo uma natureza aromática. "Heterocicloalquilo" significa anéis saturados de 5 ou 6 átomos consistindo de 4 a 5 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de -0-, -S- e -NR7- unidos ao resto da molécula através de um átomo de carbono. Exemplos de grupos heterocicloalquilo são 2-pirrolidinilo, tetra-hidrotiofen-2-ilo, tetra-hidro-2-furanilo, 4-piperidinilo, 2-piperazinilo, tetra-hidro-4-piranilo, 2-morfolinilo e 2-tiomorfolinilo. "Halogénio" refere-se a radicais de flúor, cloro, bromo ou iodo.
Quando R4 e R5 se juntam para formar um anel com o azoto ao qual estão ligados, os anéis formados são 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, e 1-piperazinilo, em que o anel piperazinilo pode também ser substituído no azoto da posição-4 por um grupo R7.
Di-hidroxi(Ci—C6)alquilo" refere-se a uma cadeia 16 ΡΕ1294714 alquilo substituída por dois grupos hidroxilo em dois átomos de carbono diferentes. "Arilo" significa fenilo, naftilo, indenilo, tetra-hidronaftilo ou indanilo. "Heteroarilo" significa um grupo heteroaromático de anel único ou fundido com benzeno de 5 a 10 átomos, consistindo de 2 a 9 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindo de N, O e S desde que os anéis não incluam átomos de oxigénio e/ou enxofre adjacentes. N-óxidos dos azotos do anel estão também incluídos bem como compostos em que um azoto do anel está substituído por um grupo Ci-C4alquilo para formar uma amina quaternária. Exemplos de grupos heteroarilo de anel único são piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pira-zinilo, pirimidilo, piridazinilo e triazolilo. Exemplos de grupos heteroarilo benzofundidos são indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, benzotienilo (i.e., tionafte-nilo), benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo e benzofurazanilo. Todos os isómeros posicionais são contemplados, e.g., 2-piridilo, 3-piridilo e 4-piridilo. Heteroarilo W-substituído refere-se aos grupos em que átomos de carbono substituíveis do anel têm um substituinte como acima definido, ou em que átomos de carbono adjacentes formam um anel com um grupo alquileno ou um grupo metilenodioxi, ou em que um azoto no anel Het pode ser 17 ΡΕ1294714 substituído por R21-arilo ou um substituinte alquilo opcionalmente substituído tal como definido em w. 0 termo "Het" é exemplificado pelos grupos heteroarilo de anel único e de anel benzofundido tal como definido imediatamente acima, bem como por grupos tricíclicos como benzoquinolilo (e.g., 1,4 ou 7,8) ou fenantrolinilo (e.g., 1,7; 1,10; ou 4,7). Grupos Het são unidos ao grupo B por um carbono membro do anel, e.g., Het é 2-piridilo, 3-piridilo ou 2-quinolilo.
Exemplos de grupos heteroarilo em que átomos de carbono adjacentes formam um anel com um grupo alquileno são 2,3-ciclopentenopiridina, 2,3-ciclo-hexenopiridina e 2,3-ciclo-heptenopiridina. O termo "ligação dupla opcional" refere-se à ligação apresentada pela ligação a tracejado simples no meio do anel da estrutura apresentada para a fórmula I.
As considerações acima, em que, por exemplo, R4 e R5 são descritos como sendo independentemente seleccionados de um grupo de substituintes, significa que R4 e R5 são independentemente seleccionados, mas também que onde uma variável R4 e R5 ocorre mais de uma vez numa molécula, estas ocorrências são independentemente seleccionadas. Os peritos na técnica reconhecerão que o tamanho e a natureza do substituinte(s) afectarão o número de substituintes que podem estar presentes. 18 ΡΕ1294714
Compostos da invenção têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico e por isso todos os isómeros, incluindo diastereoisómeros e isómeros rotacionais são contemplados como fazendo parte desta invenção. A invenção inclui (+)- e (-)-isómeros tanto na forma pura como em mistura, incluindo misturas racémicas. Os isómeros podem ser preparados utilizando técnicas convencionais, quer fazendo reagir materiais opticamente puros ou materiais de partida enriquecidos opticamente ou separando isómeros de um composto de fórmula I.
Compostos preferidos da presente invenção têm a seguinte estereoquimica:
com os compostos tendo aquela estereoquimica absoluta sendo mais preferidos.
Os peritos na técnica apreciarão que para alguns compostos de fórmula I, um isómero apresentará maior actividade farmacológica que outros isómeros.
Os compostos da invenção com um grupo básico podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos 19 ΡΕ1294714 orgânicos e inorgânicos. Exemplos de ácidos adequados para formação de sal são os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanos-sulfónico e outros ácidos minerais e carboxílicos bem conhecidos dos peritos no estado da técnica. 0 sal é preparado por contacto da base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal. A forma de base livre pode ser regenerada por tratamento do sal com uma solução de base aquosa diluída tal como solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. A forma de base livre difere do sal respectivo em certas propriedades físicas, tal como a solubilidade em solventes polares, mas o sal é de algum modo equivalente às formas de base livre correspondentes para os objectivos da invenção.
Certos compostos da invenção são ácidos (e.g., aqueles compostos que possuem um grupo carboxílico). Estes compostos forma sais farmaceuticamente aceitáveis com bases orgânicas e inorgânicas. Exemplos desses sais são os sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio, ouro e prata. Estão também incluídos sais formados com aminas farmaceu-ticamente aceitáveis como amoníaco, alquilaminas, hidroxi-alquilaminas, N-metilglucamina e semelhantes.
Compostos da presente invenção são geralmente preparados por processos conhecidos no estado da técnica, por exemplo pelos processos abaixo descritos. 20 ΡΕ1294714
Compostos de fórmula IA, em que n é 0, a ligação dupla opcional não está presente, B é -CH=CH-, Het é piridilo W-substituido, R3, r8, r9, r10 e R11 são cada um hidrogénio, e R1 e R2 são como acima definido podem ser preparados por condensação de um aldeído de fórmula II, em que as variáveis são como acima definidas, com um fosfonato de fórmula III, em que W é definido acima:
Processos semelhantes podem ser utilizados para preparar compostos compreendendo outros grupos Het opcionalmente substituídos. Os peritos na técnica reconhecerão que os processos são igualmente aplicáveis para preparar compostos opticamente activos ou compostos racémicos.
Compostos de fórmula IA podem ser convertidos nos compostos correspondentes em que R3 é OH por tratamento com reagente de Davis ((lS)-(+)-(10-canforsulfonil)oxaziridina) e LHMDS (bis(trimetilsilil)amida de lítio).
Aldeídos de fórmula II podem ser preparados a partir de ácidos dienóicos, por exemplo compostos de fórmula Ila, em que R1 é H e R2 é metilo podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional. 21 ΡΕ1294714
Esquema 1_:
0 alquino de fórmula 4, preparado por métodos conhecidos, é esterificado com o ácido dienóico de fórmula 3 utilizando condições de referência para produzir o éster 5. A redução selectiva da ligação tripla de 5 utilizando catalisador de Lindlar sob azoto dá o intermediário 6, que após ciclização térmica a cerca de 185°C, seguida por tratamento com base, dá o intermediário 7. 0 éster 7 é sujeito a hidrogenação na presença de óxido de platina para gerar o intermediário saturado ácido carboxilico, cujo tratamento com cloreto de oxalilo dá o cloreto de ácido correspondente que é convertido no aldeido lia por redução utilizando hidreto de tributilestanho na presença de catalisador de Paládio. Ácidos dienóicos de fórmula 3 estão comercialmente disponíveis ou são prontamente preparados. 22 ΡΕ1294714
Aldeídos de fórmula II podem ser também preparados por uma abertura do anel tiopirano, por exemplo compostos de fórmula lia como definidos acima podem ser preparados de acordo com o esquema reaccional seguinte.
Esquema 2:
O alquino de fórmula 4, é reduzido ao alqueno 13 utilizando catalisador de Lindlar sob hidrogénio. 0 alqueno 13 é esterificado com o ácido dienóico de fórmula 12 23 ΡΕ1294714 utilizando condições de referência para produzir o éster 14. Uma ciclização térmica a cerca de 185°C, seguida de tratamento por base, dá o intermediário 15. 0 éster 15 é convertido no intermediário ácido carboxilico, e a ligação dupla é reduzida por hidrogenação na presença de um catalisador de platina. 0 ácido é então tratado com cloreto de oxalilo para obter o cloreto de ácido correspondente, que é convertido no aldeído 18 por redução utilizando hidreto de tributilestanho na presença de catalisador de Paládio. A metade aldeído em 18 é tratada com um agente redutor tal como NaBH4, e o anel contendo enxofre é então aberto por tratamento com um reagente tal como níquel de Raney para obter o álcool 19. 0 álcool é então oxidado a aldeído, lia, utilizando perrutenato de tetrapropilamónio (TPAP) na presença de N-óxido de 4-metilmorfolina (NMO).
Fosfonatos de fórmula iii em que W é arilo ou R21-arilo podem ser preparados por um processo semelhante ao descrito imediatamente abaixo para preparar o composto trifluorometilfenil-substituído, IIla.
0 derivado hidroxipiridina comercialmente disponível é convertido no triflato correspondente utilizando anidrido tríflico, que é então acoplado com ácido borónico comercialmente disponível na presença de Pd(0) nas condições de Suzuki, 0 produto resultante é convertido no 24 ΡΕ1294714 fosfonato por tratamento com n-butil-lítio seguido de neutralização quelante com dietilclorofosfonato.
Alternativamente, compostos de fórmula I em que W é arilo opcionalmente substituído pode ser preparado a partir de compostos de fórmula I em que w é -OH utilizando um intermediário triflato. Por exemplo, 3-hidroxi-6-metil-piridina é tratada com cloreto de tri-isopropilsililo, e o composto resultante hidroxi-protegido é convertido no fosfonato tal como descrito acima para preparar o intermediário Illa. 0 intermediário tri-isopropilsilil-protegido faz-se então reagir com o intermediário II e o grupo protector é removido em condições de referência. 0 composto resultante de fórmula em que W é OH é então tratado com anidrido tríflico à temperatura ambiente num solvente como CH2CI2; o triflato faz-se então reagir com um ácido arilborónico opcionalmente substituído, e.g., ácido fenilborónico, num solvente como tolueno, na presença de Pd(PPh3)4 e uma base como K2CO3 a temperaturas elevadas e numa atmosfera inerte.
Compostos de fórmula I em que W é um grupo hidroxi substituído (e.g., benziloxi) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I em que W é hidroxi através de refluxo num solvente adequado tal como cetona com um composto halogénio-substituído tal como um brometo de benzilo opcionalmente susbstituído na presença de uma base como K2CO3.
Compostos de fórmula I em que Het é substituído 25 ΡΕ1294714 por W através de um átomo de carbono (e.g., em que W é alquilo, alquenilo ou arilalquilo) ou um átomo de azoto (i.e., -NR4R5) podem ser preparados como mostrado no
Esquema 3 utilizando um composto de fórmula I em que W é cloroalquilo como um intermediário. Compostos de fórmula I em que w é um grupo polar como hidroxialquilo, di-hidroxialquilo, -COOH, dimetilamino e -COH podem ser preparados tal como mostrado no Esquema 4, em que o material de partida é um composto de fórmula I onde W é alquenilo. Os seguintes Esquemas 3 e 4 mostram condições reaccionais bem conhecidas para preparar vários compostos W-substituidos em que R1 é metilo, R2, R3, R9, E10 e R11 são cada Η, B é CH=CH-, e Het é 2-piridilo.
Esquema 3
ΡΕ1294714 26
Esquema 4
Os peritos na técnica apreciarão que reacções semelhantes às descritas nos esquemas acima podem ser realizadas em outros compostos de fórmula I desde que os substituintes presentes não sejam susceptiveis às condições reaccionais descritas.
Os compostos de fórmula I em que a ligação simples opcional (representada pela ligação dupla a tracejado) está ausente, X é OH, Y é OH, R15 é H e as variáveis remanescentes são como acima definidas podem ser preparados por tratamento dos compostos correspondentes em 27 ΡΕ1294714 que a ligação simples opcional está presente, X é -0-, Y é =0 e R15 está ausente, com um agente redutor como LAH.
Compostos de fórmula I em que a ligação simples opcional está presente, X é -0-, Y é (H,0H), R15 está ausente e as variáveis remanescentes são como acima definidas podem ser preparados por tratamento dos compostos correspondentes em que a ligação simples opcional está presente, X é -0-, Y é =0 e R15 está ausente, com um agente redutor como DIBAL. Os compostos resultantes em que Y é (H,OH) podem ser convertidos nos compostos correspondentes em que Y é (H, alcoxi) fazendo reagir o composto hidroxi com um alcanol apropriado na presença de um reagente como BF3.0Et2. Um composto em que Y é (H, OH) pode também ser convertido no composto correspondente em que Y é (H,H) por tratamento do composto hidroxi em BF3.OEt2 e Et3SiH num solvente inerte tal como CH2CI2 a baixas temperaturas.
Compostos de fórmula I em que R9 é hidrogénio podem ser convertidos no composto correspondente em que R9 é hidroxi através de aquecimento com um agente oxidante tal como Se02.
Compostos de fórmula IB em que R2 é H, R3 é H ou '21 41 OH, e W e R -arilo, R -hetroarilo, amino ou derivados hidroxilamino, são preparados a partir de compostos de 28 ΡΕ1294714 fórmula 1 A em que W é 5-bromo (compostos de fórmula 23 ou 24) utilizando uma variedade de transformações químicas de referência, e.g., a reacção Suzuki, o acoplamento Stille, e a aminação de Buchwald. 0 Esquema reaccional 5 mostra o processo a partir de 2,5-dibromopiridina.
Esquema 5
Br
Jn&uy f n OMF n 3) KaBH4 ,QH n %om
2)HP{OKOE%j^n NsH 20 1j IHMDS 2} Reagente de Davis 21gTh! f hTh ‘«a j 2)áMekío Eia 22 . Suzuki, acoplamento de Stle amraçlo de Sudtwaid, etc.... R3 H. íjt 0 Hl· 4* íl # H -¾.. / 23 γη £ 24 f'Wèr
fraH,OH O fosfonato 22 é preparado a partir do álcool conhecido 21 por uma transformação em dois passos: o álcool é tratado com CH3SO2CI para dar o mesilato, que é então deslocado com dietilfosfito de sódio para oroginar 22. 0 intermediário 23 pode também ser α-hidroxilado utilizando o reagente de Davis para produzir o álcool 24. Ambos os 23 e 24 podem ser convertidos em diversos análogos tal como mostrado no Esquema 6. ΡΕ1294714 29
Esquema 6 W* 1| ÂrSfQKfe, PtíÇFPhâk Método 1 1 At Métoefo2 Método 3
AfSftBU* WPfcés ArM, WPhsfo
•ΚήΛ*I :Si*J** l Ar 1) NNRWt Pd cai ..R‘· Msíodo 4O * R H .
Método 5 23 ou 24 MéfcKjc6 fi =? HíOH
J 2} transformação subsequente
J
1) C%'í€HDPfs Pd eaLt depois MCI (CdOTffe.FhH, ims^EOios *!****
*ιήΛι* N^NH fPN 1}Znp%iPdõai Método 7
2) Nq%, NH*CS 'V.
Tal como mostrado no Esquema 6, o brometo (23 ou 24) pode ser acoplado com ácidos borónicos em condições de catálise de paládio (método I). Se o ácido borónico possui um grupo funcional, pode ser subsequentemente transformado. Semelhantemente, compostos aril-estanho (método 2), compostos aril-zinco (método 3) e aminas (método 4) podem ser acoplados utilizando triflato de Cobre (I) como catalisador (método 6). 0 brometo pode também ser convertido num cianeto que pode ser subsequentemente transformado, por exemplo num tetrazolo (método 7). 30 ΡΕ1294714
Utilizando uma estratégia de Diels-Alder como mostrado no Esquema 7, uma variedade de ácidos dienóicos 3 podem ser acoplados com álcool 25 e o éster 26 pode ser sujeito à ciclização térmica para originar o produto Diels-Alder IC:
Esquema 7
O HO" Λ. 3 "'jf3 mkP * eu
áctóo, aieooí, OCC, OMMP 25 2} Aiccfcoi Β-,Ν,
O ateod 25 é preparada;! SaE come se segue:
X OH 27 Teopsa isgfí, DMÃF > 28 1} ByLi TBDPSQ 1'hc+%Õ)T ‘ t) Hg, Cai lindar Dess-Martín 2Ô OH n HeíCHaRÍOíPEtfe m U fssx\ m-( x w m 25 í 30 2) TBAF O álcool 25 é preparado a partir de (R)-(+)-3-butin-2-ol 27 comercialmente disponível. O álcool é protegido como derivado éter TBDPS, o alquino é desprotonado e neutralizado com paraformaldeido para fornecer o álcool 29. O alquino é reduzido a cís-alqueno utilizando catalisador de Lindlar na presença de quinolina e o álcool alilico foi oxidado para fornecer o aldeido 30, que é convertido no álcool 25.
Compostos de fórmula ID em que R22 é -CH20C(0)CH3 31 ΡΕ1294714 Ο Ο Ο % / t ou um seu derivado, R e etilo, R e H e as vanaveis restantes são como definidas para IA podem ser preparados a partir dos correspondentes análogos tetra-hidropiranos por abertura do anel. Os compostos de fórmula ID podem ser convertidos em outros compostos de fórmula I, e.g. compostos de fórmula IE em que R22 é -CH2OH, por métodos bem conhecidos. A reacção é apresentada no Esquema 8:
Esquema 8
0 análogo tetra-hidropirano 31 pode ser preparado a partir de 3-formil-5,6-di-hidro-2H-pirano (composto conhecido) e utilizando o procedimento semelhante utilizado no Esquema 1. 0 anel pode ser aberto regio-selectivamente utilizando BBr3 e o álcool pode ser protegido para dar o acetato ID. Redução do brometo com NaCNBH3, seguida de desprotecção do acetato, fornece o álcool IE. ΡΕ1294714 32
Materiais de partida para os processos acima são ou comercialmente acessíveis, conhecidos no estado da técnica, ou preparados por procedimentos bem conhecidos pelos especialistas.
Grupos reactivos não envolvidos nos processos acima descritos podem ser protegidos durante as reacções com grupos protectores convencionais que podem ser removidos por procedimentos clássicos após a reacção. A tabela A seguinte mostra alguns grupos protectores típicos.
Tabela A
Grupo a ser Protegido
Grupo a ser Protegido e Grupo Protector
-COOH -nh2
-OH -COOalquilo, -COObenzilo, -COOfenilo v X NGH2GCH 3)g N0|O)OC(CH 3)3, / ./ ch3i Si-Qf'<k \ \ nsí^ch) s o
4J ÇHg. -DCH g, —OCM âOÇH Γ OSt<OH ir OSKHCHÍ * I CM 3 Ou -OCH2fenilo 33 ΡΕ1294714 A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I desta invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Os compostos de fórmula I podem ser administrados sob qualquer forma de dosagem oral convencional tais como cápsulas, comprimidos, pós, saquetas, suspensões ou soluções. As formulações e composições farmacêuticas podem ser preparadas utilizando excipientes convencionais farma-ceuticamente aceitáveis e aditivos e técnicas convencionais. Tais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e aditivos incluem enchimentos compatíveis não-tóxicos, aglutinantes, desintegrantes, tampões, conservantes, anti-oxidantes, lubrificantes, aromatizantes, espessantes, agentes corantes, emulsionantes e semelhantes. A dose diária de um composto de fórmula I para o tratamento de uma doença ou condição acima citada é de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/Kg de peso corporal por dia, preferivelmente cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg. Para um peso corporal médio de 70Kg, o nível de dosagem é por isso desde cerca de 0,1 até cerca de 700 mg de fármaco por dia, dado numa dose única do composto ou dividido em 2-4 doses. A dose exacta, contudo, é determinada pelo clínico consultado e é dependente da potência do composto administrado, da idade, peso, condição e resposta do paciente.
Encontram-se a seguir exemplos de preparação dos 34 ΡΕ1294714 materiais de partida e compostos de fórmula I. Nos procedimentos, são utilizadas as seguintes abreviaturas: tamperatura ambiente (t.a.), tetra-hidrofurano (THF), éter etílico, (Et20), metilo (Me), etilo (Et), acetato de etilo (EtOAc), dimetilformamida (DMF), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,3- dicliclo-hexilcarbo-di-imida.
Preparação 1
Passo 1:
Ver J. Org. Chem., 59 (17) (1994), p. 4789.
A uma suspensão de 60-s de NaH (7,42 g, 185,5 mmol, 1,3 eq.) em 300 mL de THF a *-*°C adicionado gota a gota trietilfosfonoacetato (37 186,5 mmol, 1,3 eq.) e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. O produto do Passo 1 (14,0 g, 142,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 mid· A reacção foi neutralizada 35 ΡΕ1294714 pela adição de NH4C1 aq. (500 mL), e o THF foi evaporado e a fase aquosa foi extraída com 3 x 200 mL de Et20, a camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL), seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para dar a mistura crua que foi cromatografada (5% Et20-hexano) para fornecer 13,38 g (77% rendimento) de líquido. NMR (400 MHz, CDCI3) 7,29 (d, 1H, J = 15,4), 5,86 (t, 1H, J = 7,4), 5,76 (d, 1H, J = 15,4), 4,18 (q, 2H, j = 7,2), 2,22-2,15 (m, 2H), 1,74 (d, 3H, J = 0,7), 1,27 (t, 3H, J = 7,2), 1,00 (t, 3H, J = 7,7) 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 167, 29, 149,38, 143, 45, 132, 04, 115,39, 60,08, 22,14, 14,42, 13,58, 12,05 MS: 169 (MH+)
Passo 3:
A uma solução do produto do Passo 2 (6,4 g, 38 mmol) em THF e MeOH (40 mL cada) foi adicionada uma solução de KOH (6,4 g, 114 mmol, 3 eq.) em H2O (40 mL) . A mistura foi agitada à t.a. durante 2 h, arrefecida a 0°C e adicionou-se H20 (100 mL) e HC1 IN (150 mL) . A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), a camada orgânica combinada foi lavada com H20 (150 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL), seca sobre MgS04, 36 ΡΕ1294714 filtrada e evaporada para dar 5,26 g (99% de rendimento) de sólido cristalino. XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,40 (d, 1H, J = 16), 5,95 (t, 1H, J = 7,2), 5,79 (d,1 H, J = 16), 2,26-2,19 (m, 2H) , 1,78 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J = 7,6)
Passo 4:
Q HO''
t) {GOt%, CHsCfe
A uma solução do produto do Passo 3 (2,0 g, 1,43 mmol) em CH2C12 (70 mL) foi adicionado cloreto de oxalilo (2,5 mL, 28,7 mmol, 2 eq.) seguido de DMF (33 pL, 3 mol%). A mistura foi agitada à t.a. durante 1 h, de seguida o solvente foi evaporado para dar o cloreto de ácido crú que foi dissolvido em CH2C12 (70 mL) e arrefecido até 0°C. A este foi adicionada DMAP (175 mg, 1,43 mmol, 0,1 eq.) e uma solução de álcool 4 (2,62 g, 12,8 mmol, 0,9 eq.) em CH2C12 (5 mL) seguida por Et2N (4 mL, 28,7 mmol, 2 eq.). A mistura foi agitada a 0°C durante 2 h, diluída com Et20 (200 mL), lavada com NaHC03 aq. e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL cada), e seca sobre MgS04. A solução foi filtrada, concentrada e o resíduo resultante foi croma-tografado com EtOAc-hexano a 5% para originar 3,56 g (85%) de resina amarelo-pálida. XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,38-7,33 (m, 6H), 5,93 (t, 1H, J = 7,4), 5,77 (d, 1H, J = 15,6), 5,62 (q, 1 H, J = 6,2), 5,20 37 ΡΕ1294714 (s, 2H), 2,25-2,18 (m, 2H), 1,76 (d, 3H, J = 0,4), 1,58 (d, 3H, J = 6,2), 1,03 (t, 3H, J = 7,4)
Passo 5:
A uma solução do produto do Passo 4 (3,19 g, 9,8 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado catalisador de Lindlar (320 mg, 1 peso%) e quinolina (230 pL, 2,0 mmol, 0,2 eq.). A suspensão foi agitada sob 1 atm. H2 até estar consumido o material de partida. A solução foi filtrada através de celite e evaporada. A resina foi dissolvida em EtOAc (250 mL) e lavada com HC1 IN (3 x 100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) . A solução foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para dar 3,17 g de alqueno crú que foi utilizado directamente no passo seguinte.
Passo 6:
^ H
Uma solução do produto do Passo 5 (3,15 g, 9,6 mmol) em m-xileno (100 mL) foi aquecida a 185°C durante 10 h. A solução foi arrefecida até à t.a. e agitada durante 1 h com DBU (290 pL, 1,94 mmol, 0,2 eq.). O solvente foi 38 ΡΕ1294714 evaporado e o produto crú foi cromatografado com EtOAc-hexano a 10% para originar 1,1 g (35%) de produto com configuração exo. 1H NMR (400 MHz, CDC13), 7, 38-7,34 (m, 5H), 5,45 (sl, 1H), 5,14 (ABq, J = 12,0, 22,8, 2H), 4,52
(dq, 1 H, J = 6,1, 8,1, 1H), 3,26-3, 23 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 9, ,4, 4, 6, 1H), 2, 62 (dt, C-i II co ,1, 4,í 3, 1H), 2, 54 (sl, 1H), 1, 71 (t, J = 1,2, 3H), 1,69-1, 60 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,4, 3H) , 0,77 (t, J = 7,4, 3H) 13C NMR ( 100 MHz, CDCI3) 1 75,25, 173 ,04, , 137, 86, 135 ,00, 128, 38, 128,34, 128,30, 116, 54, 76, 64, 66, .70, 42,85, 42 ,14, 41,40, 37,27, 22,52, 21,65, 20,44, 8,98 [a] 22d = - 64,4 (c 1, CH2C12) HRMS: 329,1754, calculado 329,1753
A uma solução do produto do Passo 6 (1,35 g, 4,1 mmol) em EtOAc (30 mL) foi adicionado Pd-C a 10% (140 mg, 10 peso%) e a suspensão foi agitada sob balão de H2 durante 5 h. A mistura foi filtrada sobre celite e concentrada. O material crú foi dissolvido em MeOH (30 mL), Pt02 (100 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada num reactor Parr a 50 Psi H2 durante 2 dias. A mistura foi filtrada sobre celite e evaporada para dar 980 mg (99%) do ácido como espuma. 39 ΡΕ1294714 XH NMR (400 ΜΗζ, CDC13) 4, 73-4, 66 (m, 1H), 2,71 (dd, J = 11,8, 5,4, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,53 (dt, 1 H, J = 10,0, 6.4, 1H), 1,92 (ddd, J = 13,4, 6,0, 2,6, 1H), 1,63-1,57 (m, 1H) , 1,52-1,20 (m não resolvido, 3H), 1,30 (d, J = 5,9, 3H), 0,96 (d, J = 6,6, 3H), 0,93-0,89 (m, 1H), 0,80 (t, J = 7.5, 3H) MS: 319,1 (MH+.DMSO)
Passo 8: A uma solução do produto do Passo 7 (490 mg, 2,04 mmol) em CH2CI2 (20 mL) foi adicionado cloreto de oxalilo
(360 mL, 4,13 mmol, 2 eq.) seguido de 1 gota de DMF. A solução foi agitada à t.a. durante 1 h e o solvente foi removido para originar o cloreto de ácido crú, que foi dissolvido em tolueno (20 mL) e arrefecido a 0°C. A este foi adicionada Pd(PPh3) 4 (236 mg, 0,20 mmol, 0,1 eq.) seguida de Bu3SnH (825 mL, 3,07 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada durante 3 h a 0°C, concentrada e cromatografada com EtOAc-hexano a 25% para originar o composto do titulo (220 mg, 48%) como uma resina. XH NMR (400 MHz, CDC13) 9,72 (d, J = 3,6, 1H) , 4,70 (dq, J = 5,7, 9,5, 1H), 2,71-2,64 (m, 2H), 2,56-2,51 (m, 1H), 1,98 (ddd, J = 13,5, 6,1, 2,9, 1H), 1, 68-1,59 (m, 3H), 1,52- 1,37 (m, 1H), 1,36 (d, J = 5,9, 3H) , 1,32-1,20 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,2, 3H), 0,80 (d, J = 7,3, 3H) 40 ΡΕ1294714
Preparação 2
Passo 1:
O
O tiopiranenal foi preparado de acordo com o procedimento de McGinnis and Robinson, J. Chem. Soc., 404 (1941), 407.
Passo 2:
O
A uma suspensão de 6 0% de NaH (6,3 g, 158 mmol 1,3 eq.) em THF (200 mL) a 0°C foi adicionado metil-dietilfosfonoacetato (29 mL, 158 mmol, 1,3 eq.) e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. A solução foi então transferida para uma solução do produto do Passo 1 (15,6 g, 122 mmol) em THF (100 mL) e agitada a 0°C durante 1 h. A reacção foi neutralizada pela adição de NH4C1 aq. (500 mL), e o THF foi evaporado. A fase aquosa foi extraída com Et20 (3 x 200 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL cada). A solução foi seca sobre MgS04, filtrada concentrada e o resíduo resultante foi cromatografado com Et20-hexano a 5% para dar 13,0 g (58%) de óleo. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 7,26 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 6,26 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,78 41 ΡΕ1294714 (dd, J = 15,9, 0,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,25-3,23 (m, 2H), 2,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H,), 2,57-2,53 (m, 2H)
Passo 3:
A uma solução do produto do Passo 2 (13,0 g, 70,6 mmol) em THF e MeOH (50 mL cada) foi adicionada uma solução de KOH (11, 9 g, 212 mmol , 3,0 eq.) em H20 (50 mL) . A mistura foi agitada à t.a . durante 1 h, diluída com H20 (100 mL) e acidificada com HC1 IN. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL), e a camada orgânica combinada foi lavada com h20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL cada) . A solução foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para dar 11,66 g (97%) de sólido amarelo-pálido. XH NMR (400 MHz, CDC13), 7,34 (d, J = 15,6 Hz, 1Η, ) , 6,32 (t, J = 4,4 Hz, 1H) , 5,78 (d, J = 15,6 Hz, 1 Η, ), 3,26 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,59-2,55 (m, 2H)
Passo 4: j^\ Caí Ondlaí /=\ CQaBft HO“\ 4 A uma solução de 4 (5,2 g) em EtOAc (120 mL) foi adicionado catalisador de Lindlar (520 mg) e a suspensão foi agitada a 1 atm de H2. Outra porção de catalisador (500 mg) foi adicionada após 45 min e a mistura agitada durante 42 ΡΕ1294714 mais 30 min. A mistura foi filtrada através de uma camada de celite e evaporada para originar 5,2 g (99%) do alqueno desejado. XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,38-7,26 (m, 5H,), 6,32 (dd, J = 11,9, 6,6 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 5,18 (s, 2H), 5,12-5,07 (m, 1H), 3,20 (sl, 1H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
Passo 5:
A uma solução do produto do Passo 3 (2,45 g,
14,39 mmol) em CH2C12 (60 mL) a 0°C foi adicionada DCC
(3,27 g, 15,85 mmol, 1,1 eq.) seguida de DMAP (352 mg, 2,88 mmol, 0,2 eq.) e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. A esta foi adicionada uma solução de 3,27 g (15,85 mmol, 1,1 eq,) do álcool do Passo 4 em 10 mL de CH2C12 e a mistura foi agitada a 0°C durante 5 h e à temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi diluída com 350 mL de Et20 e lavada com 2 x 200 mL de ácido citrico aquoso, 200 mL de NaHC03, e 200 mL de solução saturada de cloreto de sódio. A solução foi seca sobre MgS04, filtrada, concentrada e o resíduo resultante foi cromatogtafado com EtOAc-hex 6% para originar 2,1 g (41%) de resina. XH NMR (400 MHz, CDCI3) 7, 38-7, 32 (m, 5H) , 7,45 (d, J = 16,0 Hz, IH, ), 6,38-6,34 (m, 1H), 6,26 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 11,6, 1 H), 6,19 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = II, 6, 1,2 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 26,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 43 ΡΕ1294714 1,2, 2Hz) , 3,24 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,71 (t, 2H, J Hz, 2 H), 2,56-2,52 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H)
Passo 6:
Uma solução do produto do Passo 5 (2,1 g, 5,85 mmol) em m-xileno (50 mL) foi aquecida a 200°C durante 6 h em tubo selado. A solução foi arrefecida até à t.a. e agitada com DBU (178 pL, 1,19 mmol, 0,2 eq.) durante 1 h, concentrado e cromatografado com EtOAc-hexano a 15% para originar 1,44 g (69%) de produto desejado com configuração
exo, . XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,39- 7,35 (m, . 5H) , 5, 46 (sl, 1H) , , 5, 16 (qAB, J = 21 ,6, 12, 0 Hz, 2H) , 4, 42 (dq , J = 9,2, 6,0 Hz, 1 H,), 3,36 -3, 33 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 14 ,4, 2,4 Hz, 1H) , 2,85 (ddd, J = 13,9, 12, 4 , 2,5 Hz, 1H), 2, 72- 2, 57 (m, 4H) , 2,27-2,21 ( m, 1H), 1, , 4 7-1, 25 (m , 1H) , 1, 12 (d, J = 6,4 Hz, 3H) A uma solução do produto do Passo 6 (750 mg, 2,09 mmol) em CH2C12 (10 mL) a -78°C foi adicionado BBr3 em CH2C12 (4,2 mL de solução 1M) . A solução foi agitada a -78°C durante 30 min, e a 0°C durante 30 min, de seguida 44 ΡΕ1294714 despejado em K2C03 aq. (100 mL) . A fase aquosa lavada com Et20 (2 x 50 mL) e a camada orgânica foi de novo extraída com K2C03 aq. (50 ml) . As fases aquosas combinadas foram acidificadas com HC1 IN e extraídas com EtOAc (3 x 50 ml). A camada de EtOAc foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para fornecer 500 mg (89%) de ácido. XH NMR (400 MHz, CDC13), 5,50 (sl, 1H), 4,47 (dq, J = 9,6, 6,0 Hz, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,36 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 14,0, 2,4 Hz, 1H), 2,91-2,84 (m, 1H) , 2, 82-2, 77 (m, 1H) , 2,70 (dd, J = 10,6, 4,2 Hz, 1H), 2, 69-2, 63 (m, 1 H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,34-2,39 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 3H)
A uma solução do produto do Passo 7 (500 mg, 1,86 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado AcOH (3 mL) e Pt02 (250 mg) e a suspensão foi agitada sob atmosfera de H2 a 40 psi num reactor Parr durante 1,5 dias. O catalisador foi filtrado sobre uma camada de celite, a solução foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido numa mistura de AcOH-MeOH-CH2Cl2 (0,5:2:97,5 v/v/v) que foi filtrada através de uma coluna de Si02 para originar 400 mg (79%) do produto reduzido como uma resina que solidificava em repouso. XH NMR (400 MHz, CDC13) 4,68 (dq, J = 9,4, 5,9 Hz, 45 ΡΕ1294714 1Η), 2,76-2,69 (m, 11,6 Hz, 1H), 2,10 Hz, 1H), 1,60-1,48 = 5,6 Hz, 3H) 2H), 2, 60-2,55 (m, (sl, 1H), 1,93 (ddd, (m, 2 H), 1,45-1,19 3H) , 2,49 (d, J =
J = 13,5, 6,0, 2,7 (m, 3H), 1,33 (d, J
Passo 9:
A uma solução do produto do Passo 8 (97 mg, 0,36 mmol) em CH2CI2 (4 mL) foi adicionado cloreto de oxalilo (94 mL) seguido por 1 gota de DMF. A solução foi agitada durante lh à t.a. e concentrada para originar o cloreto de ácido crú que foi dissolvido em tolueno (3 ml) e arrefecido a 0°C. Foi adicionado Pd(PPh3)4 (42 mg, 0,04 mmol, 0,1 eq.), seguido de Bu3SnH (94 pL) . A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, concentrada e cromatografada com EtOAc-hexano a 25% para originar 73 mg (80%) de aldeído como sólido branco. XH NMR (400 MHz, CDC13) 9,75 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 4,62 (dq, J = 9,7, 6,0 Hz, 1H) , 2,8-2,70 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 3H) , 2,50 (d, J = 7,2 Hz), 2,10 (ddd, J = 13,2, 6,4, 3,0 Hz, 1H), 1,94 (ddd, J = 13,6 Hz, 6,0, 3,0
Hz, 1H), 1,69 (dq, J = 10,9 hz, 3,00 Hz, 1H), 1,58-1,48 (m, 1 H), 1,42-1,20 (m, 3H), 1,33 (d, J = 1,64 Hz, 3 H). A uma solução do produto do Passo 9 (90 mg, 0,35 mmol) em MeOH (10 mL) (4:1 v/v) a 0°C, foi adicionado excesso de NaBH4 e a mistura agitada durante 15 min a 0°C. A reacção 46 ΡΕ1294714 foi neutralizada com NH4CI aq. (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), seca sobre MgS04 e concentrada para originar o álcool cru. Uma solução do álcool em MeOH-THF (6 mL, 1:1 v/v) foi adicionada a um balão contendo excesso de níquel de Raney que foi lavado com dioxano e THF. A suspensão foi aquecida ao refluxo durante 3h, arrefecida, filtrada, concentrada e cromatografada com EtOAc-hex a 25% para originar 54 mg (67 %) do composto do título orno uma resina. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) 4,70 (dq, J = 9,7, 5,9 Hz, 1H) , 3,73 (dd, J = 10,5, 3,4 Hz, 1H) , 3,62 (dd, J = 10,5, 7,6 Hz, 1H), 2, 60-2,53 (m, 3H), 2,46 (ddd, J = 9,6, 7,2 and 5,2 Hz, 1H), 1,90 (ddd, J = 13,5, 6,1, 3,1 Hz, 1H) , 1,87-1,81 (m, 1 H), 1,77 (sl, 1H), 1,66-1,59 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,48-1,36 (m, 2H), 1,25-1,14 (m, 2 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz), 0,78 (d, J = 7,5 Hz, 3H) 13C NMR (100 MHz, CDC13) 178,58, 77, 63, 61, 79, 45,10, 42, 49, 39, 37, 38, 65, 33, 44, 31, 96, 21, 39, 19, 91, 19, 74, 7, 26
Preparação 3
O S-OB
Br j.
Passo 1:
,QH 47 ΡΕ1294714
Preparado de acordo com o procedimento dscrito em Wang et al., Tet. Lett, 41, (2000), p. 4335-4338.
Passo 2: A uma solução do produto do Passo 1 (20 g, 106 mmol) e Et3N (17,8 mL, 128 mmol, 1,2 eq.) em CH2C12 (300 mL) conservada a ~30°C foi lentamente adicionado CH3S02C1 (9,1 mL, 118 mmol, 1,1 eq.). A pasta foi agitada durante 1 h equanto aquecida até 0°C. A mistura reaccional foi diluida com NaHC03 aq. (500 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraida com Et20 (2 x 200 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 aq. (2 x 300 mL) e solução saturada de cloreto de sódio. A solução foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para dar o mesilato crú, que foi utilizado tal e qual para o passo seguinte. NMR: 8,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,10 (s, 3 H)
Passo 3: A uma suspensão de NaH a 60% (8,5 g, 212 mmol, 2,0 eq.) em THF (500 mL) à t.a. foi adicionado dietil-fosfito (27,4 mL, 213 mmol, 2 eq.) gota a gota e a mistura foi agitada durante 1 h. A esta solução turva foi adicionada uma solução do produto do Passo 2 em THF (125 mL) e a mistura foi agitada à t.a. durante 1 h. A reacção foi 48 ΡΕ1294714 neutralizada pela adição de H20 (500 mL), o THF foi evaporado e a camada aq. foi extraída com EtOAc (4 x 150 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com K2C03 aq. (2 x 300 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL), seca sobre MgSCg, filtrada, evaporada e o produto crú foi cromatografado com 5:95 CH30H-CH2C12 para dar 31,7 g (97%) de óleo. 1H NMR: 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 4,12-4,05 (m, 4H), 3,36 (d, J = 22,0 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 6H)
Preparação 4
A uma solução do produto da Preparação 3 (15 g, 49 mmol, 1,5 eq.) em THF (100 mL) a 0°C foi adicionado LHMDS 1M em THF (49 mL, 49 mmol, 1,5 eq.) e a solução foi agitada durante 30 min. A esta foi adicionado Ti(01Pr)4 (14,4 mL, 49 mmol, 1,5 eq.) seguido de uma solução do produto da Preparação 1 (7,3 g, 32 mmol) em THF (30 mL) e a mistura foi agitada à t.a. durante 45 min. A solução foi diluída com tartarato de potássio e sódio aq. (300 mL) e o THF foi evaporado. A pasta foi extraída com EtOAc (4 x 100 mL) e a camada orgânica combinada lavada com solução 49 ΡΕ1294714 saturada d ecloreto de sódio (100 mL), seca sobre MgSCh, filtrada, concentrada e o produto crú resultante foi cromatografado com 15:85 EtOAc-hexano para dar 11,8 g (96%) de espuma . XH NMR: 8,58 (d, J 2, 4 Hz, 1H), 7, 74 (dd, J = 8,4 , 2, 8 Hz, 1H), 7,09 (d, J 8, 4 Hz, 1H) , 6, 55 (dd, J = 15, 6, 10, 0 Hz, 1H) , 6 r 45 (d, ' = 16,0 Hz, 1H) r 4, 75- 4, 68 (m, 1H) r 2,69-2,56 (m, 2H), 2, 32 (dt, J = 10, Λ, 6,5 Hz, 2H) , 1, 98 (ddd, J = 13 /4, 6, 6, 2, 8 Hz, 1H), 1/ 67 -1, 59 (m, 1H) , 1/ 47' -1,39 (m, 2H), 1,37 (d, J = 5,9 Hz, 3H) r 1,31- 1,20 (m, 2H) r 0,98 (d, J = 6 ,2 Hz, 3H :), 0,73 (t, . J = 7, 5 Hz, 3H)
Preparação 5
A uma solução do produto da preparação 4 (7,2 g, 19 mmol), em THF (100 mL) a -78°C foi adicionado LHMDS em THF (23 mL, 23 mmol, 1,2 eq.). A solução foi agitada durante 30 min a -78°C, 30 min a 0°C e arrefecida até -78°C. A esta foi adicionada uma solução de (IS)-(+)-(10-canforssulfonil)oxaziridina (6,0 g, 26 mmol, 1,4 eq.) em THF (50 mL) e a mistura foi agitada durante lha- 78°C e 1,5 h a 0°C. À solução foi adicionado NH4C1 a. (300 mL), THF foi evaporado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 100 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com 50 ΡΕ1294714 solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca sobre MgS04, filtrada, concentrada e o produto crú foi cromatografado com 15:20:65 EtOAc-CH2Cl2-hex para dar 6,4 g (85%) de espuma. NMR: 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 15,6, 9,8 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,62-4,55
(m, 1H), 3,72 (s 1, 1H), 2,80 -2,74 (m, 1H), 2,28 (dd, J 9,6, 5,6 Hz, 1H) , 1,81-1,78 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 1H) 1, 44 -1,27 (m, 3H) , 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,94 (d, J 6,4 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 7,5 Hz, 3H)
Preparação 6
CT80PS
Passo 1 A uma solução de (R)-(+)-3-butin-2-ol (5 mL, 64 mmol) em CH2C12 (100 mL) à t.a. foi adicionada DMAP (780 mg, 6,4 mmol, 0,1 eq.), terc-butilclorodifenilsilano (17,4 mL, 67 mmol, 1,05 eq.) e Et3N (9,8 mL, 70 mmol, 1,1 eq.). A mistura foi agitada durante a noite, diluída com Et20 (400 mL), lavada com HC1 IN (2 x 200 mL), NaHC03 aq. (200 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL), seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para dar ~20 g de óleo que foi utilizado tal e qual durante o passo seguinte. 51 ΡΕ1294714
Passo 2 A uma solução do produto do Passo 1 em THF (200 mL) a -78°C foi adicionado BuLi 2,5 M em hexanos (30,4 mL, 76 mmol, 1,1 eq.), a solução foi agitada durante lhe adicionou-se paraformaldeido sólido (4,15 g, 138 mmol, 2,10 eq.)· A mistura foi agitada durante 15 min a -78°C, 1 h à t.a., de seguida neutralizada com a adição de nh4C1 aq. (500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20 (2 x 300 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL), secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas e o produto crú foi cromatografado com 10% EtOAc-hex para dar 16,5 g (71%) de resina. XH NMR: 7, 77-7, 74 (m, 2H),7,71-7,68 (m, 2H), 7, 46-7,36 (m, 6H), 4,53 (tq, J = 1,8, 6,5 Hz, 1H) , 4,08 (dd, J = 06,2, 1,8 Hz), 2,82 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H)
Exemplo 1
A uma solução do fosfonato (650 mg, 2,01 mmol, 2 52 ΡΕ1294714 eq.) em THF (8 mL) a 0°C foi adicionado Buli em hexanos (790 μ]., de solução 2,5 M, 2,0 mmol, 2 eq.), a mistura foi agitada durante 10 min, de seguida foi adicionado Ti(01Pr)4 (590 pL, 2,0 mmol, 2 eq.) e a solução foi agitada à t.a. durante 10 min. A esta foi adicionada uma solução do produto da Preparação 1 (220 mg, 0,98 mmol) em THF (3 mL) e a mistura foi agitada à t.a. durante 1,5 h. à solução foi adicionado sal de Rochelles aq. (100 mL) e o THF foi evaporado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) . A solução foi seca sobre MgSCq, concentrada e o resíduo resultante cromato-grafado com 20% EtOAc-hexano para dar o composto do título (240 mg, 62%) como uma resina. XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,78 (d, J = 2,0, 1 H), 7,82 (dd, J = 2,4, 8,0, 1H), 7,44 (dt, J = 5,7, 8,1, 1H), 7,36 (dt, J = 1,2, 7,7, 1H), 7, 30-7, 25 (m, 2H) , 7,09 (ddt, J = 2,5, 1,0, 8,4, 1H), 6,61 (dd, J = 15,3, 8,6,1H), 6,56 (d, J = 15,3, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 2H), 2,36 (dt, J = 10,0, 6,4, 1H), 1,99 (ddd, J = 13,5, 6,1, 2,9, 1H), 1,68-1,61 (m, 1H), 1,51-1,44 (m, 2H) , 1,42 (d, J = 5,9, 3H), 1,39-1,22 (m, 2H) , 0,99 (d, J = 6,6, 3H) , 0,76 (t, J = 7,5, 3H) FAB HRMS: 394,2184,calculado: 394,2182
Análise Elementar calculada para C25H28FN02.HC1: C, 69, 84; H, 6,80; N, 3,26. Obtido: C, 71,00, H, 6,96; N, 3,19
Utilizando um procedimento semelhante com o fosfonato apropriado, o composto IA seguinte foi preparado: 53 ΡΕ1294714
:Η NMR (400 ΜΗζ, CDC13) 8,73 (sl, 1 Η), 7,84 (dt, J = 2,0, 8,0, 1H), 7,44 (dt, J = 1,7, 7,7, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H) , 7,30 (d, J = 8,0, 1H), 7,25 (dt, J = 7,6, 1,1, 1H), 7, 18 (ddd , J = = 10 ,6, 8 !, 4 1 ,2, 1H) , 6, 62 (dd, , J = 15,1, 8,6, 1H), 6,56 (d, J = 15, 1 ., 1H), 4, 72 i-4,72 (m, 1H), 2, 71 -2,61 (m, 2H) , 2,36 (dt, J = 10,0, 6 ,5, 1H), 1,99 (ddd, J = 13,5, 6,1, 2,9, 1H) , 1, 70-1, 57 (m, 1H), 1,51-1, 44 (m, 2H), 1, 42 (d, J = 5 ,9, 3H) , 1, 39- -1,22 (m ., 2H), 0,99 (d , J = 6,6, 3H), 0, 76 (t, J = 7,3, 3H) FAB HRMS : 394 ,2184 , Calculado: 394 ,2182
Exemplo 2
Preparação 2 +
jFÇsO Êtd OEí
Ex. A uma solução do produto da Preparação 2 (50 mg 54 ΡΕ1294714 0,22 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foi adicionado NMO (78 mg, 0,67 mmol, 3 eq.) e Molecular Sieves 4Ã (cerca de 50 mg). Após agitação durante 10 min, TPAP (8 mg, 0,02 mmol, 0,1 eq.) foi adicionado e a agitação foi continuada durante mais 40 min. A mistura foi diluida com Et20 (20 mL), filtrada através de celite e concentrada para fornecer um resíduo. O resíduo foi filtrado através de um bolo de filtração de SÍO2 curto, eluindo com 30% EtOAc-hexano para dar 38 mg de aldeído. Noutro balão contendo o fosfonato (210 mg, 0,56 mmol, 3,3 eq.) em THF (1,5 mL) a 0°C foi adicionada solução 2 M de Buli em hexanos (224 pL, 0,56 mmol, 3,3 eq.), a mistura foi agitada durante 20 min. Uma solução do aldeído acima referido em 1,5 mL de THF foi adicioanda e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A solução foi diluída com EtOAc (20 mL), lavada com H20 (2 x 20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), seca sobre MgS04, filtrada, concentrada e purificada por TLC preparativa utilizando 25% EtOAc-hexano para dar 9 mg do composto do título. ''H NMR (400 MHz, CDC13) 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,81 (Sl, 1H), 7,76 (dt, J = 7,2 Hz, 1H), 7, 67-7, 58 (m, 2H) , 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4, 79-4, 72 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 2H) , 2,37 (dt, J = 10,0, 6,4 Hz, 1H), 2,00 (ddd, J = 13,5, 6,3, 2,7 Hz, 1H), 1,64- 1,56 (m, 1H), 1,51-1,23 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,0 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,76 (t, J = 7,5 Hz, 3H) FAB HRMS: 446,2306 (MH+) , Calculado: 446,2280 55 ΡΕ1294714
Utilizando procedimentos semelhantes, os seguintes compostos foram também preparados:
Exemplo 3 :Η NMR (400 MHz, CDC13) 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7,76 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,37-7,26 (m, 4H) , 6,65-6,55 (m, 2H) , 4,78-4,71 (m, 1H) , 2,71-2,61 (m, 2H) , 2,36 (dt, J = 10,0, 6,4 Hz, 1H), 1,99 (ddd, J = 13,7, 6,3, 2,9 Hz, 1H), 1,68-1,61 (m, 1H) , 1,50-1, 45 (m, 2H), 1,43 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,33-1,25 (m, 2H) , 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H) [a] 20d= + 13,2 0 (c 0,5, MeOH) ; FAB HRMS: 410,1891 (MH+), Calculado: 410,1887
U G \ H
Exemplo 4 2,0 Hz, 1 H), 7,80 XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,75 (d, J = 56 ΡΕ1294714 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (sl, 1H) , 7, 46-7, 34 (m, 4H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 15,3, 9,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J= 15,3 Hz), 4,78-4,71 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,31 (dt, J = 10,1, 6,5 Hz, 1H), 1,98 (ddd, J = 13,75, 6,4, 2,9 Hz, 1H), 1,71-1,64 (m, 1H) , 1, 49-1, 43 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,33-1,21 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,75 (t, J = 7,4 Hz, 3H) [a] 20d= + 23,1 0 (c 0,5, MeOH) FAB HRMS: 410,1887 (MH+), Calculado: 410,1887
Exemplo 5 2Η NMR (400 MHz, CDC13) 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7,50 (dd, 00 II *"0 ,0, 1,6 Hz, 1H), 7,31-7,21 (m, 3H) , 6,63 (dd, J = 15,5, 8,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = = 15,5 Hz, 1H) , 4,78-4,71 (m, 1H) , 2,71- -2,61 (m, 2H), 2,36 (dt, J = 10,0, 6,4 Hz, 1H), 1, 99 (ddd, J = 13,6, 6,4, 2,8 Hz, 1H), 1, 68- 1,61 (m, 1H), 1,50- 1, 45 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,35-1,22 (m, 2H) , 0, 99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,76 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) [a]2°D— + 5,8° (c 0, 4, MeOH) FAB HRMS: 444,1491(MH+) , Calculado: 444, 1497. 57 ΡΕ1294714
Exemplo 6
A uma solução do produto do Exemplo 1 (540 mg, 1,37 mmol) em THF (8 mL) a -78°C foi adicionada solução 1 M de LHMDS em THF (1,65 mL, 1,65 mmol, 1,2 eq.). A solução foi agitada a -78°C durante 15 min, e a 0°C durante 30 min. Foi arrefecida até -78°C e foi adicionada uma solução de (IS)-(+)-(10-canforssulfonil)oxaziridina (475 mg g, 2,10 mmol, 1,5 eq.) em THF (4 mL). A mistura foi agitada a -78°C durante 15 min e de seguida deixada a aquecer lentamente à t.a.. À mistura foi adicionado NH4C1 aq. (100 mL), e foi então extraida com EtOAc (3 x 30 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com 30 mL de solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada, concentrada e cromatografada com 15:20:65 EtOAc-CH2Cl2-hexanos para dar 390 mg (6 9 '%) de re sina. XH NMR co co d, J = 2,4 Hz, 1H) 7, 82 (dd, J = = 8,2, 2,6 : Hz, 1H) , 7,44 (d, J = = 6,0 , 8,0 Hz 1H), 7, 37- 7,35 (m, 1H), 7,29-7 ,25 (m, 2H), 7 , 09 (ddt, J = 1,0, 2, 4, 8,: 3 Hz, 1 H), 6,67 — 6,58 (m, 2H), 4,67· -4,60 (m 1H), 2,85 i-2, 79 (m , 1H) , 2,32 (dd, J = 1,5, 5,7 Hz, 1H) 1,89 -1, 82 (m, 1H), 1,79 -1,75 (m, 1H), 1, 70- 1, 61 (m, 2H) 1,54 -1, 4 6 (m, 1H), 1, 45 (d, J = = 6,0 Hz , 3H), 1, 43 -1,32 (m 1H), 0, 99 (d, J = 6 ,6 Hz , 3H), 0,78 (d, J = 7, , 5 Hz , 3H) 58 ΡΕ1294714 0 procedimento de acoplamento de Suzuki é exemplificado pelo aquecimento de uma solução de um brometo da
Preparação 4 ou 5 com ácido borónico d, 0 3. 2 f 0 eq.), K2C03 (4 eq.) e Pd(PPh3 )4 (5 a 10 mol%) em tolueno: EtOH: H20 (4:2:1, v/v/v) a 100°C até a reacção estar completa. A mistura reaccional é diluída com H20, extraída com EtOAc, e a camada orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia para fornecer os compostos desejados.
Utilizando o procedimento de acoplamento de Suzuki acima descrito, os compostos seguintes foram preparados :
Exemplo 7
ΧΗ NMR: 8,54 (dd, J = 2, 4, 0, 6 Hz, 1H), 7, 62 (dd, J = co o 2,2 Hz, 1H), 7,31- 7,25 (m, 4H) , 7,22-7 , 20 (m, 1H) , 6 , 65- 6,56 (m , 1H), 4,67- 4,60 (m, 1H) , 3,20 (sl, 1H), 2, 89- 2,80 (m, 1H) , 2,34 (ddd, , J = 10 ,1, 5,7, 1,5 Hz, 1H) , 2 , 30 (s, 3H) , 1, 91-1,77 (m, 2H), 1, 70-1 ,64 (m, 1H), 1,55 -1 ,43 (m, 59 ΡΕ1294714 2Η), 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,39-1,25 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,50 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 7,5 Hz, 3H)
Exemplo 8 < i H ]
VtWs,'· i Η 1 H
ΧΗ NMR: co co o (d, J = 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,84 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 7, 6 Hz , 2h; ' , 7,4 7 (t , J ' = 7,4 Hz, 2H) , 7, 39 (t, J = 7,2 Hz , 2h; 7, 29 (d, J = - 8, ,0 Hz, 1H), 6,65 -6, 55 (m, 2H), 4,67 -4, 60 ( m, 1H), 3, 56 ( sl, 1H), 2 ,87- 2, 81 (m , 1H), 2, 34 (dd, J = 9, 6, 5, 6 Hz, 1H), 1, 87-1,80 (m, 2H) , 1/ 70-1,63 I (m, 1H), 1, 53-1 ,33 ( m, 3H) , 1, 44 (d, J = 6,0 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6 ,5 Hz, 3H), 0, 79 ( d, J = 7,4 Hz, 3H)
Utilizando também o procedimento de acoplamento de Suzuki com os reagentes apropriados, foram preparados os compostos das estruturas seguintes:
em que R , R , R e W sao tal como definidos na tabela que se segue (Me é metilo, Et é etilo e Ph é fenilo): ΡΕ1294714 60
Ex, P? ff* *28 w Dados Â.ttiS!Ít:COS SB H Me Et JL (X HR:M-S (MHÇ 444.2185 SC H Me Et •yVVw A, UL HRfctS (MH*;! »34,2184 SD H Me Et A-f HRMS í MH * [i 394.2184 SE H Me Et u HRMS (MH*;· 410.1891 8F H Me Et X^NKy A HRMS (MH*;· 410.1887 H Me Et Af» Άι HRMS (MH*í 444.1491 SH H H Ph Ayv A Uvp HRMS (MH*? 428,2028 31 H H Ph 0 HRMS iMH*J 428,2027 SJ H Mâ Et yíifW* 1 J u 0 HRMS (MH*j 418.2381 SK H Me Et T Ί N OH HRMS (MH*;. 430.2490 61 ΡΕ1294714 Εχ. R? RÍS p22 w Dados Ansiítisas SL H Me Ei v*v*vV Λ ^V' ts DMe HRMS (MH*; 447.2648 ΘΜ H Me Et ff f $ H Ò HRMS (MH+) 483.231Θ SN H Me Et HRMS (MH*; 399.2441 89 H Me Et •MfcHtíV X aM μ® HRMS (MH+) 399.2437 SP H Me Et íWVe· ,-'L ,.ct cr or^ HRMS (MH*) 444.1490 9Q y® Me Et rS c^-· -r HRMS {MH:*} 403.2346 SR OH Me Et Í Ms O HRMS (MH*; 406.2380 SS OH Me Et vK*>y. ύ ^ Jtfe HRMS (MH*; 406.2376 8T OH Me Et vVV\ HRMS (MH*; 393.1798 SU OH Me Et WsV λ f s a HRMS (MH*) 432,1392 62 ΡΕ1294714 Εχ. R* RS? fi*-* w Dados Amf&cc® 8V OH m Et VWlr fs HRMS .30:12181 sw OH Ma Et vsíví<«iV u HRMS (MH*? 417.2178 sx OH Me Et yVWi' A aa HRMS iMH*j 417.2178 M OH Me Et WW4íS> (S . lT D HRMS (MH+;5 434.2330 BÂA OH Ms Et fS OH HRMS íMHf;j 449.2440 8AB OH Me Et •-f^v í 1 , N :i Ofcâe HRMS (MHR 463.25SS 8AG OH Me Et à 'xAs >à N HRMS (MH D 43S.227S 8AD OH Me Et Λ f 1 x\. Χλ. íí Ijl HRMS ÍMH+j 448.244S 3AE OH m Et (V^OM HRMS (MHH 435.227$ 63 ΡΕ1294714 Ε.χ, FP R22 ήη w Dados Angicos MF OH Et VSW*· 1 , 1 j HRMS (MH:*) 449.2442 SÁS 0:H Et XjsX^ OH HRMS (MH:*) 422.2332 SAH OH M» Et •*JWW HRMS (MH:*| 422.2392 Ml H H Et **wkv .1 ^ XV /F 1 f xX HRMS (ΜΗ:1·) 380.2&2S &4J H Ph Me vV-VV n MS (MH*) 442.1 9AK H Ph Me >Xy(y X^et MS (MH*) 459.1 SAL OH M» Et Ó^1 N OEt HRMS (MHi 463:2599 SAM OH m Et **>?*** l i j OB X#'·' HRMS (MH:*) 463.,2593 SAN OH Me Et íS Ijí OB HRMS (MB+) 477.2759 SáO OH Et >»***» Ó HRMS (MH:*) 392.2227 -64 - ΡΕ1294714 Εχ. R3 R2- Fe*-1* w Dados ArssÉásas BkP OH Me Et VvW X íl, T HRMS (MH*) 4M.2S9S fiAQ OH Me Ei à LJ 'i? HRMS (MH1·} aaa.1788 IAR OH Me Et ‘•rf^WV à HRMS (MH1·? 303,2320 IAS OH Me Et (S 0 HRMS (MH1·} 435.2282 MT OH Me Et •ΜΛ» Υ"'·Χ W Ϊ· | J s F HRMS (MH1·} 424C04& MU OEA» Me Et % \jr’? \ / MS (MH*) m.i IAV OH Me Et A o U MS (MH4) 436.1 SAW OMe Me Et mMA.- íi T^on MS (MH4) 436.1 MX OH Me Et fék&r*)* íVo xJ J ^ r 0^. HRMS (MH1·} 480,2752 8AY OH Me Et OH HRMS (MH4·) 43(12480 65 ΡΕ1294714 Εχ. R:3 R22 2¾ Fi^ w Dado-s Anaffisas SAI OH Ma Et vWv· HRÍvtS ®am< 434.2325 8S OH Ma Et ww*· Ό5Η Λ X íi T X . jaái '-O'· HRMS (MH4) 436.2488 88B OH H Et ? MS (MH4) 392.2 SBC OH H Et iXr. MS (MH4) 398.3 8BD OH H Et -X to' MS (MH*) 368.4 8SE OH Ma Et JL 1 i Xe# ? OH HRMS (MH4) 468.2189 SSE OH Ma Et nvwcçv 1 f . .X,. ..χ iii' HRMS (MH4) 456.1941 8BG OH H Ma Λ HRMS (MH4; 382.1813 8BH OH H MS v\A“. 1 Γ\ v- CM HRMS (MH+) 3S9.18S3 881 OH H Ma Λ 5 S. N^N HRMS (MH4; 365.1S71 8BJ OH Ma Et HRMS (MH4? 448.2243 66 ΡΕ1294714 R3 w Dados An&ifkos S8K OH H Me \\i^ HRMS iMHp 379.2064 8BL OH H Me νίή'ίν 1 J X.X HRMS iMHf> 364.19« 8SM OH Me Et í ΛΛμ 1 J oh HRMS ÍMKp 449,2435 8B N OH Me Et 1 OKte \^· HRMS (MB*) 403.2604 8BO OH Me Et eVV\> í JL I fYS*. X^1 HRMS ÍMHp 477.2751 mp OH Et í\i x^x|x ξ OH HRMS (MH*? 450,2640
Exemplo 9
em
Ao produto da Preparação 5 (0,127 mmol) tolueno seco (6 mL) foi adicionada anilina (0,254 mmol, 2 eq.) fosfato de potássio (0,380 mmol, 3 eq.), acetato de paládio (6,5 mol%) e 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo (13 67 ΡΕ1294714 mol%) . A mistura foi borbulhada com N2 durante 2 min, de seguida aquecida a 120°C em tubo selado. Após 16 h, a reacção foi arrefecida à t.a., despejada em água e extraída com Et20 (3 x) . Os extractos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos com MgS04, filtrados e evaporados à secura. Purificação por croma-tografia flash (2-5% CH3OH em CH2C12) originou o produto desejado com rendimento de 66%. XH NMR: 8,31 ( :d, . J = 2 ,8 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 2,8, 8,5 Hz, 1H) , 7,30- 7, 26 (m, 2H) , 7, ,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 0,9, 8 , 5 Hz, : 1H) , 6, 97 (t, J = = 7,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = = 15,6, 1H), 6,25 (dd, J = 10,4, 15, 6 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H) , 4,60- -4 ,56 (m, 1H), 4, 43 í (sl, 1H), 2, 79 -2, 76 (m, 1H), 2, 31 (dd f J = 5, 6, 9,2 Hz , 1H), 1,91- -1, 7S ) (m, 2H) 1,65 -1/ 58 (m, 1H), 1, 41 -í, 35 (m, 2H), 1 ,39 (d J = 6,0 Hz, 3H) , 1, 31-1,25 ( m, 1H), o, 95 (d, J = 6, 4 Hz, 3H), 0, 77 (t, J = 7, 4 Hz, 3H)
Utilizando procedimentos semelhantes, compostos da fórmula
foram preparados, em que W é como definido na tabela: ΡΕ1294714 68 Εκ. w Dsdos Anai (ticos M •s>VV*v· HRMS Ò (MH+) 385-.2490 §B vVw HRM8 LJ « (MHU 415.2391 9C5 HRMS ώ Li 414.2593 9D HRÍviS L/ 39§.2278
Exemplo 10
Passos 1-3
Passo 1:
Uma suspensão do alquino da Preparação 6 (3,1 g, 9,2 mmol), quinolina (215 pL, 1,8 mmol, 0,2 eq.) e catalisador de Lindlar (310 mg, 10 peso%) em EtOAc (50 mL) foi agitada sob 1 atm. H2 (balão) e a reacção foi 69 ΡΕ1294714 monitorizada por NMR. Após a reacção estar completa, foi filtrada através de camada de celite, lavada com HC1 IN (3 x 100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para dar ~3,4 g de resina que foi utilizada tal qual para o passo seguinte.
Passo 2: O reagente de Dess-Martin (4,28 g, 10,1 mmol, 1,1 eq.) foi adicionado a uma mistura do produto do Passo 1 e NaHC03 (1,54 g, 18,3 mmol, 2 eq.) em CH2C12 (30 mL) à t.a. e agitou-se durante lh. A mistura foi diluída com Et20 (60 mL) e uma solução de Na2S203.5H20 (4, 55 g, 18,3 mmol, 2 eq.) e NaHC03 (1,54 g, 18,3 mmol, 2 eq.) em H20 (100 mL) e agitada vigorosamente até se tornarem límpidas as duas camadas. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com Et20 (2 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de Na2S203/NaHC03 aq. (100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para dar - 3,5 g de aldeído, que foi utilizado tal e qual para o passo seguinte.
Passo 3: A uma solução de um fosfonato da fórmula
70 ΡΕ1294714 (3,9 mg, 12,1 mmol, 1, 3 eq.) em THF (30 mL) O O O Γΰ foi adicionada suspensão de NaH a 60% (480 mg, 12, 0 mmol, 1,3 eq.) em óleo mineral e a mistura foi agitada durante 20 min. A esta foi adicionada uma solução do produto do Passo 2 em THF (15 mL) e após 1 h de agitação a 0°C, foi diluida com NH4CI aq. (200 mL) . O THF foi evaporado e a camada aq. foi extraída com EtOAc (4 x 75 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca sobre MgSOo filtrada, evaporada e 0 resíduo foi cromatografado com 5% EtOAc-hex para dar 4,0 g (87%) de resina.
XH NMR: 8, 75 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J O CO II 2,4 Hz, 1H) , 7,73- -7, 66 (m, 4H), 7, 47-7, 26 (m, 9H) , 7 ,19 (d, J = O CO Hz, 1H), 7, 09 (ddt, J = 1,1, 2,5, 8,4 Hz, 1H), 7, 00 (ddd , J ' = 15, 3, 11 ,5, 1, 1 Hz, - 1H), , 6,52 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6, 05-5,99 (m, 1H), 5, 74- -6,69 (m, 1H), 4,93-4,86 (m, 1H), 1, 28 (d, J = 6 ,4 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H) A uma solução de éter silílico (4,0 g, 7,88 mmol) em THF (30 mL) a 0°C foi adicionado TBAF 1M em THF (11,8 mL, 11,8 mmol, 1,5 eq.) e a mistura foi agitada à 71 ΡΕ1294714 t.a. durante 6 h. Foi diluída com NH4C1 aq. (150 mL), o THF foi evaporado e a camada aq. foi extraída com EtOAc (3 x 60 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20 (50 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), seca sobre MgSCb, filtrada, evaporada e o resíduo foi cromatografado com 30% EtOAc-hex para dar 2,0 g (94%) de resina. XH NMR: 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J= 15,1, 11,5, 1,1 Hz, 4H) , 7,44 (dt, J = 5,6, 7,9 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,09 (ddt, J = 1,0, 2,5, 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,24 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 5, 70-5,65 (m, 1H), 5,07- 5,00 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H)
Passo 5:
A uma solução do álcool do Passo 4 (110 mg, 0,41 mmol) e o ácido (85 mg, 0,61 mmol, 1,5 eq.) em CH2C12 (2 mL) foi adicionado DCC (130 mg, 0,63 mmol, 1,5 eq.) e DMAP (10 mg, 0,08 mmol, 0,2 eq.) tendo-se agitado a 0°C até a reacção estar completa. A mistura foi diluída com Et20 (50 mL), lavada com NaHC03 aq. (2 x 20 mL), e solução aquosa 72 ΡΕ1294714 saturada de cloreto de sódio (20 mL), seca sobre MgS04, filtrada, concentrada e o resíduo foi cromatografado com 10% EtOAc-hex para originar 135 mg (84%) de resina . XH NMR: Γ ΟΟ (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7, 67 (ddd, J = 15,3, 11,5, 1,2 Hz, 1H), 7,47-7,27 (m, 5H), 7,15 (ddt, J = 2,0, 1,0, 8,3 Hz , 1H), 6,71 (d, J = 15, 6 Hz, 1 H) , 6,29 (dt, J = 0,8, 11,4 Hz, 1H), 6,11-6,00 (m, 1H), 5,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,63 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,24-2,16 (m, 2H), 7,76 (d, J = 0,8 Hz, 3 H), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
Passo 6:
Uma solução do tetraeno do Passo 5 (130 mg) em tolueno (10 mL) foi agitada em tubo selado a 185°C durante 7 h, arrefecida à t.a. e agitada com 10 pL de DBU durante 3 h. A soluçaõ foi concentrada e purificada por cromatografia em camada preparativa para dar 63 mg (49%) de resina. 1h NMR: 8, 72 (d, J = 2 ,0 Hz , 1H), 7,77 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H) r 7, 41 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7, 36- -7,31 (m, 2H), 1, 26- -7,22 (m, 1H), 7,06 (ddt, J = 1,0, 2,7, 8,3 Hz, 1H) , 6, 66 (d, J = 16,0 Hz, : L H), 6,47 (dd, J = 15,8, 9,8 Hz, 1H), 5,62- -5, 61 (m, 1H), 4,55 (dq, J = = 4,0, 6,4 Hz, 1H), 3, 27- -3,24 (m, 1H), 2,80 -2,75 (m, 1H), 2,56- -2,52 (m, 1H), 2, 02- -1,97 (m, 1H), 1, 78 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1, 69 -1,59 (m, 1H), 1,50- -1, 45 (m, 1H), 1,41 ( d, J = 6, 4 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H) 73 ΡΕ1294714
Utilizando um procedimento semelhante, foram preparados compostos da estrutura seguinte:
1 i p p p g / em que R , R , R e W sao como definidos na tabela (Me e metilo, Et é etilo, Bn é benzilo):
Eu. R22 R2® fjlt W HRMS (MH*) 10.4 H H H H •\4\-V Λ 350,1 SôS 10B Me -CrtjOBn H (,Áy 4Ã4.2299 1GC Me H -CH2í>8r cX 4042204 1SD Me ti Et ήι ' 'F 332:,2021 10E Me Me H UF 37S,1S7'3 10F Me H Μβ HAIV |·''Χ V ... V F 37®. 1870 10G Me ti ti AA»K 6> 364,1714 1'DW Me -ΟΗ,ΟΗ H A § 1 394.1821 ΡΕ1294714 74
Exemplo 11
Uma solução da preparação 4 (100 mg), 2-(tri-n-butilestanil)piridina (292 mg) e Pd(PPh3)4 (31 mg) em tolueno (5 mL) num tubo selado foi borbuhada com N2 e aquecida a 120°C durante a noite. A mistura foi diluida com NH4C1 aq., extraída com EtOAc, seca sobre MgS04, filtrada, concentrada e o resíduo foi cromatografado com 2% CH3OH-CH2CI2 para dar 83 mg de resina. A resina foi dissolvida em THF (5 mL), arrefecida a -78°C, uma solução 1 M de LHMDS em THf (290 μΕ) foi adicionada, agitada a 0°C durante 1 h, de seguida arrefecida a -78°C. A esta foi adicionada uma solução de (1S)-(+)-(10-canforssulfonil)oxaziridina (76 mg) em THF (50 mL). Após agitação durante cerca de 1,5 h, foi neutralizada por adição de NH4C1 aq. e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada, concentrada e o resíduo purificado por TLC preparativa para dar 20 mg do composto do título. HRMS: 393,2185 (MH+), Calculado: 393,2178. ΡΕ1294714 75
Utilizando também preparados os um procedimento semelhante, compostos seguintes: foram
em que W é como definido na tabela:
Ex W HRMS iMIt*) 11Á 394.2127 11B w :399.1750
Exemplo 12
Passo 1:
A uma solução de oxazole (75 pL, 1,1 mmol) (2 mL) a -78°C foi adicionada uma solução de Buli 2 hexanos (465 mL, 1,2 mmol, 2,2 eq. ) e a mistura durante 30 min. A esta foi adicionado ZnCl2 0,5 M em THF , 5 M em agitada em Et20 76 ΡΕ1294714 (4,3 mL, 2,2 mmol, 4 eq.) e a mistura agitada durante 30 min a -78°C e 30 min a 0°C.
Passo 2:
Separadamente, a uma suspensão de Pd(PPh3)2Cl2 (37 mg, 0,05 mmol) em THF a 0°C foi adicionado Buli 2,5 M em hexanos (43 pL, 0,11 mmol) e a suspensão foi agitada durante 20 min. Esta solução foi adicionada ao zincato do Passo 1, seguida do produto da Preparação 4 (200 mg, 0,5 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. Foi arrefecida, diluida com NH4C1 aq. (60 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), seca sobre MgS04, filtrada, evaporada e purificada por TLC preparativa para dar 29 g de resina. HRMS: 367,2025 (MH+), Calculado: 367, 2022.
Exemplo 13
Passo 1:
Uma solução da preparação 5 (60 mg, 0,15 mmol), Et3N (26 pL, 0,19 mmol, 1,2 eq.), bis (difenilfos-fino)propano (3 mg, 7 μιηοΐ, 5 mol%), Pd(OAc)2 (1,7 mg, 7,6 77 ΡΕ1294714 μιηοΐ, 5 mol%) e éter n-propilvinílico (85 μί, 0,76 mmol, 5 eq.) em DMF (1,5 mL) em tubo selado foi aquecida a 100°C durante 2 h, arrefecida à t.a. e agitada com HC1 2 N (2 mL) durante 2 h. A mistura foi diluida com NaHCCb aq., extraída com EtOAc, seca sobre MgS04, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por tlc preparativa para dar 25 mg de cetona.
Passo 2:
Uma solução do produto do Passo 1 (13 mg, 36 μιηοΐ) e cloridrato de hidroxilamina (8 mg, 0,12 mmol) em piridina (0,5 mL) foi agitada durante a noite à t.a.. A mistura foi diluida com NH4C1 aq. (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 10 mL), a camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), seca sobre MgS04, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar 13 mg do composto do título como uma resina. HRMS: 373,2113 (MH+), Calculado: 373,2127.
Utilizando um procedimento semelhante é preparado o composto seguinte:
Ex. 13-2: HRMS: 387,2300 (MH+) ΡΕ1294714 78
Exemplo 14
Uma mistura da Preparação 5 (100 mg, 0,25 mmol), imidazolo (35 mg, 0,51 mmol, 2,0 eq.), complexo de benzeno com cobre(I)trifluorometanossulfonato (13 mg, 0,026 mmol, 0,1 eq.), 1,10-f enantrolina (46 mg, 0,26 mmol, 1 eq.), dibenzilideneacetona (6 mg, 0,026 mmol, 0,1 eq.) e Cs2C03 (125 mg, 0,38 mmol, 1,5 eq.) em m-xileno (3 mL) num tubo selado foi borbulhada com árgon e aquecida a 130°C durante a noite. A mistura foi arrefecida à t.a., diluída com NH4CI aq. (40 mL) e extraída com CH2CI2 (3 x 10 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), seca sobre MgS04, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar 43 mg (44%) do composto do título. HRMS: 382,2133 (MH+), Calculado: 382,2131.
Utilizando um procedimento semelhante, o seguinte composto foi preparado: ΡΕ1294714 79
Q
OH. H
..A .AL h3c-'^
Ex. 14-2: HRMS: 396,2286 (MH+)
Exemplo 15
Uma mistura da Preparação 5 (1,0 g, 2,54 mmol), Zn(CN)2 (300 mg, 2,56 mmol, 1 eq.), Pd2(dba)3 (116 mg, 0,13 mmol, 5 mol%) e difenilfosfinoferrocina (170 mg, 0,31 mmol, 12 mol%) em DMF (10 mL) e H20 (100 mL, 1 vol %) num tubo selado foi borbulhado com árgon e aquecido a 120°C durante 5 h. A mistura foi arrefecida à t.a., diluida com EtOAc (150 mL) e lavada com H20 (3 x 50 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada, evaporada e o produto crú foi cromatografado com 30% EtOAc-hex para dar 800 mg (93%) de arilcianeto. A mistura do arilcianeto (100 mg, 0,29 mmol), 80 ΡΕ1294714
NaN3 (115 mg, 1,77 mmol, 6 eq.) e NH4C1 (95 mg, 1,78 mmol, 6 eq.) em DMF (2 mL) num tubo selado foi aquecida durante a noite a 120°C. Foi arrefecida até à t.a., diluída com H20 (10 mL), extraída com CH2C12, concentrada e o produto crú foi puificado por TLC preparativa para dar 50 mg do composto do título como um sólido. HRMS: 384,2033 (MH+), Calculado: 384,2036.
Exemplo 16
Passo 1: A uma solução do composto 31a (em que W é 3 fluorofenilo) (480 mg, 1,2 mmol) em CH2C12 foi adicioanda solução 1M de BBr3 em CH2C12 (11, 7 mL, 11,7 mmol, 10 eq.) e a mistura aquecida ao refluxo durante 2,5 h, de seguida diluída com NaHCCú aq. (100 mL) . Após agitação durante 30 min a camada orgânica foi isolada e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 40 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCCb aq. (100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca sobre MgSCú, filtrada e evaporada para dar o álcool crú. 81 ΡΕ1294714 0 álcool crú foi dissolvido em CH2CI2 (12 mL, arrefecido a 0°C, e adicionou-se AC2O (225 μL, 2,4 mmol, 2 eq.) seguido de DMAP (27 mg, 0,24 mmol, 0,2 eq.) e Et3N (0,5 mL, 3,6 mmol, 3 eq.). Após agitação durante cerca de 2 h, a mistura foi diluída com etOAc (80 mL), lavada com NaHC03 aq. (2 x 50 mL), e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A solução foi seca sobre MgS04, filtrada, evaporada e o resíduo foi cromatografado com 40% EtOAc-hex para dar 350 mg (56%) de Exemplo 16-A como uma espuma branca. HRMS: 530, 1336, calculado 530, 1342.
Passo 2:
Uma mistura do Exemplo 16-A (53 mg, 0,1 eq.), NaCNBH3 (31 mg, 0,5 mmol, 5 eq.) em HMPA (1 mL) foi agitada a 80°C durante 4 h, arrefecida à t.a., diluída com H20 (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), seca sobre MgSCU, filtrada, concentrada e purificada por TLC preparativa para dar 27 mg de resina. A esta foi adicionada K2C03 (32 mg) em mistura de CH30H-H20 (2 mL de 9:1 v/v) e a solução foi agitada à t.a. durante 1 h. A mistura foi diluída com H20 (30 mL), extraída com EtOAc (3 x 10 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), seca sobre MgS04, filtrada, concentrada e filtrada a 82 ΡΕ1294714 través de um filtro de S1O2 curto para dar 17 mg (72%) de Exemplo 16-B como uma resina. HRMS: 410,2126, calculado 410,2131.
Utilizando um procedimento semelhante, foram preparados os compostos com a seguinte estrutura:
g o o p o / em que R , R , R e W sao como definidos na tabela (Me e metilo, Et é etilo):
Ex. fl3 fi» W HRMS (MH*) tsc H -CHspK Et u 410,2138 160 H -CH=N-OH Et à* 423.2OS0 Í6E H -CH=N-Qfcte Et 437.2236 1SF H -CH=N-OEt Et lMCv> & 451,2396 i®a OH -CH-OH Et ***& 426,21375
As seguintes formulações exemplificam alguma sdas formas de dosagem desta invenção. Em cada uma, o termo "composto activo" designa um composto de fórmula I. 83 ΡΕ1294714 EXEMPLO A- Comprimidos
No. Ingrediente mg/comprimido mg/comprimido 1 Composto activo 100 500 2 Lactose USP 122 113 3 Amido de Milho, Grau 30 40 Alimentar, como 10% Pasta em Água Purificada 4 Amido de Milho, Grau 45 40 Alimentar 5 Estearato de Magnésio 3 7 Total 300 700 Método de Fabrico
Misture os Items Nos. 1 e 2 num misturador adequado durante 10-15 minutos. Granule a mistura com o Item no. 3. Moa os grânulos húmidos num peneiro corrente (e.g., 1/4", 0,63 cm) se necessário. Seque os grânulos húmidos. Peneire os grânulos secos se necessário e misture-os com o Item No. 4 e misture durante 10-15 minutos. Adicione o Item No. 5 e misture durante 1-3 minutos. Comprima a mistura ao tamanho apropriado e pese numa máquina de comprimidos adequada. 84 ΡΕ1294714 EXEMPLO B- Cápsulas
No 1 2 3 4
Ingrediente mg/comprimido mg/comprimido
Total 250 700
Composto activo 100 500 Lactose USP 106 123 Amido de Milho, Grau 40 70 Alimentar Estearato de Magnésio NF 4 7 Método de Fabrico
Misture os Itens Nos. 1, 2 e 3 num misturador adequado durante 10-15 minuto. Adicione o Item no. 4 e misture durante 1-3 minutos. Despeje a mistura em cápsulas de gelatina dura de 2 peças adequadas numa máquina de enchimento de cápsulas adequada. A actividade dos compostos de fórmula I podem ser determinados pelos procedimentos seguintes.
Procedimentos de Ensaios In Vitro para Antagonistas dos Receptores de Trombina:
Preparação de [-HJhaTRAP A(pF-F)R(ChA) (hR) (l2-Y)-NH2 (1,03 mg) e 10% Pd(C (5,07 mg) foram suspensos em DMF (250 mL) e di- 85 ΡΕ1294714 isopropiletilamina (10 pL). O reactor foi ligado à linha de tritio, congelado em azoto liquido e evacuado. O gás tritio (342 mCi) foi então adicioando ao balão, que foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. Ao completar-se a reacção, o excesso de tritio foi removido e a solução de peptido reagida foi diluída com DMF (0,5 mL) e filtrada para remover o catalisador. A solução de DMF recolhida do péptido cru foi diluída com água e liofilizada para remover o tritio lábil. O péptido sólido foi redissolvido em água e o processo de liofilização repetido. O peptido tritiado ([3H]haTRAP) foi dissolvido em 0,5 mL de solução aquosa de TFA 0,1% e purificado por HPLC utilizando as condições seguintes: coluna, Vydac C18, 25 cm x 9,4 mm D.I.; fase móvel, (A) 0,1% TFA em água, (B) 0,1% TFA em CH3CN; gradiente, (A/B) de 100/0 a 40/60 durante 30 min; velocidade de fluxo, 5 mL/min; detecção, UV a 215 nm. A pureza radioquímica de [3H]haTRAP foi de 99% como analizado por HPLC. Foi obtido um lote de 14,9 mCi a uma actividade específica de 18,4 Ci/mmol.
Preparação de membranas de plaquetas
Membranas de plaquetas foram preparadas utilizando uma modificação do método de Nataranjan et al. (Nataranjan et al., Int J. Peptide Protein Res. 45:145-151 (1995)) de 20 unidades de concentrados de plaquetas obtidos de North Jersey Blood Center (East Orange, NJ) dentro de 48 h após recolha. Todos os passos foram realizados a 4°C em condições de bio-segurança aprovadas. As plaquetas foram 86 ΡΕ1294714 centrifugadas a 100 x g durante 20 minutos a 4°C para remover células vermelhas. Os sobrenadantes foram decantados e ventrifugados a 3000 x g durante 15 minutos pele-tizar as plaquetas. As plaquetas foram novamente suspensas em tampão Tris-HCl 10 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 5 mM, até um volume total de 200 mL e centrifugado a 4400 x g durante 10 minutos. Este passo foi repetido duas vezes adicionais. As plaquetas foram novamente suspensas em tampão Tris-HCl 5 mM, pH 7,5, EDTA 5 mM para um volume final de aproximadamente 30 mL e foram homogeneizados com 20 movimentos num homogeneizador de Dounce. As membranas foram peletizadas a 41 000 x g, novamente suspensas em 40-50 mL de tampão Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, ditiotreitol 0,1 M, e foram congeladas em N2 liquido aliquotas de 10 mL e armazenadas a -80°C. Para completar a separação da membrana, as aliquotas foram descongeladas, reunidas, e homogeneizadas com 5 movimentos do homogeneizador de Dounce. As membranas foram peletizadas e lavadas 3 vezes em trietanolamina-HCl 10 mM, pH 7,4, EDTA 5 mM, e novamente suspensas em 20-25 mL de Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, e DMSO 1%. Aliquotas de membranas foram congeladas em N2 liquido e armazenadas a -80°C. As membranas foram estáveis durante pelo menos 3 meses, 20 unidades de concentrados de plaquetas tipicamente originaram 250 mg de proteína de membrana. A concentração de proteína foi determinada por um ensaio de Lowry (Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265-275 (1951)). 87 ΡΕ1294714
Ensaio de Alto desempenho de ligação do Radioliqando ao receptor de Trombina
Os antagonistas do receptor de trombina foram ensaiados utilizando uma modificação do ensaio de ligação do radioligando ao receptor de trombina de Ahn et al. (Ahn et al., Mol. Pharmacol., 51:350-356 (1997)). O ensaio foi realizado em placas de 96 poços de Nunc (Cat. No. 269620) a um volume de ensaio final de 200 μΒ. Membranas das plaquetas e ([3H]haTRAP) foram diluídos a 0,4 mg(mL e 22,2 nM, respectivamente, em tampão de ligação (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, BSA 0,1%). Soluções de reserva (10 mM em 100% DMSO) dos compostos teste foram a seguir diluídos em 100% DMSO. A não ser que indicado de outro modo, 10 pL de soluções do composto diluído e 90 mL de radioligando (uma concentração final de 10 nM em 5% DMSO) foram adicionados a cada poço, e a reacção foi iniciada pela adição de 100 mL de membranas (40 μρ de proteína/poço). A ligação não foi significativamente inibida por 5% DMSO. Os compostos foram testados a três concentrações (0,1, 1 e 10 μΜ). As placas foram cobertas e gentilmente agitadas em Vortex num Agitador Lab-Line Titer Plate durante 1 h à temperatura ambiente. Placas de filtro Packard UniFilter GF/C foram embebidas durante pelo menos 1 h em polietileneimina a 0,1%. As membranas incubadas foram recolhidas utilizando um Colector Packard FilterMate Universal e foram rapidamente lavados durante quatro vezes com 300 μΒ de tampão Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, BSA 0,1% gelado. Um cocktail (25 ml9 de 88 ΡΕ1294714 cintilação MicroScint 20 foi adicioando a cada poço, e as placas foram contadas num contador de Cintilação Packard TopCount Microplate. A ligação especifica foi definida como a ligação total menos a ligação não especifica observada na presneça de excesso (50 mM) de haTRAP não marcado. A % de inibição da ligação aos receptores de trombina por um composto de ( [3H]haTRAP) foi calculada a partir da seguinte relação: % -jj- - _ Ligação Total - Ligação na presença de um composto teste ^
Ligação Total - Ligação não específica
Materiais A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 e A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2 foram sintetizados por encomenda pela AnaSpec Inc. (San José, CA). A pureza destes peptidos foi > 95%. O gás trítio (97%) foi adquirido à EG&G Mound, Miamisburg Ohio. O gás foi subsequentemente carregado e armazenado num cocktail de sistema de cintilação In/US Systems Inc. Trisorber. O cocktail de cintilação MicroScint 20 foi obtido a partir de Packard Instrument Co.
Protocolo para Agregação de Plaquetas Ex-Vivo na Administração de Fármacos em Sangue Total de Cynomolgus e recolha de sangue:
Macacos cynomolgus conscientes acomodados em cadeira são deixados a equilibrar durante 30 min. Um cateter de agulha é inserido numa veia braquial para 89 ΡΕ1294714 infusão de fármacos teste. Outro catéter de agulha é inserido na oura veia braquial ou safena e utilizada para amostragem de sangue. Naquelas experiências em que o composto é administrado oralmente apenas um cateter é usado. Uma amostra de sangue basal (1-2 mL) é recolhida em tubos de vácuo contendo um inibidor de trombina CVS 2139 (100 μg/0,l mL solução salina) como anticoagulante. O fármaco é então administrado por infusão intravenosamente durante um período de 30 min. Amostras de sangues (1 mL) são recolhidas a 5, 10, 20, 30 min durante e 30, 60, 90 min após terminação da infusão do fármaco. Em experiências PO os animais são doseados com o fármaco utilizando uma alimentação em cânula. Amostras de sangue são recolhidas a 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 min após dosagem. É utilizado 0,5 mL do sangue para agregação completa do sangue e é utilizado o outro 0,5 mL para detrminação da concentração no plasma do fáramco ou seus metabolitos. A agregação é realizada imediatamente após recolha da amsotra de sangue tal como descrito abaixo.
Agregação de Sangue Total:
Uma amostra de sangue de 0,5 mL é adicionada a 0,5 mL de solução salina e aquecida a 37°C num agregómetro de sangue total Chronolog. Simultaneamente, o eléctrodo de impedância é aquecido em solução salina a 37°C. A amostra de sangue com uma barra de agitação é colocada no poço do bloco de aquecimento, o eléctrodo de impedância é colocado na amostra de sangue e o software de recolha é iniciado. O 90 ΡΕ1294714 software é deixado a correr até que a linha de base esteja estabilizada e então realiza-se uma verificação de cali-bração de 20 Ω. 20 Ω é igual a 4 blocos no gráfico produzido pelo software do computador. O agonista (haTRAP) é adicionado através de uma pipeta de um volume ajustável (5-25 μΜ e a curva de agregação é registada durante 10 minutos. O máximo de agregação em 6 minutos a seguir ao agonsita é o valor registado.
Procedimento para Agregação de Palquetas In vitro:
Os estudos de agregação de plaquetas foram realizados de acordo com o método de Bednar et al. (Bednar, B., Condra, C., Gould, R.J., and Connolly, T. M., Throm. Res., 77:453-463 (1995)). O sangue foi recolhido de indivíduos humanos saudáveis que estiveram livres de aspirina durante pelo menos 7 dias por venipunctura utilizando AC D como anticoagulante. Plasma rico em palquetas foi preparado por centrifugação a 10 x g durante 15 minutos a 15 graus C. Palquetas foram peletizadas a 3000 x g e lavadas duas vezes em tampão salino contendo EGTA 1 mM e 20 μρ/πΛ de apirase para inibir a agregação. A agregação foi realizada à temperatura ambiente em tampão salino suplementado com 0,2 mg/mL de fibrinogénio humano. O composto teste e plaquetas foram pré-incubados em placas de 96 poços de fundo plano durante 60 minutos. A agregação foi iniciada através da adição de haTRAP 0,3 μΜ ou trombina a 0,1 U/mL e agitando rapidamente a mistura utilizando um Agitador lab Line Titer Plate Shaker (velocidade 7). A percentagem de agregação foi 91 ΡΕ1294714 monitorizada através da transmitância crescente de luz a 405 nm num Leitor de Placas Spectromax.
Procedimento Antitumoral In vivo:
Testes no modelo de carcinoma humano em ratinho descobertos são concluídos de acordo com o procedimento referido em S. Even-Ram et al., Nature Medicine, 4, 8 (1988), p. 909-914.
Ensaio de Ligação de Receptor CB2 Canabinóide
Ligação ao Receptor CB2 canabinóide humano foi realizada utilizando o procedimento de Showalter; et al (1996, J. Pharmacol Exp Ther. 278(3), 989-99), com modificações menores. Todos os ensaios foram realizados num volume final de 100 μΕ. Os compostos teste foram novamente suspensos a 10 mM em DMSO, depois diluídos em série em Tris 50 mM, pH 7,1, MgCl2 3 mM, EDTA 1 mM, 50% DMSO. Alíquotas (10 μΕ) de cada amostra diluída foram então transferidos para poços individuais de uma placa de microtitulação de 96 poços. As membranas de células CHO/ki transfectadas com CB2 humano (Receptor Biology, Inc) foram novamente suspensos em tampão de ligação (Tris-HCl 50 mM, pH 7,1, MgCl2 3 mM, EDTA 1 mM, BSA 0,1% livre de ácido gordo), e de seguida adicionando à reacção de ligação ( — 15 μg em 50 μΕ por ensaio). As reacções foram iniciadas com a adição de [3H] CP-55,940 diluído em tampão de ligação (actividade específica = 180 Ci/mmol; New England Nuclear, Boston, 92 ΡΕ1294714
Mass.)· A concentração final de ligando na reacção de ligação foi de era de 0,48 nM. A seguir a uma incubação à temperatura ambiente, durante 2 h, as membranas foram recolhidas por filtração através de placas de filtro GF-C pré-tratados (0,5% polietilenimina; Sigma P-3143) utilizando um Colector de células TomTec mach 3U de 96 poços (Hamden, Ct).Placas foram lavadas 10 vezes em 100 μΐ de tampão de ligação, e as membranas deixadas ao ar a secar. Radioactividade nas membranas foi quantificada a seguir à adição do fluido de cintilação Packard Omniscint 20 utilizando uma Microplaca de cintilação TopCount NXT e Contador de Luminiscência (Packard, Meridien, Ct). Foi realizada uma análise de regressão não linear utilizando Prism 20b. (GraphPad Software, San Diego, Ca).
Utilizando os procedimentos de teste acima descritos, compostos representativos de fórmula I foram encontrados contendo valores de lC5o para o receptor de trombina (í.e., a concentração à qual foi observada uma inibição de 50% do receptor de trombina) de 1 a 1000 nM, preferivelmente 1-100 nM, mais preferivelmente 1-20 nM. Os valores de Ki de CB2 oscilam desde 1 a 1000 nM, preferivelmente 1-200 nM, mais preferivelmente 1-100 nM.
Lisboa, 24 de Outubro de 2007

Claims (11)

  1. ΡΕ1294714 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula estrutu- ral
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Z é -(CH2)n-;
    em que R10 está ausente; ou em que R3 está ausente; a linha simples a tracejado representa uma ligação dupla opcional; a linha dupla tracejada representa uma ligação simples; n é 0-2; R1 e R2 são seleccionados independentemente do grupo consistindo de H, Ci-C6 alquilo, fluoro (Ci—C6) alquilo, di-fluoro (Ci-Cê) alquilo, trifluoro-(Ci-Cê)alquilo, C3-C7 ciclo-alquilo, C3-C6alquenilo, aril (Ci-C6) alquilo, aril (C2-C6) al-quenilo, heteroaril(Ci-C6)alquilo, heteroaril(C2-C6)alque- 2 ΡΕ1294714 nilo, hidroxi-( C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi (C1-C6) alquilo, amino-(Ci-C6) alquilo, arilo e tio (Ci—Ce) alquilo; ou R1 e R2 em conjunto formam um grupo =0; R3 é H, hidroxi, Ci-C6 alcoxi, -NR18R19, -SOR16, -S02R17, -C(0)0R17, -C (0)NR18R19, Ci-C6alquilo, halogénio, fluoro(Ci-C6 alquilo, difluoro (Οι-Οβ) alquilo, trifluoro- (Ci-Cg) alquilo, C3-C7cicloalquilo, C3-C6alquenilo, aril (Ci-C6) alquilo, aril-(C2-C6) alquenilo, heteroaril (Ci-C6) alquilo, heteroaril(C2-C6)alquenilo, hidroxi- (Ci-Cg) alquilo, amino- (Οι-Οβ) alquilo, arilo, tio (Ci-C6) alquilo; (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, ou (Ci-C6) alquilamino (Ci-Cô) alquilo; R34 é (H, R3), (H, R43), =0 ou =N0R17, quando a ligação dupla opcional está ausente; R34 é R44 quando a ligação dupla está presente; Het é um grupo heteroaromático mono-, bi- ou triciclico de 5 a 14 átomos compreendidos por 1 a 13 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindo de N, 0 e S, em que um anel de azoto pode formar um N-óxido ou um grupo quaternário com um grupo C1-C4 alquilo, em que Het está ligado a B através de um átomo de carbono membro do anel, e em que 0 grupo Het é substituído por 1 a 4 substituintes, W, independentemente seleccionados do grupo consistindo de H; Ci-C6 alquilo; fluoro(Ci-C6)alquilo; difluoro (Ci-Cô)alquilo; trifluoro- (Ci-C6) alquilo, C3-C7cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituído por Ci-C6alquilo, (C2-C6) alquenilo, 0H-(Ci-C6)-alquilo, ou =0 ; (C2-C6) alquenilo, R21aril (Ci-C6) alquilo, R21-aril (C2-C6) alquenilo, R21ariloxi; R21-aril-NH-; heteroaril (Ci-C6) alquilo, heteroaril (C2-C6) alquenilo, hetero- 3 ΡΕ1294714 ariloxi; heteroaril-NH; hidroxi(Ci-C6)alquilo; di-hidroxi-(Ci—Ce) alquilo; amino- (Ci—Ce) alquilo; (Ci—Ce) alquilamino- (Ci-C6) alquilo; di ( (Ci—C6) alquil) -amino- (Ci-C6) alquilo; tio-(Ci-C6)alquilo, (Ci—C6)alcoxi; C2-C6alqueniloxi; halogénio; -NR4R5; -CN; -OH; (H, R43) , =0 ou =NOR17, -COOR17; COR16; -0S02CF3; -CH2OCH2CF3; (Ci-C6) alquiltio; C(0)NR4R5; -OCHR6-fenilo; fenoxi-(Ci-C6) alquilo; NHCOR16; -NHS02R16; bifenilo; -OC (R6)2COOR7; -0C(R6)2C(0)NR4Rs, (Ci-C6) alcoxi; -C (=NOR17)R18; Ci-Cgalcoxi-substituido por (Ci—Ce) alquilo, amino, -OH, COOR17, NHCOOR17, -CONR4R5, arilo, arilo substituído por 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogénio, -CF3, Ci-C6alquilo, Ci-Cealcoxi e -COOR17, arilo em que carbonos adjacentes forma um anel com um grupo metilenodioxi, -C(0)NR4R5 ou heteroarilo; R21-arilo; arilo em que carbonos adjacentes formam um anel com um grupo metilenodioxi; R41-heteroarilo; e heteroarilo em que carbonos adjacentes formam um anel com um grupo C3-C5 alquileno ou um grupo metilenodioxi; R4 e R5 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de H, Ci-Cê alquilo, fenilo; benzilo e C3-C7CÍcloalquilo ou R4 e R5 em conjunto são -(CH2)5- ou - (CH2) 2NR7- (CH2) 2- e formam um anel com o azoto ao qual estão ligados; R6 é independentemente seleccionado do grupo consistindo de H, Ci-C6alquilo, fenilo; (C3-C7) cicloalquilo; (C3-C7)ciclo-alquil (Ci—C6)alquilo; (Ci-Cô)alcoxi (Ci—C6) alquilo; hidroxi- (Ci—C6) alquilo e amino (Ci-Cô) alquilo; R7 é H ou (Ci—C6)alquilo; 4 ΡΕ1294714 R , R 10 e R 11 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de R1 e -OR1, desde que quando a ligação dupla opcional está presente, R10 está ausente; R9 é H, OH, Ci-C6alcoxi, halogénio ou halo (Ci-C6) alquilo; B é -(CH2)n3-f -CH2-O-, -CH2S-, -CH2-NR6-, -C (O)NR6-, -NR6C(0)-,
    eis ou trans - (CH2) n4CR12=CR12a (CH2) ns ou - (CH2) n4C=CH2) n5 em que n3 é 0-5, n4 e n5 são independentemente 0-2, e R12 e R12a são independentemente seleccionados do grupo consistindo de H, Ci-Cgalquilo e halogénio; X é -O- quando a ligação dupla a tracejado representa uma ligação simples, ou X é H ou -OH quando a ligação está ausente; Y é =0 (Η,Η), (H,0H) ou (H, Ci-C6alcoxi) quando a ligação dupla a tracejado representa uma ligação simples, ou quando a ligação está ausente, Y é =0, (Η,Η), (Η,ΟΗ), ou (H, Ci-C6alcoxi) ; R15 está ausente quando a ligação dupla a tracejado representa uma ligação simples; R19 é H, Ci-C6alquilo, -NR R ou -OR quando a ligação esta ausente; R16 é C1-C6 alquilo inferior, fenilo ou benzilo; R17, R18 e R19 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de H, Ci-C6alquilo, fenilo, benzilo; R20 é H, Ci-C6alquilo, fenilo, benzilo, -C(0)R6 ou -S02R6; R21 consiste em 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, -CF3, OCF3, halogénio, N02, Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, (Ci-C6) alquilami- 5 ΡΕ1294714 no, di-( (Ci—C6) alquil) amino, amino (Ci—C6) alquilo, (Ci-C6)- alquilamino (Ci—Ce) alquilo, hidroxi (Ci—Ce) alquilo, -COOR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS02R16, -NHS02CH2CF3, heteroarilo ou -C (=NOR17)R18; R22 e R23 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, R24- (C1-C10) alquilo, R24-(C2-Cio)-alquenilo, R24-(C2-Ci0) alquinilo, R27hetero-cicloalquilo; R25-aril-NH-; R25-aril (C2—C6) alquilo, R29-(C3-C7) cicloalquilo, R29-(C3-C7) cicloalquenilo; OH; -C(0)0R3°, -C(0)0R3°, -C(0)R3°, -C (0)NR30R31, -NR30R31, NR30C(O)R31R32, -NHS02R3°, -0C (O)NR30R31, R24- (Ci—Cio) alcoxi, R24-(C2-Cio) alqueniloxi, R24- (C2—Cio) alqui-niloxi, R27hetero-cicloalquiloxi; R29-(C3-C7) cicloalquiloxi, R29- (C3-C7) cicloalqueniloxi; R29- (C3-C7) cicloalquil-NH-; -NHS02NHR15, e -C (=NOR17) ; ou R22 e R10 em conjunto com o átomo de carbono ao qual 00 1 1 , estão ligados, ou R e R em conjunto com o atomo de carbono ao qual estão ligados, formam independentemente um anel carbocíclico com 3-10 átomos R42-substituído, ou um anel carbocíclico com 4-10 átomos R42-substituído em que 1-3 membros do anel são independentemente seleccionados do grupo consistindo de -O-, -NH- e -SO0-2-, desde que quando r22 e Rio formam um anel, a ligação dupla opcional está ausente; R24 consiste em 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, halo-génio, OH, (Ci-C6) alcoxi, R35-arilo, (C1-C10) alquil-C (O)-, (C2-Cio) alquenil-C (O)-, (C2-Ci0) alquinil-C (O) -, heterociclo- alquilo, R26-(C3-C7) cicloalquilo, R26- (C3-C7) cicloalquenilo, -OC (O) R30, -CO (O) R30, -C (O) R30, -C (O) NR30R31, -NR30R31, 6 ΡΕ1294714 -nr30c (0)R31, -nr30c (0)NR31R32, -NHSO2R30, -OC (O)NR30R31, r27- heterocicloalquiloxi, R29-(C3-C7) cicloalquiloxi, R29-(C3-C7) cicloalquil-NH-,-NHS02NHR16 e -CH=NOR17) ; R consiste em 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, hetero-cicloalquilo, halogénio, -C0(0)R3°, CN, -c (0) NR37R38, -NR39C (O)R40, -OR36, (C3-C7) cicloalquilo, (C3-C7) cicloalquil (C7-C6) alquilo, (Ci—C6) alquil (C3-C7) cicloalquil (C7—Cõ) alquilo, halo (Ci-C6) alquil (C3-C7) cicloalquil (Ci-C6) alquilo, hidroxi-(Ci-Cg) alquilo, (C7—C6) alcoxi (C3—C6) alquilo, -R41-heteroari- lo, ou dois grupos R25 em carbonos adjacentes do anel formam um rupo metilenodioxi; R26 consiste em 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, halogénio, e (Ci-Cê) alcoxi; R27 consiste em 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, R —(Ci— Cio)alquilo, R28-(C2-Cio)alquenilo, R28-(C1-C10)alquinilo; R28 é hidrogénio, OH ou (Ci-Cô) alcoxi; R29 consiste em 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, (Cx— Ce)alquilo, OH, (Cx—C6)alcoxi e halogénio; R30, R31 e R32 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, (Cx—Cx0)alquilo, (Cx—C6)alcoxi(Ci— Cio) alquilo, R25-aril (Ci-C6) alquilo, R33-(C3-C7) cicloalquilo; R34- (C3-C7) cicloalquil- (Ci-C6) alquilo; R25-arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquil(Ci— Ce)alquilo e heteroaril(Ci-C6)alquilo; R33 é hidrogénio, (Cx—C6) alquilo, OH- (Cx—C6) alquilo ou (Cx— C6)alcoxi; 7 ΡΕ1294714 R35 consiste em 1 a 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, (Ci— C6)alquilo, OH, halogénio, CN, (Ci-C6)alcoxi, tri-halo(Ci-C6)alcoxi, (Ci-C6) alquilamino, di (Οχ—C6) alquilamino, OCF3, OH- (Ci—C6) alquilo, CHO, -C-(0)-(Ci—C6) alquilamino, -C(0)di-(Ci—06) alquilamino, NH2, NHC(O) (C3-C7)alquilo, e —N((Ci— C6)alquilo)C (0) C (Ci-C6)alquilo; R36 é hidrogénio, (Ci—C6) alquilo, halo (Ci—Οε) alquilo, di-halo(Ci—Ce)alquilo ou tri-fluoro(Ci-Cê)alquilo; R37 e R38 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, (Ci—Οε)alquilo, aril(Ci—Οε)al quilo, fenilo e (C3-C15) cicloalquilo, ou R37 e R38 em conjunto são -(CH2)4, —CH2) 5— ou - (CH2) 2-NR39- (CH2) 2 e formam um anel com o azoto ao qual estão ligados; R30 e R40 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, aril (Ci-C6) alquilo, fenilo e (C3-C15) cicloalquilo, ou R39 e R40 no grupo NR39C (O)R40, em conjunto com os átomos de carbono e azoto a que estão ligados, formam uma lactama cíclica contendo um anel de 5 a 8 membros; R41 consiste em 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogénio, (Ci-C6)-alquilo, (Ci-C6) alcoxi, (C3-C15) cicloalquilamino, -0CF3, OH-(Ci-C6) alquilo, CHO, e fenilo; R42 consiste em 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogénio, -OH, (C2-C6)alquilo e (Ci-C6)alcoxi; R43 é -NR30R31, -NR30C (0)R31, NR30C (0)NR31R32, NHS02R3° ou NHCOOR17; ΡΕ1294714 R44 é H, (Ci-C6) alcoxi, -SOR16, S02R17, -C(0)0R17, C(0)NR18R19, (Ci—C6) alquilo, trifluoro (Ci—Ce) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (C2-C6) alquenilo, aril (Ci-C6) alquilo, aril (C2-C6) alquenilo, heteroaril(Ci-C6)alquilo, heteroaril (C2-C6) alquenilo, -hi-droxi (Ci-C6) alquilo, amino (Ci-Cô) alquilo, arilo, tio(Ci-C6)-alquilo, (Ci-C6) alcoxi (Οι-Οβ) alquilo ou (Ci-C6) alquilami-no (Ci-C6) alquilo; e R45 é H, (Ci-C6) alquilo, -COOR16 OU -S02.
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que n é 1 9Ρ1Π 11 zero; R e C1-C6 alquilo; R , R , R e R sao cada um hidrogénio; R9 é H, OH ou Ci-Cêalcoxi; R3 é hidrogénio, OH, Ci-C6alcoxi, NHR18 ou Ci-C6alquilo; e R24 é (Η, H) ou (H,OH).
  3. 3. Composto da reivindicação 1 ou 2, em que a ligação dupla a tracejado representa uma ligação simples, X é -0- e Y é =0.
  4. 4. Composto de qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3, em que B é -CH=CH-; Het é piridilo, piridilo W- substituído, quinolilo ou quinolilo W-substituído; e W é C1-C6 alquilo, R21-arilo ou R41-heteroarilo.
  5. 5. Composto de qualquer ds reivindicações 1, 2 3 ou 4, em que R22 e R23 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de OH, (C2—Cio) alquilo, (C2—Cio) alquenilo, (C2—Cio) alquinilo, trifluoro (C1-C10) alquilo, trifluoro (C2-Cio) alquenilo, trifluoro (C2-Cio) alquinilo, (C3-C7)-cicloalquilo, R25-arilo, R25-aril (Ci—C6) alquilo, R25-aril- 9 ΡΕ1294714 hidroxi (Ci-C6) alquilo, R25-aril-alcoxi (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquil (Ci-C6) alquilo, (C1-C10) alcoxi, (C3-C7) ciclo-alquiloxi, (Ci-C6)alcoxi (Ci-C6)alquilo, OH- (Ci—C6) alquilo, trifluoro (C1-C10) alcoxi e R27-heterocicloalquil (Ci-C6) alquilo .
  6. 6. Composto da reivindicação 1 seleccionado do grupo consistindo de compostos da fórmula
    o o o o o em que em que R , R , R e W sao como definidos na tabela seguinte (Me é metilo, Et é etilo, Ac é acetilo e Ph é fenilo): R22 R^ w H Μθ Et H Me Et 1 H Me Et H Me Et O ΡΕ1294714 10 R® R22 RS* w Η Me Et íS V-o η Me Et ,Λ-^α να Η Η Pft ¥4,’ Η Me Et | ] Ç H & ΟΗ Me Et .-''Wítfe ΟΗ Me Et ΟΗ Me Et ^Í^Svo, T ? \v\vw^ ΟΗ Me Et ‘‘VWy- Ò Λ» ΟΗ Me Et fS ΟΗ Me Et A>&m O ΟΗ Me Et *!«»» (X, ΟΗ Me Et ««j>e (X 0 ΡΕ1294714 11 R 3 R— R23 w OH Me Et im OH Me Et Μγ- $ OMé OH Me Et OH OH Me Et J N OH Me Et χλη·!^ QT^m · OH Me Et I j úm OH Me Et asíw t •LA, OH OH Me Et H H Et H Pft A VF H Ph Ma 0 "Çf ΡΕ1294714 12 R3 R22 FF w OH Me Et X t J OIí OH Me Et rS OH Me Et \..... H3 . OH Me Et OH Me Et < O Me Me Et Ór°H OH Me Et OH QH Ms Et OH Me Et QH x x ff T ' 'N#' OH H Et X#· ' , QH H Et X OH H Et (S *HS OH Me Et ç QH ΡΕ1294714 13 Rs R22 w OH Ma Et V) OH: H Me v twhiw ò> OH H Me OH H Me Λϊί>Γ* 6 OH Et Λ'0' OH: H Me •m* OH H Me OH Me Eí KJ OH Me Et 0 Λ*™ | [i J OMa OH Me Ei :oww«- [ N'OEí OH Ma Et 1 li. OH OH Me Ei õ OH Ma Et àr» OH Ma Et "V s^NstO Lj ΡΕ1294714 14 R® R22 fl» w OH Me Et Ah OH Me ET X. í'f OH Me Et Wl·: 1 f·^ p H Me Et •Wk-. Ap VraSíf OH Me Et È OH Me Et ***>· A % ff OH m Et H -CH^OAc -fCfi.WBF H -CF2-OH Et \ΛΨ H -CHg-OH Et H -C'H=N-OH Et & H £H=NMm Et W5«e». N#5 OH -CH^OH Et «HjKi e compostos da fórmula 15 ΡΕ1294714
    em que R11, R22, R23 e w são como definidos na tabela (Me é metilo, Et é etilo, Bn é benzilo): R23 R£S W H H H •MgMUéh- Me -CHpOBn H Νΐίϊϊήκ· m H -CHjOBr» Ònjj m H Et Ó-, m Me H vL ^ΊΡ Me H Me •SYwrt·'· -Me H H„ 'Mmwmi Me -CHaOH H vbF
  7. 7. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para a preparação de um medicamento para inibição de receptores de trombina. 16 ΡΕ1294714
  9. 9. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para a preparação de um medicamento para inibição de receptores canabinóides.
  10. 10. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para a preparação de um medicamento para tratamento de trombose, agregação plaquetária, coagulação, cancro, doenças inflamatórias ou doenças respiratórias .
  11. 11. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para a preparação de um medicamento para tratamento de aterosclerose, restenose, hipertensão, angina de peito, arritmia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, glomerulonefrite, acidente vascular trombótico ou tromboembolítico, doenças vasculares periféricas, outras doenças cardiovasculares, isquemia cerebral, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, diabetes, osteoporose, isquemia renal, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, nefrite, doenças inflamatórias dos pulmões e do tracto gastrointestinal, e doenças do tracto respiratório, tais como obstrução reversível das vias respiratórias superiores, asma crónica e bronquite. Lisboa, 24 de Outubro de 2007 1 ΡΕ1294714 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e a EPO rejeita quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO 8403479 A 1 US 636384? A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * LOWRY«1U.SW. Chm.. 1SS1 ,YA 193,255-275 * MfK «t ai. Moí Pharmacol., 1987, vd. 51, 3S93S6 * BEDNAR, B,; CONDRA, C.; 60ULD, RJ. ? GQ«1 NOLLY, rn mm. f?ss, , 1995, vd, 77, «3-463 * S, EVEN-RAIíÍ, tlafag» MxStdm, 1880, vd. 4 pt 608-914 * 8H0 WALTER Phsmacoi βψ Th6E> 1866. vd. 279 (3j. 839-99 1 BERNATOWICZ1tÉU1S1set Chain, 1988.W5I38. 487M887 * RO.PERTWEE.Cutf. Μed Chsm„ 1899,«olS®.. 63S » CHACKA LAHfANNIL «t «1. J- Am Chm Sfce, 1SS6, vA 118,8812.8313 * J. Oig. Osem.. 19S4t vol. 5S (17), 4789 * WÂNG. T«r. Lei?, 2009, vol. 41, 433514338 * NATÂRA.JAN et ai. M J. Pepttda Profcfc Res., 1896, vai, 46,145-1Si
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