JP2000229961A - ヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
ヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体およびその製造方法Info
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- JP2000229961A JP2000229961A JP11348326A JP34832699A JP2000229961A JP 2000229961 A JP2000229961 A JP 2000229961A JP 11348326 A JP11348326 A JP 11348326A JP 34832699 A JP34832699 A JP 34832699A JP 2000229961 A JP2000229961 A JP 2000229961A
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- JP
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- substituted
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】ムスカリンM2受容体に対し強力かつ選択的な拮
抗作用を有するアルカロイドであるヒンバシンの、有用
な製造中間体を提供する。 【解決手段】 下記一般式（1） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R3、
R4は一体となって酸素原子またはメチレン基を表すか、
あるいはR3が水素原子を表し、R4が水酸基、低級アルコ
キシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、ま
たは低級アシルオキシ基を表し、R5、R6は一体となって
酸素原子を表すか、あるいはR5が水素原子を表し、R6が
水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラ
ルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表し、破
線を伴った場合は、一方が一重結合で、他方が二重結合
を表すか、あるいはいずれも一重結合を表す。）で示さ
れる、ヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体、およびそ
の中間体。
抗作用を有するアルカロイドであるヒンバシンの、有用
な製造中間体を提供する。 【解決手段】 下記一般式（1） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R3、
R4は一体となって酸素原子またはメチレン基を表すか、
あるいはR3が水素原子を表し、R4が水酸基、低級アルコ
キシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、ま
たは低級アシルオキシ基を表し、R5、R6は一体となって
酸素原子を表すか、あるいはR5が水素原子を表し、R6が
水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラ
ルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表し、破
線を伴った場合は、一方が一重結合で、他方が二重結合
を表すか、あるいはいずれも一重結合を表す。）で示さ
れる、ヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体、およびそ
の中間体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ムスカリンM2受容
体に対して強力かつ選択的な拮抗作用を示し、アルツハ
イマー症治療薬としての用途が期待されるヒンバシン
の、製造中間体である新規ヒドロナフト［2,3-c］フラ
ン誘導体およびその製造方法に関する。
体に対して強力かつ選択的な拮抗作用を示し、アルツハ
イマー症治療薬としての用途が期待されるヒンバシン
の、製造中間体である新規ヒドロナフト［2,3-c］フラ
ン誘導体およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒンバシンは、1956年に松科植物の一種
であるGalbulimima baccataから単離・構造決定された
ピペリジンアルカロイドであり、その構造的特徴として
は、熱力学的に安定なトランスデカリン環に5員環ラク
トンがシス配置で縮合する点、また4つの核間水素を含
む8つの不斉中心を有している点、更に3環性部位とピペ
リジン環がトランス二重結合を介して結合している点、
の3点を挙げることができる。
であるGalbulimima baccataから単離・構造決定された
ピペリジンアルカロイドであり、その構造的特徴として
は、熱力学的に安定なトランスデカリン環に5員環ラク
トンがシス配置で縮合する点、また4つの核間水素を含
む8つの不斉中心を有している点、更に3環性部位とピペ
リジン環がトランス二重結合を介して結合している点、
の3点を挙げることができる。
【０００３】近年、アルツハイマー型痴呆症に代表され
る老人性痴呆症が社会的に大きな問題となっており、そ
の本質的治療薬が切望されている。そのアプローチのひ
とつとして、痴呆症患者における中枢のコリン作動性神
経の機能低下という現象から、いわゆる「コリン仮説」
に基づく治療薬の開発が活発に行われている。それらを
大別すると以下の4つに分けることができる。即ち、
（1）コリン取り込み阻害剤、（2）アセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤、（3）コリンアセチルトランスフェラ
ーゼ合成賦活剤、（4）ムスカリン受容体に作用するも
の（ムスカリンM1アゴニストあるいはM2受容体のアンタ
ゴニスト）、である。ヒンバシンは、神経終末のアセチ
ルコリン放出を抑制する働きを持つと考えられるM2受容
体に対して、強力かつ選択的に阻害作用を示すことが最
近になって明らかとなり、抗痴呆薬としての可能性が見
出された。
る老人性痴呆症が社会的に大きな問題となっており、そ
の本質的治療薬が切望されている。そのアプローチのひ
とつとして、痴呆症患者における中枢のコリン作動性神
経の機能低下という現象から、いわゆる「コリン仮説」
に基づく治療薬の開発が活発に行われている。それらを
大別すると以下の4つに分けることができる。即ち、
（1）コリン取り込み阻害剤、（2）アセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤、（3）コリンアセチルトランスフェラ
ーゼ合成賦活剤、（4）ムスカリン受容体に作用するも
の（ムスカリンM1アゴニストあるいはM2受容体のアンタ
ゴニスト）、である。ヒンバシンは、神経終末のアセチ
ルコリン放出を抑制する働きを持つと考えられるM2受容
体に対して、強力かつ選択的に阻害作用を示すことが最
近になって明らかとなり、抗痴呆薬としての可能性が見
出された。
【０００４】このようにヒンバシンは、強力な活性と興
味深い化学構造の2点から世界的に注目される化合物で
あり、近年いくつかのグループからその合成が報告され
ている。このうちKozikowskiらおよびChackalamannilら
のグループにより、いずれも分子内ディールス・アルダ
ー反応を鍵反応とする全合成が達成された（Kozikowsk
i, A.P. ら, J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9369、C
hackalamannil, S. ら,J. Am. Chem. Soc., 1996, 118,
9812）。しかし、これらの分子内ディールス・アルダ
ー反応を用いる方法では、その骨格を合成する上で煩雑
な工程を経る必要があるとともに、活性の向上や副作用
の低減を図る上で重要となる類縁体の合成が困難である
という問題があった。これに対し、分子間ディールス・
アルダー反応を用いるならば、必要な構成単位を別個に
合成して各々任意に組み合わせて反応させることができ
るため、類縁体の合成も容易となる。しかしながら、こ
のような分子間ディールス・アルダー反応を鍵反応とす
るヒンバシンの合成は、未だ達成されていないのが現状
である。
味深い化学構造の2点から世界的に注目される化合物で
あり、近年いくつかのグループからその合成が報告され
ている。このうちKozikowskiらおよびChackalamannilら
のグループにより、いずれも分子内ディールス・アルダ
ー反応を鍵反応とする全合成が達成された（Kozikowsk
i, A.P. ら, J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9369、C
hackalamannil, S. ら,J. Am. Chem. Soc., 1996, 118,
9812）。しかし、これらの分子内ディールス・アルダ
ー反応を用いる方法では、その骨格を合成する上で煩雑
な工程を経る必要があるとともに、活性の向上や副作用
の低減を図る上で重要となる類縁体の合成が困難である
という問題があった。これに対し、分子間ディールス・
アルダー反応を用いるならば、必要な構成単位を別個に
合成して各々任意に組み合わせて反応させることができ
るため、類縁体の合成も容易となる。しかしながら、こ
のような分子間ディールス・アルダー反応を鍵反応とす
るヒンバシンの合成は、未だ達成されていないのが現状
である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アル
ツハイマー症治療薬としての用途が期待されるヒンバシ
ンの製造において、分子内ディールス・アルダー反応に
比べてより多様性が大きいと考えられる、分子間ディー
ルス・アルダー反応を鍵反応として用いる新規製造方法
およびその製造中間体を提供することにある。
ツハイマー症治療薬としての用途が期待されるヒンバシ
ンの製造において、分子内ディールス・アルダー反応に
比べてより多様性が大きいと考えられる、分子間ディー
ルス・アルダー反応を鍵反応として用いる新規製造方法
およびその製造中間体を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を鑑み鋭意研究を重ねた結果、本発明の下記化合物が、
分子間ディールス・アルダー反応を鍵反応として用いる
ヒンバシンの製造においてその中間体として有用である
ことを見出し、本発明を完成するに至った。
を鑑み鋭意研究を重ねた結果、本発明の下記化合物が、
分子間ディールス・アルダー反応を鍵反応として用いる
ヒンバシンの製造においてその中間体として有用である
ことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】即ち、本発明は下記の一般式（1） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R3、
R4は一体となって酸素原子またはメチレン基を表すか、
あるいはR3が水素原子を表し、R4が水酸基、低級アルコ
キシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、ま
たは低級アシルオキシ基を表し、R5、R6は一体となって
酸素原子を表すか、あるいはR5が水素原子を表し、R6が
水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラ
ルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表し、破
線を伴った場合は、一方が一重結合で、他方が二重結合
を表すか、あるいはいずれも一重結合を表す。）で示さ
れる、ヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体、下記一般
式（1-1） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R3、
R4は一体となって酸素原子またはメチレン基を表すか、
あるいはR3が水素原子を表し、R4が水酸基、低級アルコ
キシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、ま
たは低級アシルオキシ基を表し、破線を伴った場合は、
一方が一重結合で、他方が二重結合を表すか、あるいは
いずれも一重結合を表す。）で示される、ヒドロナフト
［2,3-c］フラン誘導体、下記一般式（1-2） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R3、
R4は一体となって酸素原子またはメチレン基を表すか、
あるいはR3が水素原子を表し、R4が水酸基、低級アルコ
キシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、ま
たは低級アシルオキシ基を表し、R7は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または
低級アシル基を表す。）で示される、ヒドロナフト［2,
3-c］フラン誘導体、下記一般式（2） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R7は
水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置換のアラ
ルキル基、または低級アシル基を表し、R8は水素原子ま
たは水酸基の保護基を表す。）で示される、ヒドロナフ
ト［2,3-c］フラン誘導体、および下記一般式（3） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、破線
を伴った場合は、一重結合または二重結合を表す。）で
示される、ヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体、なら
びに下記一般式（4） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表す。）で表される化合物と、下記一
般式(5) （式中、R2は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表す。）で表される化合物
を反応させることを特徴とする、下記一般式(3a) （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で
表される化合物の製造方法を提供するものである。
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R3、
R4は一体となって酸素原子またはメチレン基を表すか、
あるいはR3が水素原子を表し、R4が水酸基、低級アルコ
キシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、ま
たは低級アシルオキシ基を表し、R5、R6は一体となって
酸素原子を表すか、あるいはR5が水素原子を表し、R6が
水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラ
ルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表し、破
線を伴った場合は、一方が一重結合で、他方が二重結合
を表すか、あるいはいずれも一重結合を表す。）で示さ
れる、ヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体、下記一般
式（1-1） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R3、
R4は一体となって酸素原子またはメチレン基を表すか、
あるいはR3が水素原子を表し、R4が水酸基、低級アルコ
キシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、ま
たは低級アシルオキシ基を表し、破線を伴った場合は、
一方が一重結合で、他方が二重結合を表すか、あるいは
いずれも一重結合を表す。）で示される、ヒドロナフト
［2,3-c］フラン誘導体、下記一般式（1-2） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R3、
R4は一体となって酸素原子またはメチレン基を表すか、
あるいはR3が水素原子を表し、R4が水酸基、低級アルコ
キシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、ま
たは低級アシルオキシ基を表し、R7は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または
低級アシル基を表す。）で示される、ヒドロナフト［2,
3-c］フラン誘導体、下記一般式（2） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R7は
水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置換のアラ
ルキル基、または低級アシル基を表し、R8は水素原子ま
たは水酸基の保護基を表す。）で示される、ヒドロナフ
ト［2,3-c］フラン誘導体、および下記一般式（3） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、破線
を伴った場合は、一重結合または二重結合を表す。）で
示される、ヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体、なら
びに下記一般式（4） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表す。）で表される化合物と、下記一
般式(5) （式中、R2は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表す。）で表される化合物
を反応させることを特徴とする、下記一般式(3a) （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で
表される化合物の製造方法を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明において、「低級アルキ
ル」とは、メチル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメ
チルエチル、プロピル、2-メチルプロピル等の直鎖もし
くは分岐した炭素数1〜6のものがあげられ、飽和、不飽
和を問わない。「アラルキル基」としては、ベンジル
基、1-フェニルエチル基等があげられ、置換基として
は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。「低級アルコ
キシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、1-メチル
エトキシ基、1,1-ジメチルエトキシ基、プロポキシ基、
2-メチルプロポキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数
1〜6のものがあげられ、飽和、不飽和を問わない。「ア
ラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ基、1-フ
ェニルエトキシ基等があげられ、置換基としては、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ
基、ニトロ基等があげられる。「低級アシル基」とは、
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、2、2-ジメ
チルプロピオニル基等の炭素数1〜6のものがあげられ、
「低級アシルオキシ基」とは、ホルミルオキシ基、アセ
トキシ基、プロピオニルオキシ基、2,2-ジメチルプロピ
オニルオキシ基等の炭素数1〜6のものがあげられる。ま
た、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、t-
ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベ
ンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、
アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメ
チル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル
基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチ
ル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入
および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことが
できる（Green, T.W.; Wuts, P.G.M. “Protective Gro
ups in Organic Synthesis”, 2nd Ed., Wiley Intersc
ience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 199
1, pp 14-118）。
ル」とは、メチル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメ
チルエチル、プロピル、2-メチルプロピル等の直鎖もし
くは分岐した炭素数1〜6のものがあげられ、飽和、不飽
和を問わない。「アラルキル基」としては、ベンジル
基、1-フェニルエチル基等があげられ、置換基として
は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。「低級アルコ
キシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、1-メチル
エトキシ基、1,1-ジメチルエトキシ基、プロポキシ基、
2-メチルプロポキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数
1〜6のものがあげられ、飽和、不飽和を問わない。「ア
ラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ基、1-フ
ェニルエトキシ基等があげられ、置換基としては、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ
基、ニトロ基等があげられる。「低級アシル基」とは、
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、2、2-ジメ
チルプロピオニル基等の炭素数1〜6のものがあげられ、
「低級アシルオキシ基」とは、ホルミルオキシ基、アセ
トキシ基、プロピオニルオキシ基、2,2-ジメチルプロピ
オニルオキシ基等の炭素数1〜6のものがあげられる。ま
た、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、t-
ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベ
ンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、
アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメ
チル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル
基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチ
ル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入
および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことが
できる（Green, T.W.; Wuts, P.G.M. “Protective Gro
ups in Organic Synthesis”, 2nd Ed., Wiley Intersc
ience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 199
1, pp 14-118）。
【０００９】前記一般式（4）の化合物は、公知の方法
（Beckmann, M.ら, Tetrahedron: Asymmetry, 1990, 1,
335など）により製造することができる。同じく一般式
（5）の化合物は、公知の方法（ Spencer, T.A.ら, J.
Am. Chem. Soc., 1973, 95, 250など）により製造する
ことができる。尚本発明化合物は、複数の不斉炭素を有
しており相当する光学異性体が存在し得るが、これらの
光学異性体およびこれらの混合物は本発明に包含される
ものである。
（Beckmann, M.ら, Tetrahedron: Asymmetry, 1990, 1,
335など）により製造することができる。同じく一般式
（5）の化合物は、公知の方法（ Spencer, T.A.ら, J.
Am. Chem. Soc., 1973, 95, 250など）により製造する
ことができる。尚本発明化合物は、複数の不斉炭素を有
しており相当する光学異性体が存在し得るが、これらの
光学異性体およびこれらの混合物は本発明に包含される
ものである。
【００１０】本発明の一般式（1）および(2)で表される
化合物は、前記一般式（4）および（5）で表される化合
物より合成される、前記一般式(3a)で表される化合物を
鍵中間体とし、下記の製造工程に従って製造することが
できる。
化合物は、前記一般式（4）および（5）で表される化合
物より合成される、前記一般式(3a)で表される化合物を
鍵中間体とし、下記の製造工程に従って製造することが
できる。
【００１１】（第一工程）本工程は、前記一般式（4）
で表される(S)-5-低級アルキル-2(5H)-フラノンに前記
一般式（5）で表される4,5,6,7-テトラヒドロイソベン
ゾフランを付加させ、前記一般式（3a）で表される4,9-
エポキシオクタヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン
誘導体を製造するものである。
で表される(S)-5-低級アルキル-2(5H)-フラノンに前記
一般式（5）で表される4,5,6,7-テトラヒドロイソベン
ゾフランを付加させ、前記一般式（3a）で表される4,9-
エポキシオクタヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン
誘導体を製造するものである。
【００１２】本反応は塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜
鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三
フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウ
ム等のルイス酸やウィルキンソン錯体等のロジウム錯
体、ドデシル硫酸ナトリウムや臭化セチルトリメチルア
ンモニウム存在下、あるいは非存在下で行うことができ
る。反応は、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶
媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の
エーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、
ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒お
よびこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下
で行われ、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。また
場合によっては2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノール
（BHT）等のラジカル消去剤など、安定剤を添加しても
良い。
鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三
フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウ
ム等のルイス酸やウィルキンソン錯体等のロジウム錯
体、ドデシル硫酸ナトリウムや臭化セチルトリメチルア
ンモニウム存在下、あるいは非存在下で行うことができ
る。反応は、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶
媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の
エーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、
ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒お
よびこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下
で行われ、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。また
場合によっては2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノール
（BHT）等のラジカル消去剤など、安定剤を添加しても
良い。
【００１３】（第二工程）本工程は、前記第一工程で得
られる前記一般式（3a）で表される4,9-エポキシオクタ
ヒドロナフト［2,3-c］フラン−1(3H)−オン誘導体中の
二重結合を接触還元し、前記一般式（3b）で表される4,
9-エポキシデカヒドロナフト［2,3-c］フラン−1(3H)−
オン誘導体を製造するものである。
られる前記一般式（3a）で表される4,9-エポキシオクタ
ヒドロナフト［2,3-c］フラン−1(3H)−オン誘導体中の
二重結合を接触還元し、前記一般式（3b）で表される4,
9-エポキシデカヒドロナフト［2,3-c］フラン−1(3H)−
オン誘導体を製造するものである。
【００１４】本反応は、通常パラジウム−炭素、ラネー
ニッケル、水酸化パラジウム、ロジウム−アルミナ、酸
化白金等の触媒を用いて溶媒中で行う。溶媒としては反
応に関与しなければいかなるものも用いることができる
が、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジク
ロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル
系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-
プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル
-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコ
ール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用い
られる。反応は０℃から100℃で、101.3KPaから数百KPa
にて円滑に進行する。
ニッケル、水酸化パラジウム、ロジウム−アルミナ、酸
化白金等の触媒を用いて溶媒中で行う。溶媒としては反
応に関与しなければいかなるものも用いることができる
が、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジク
ロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル
系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-
プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル
-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコ
ール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用い
られる。反応は０℃から100℃で、101.3KPaから数百KPa
にて円滑に進行する。
【００１５】（第三工程）本工程は、前記第二工程で得
られる前記一般式（3b）で表される4,9-エポキシデカヒ
ドロナフト［2,3-c］フラン−1(3H)−オン誘導体のエー
テル結合を切断し、前記一般式（1-1a）で表されるオク
タヒドロナフト［2,3-c］フラン−1(3H)−オン誘導体を
製造するものである。
られる前記一般式（3b）で表される4,9-エポキシデカヒ
ドロナフト［2,3-c］フラン−1(3H)−オン誘導体のエー
テル結合を切断し、前記一般式（1-1a）で表されるオク
タヒドロナフト［2,3-c］フラン−1(3H)−オン誘導体を
製造するものである。
【００１６】本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシド、n-ブチルリチウム、リチウム
ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシ
リル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-
メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリ
ジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、
塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩
化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチル
エーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で
行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければ
いかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒が好適に用い
られる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシド、n-ブチルリチウム、リチウム
ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシ
リル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-
メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリ
ジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、
塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩
化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチル
エーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で
行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければ
いかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒が好適に用い
られる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
【００１７】（第四工程）本工程は、前記第三工程で得
られる前記一般式（1-1a）で表されるオクタヒドロナフ
ト［2,3-c］フラン−1(3H)−オン誘導体を、適当な塩基
を用いて二重結合を異性化し、前記一般式（1-1b）で表
されるオクタヒドロナフト［2,3-c］フラン−1(3H)−オ
ン誘導体を製造するものである。
られる前記一般式（1-1a）で表されるオクタヒドロナフ
ト［2,3-c］フラン−1(3H)−オン誘導体を、適当な塩基
を用いて二重結合を異性化し、前記一般式（1-1b）で表
されるオクタヒドロナフト［2,3-c］フラン−1(3H)−オ
ン誘導体を製造するものである。
【００１８】本反応は、例えばナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ド、n-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような
アルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イ
ミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシ
クロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデ-7-セン等の三級有機塩基存在下で行うことがで
きる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるもの
も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-
ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノー
ル、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、
2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-
プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられ
る。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ド、n-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような
アルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イ
ミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシ
クロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデ-7-セン等の三級有機塩基存在下で行うことがで
きる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるもの
も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-
ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノー
ル、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、
2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-
プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられ
る。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
【００１９】（第五工程）本反応は、前記第四工程で得
られる前記一般式（1-1b）で表されるオクタヒドロナフ
ト［2,3-c］フラン−1(3H)−オン誘導体中の二重結合を
接触還元し、前記一般式（1-1c）で表されるデカヒドロ
ナフト［2,3-c］フラン−1(3H)−オン誘導体を製造する
ものである。
られる前記一般式（1-1b）で表されるオクタヒドロナフ
ト［2,3-c］フラン−1(3H)−オン誘導体中の二重結合を
接触還元し、前記一般式（1-1c）で表されるデカヒドロ
ナフト［2,3-c］フラン−1(3H)−オン誘導体を製造する
ものである。
【００２０】本反応は、通常パラジウム−炭素、ラネー
ニッケル、水酸化パラジウム、ロジウム−アルミナ、酸
化白金等の触媒を用いて溶媒中で行う。溶媒としては反
応に関与しなければいかなるものも用いることができる
が、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジク
ロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル
系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-
プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル
-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコ
ール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用い
られる。反応は０℃から100℃で、98.1KPaから数百KPa
にて円滑に進行する。なお、触媒に酸化白金を用いた場
合、単一の異性体のみが選択的に得られる。
ニッケル、水酸化パラジウム、ロジウム−アルミナ、酸
化白金等の触媒を用いて溶媒中で行う。溶媒としては反
応に関与しなければいかなるものも用いることができる
が、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジク
ロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル
系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-
プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル
-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコ
ール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用い
られる。反応は０℃から100℃で、98.1KPaから数百KPa
にて円滑に進行する。なお、触媒に酸化白金を用いた場
合、単一の異性体のみが選択的に得られる。
【００２１】（第六工程）本反応は、前記第五工程で得
られる前記一般式（1-1c）で表されるデカヒドロナフト
［2,3-c］フラン−1(3H)−オン誘導体中のラクトンカル
ボニル基を還元し、更に生成した1,4-ジヒドロキシ-ド
デカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体の1-ヒドロキ
シ基を、選択的にアルキル化して保護し、前記一般式
（1-2a）で表される1-アルコキシ-4-ヒドロキシ-ドデカ
ヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体を製造するもので
ある。
られる前記一般式（1-1c）で表されるデカヒドロナフト
［2,3-c］フラン−1(3H)−オン誘導体中のラクトンカル
ボニル基を還元し、更に生成した1,4-ジヒドロキシ-ド
デカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体の1-ヒドロキ
シ基を、選択的にアルキル化して保護し、前記一般式
（1-2a）で表される1-アルコキシ-4-ヒドロキシ-ドデカ
ヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体を製造するもので
ある。
【００２２】本工程の還元は、水素化ジイソブチルアル
ミニウム等の水素化ジアルキルアルミニウムを用いて行
われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるも
のも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-
ジオキサン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、
-100℃から100℃で円滑に進行する。引き続いて行われ
る1位水酸基のエーテル化は、アルコール溶媒中適当な
ルイス酸存在下で行われる。「適当なルイス酸」として
は、例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ
化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ
素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等が挙げ
られ、アルコール溶媒としては、例えばメタノール、エ
タノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノ
ール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メ
チル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用
いられる。反応は、通常-100℃から100℃で円滑に進行
する。
ミニウム等の水素化ジアルキルアルミニウムを用いて行
われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるも
のも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-
ジオキサン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、
-100℃から100℃で円滑に進行する。引き続いて行われ
る1位水酸基のエーテル化は、アルコール溶媒中適当な
ルイス酸存在下で行われる。「適当なルイス酸」として
は、例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ
化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ
素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等が挙げ
られ、アルコール溶媒としては、例えばメタノール、エ
タノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノ
ール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メ
チル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用
いられる。反応は、通常-100℃から100℃で円滑に進行
する。
【００２３】また、引き続いて行われる1位水酸基への
アラルキル基あるいはアシル基の導入は、公知の方法
（Green, T.W.; Wuts, P.G.M. “Protective Groups in
Organic Synthesis”, 2nd Ed., Wiley Interscience
Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991, pp
46-66およびpp 87-118）に従って行われる。
アラルキル基あるいはアシル基の導入は、公知の方法
（Green, T.W.; Wuts, P.G.M. “Protective Groups in
Organic Synthesis”, 2nd Ed., Wiley Interscience
Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991, pp
46-66およびpp 87-118）に従って行われる。
【００２４】（第七工程）本反応は、前記第六工程で得
られる前記一般式（1-2a）で表される4-ヒドロキシドデ
カヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体中の4位ヒドロキ
シ基を酸化し、前記一般式（1-2b）で表される4-オキソ
-ドデカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体を製造する
ものである。
られる前記一般式（1-2a）で表される4-ヒドロキシドデ
カヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体中の4位ヒドロキ
シ基を酸化し、前記一般式（1-2b）で表される4-オキソ
-ドデカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体を製造する
ものである。
【００２５】本工程に用いられる酸化剤としては、クロ
ム酸、三酸化クロム−ピリジン混合系、ジメチルスルホ
キシド−塩化オキザリル−トリエチルアミン混合系、ル
テニウム錯体、デス−マーチン試薬等を用いて行うこと
ができる。酸化は、通常溶媒中で行うことが望ましく、
例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用
いられる。反応は-100℃から100℃で円滑に進行する。
ム酸、三酸化クロム−ピリジン混合系、ジメチルスルホ
キシド−塩化オキザリル−トリエチルアミン混合系、ル
テニウム錯体、デス−マーチン試薬等を用いて行うこと
ができる。酸化は、通常溶媒中で行うことが望ましく、
例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用
いられる。反応は-100℃から100℃で円滑に進行する。
【００２６】（第八工程）本反応は、前記第七工程で得
られる前記一般式（1-2b）で表される4-オキソ-ドデカ
ヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体中の４位カルボニ
ル基に、メチルトリフェニルホスホニウム塩と塩基によ
り調製したイリドを作用させることによりWittig反応を
行い、前記一般式（1-2c）で表される4-メチレン-ドデ
カヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体を製造するもの
である。
られる前記一般式（1-2b）で表される4-オキソ-ドデカ
ヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体中の４位カルボニ
ル基に、メチルトリフェニルホスホニウム塩と塩基によ
り調製したイリドを作用させることによりWittig反応を
行い、前記一般式（1-2c）で表される4-メチレン-ドデ
カヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体を製造するもの
である。
【００２７】本工程に用いられるホスホニウム塩として
は、例えば、塩化メチルトリフェニルホスホニウム、臭
化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリ
フェニルホスホニウムが挙げられ、用いられる塩基とし
ては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシドのようなアルカリ金属アルコキシド、n-ブチルリ
チウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナ
トリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有
機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピ
ロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン
等の三級有機塩基存在下で行うことができる。溶媒とし
ては反応に関与しなければいかなるものも用いることが
できるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶
媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の
エーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノ
ール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、
2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等
のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃
から100℃で、円滑に進行する。
は、例えば、塩化メチルトリフェニルホスホニウム、臭
化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリ
フェニルホスホニウムが挙げられ、用いられる塩基とし
ては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシドのようなアルカリ金属アルコキシド、n-ブチルリ
チウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナ
トリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有
機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピ
ロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン
等の三級有機塩基存在下で行うことができる。溶媒とし
ては反応に関与しなければいかなるものも用いることが
できるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶
媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の
エーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノ
ール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、
2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等
のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃
から100℃で、円滑に進行する。
【００２８】（第九工程）本反応は、前記第八工程で得
られる前記一般式（1-2c）で表される4-メチレン-ドデ
カヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体中の4位メチレン
基に、ヒドロホウ素化−酸化反応を行い、前記一般式
（2a）で表される4-ヒドロキシメチル-ドデカヒドロナ
フト［2,3-c］フラン誘導体を製造するものである。
られる前記一般式（1-2c）で表される4-メチレン-ドデ
カヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体中の4位メチレン
基に、ヒドロホウ素化−酸化反応を行い、前記一般式
（2a）で表される4-ヒドロキシメチル-ドデカヒドロナ
フト［2,3-c］フラン誘導体を製造するものである。
【００２９】本反応に用いられるヒドロホウ素化剤とし
ては、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン
−硫化ジメチル錯体、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン等
が挙げられ、溶媒としては反応に関与しなければいかな
るものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘ
キサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒及びこれらの混合系
溶媒が用いられる。反応は-110℃から200℃で、円滑に
進行する。次いで行われる酸化反応では、過酸化水素
水、m-クロロ過安息香酸、過酢酸等が用いられる。溶媒
としては反応に関与しなければいかなるものも用いるこ
とができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系
溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等
のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパ
ノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノー
ル、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノー
ル等のアルコール系溶媒及びこれらと水の混合系溶媒が
好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に
進行する。
ては、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン
−硫化ジメチル錯体、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン等
が挙げられ、溶媒としては反応に関与しなければいかな
るものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘ
キサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒及びこれらの混合系
溶媒が用いられる。反応は-110℃から200℃で、円滑に
進行する。次いで行われる酸化反応では、過酸化水素
水、m-クロロ過安息香酸、過酢酸等が用いられる。溶媒
としては反応に関与しなければいかなるものも用いるこ
とができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系
溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等
のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパ
ノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノー
ル、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノー
ル等のアルコール系溶媒及びこれらと水の混合系溶媒が
好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に
進行する。
【００３０】以上の合成工程によって、合成された前記
一般式（2a）で表される4-ヒドロキシ-ドデカヒドロナ
フト［2,3-c］フラン誘導体は、Kozikowskiらの合成法
（Kozikowski, A.P.ら, J. Am. Chem. Soc., 1995, 11
7, 9369）に従って、4位ヒドロキシメチル基のスルホニ
ル化、4位スルホニルオキシメチル基のフェニルチオ基
による置換、および4位フェニルチオメチル基のフェニ
ルスルホニルメチル基への酸化を行い、4-フェニルスル
ホニルメチル-デカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体
に導かれる（参考例1参照）。
一般式（2a）で表される4-ヒドロキシ-ドデカヒドロナ
フト［2,3-c］フラン誘導体は、Kozikowskiらの合成法
（Kozikowski, A.P.ら, J. Am. Chem. Soc., 1995, 11
7, 9369）に従って、4位ヒドロキシメチル基のスルホニ
ル化、4位スルホニルオキシメチル基のフェニルチオ基
による置換、および4位フェニルチオメチル基のフェニ
ルスルホニルメチル基への酸化を行い、4-フェニルスル
ホニルメチル-デカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体
に導かれる（参考例1参照）。
【００３１】更に、光学活性体として得られた4-フェニ
ルスルホニルメチル-デカヒドロナフト［2,3-c］フラン
誘導体を用いて、文献記載の方法（Kozikowski, A.P.
ら,J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9369）に従って変
換を行い、天然型ヒンバシンが合成できることを確認し
た（参考例2〜4参照）。
ルスルホニルメチル-デカヒドロナフト［2,3-c］フラン
誘導体を用いて、文献記載の方法（Kozikowski, A.P.
ら,J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9369）に従って変
換を行い、天然型ヒンバシンが合成できることを確認し
た（参考例2〜4参照）。
【００３２】以下、実施例および参考例により本発明を
詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるもので
ないことはいうまでもない。
詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるもので
ないことはいうまでもない。
【００３３】（実施例1） (S)-5-メチル-2(5H)-フラノン224.0mg(2.28mmol)に4,5,
6,7-テトラヒドロイソベンゾフラン557.9mg(1.5当量）
の脱水エーテル溶液2mlと過塩素酸リチウム1.06gを加
え、アルゴンフラッシュ後室温下168時間攪拌した。反
応混合物を20mlの水に注ぎ、塩化メチレン抽出（10ml×
3）した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（塩化メチレン、次いで塩化メチレン：
酢酸エチル＝10：1）にて精製し、292.2mgの(3S,3aS,4
S,9R,9aR)-4,9-エポキシ-3-メチル-3a,4,5,6,7,8,9,9a-
オクタヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得た
（収率58％）。 mp.141-144℃ 無色粉末状晶1 H NMR(400MHz,CDCl3): δ 1.45(3H,d,J=6.4) 1.48-1.5
5(2H,m) 1.63-1.71(2H,m) 1.84-1.96(2H,m) 2.18-2.30
(2H,m) 2.28(1H,dd,J=7.6,3.2) 2.87(1H,d,J=7.8) 4.48
(1H,qd,J=6.4,3.4) 4.72(1H,brs) 5.03(1H,brs) IR(KB
r) : 1750 cm-1 HRCIMS : Calcd for C13H17O3 : 221.1
178 Found : 221.1176
6,7-テトラヒドロイソベンゾフラン557.9mg(1.5当量）
の脱水エーテル溶液2mlと過塩素酸リチウム1.06gを加
え、アルゴンフラッシュ後室温下168時間攪拌した。反
応混合物を20mlの水に注ぎ、塩化メチレン抽出（10ml×
3）した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（塩化メチレン、次いで塩化メチレン：
酢酸エチル＝10：1）にて精製し、292.2mgの(3S,3aS,4
S,9R,9aR)-4,9-エポキシ-3-メチル-3a,4,5,6,7,8,9,9a-
オクタヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得た
（収率58％）。 mp.141-144℃ 無色粉末状晶1 H NMR(400MHz,CDCl3): δ 1.45(3H,d,J=6.4) 1.48-1.5
5(2H,m) 1.63-1.71(2H,m) 1.84-1.96(2H,m) 2.18-2.30
(2H,m) 2.28(1H,dd,J=7.6,3.2) 2.87(1H,d,J=7.8) 4.48
(1H,qd,J=6.4,3.4) 4.72(1H,brs) 5.03(1H,brs) IR(KB
r) : 1750 cm-1 HRCIMS : Calcd for C13H17O3 : 221.1
178 Found : 221.1176
【００３４】（実施例2） (3S,3aS,4S,9R,9aR)-4,9-エポキシ-3-メチル-3a,4,5,6,
7,8,9,9a-オクタヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ン79.4mg(0.36mmol)のエタノール溶液5mlに、10％パラ
ジウム−炭素8.00mg(10%重量）を添加し、常温下98.1KP
aにて接触還元に付した。12時間攪拌後反応混合物をセ
ライト濾過し、残渣を酢酸エチル20mlを用いて洗浄し
た。合した有機層を減圧留去し、76.7mgの(3S,3aS,4R,4
aS,8aR,9S,9aR)-4,9-エポキシ-3-メチル-デカヒドロナ
フト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得た（収率96％）。 [α]D 20 +38゜(c 0.51,CHCl3) mp.158-159℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色針状晶1 H NMR(400MHz,CDCl3) : δ 1.02-1.18(2H,m) 1.32-1.5
6(4H,m) 1.40(3H,d,J=6.4) 1.69-1.75(2H,m) 2.00-2.15
(2H,m) 2.50(1H,dd,J=8.3,3.4) 3.12(1H,d,J=7.8) 4.39
(1H,qd,J=6.4,3.4) 4.40(1H,d,J=3.9) 4.75(1H,d,J=4.
9)13 C NMR(125MHz,CDCl3) : δ 19.5 , 19.5 , 19.6 , 1
9.9 , 22.5 , 38.9 , 39.7 , 45.9 , 46.3 , 81.2 , 8
3.7 , 85.6 , 178.0 IR(KBr) : 1750 cm-1 HRCIMS : Calcd for C13H19O
3 : 223.1334 Found :223.1338 元素分析 : Calcd for C13H18O3 ; C : 70.24 H : 8.1
6 Found ; C : 69.97 H: 8.40
7,8,9,9a-オクタヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ン79.4mg(0.36mmol)のエタノール溶液5mlに、10％パラ
ジウム−炭素8.00mg(10%重量）を添加し、常温下98.1KP
aにて接触還元に付した。12時間攪拌後反応混合物をセ
ライト濾過し、残渣を酢酸エチル20mlを用いて洗浄し
た。合した有機層を減圧留去し、76.7mgの(3S,3aS,4R,4
aS,8aR,9S,9aR)-4,9-エポキシ-3-メチル-デカヒドロナ
フト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得た（収率96％）。 [α]D 20 +38゜(c 0.51,CHCl3) mp.158-159℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色針状晶1 H NMR(400MHz,CDCl3) : δ 1.02-1.18(2H,m) 1.32-1.5
6(4H,m) 1.40(3H,d,J=6.4) 1.69-1.75(2H,m) 2.00-2.15
(2H,m) 2.50(1H,dd,J=8.3,3.4) 3.12(1H,d,J=7.8) 4.39
(1H,qd,J=6.4,3.4) 4.40(1H,d,J=3.9) 4.75(1H,d,J=4.
9)13 C NMR(125MHz,CDCl3) : δ 19.5 , 19.5 , 19.6 , 1
9.9 , 22.5 , 38.9 , 39.7 , 45.9 , 46.3 , 81.2 , 8
3.7 , 85.6 , 178.0 IR(KBr) : 1750 cm-1 HRCIMS : Calcd for C13H19O
3 : 223.1334 Found :223.1338 元素分析 : Calcd for C13H18O3 ; C : 70.24 H : 8.1
6 Found ; C : 69.97 H: 8.40
【００３５】（実施例3） (3S,3aS,4R,4aS,8aR,9S,9aR)-4,9-エポキシ-3-メチル-
デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン110.0mg(0.
50mmol)の脱水テトラヒドロフラン溶液20mlに、-78℃
（内温）アルゴン雰囲気下リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド−テトラヒドロフラン溶液（1M）溶液2.50
ml（5当量）を滴下し、自然昇温させながら約4時間攪拌
した。-40℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液2mlを加え
て室温下攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣に水10mlを
加えてエーテル抽出し（5ml×3）、有機層を無水硫酸マ
グネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝2：1）にて精製し、100.9mgの(3S,3aS,4R,4aS,8aR)
-4-ヒドロキシ-3-メチル-3a,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒ
ドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得た（収率92
％）。 mp.191-193℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色粉末状晶1 H NMR(400MHz,CDCl3): δ 0.94-1.29(4H,m) 1.41(1H,
d,J=5.4) 1.52(3H,d,J=6.4) 1.56-1.77(3H,m) 1.94-2.0
4(2H,m) 2.58-2.64(1H,m) 2.74-2.81(1H,m) 4.01-4.04
(1H,m) 4.61(1H,dq,J=9.1,5.9) 6.69(1H,t,J=2.5) IR(KBr) : 1730 cm-1 HRCIMS : Calcd for C13H18O
3 ; 223.1334 Found ; 223.1303 元素分析 : Calcd for C13H18O3 ; C : 70.24 H : 8.1
6 Found ; C : 70.02 H: 8.13
デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン110.0mg(0.
50mmol)の脱水テトラヒドロフラン溶液20mlに、-78℃
（内温）アルゴン雰囲気下リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド−テトラヒドロフラン溶液（1M）溶液2.50
ml（5当量）を滴下し、自然昇温させながら約4時間攪拌
した。-40℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液2mlを加え
て室温下攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣に水10mlを
加えてエーテル抽出し（5ml×3）、有機層を無水硫酸マ
グネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝2：1）にて精製し、100.9mgの(3S,3aS,4R,4aS,8aR)
-4-ヒドロキシ-3-メチル-3a,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒ
ドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得た（収率92
％）。 mp.191-193℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色粉末状晶1 H NMR(400MHz,CDCl3): δ 0.94-1.29(4H,m) 1.41(1H,
d,J=5.4) 1.52(3H,d,J=6.4) 1.56-1.77(3H,m) 1.94-2.0
4(2H,m) 2.58-2.64(1H,m) 2.74-2.81(1H,m) 4.01-4.04
(1H,m) 4.61(1H,dq,J=9.1,5.9) 6.69(1H,t,J=2.5) IR(KBr) : 1730 cm-1 HRCIMS : Calcd for C13H18O
3 ; 223.1334 Found ; 223.1303 元素分析 : Calcd for C13H18O3 ; C : 70.24 H : 8.1
6 Found ; C : 70.02 H: 8.13
【００３６】本化合物は室温下不安定なため、すぐに次
反応に付した。(3S,3aS,4R,4aS,8aR)-4-ヒドロキシ-3-
メチル-3a,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロナフト[2,3-
c]フラン-1(3H)-オン61.8mg(0.28mmol)の脱水トルエン
溶液2mlに、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン2
07.9μl（5当量）を加え、約100℃にて5時間加熱攪拌し
た。冷後溶媒を減圧留去し、冷希塩酸10mlを加えて塩化
メチレン抽出（5ml×3）した。有機層を無水硫酸マグネ
シウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
1：1）にて精製し、51.2mgの(3S,3aS,4R,4aS,9aS)-4-ヒ
ドロキシ-3-メチル-3a,4,4a,5,6,7,8,9a-オクタヒドロ
ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得た（収率83％）。 [α]D 20 +148゜(c 0.29,CHCl3) mp.166-167℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色板状晶1 H NMR(500MHz,CDCl3): δ1.00(1H,qd,J=12.7,3.5) 1.1
7-1.32(1H,m) 1.36-1.48(1H,m) 1.52(3H,d,J=6.2) 1.69
(1H,d,J=4.2) 1.77-1.90(2H,m) 1.95-2.08(2H,m) 2.17
-2.25(1H,m) 2.33(1H,dt,J=14.2,1.9) 2.56(1H,ddd,J=
8.4,8.4,4.7) 3.29(1H,dq,J=8.6,3.0) 3.82(1H,dq,J=4.
4,4.4) 4.60(1H,dq,J=8.6,6.2) 5.31(1H,d,J=2.4)13 C NMR(125MHz,CDCl3):δ 21.9 , 25.6 , 26.9 , 31.8
, 34.6 , 41.0 , 43.9 , 46.8 , 72.4 , 77.5 , 112.8
, 141.1 , 176.0 IR(KBr) : 1730 cm-1 元素分析 : Calcd for C13H18O3 ; C : 70.24 H : 8.1
6 Found ; C : 70.29 H: 8.31
反応に付した。(3S,3aS,4R,4aS,8aR)-4-ヒドロキシ-3-
メチル-3a,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロナフト[2,3-
c]フラン-1(3H)-オン61.8mg(0.28mmol)の脱水トルエン
溶液2mlに、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン2
07.9μl（5当量）を加え、約100℃にて5時間加熱攪拌し
た。冷後溶媒を減圧留去し、冷希塩酸10mlを加えて塩化
メチレン抽出（5ml×3）した。有機層を無水硫酸マグネ
シウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
1：1）にて精製し、51.2mgの(3S,3aS,4R,4aS,9aS)-4-ヒ
ドロキシ-3-メチル-3a,4,4a,5,6,7,8,9a-オクタヒドロ
ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得た（収率83％）。 [α]D 20 +148゜(c 0.29,CHCl3) mp.166-167℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色板状晶1 H NMR(500MHz,CDCl3): δ1.00(1H,qd,J=12.7,3.5) 1.1
7-1.32(1H,m) 1.36-1.48(1H,m) 1.52(3H,d,J=6.2) 1.69
(1H,d,J=4.2) 1.77-1.90(2H,m) 1.95-2.08(2H,m) 2.17
-2.25(1H,m) 2.33(1H,dt,J=14.2,1.9) 2.56(1H,ddd,J=
8.4,8.4,4.7) 3.29(1H,dq,J=8.6,3.0) 3.82(1H,dq,J=4.
4,4.4) 4.60(1H,dq,J=8.6,6.2) 5.31(1H,d,J=2.4)13 C NMR(125MHz,CDCl3):δ 21.9 , 25.6 , 26.9 , 31.8
, 34.6 , 41.0 , 43.9 , 46.8 , 72.4 , 77.5 , 112.8
, 141.1 , 176.0 IR(KBr) : 1730 cm-1 元素分析 : Calcd for C13H18O3 ; C : 70.24 H : 8.1
6 Found ; C : 70.29 H: 8.31
【００３７】（実施例4） (3S,3aS,4R,4aS,9aS)-4-ヒドロキシ-3-メチル-3a,4,4a,
5,6,7,8,9a-オクタヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-
オン375.1mg(1.69mmol) のエタノール溶液5mlに、酸化
白金40.0mg(10%重量）を添加し、常温下98.1KPaにて接
触還元に付した。16時間攪拌後反応混合物をセライト濾
過し、残渣を酢酸エチル20mlを用いて洗浄した。合した
有機層を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝4：1）にて精
製し、363.7mgの(3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキ
シ-3-メチル-デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ンを得た（収率96％）。 [α]D 20 +48゜(c 0.23,CHCl3) mp.195-196℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色りんぺん
状晶1 H NMR(500MHz,CDCl3): δ 0.81-0.92(1H,m) 0.98-1.30
(6H,m) 1.54(3H,d,J=6.0) 1.69-1.77(2H,m) 1.74(1H,d,
J=4.0) 1.80-1.87(2H,m) 2.04-2.10(1H,m) 2.51(1H,dd
d,J=6.7,10.1,6.7) 2.67(1H,dt,J=12.3,6.6) 3.65(1H,
ddd,J=10.2,6.1,4.0) 4.73(1H,dq,J=11.9,6.0) 13C NMR
(125MHz,CDCl3):δ 22.1 , 25.7 , 25.7, 28.9 , 31.7
, 33.0 , 38.6 , 41.9 , 44.3 , 48.2 , 73.4 , 77.4
, 177.8IR(KBr) : 3460, 1740 cm-1 元素分析 : Calcd for C13H20O3 ; C : 69.61 H : 8.9
9 Found ; C : 69.72 H: 8.93
5,6,7,8,9a-オクタヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-
オン375.1mg(1.69mmol) のエタノール溶液5mlに、酸化
白金40.0mg(10%重量）を添加し、常温下98.1KPaにて接
触還元に付した。16時間攪拌後反応混合物をセライト濾
過し、残渣を酢酸エチル20mlを用いて洗浄した。合した
有機層を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝4：1）にて精
製し、363.7mgの(3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキ
シ-3-メチル-デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ンを得た（収率96％）。 [α]D 20 +48゜(c 0.23,CHCl3) mp.195-196℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色りんぺん
状晶1 H NMR(500MHz,CDCl3): δ 0.81-0.92(1H,m) 0.98-1.30
(6H,m) 1.54(3H,d,J=6.0) 1.69-1.77(2H,m) 1.74(1H,d,
J=4.0) 1.80-1.87(2H,m) 2.04-2.10(1H,m) 2.51(1H,dd
d,J=6.7,10.1,6.7) 2.67(1H,dt,J=12.3,6.6) 3.65(1H,
ddd,J=10.2,6.1,4.0) 4.73(1H,dq,J=11.9,6.0) 13C NMR
(125MHz,CDCl3):δ 22.1 , 25.7 , 25.7, 28.9 , 31.7
, 33.0 , 38.6 , 41.9 , 44.3 , 48.2 , 73.4 , 77.4
, 177.8IR(KBr) : 3460, 1740 cm-1 元素分析 : Calcd for C13H20O3 ; C : 69.61 H : 8.9
9 Found ; C : 69.72 H: 8.93
【００３８】（実施例5） (3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキシ-3-メチル-デカ
ヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン1.88g(8.38mmo
l)の脱水エーテル溶液200mlに、-78℃アルゴン雰囲気
下、水素化ジイソブチルアルミニウム-n-ヘキサン溶液
（0.94M）26.7ml（3当量）を滴下した。同温度にて約1
時間攪拌後、メタノール−水混液（10ml＋10ml）をゆっ
くりと滴下し、室温下1時間攪拌した。溶媒を留去し、
残渣に酢酸エチル100mlを加えてセライトろ過し、残渣
を酢酸エチルにて洗浄（50ml）した。溶媒を留去し、飽
和食塩水100mlを加えて塩化メチレン抽出（30ml×3）し
た。無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去
し、粗製のラクトール体を得た。これを脱水メタノール
50mlと脱水塩化メチレン50mlの混液に溶解し、-60℃ア
ルゴン雰囲気下、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯
体1.55ml(1.5当量）を滴下し、自然昇温させながら約12
時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン1.75ml
（1.5当量）を加え、室温攪拌後、溶媒を留去した。残
渣に冷希炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加え、塩化
メチレン抽出（30ml×3）し、無水硫酸マグネシウム乾
燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）に
て精製し、1.50gの(1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒド
ロキシ-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,3-
c]フランを得た（2工程収率74％）。 [α]D 20 +90゜(c 0.21,CHCl3) mp.123-124℃（ヘキサン） 無色針状晶1 H NMR(500MHz,CDCl3): δ 0.81-1.04(4H,m) 1.13-1.30
(3H,m) 1.39(3H,d,J=6.0) 1.45-1.53(2H,m) 1.60-1.74
(2H,m) 1.77-1.84(1H,m) 2.04-2.11(1H,m) 2.20(1H,dt,
J=12.3,6.0) 2.47(1H,dt,J=9.1,6.0) 3.32(3H,s) 3.64
(1H,ddd,J=9.6,5.7,3.5) 4.30(1H,dq,J=9.1,6.0) 4.53
(1H,s)13 C NMR(125MHz,CDCl3):δ 25.0 , 26.0 , 26.0 , 29.1
, 32.7 , 33.4 , 38.6 , 44.1 , 46.0 , 48.6 , 54.0
, 74.6 , 76.4 , 108.5 IR(KBr) : 3407, 2976, 1447, 1437, 1364 cm-1 元素分析 : Calcd for C14H24O3 ; C : 69.96 H : 10.
07 Found ; C : 69.72H : 9.82
ヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン1.88g(8.38mmo
l)の脱水エーテル溶液200mlに、-78℃アルゴン雰囲気
下、水素化ジイソブチルアルミニウム-n-ヘキサン溶液
（0.94M）26.7ml（3当量）を滴下した。同温度にて約1
時間攪拌後、メタノール−水混液（10ml＋10ml）をゆっ
くりと滴下し、室温下1時間攪拌した。溶媒を留去し、
残渣に酢酸エチル100mlを加えてセライトろ過し、残渣
を酢酸エチルにて洗浄（50ml）した。溶媒を留去し、飽
和食塩水100mlを加えて塩化メチレン抽出（30ml×3）し
た。無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去
し、粗製のラクトール体を得た。これを脱水メタノール
50mlと脱水塩化メチレン50mlの混液に溶解し、-60℃ア
ルゴン雰囲気下、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯
体1.55ml(1.5当量）を滴下し、自然昇温させながら約12
時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン1.75ml
（1.5当量）を加え、室温攪拌後、溶媒を留去した。残
渣に冷希炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加え、塩化
メチレン抽出（30ml×3）し、無水硫酸マグネシウム乾
燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）に
て精製し、1.50gの(1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒド
ロキシ-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,3-
c]フランを得た（2工程収率74％）。 [α]D 20 +90゜(c 0.21,CHCl3) mp.123-124℃（ヘキサン） 無色針状晶1 H NMR(500MHz,CDCl3): δ 0.81-1.04(4H,m) 1.13-1.30
(3H,m) 1.39(3H,d,J=6.0) 1.45-1.53(2H,m) 1.60-1.74
(2H,m) 1.77-1.84(1H,m) 2.04-2.11(1H,m) 2.20(1H,dt,
J=12.3,6.0) 2.47(1H,dt,J=9.1,6.0) 3.32(3H,s) 3.64
(1H,ddd,J=9.6,5.7,3.5) 4.30(1H,dq,J=9.1,6.0) 4.53
(1H,s)13 C NMR(125MHz,CDCl3):δ 25.0 , 26.0 , 26.0 , 29.1
, 32.7 , 33.4 , 38.6 , 44.1 , 46.0 , 48.6 , 54.0
, 74.6 , 76.4 , 108.5 IR(KBr) : 3407, 2976, 1447, 1437, 1364 cm-1 元素分析 : Calcd for C14H24O3 ; C : 69.96 H : 10.
07 Found ; C : 69.72H : 9.82
【００３９】（実施例6） (1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキシ-1-メトキシ
-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン1.23g(5.1
2mmol)と炭酸水素ナトリウム3.26gの塩化メチレン懸濁
液100mlに、氷冷攪拌下、デス−マーチン試薬3.26g(1.5
当量）を加え、室温下1時間攪拌した。反応混合物にチ
オ硫酸ナトリウム5水和物6.35gと飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液50mlを加えて攪拌後、二層を分離して水層から
塩化メチレン抽出（5ml×3）し、無水硫酸マグネシウム
乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）
にて精製し、1.18gの(1S,3S,3aR,4aS,8aR,9aS)-1-メト
キシ-3-メチル-4-オキソ-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フ
ランを得た（収率97％）。
-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン1.23g(5.1
2mmol)と炭酸水素ナトリウム3.26gの塩化メチレン懸濁
液100mlに、氷冷攪拌下、デス−マーチン試薬3.26g(1.5
当量）を加え、室温下1時間攪拌した。反応混合物にチ
オ硫酸ナトリウム5水和物6.35gと飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液50mlを加えて攪拌後、二層を分離して水層から
塩化メチレン抽出（5ml×3）し、無水硫酸マグネシウム
乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）
にて精製し、1.18gの(1S,3S,3aR,4aS,8aR,9aS)-1-メト
キシ-3-メチル-4-オキソ-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フ
ランを得た（収率97％）。
【００４０】また、次の方法により別途合成が可能であ
った。即ち、(1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキ
シ-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フ
ラン1.05g(4.37mmol)の塩化メチレン溶液10mlに、N-メ
チルモルホリン0.77g（1.50当量）とモレキュラーシー
ブ4A(MS4A)2.50gを加え、次いでテトラプロピルアンモ
ニウムパールテネート（TPAP）76.8mg（0.05当量）を加
えて1.5時間室温撹拌した。反応混合物をセライト濾過
し、残さをエーテル洗浄（100ml）した。濾液を10%Na2S
2O3水溶液、次いでbrine洗浄（各20ml×1）し、有機層
を無水硫酸マグネシウム乾燥し、濾過、溶媒留去し、0.
99gの(1S,3S,3aR,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ-3-メチル-4
-オキソ-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フランを得た（収
率95％）。 [α]D 20 +165゜(c 0.16,CHCl3) mp.86-87℃（ヘキサン） 無色板状晶1 H NMR(500MHz,CDCl3): δ 1.10-1.50(6H,m) 1.33(3H,
d,J=6.1) 1.68-1.86(4H,m) 1.96-2.03(2H,m) 2.59(1H,d
t,J=12.7,6.3) 2.80(1H,dd,J=9.1,6.9) 3.32(3H,s) 4.3
3(1H,dq,J=9.2,6.1) 4.71(1H,s)13 C NMR(125MHz,CDCl3):δ 22.8 , 25.1 , 25.5 , 25.6
, 32.5 , 34.3 , 41.3 , 49.5 , 51.4 , 54.1 , 58.1
, 78.4 , 109.1 , 210.8 IR(KBr) : 2926, 1696, 1450 cm-1 元素分析 : Calcd for C14H22O3 ; C : 70.56 H : 9.3
0 Found ; C : 70.26 H: 9.29
った。即ち、(1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキ
シ-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フ
ラン1.05g(4.37mmol)の塩化メチレン溶液10mlに、N-メ
チルモルホリン0.77g（1.50当量）とモレキュラーシー
ブ4A(MS4A)2.50gを加え、次いでテトラプロピルアンモ
ニウムパールテネート（TPAP）76.8mg（0.05当量）を加
えて1.5時間室温撹拌した。反応混合物をセライト濾過
し、残さをエーテル洗浄（100ml）した。濾液を10%Na2S
2O3水溶液、次いでbrine洗浄（各20ml×1）し、有機層
を無水硫酸マグネシウム乾燥し、濾過、溶媒留去し、0.
99gの(1S,3S,3aR,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ-3-メチル-4
-オキソ-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フランを得た（収
率95％）。 [α]D 20 +165゜(c 0.16,CHCl3) mp.86-87℃（ヘキサン） 無色板状晶1 H NMR(500MHz,CDCl3): δ 1.10-1.50(6H,m) 1.33(3H,
d,J=6.1) 1.68-1.86(4H,m) 1.96-2.03(2H,m) 2.59(1H,d
t,J=12.7,6.3) 2.80(1H,dd,J=9.1,6.9) 3.32(3H,s) 4.3
3(1H,dq,J=9.2,6.1) 4.71(1H,s)13 C NMR(125MHz,CDCl3):δ 22.8 , 25.1 , 25.5 , 25.6
, 32.5 , 34.3 , 41.3 , 49.5 , 51.4 , 54.1 , 58.1
, 78.4 , 109.1 , 210.8 IR(KBr) : 2926, 1696, 1450 cm-1 元素分析 : Calcd for C14H22O3 ; C : 70.56 H : 9.3
0 Found ; C : 70.26 H: 9.29
【００４１】（実施例7） ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム9.96g（5当量）
の脱水エーテル懸濁液400mlに氷冷アルゴン雰囲気下、
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド−トルエン
溶液（0.60M）41.1ml（5当量）を滴下した。室温にて1
時間攪拌後、再び氷冷下、1.17gの(1S,3S,3aR,4aS,8aR,
9aS)-1-メトキシ-3-メチル-4-オキソ-ドデカヒドロナフ
ト[2,3-c]フラン(4.93mmol)の脱水エーテル溶液30mlを
滴下した。室温にて2時間攪拌後、反応混合物に冷飽和
塩化アンモニウム水溶液50mlを加え、溶媒を留去した。
残渣に飽和食塩水100mlを注ぎ、エーテル抽出（50ml×
3）した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過
し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）にて精製
し、1.01gの(1S,3S,3aS,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ-3-メ
チル-4-メチレン-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フランを
得た（収率86％）。 [α]D 20 +56゜(c 0.53,CHCl3) 淡黄色油状物1 H NMR(500MHz,CDCl3): δ 0.99-1.33(6H,m) 1.26(3H,
d,J=5.8) 1.59-1.73(4H,m) 1.80-1.91(2H,m) 2.25(1H,d
t,J=12.2,6.2) 2.73(1H,dd,J=9.4,6.5) 3.33(3H,s) 4.2
0(1H,dq,J=9.8,6.0) 4.58(1H,s) 4.71(1H,s) 4.82(1H,
s)13 C NMR(125MHz,CDCl3):δ 21.4 , 26.1 , 26.4 , 28.9
, 33.3 , 34.5 , 41.6 , 42.8 , 47.9 , 53.4 , 54.1
, 78.2 , 109.2 , 109.3 , 148.8 IR(neat) : 2924, 1640, 1451, 1375 cm-1 HRCIMS : Calcd for C15H25O2 : 237.1855 Found : 23
7.1832
の脱水エーテル懸濁液400mlに氷冷アルゴン雰囲気下、
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド−トルエン
溶液（0.60M）41.1ml（5当量）を滴下した。室温にて1
時間攪拌後、再び氷冷下、1.17gの(1S,3S,3aR,4aS,8aR,
9aS)-1-メトキシ-3-メチル-4-オキソ-ドデカヒドロナフ
ト[2,3-c]フラン(4.93mmol)の脱水エーテル溶液30mlを
滴下した。室温にて2時間攪拌後、反応混合物に冷飽和
塩化アンモニウム水溶液50mlを加え、溶媒を留去した。
残渣に飽和食塩水100mlを注ぎ、エーテル抽出（50ml×
3）した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過
し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）にて精製
し、1.01gの(1S,3S,3aS,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ-3-メ
チル-4-メチレン-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フランを
得た（収率86％）。 [α]D 20 +56゜(c 0.53,CHCl3) 淡黄色油状物1 H NMR(500MHz,CDCl3): δ 0.99-1.33(6H,m) 1.26(3H,
d,J=5.8) 1.59-1.73(4H,m) 1.80-1.91(2H,m) 2.25(1H,d
t,J=12.2,6.2) 2.73(1H,dd,J=9.4,6.5) 3.33(3H,s) 4.2
0(1H,dq,J=9.8,6.0) 4.58(1H,s) 4.71(1H,s) 4.82(1H,
s)13 C NMR(125MHz,CDCl3):δ 21.4 , 26.1 , 26.4 , 28.9
, 33.3 , 34.5 , 41.6 , 42.8 , 47.9 , 53.4 , 54.1
, 78.2 , 109.2 , 109.3 , 148.8 IR(neat) : 2924, 1640, 1451, 1375 cm-1 HRCIMS : Calcd for C15H25O2 : 237.1855 Found : 23
7.1832
【００４２】（実施例8） (1S,3S,3aS,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ-3-メチル-4-メチ
レン-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン99.8mg(0.42mmo
l)の脱水テトラヒドロフラン溶液10mlに、氷冷アルゴン
雰囲気下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（1M）633.
4μl(1.5当量）を滴下し、自然昇温させながら4.5時間
攪拌した。反応混合物を氷冷し、水1mlを加えて反応を
止め、次いで30％過酸化水素水0.50mlと10％水酸化ナト
リウム水溶液0.50mlを加えて30分間攪拌した。溶媒を留
去し、残渣に水20mlを注ぎ、塩化メチレン抽出（10ml×
3）した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1、次いで
1：1）にて精製し、86.7mgの(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9a
S)-4-ヒドロキシメチル-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒ
ドロナフト[2,3-c]フラン（収率81％）と、11.7mgの(1
S,3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキシメチル-1-メト
キシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フランを得
た（収率11％）。
レン-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン99.8mg(0.42mmo
l)の脱水テトラヒドロフラン溶液10mlに、氷冷アルゴン
雰囲気下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（1M）633.
4μl(1.5当量）を滴下し、自然昇温させながら4.5時間
攪拌した。反応混合物を氷冷し、水1mlを加えて反応を
止め、次いで30％過酸化水素水0.50mlと10％水酸化ナト
リウム水溶液0.50mlを加えて30分間攪拌した。溶媒を留
去し、残渣に水20mlを注ぎ、塩化メチレン抽出（10ml×
3）した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1、次いで
1：1）にて精製し、86.7mgの(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9a
S)-4-ヒドロキシメチル-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒ
ドロナフト[2,3-c]フラン（収率81％）と、11.7mgの(1
S,3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキシメチル-1-メト
キシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フランを得
た（収率11％）。
【００４３】(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキ
シメチル-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,
3-c]フラン [α]D 20 +97゜(c 0.43,CHCl3) mp.97-98℃（ヘキサン） 無色格子状晶1 H NMR(500MHz,CDCl3): δ 0.84-1.13(6H,m) 1.18-1.29
(2H,m) 1.39(3H,d,J=6.0) 1.49-1.81(5H,m) 1.83-1.89
(1H,m) 2.17(1H,dt,J=12.4,6.0) 2.40(1H,dt,J=9.1,5.
0) 3.33(3H,s) 3.58-3.65(1H,m) 3.74-3.79(1H,m) 4.23
(1H,dq,J=9.3,6.0) 4.48(1H,s)13 C NMR(125MHz,CDCl3):δ 24.2 , 26.1 , 26.5 , 30.2
, 33.3 , 34.1 , 38.7 , 40.7 , 43.9 , 45.2 , 46.8
, 53.9 , 62.9 , 75.5 , 108.1 IR(KBr) : 3453, 2926, 1449, 1395 cm-1 元素分析 : Calcd for C15H26O3 ; C : 70.83 H : 10.
30 Found ; C : 70.90H : 10.49
シメチル-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,
3-c]フラン [α]D 20 +97゜(c 0.43,CHCl3) mp.97-98℃（ヘキサン） 無色格子状晶1 H NMR(500MHz,CDCl3): δ 0.84-1.13(6H,m) 1.18-1.29
(2H,m) 1.39(3H,d,J=6.0) 1.49-1.81(5H,m) 1.83-1.89
(1H,m) 2.17(1H,dt,J=12.4,6.0) 2.40(1H,dt,J=9.1,5.
0) 3.33(3H,s) 3.58-3.65(1H,m) 3.74-3.79(1H,m) 4.23
(1H,dq,J=9.3,6.0) 4.48(1H,s)13 C NMR(125MHz,CDCl3):δ 24.2 , 26.1 , 26.5 , 30.2
, 33.3 , 34.1 , 38.7 , 40.7 , 43.9 , 45.2 , 46.8
, 53.9 , 62.9 , 75.5 , 108.1 IR(KBr) : 3453, 2926, 1449, 1395 cm-1 元素分析 : Calcd for C15H26O3 ; C : 70.83 H : 10.
30 Found ; C : 70.90H : 10.49
【００４４】(1S,3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキ
シメチル-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロ-ナフト
[2,3-c]フラン [α]D 20 +11゜(c 0.46,CHCl3) 無色油状物1 H NMR(500MHz,CDCl3): δ 0.82-0.94(2H,m) 1.14-1.33
(6H,m) 1.30(3H,d,J=6.0) 1.41-1.81(6H,m) 2.22(1H,d
t,J=13.1,6.3) 2.31(1H,dd,J=9.8,6.3) 3.33(3H,s) 3.5
6(1H,dd,J=10.6,8.6) 3.84(1H,dd,J=10.6,4.3) 4.15(1
H,dq,J=9.9,6.0)4.53(1H,s)13 C NMR(125MHz,CDCl3):δ 21.8 , 26.4 , 27.2 , 30.5
, 33.2 , 34.9 , 35.0 , 39.9 , 40.0 , 42.6 , 44.8
, 54.1 , 63.1 , 77.1 , 109.3 IR(KBr) : 3422, 2922, 1451, 1375 cm-1 HRCIMS : Calcd for C15H27O3 ; 255.1960 Found ; 25
5.1942
シメチル-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロ-ナフト
[2,3-c]フラン [α]D 20 +11゜(c 0.46,CHCl3) 無色油状物1 H NMR(500MHz,CDCl3): δ 0.82-0.94(2H,m) 1.14-1.33
(6H,m) 1.30(3H,d,J=6.0) 1.41-1.81(6H,m) 2.22(1H,d
t,J=13.1,6.3) 2.31(1H,dd,J=9.8,6.3) 3.33(3H,s) 3.5
6(1H,dd,J=10.6,8.6) 3.84(1H,dd,J=10.6,4.3) 4.15(1
H,dq,J=9.9,6.0)4.53(1H,s)13 C NMR(125MHz,CDCl3):δ 21.8 , 26.4 , 27.2 , 30.5
, 33.2 , 34.9 , 35.0 , 39.9 , 40.0 , 42.6 , 44.8
, 54.1 , 63.1 , 77.1 , 109.3 IR(KBr) : 3422, 2922, 1451, 1375 cm-1 HRCIMS : Calcd for C15H27O3 ; 255.1960 Found ; 25
5.1942
【００４５】（参考例1） (1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキシメチル-1-メ
トキシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン46
0.5mg(1.81mmol)の塩化メチレン溶液20mlに、4,4-ジメ
チルアミノピリジン20.3mg（0.1当量）とトリエチルア
ミン1.26ml（5当量）を加え、氷冷アルゴン雰囲気下塩
化メタンスルホニル420.4μl（3当量）を滴下後、自然
昇温させながら約3時間攪拌した。反応混合物に水20ml
を加えて洗浄し、水層より塩化メチレン抽出(3ml×3）
し、合した有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過
し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）にて精製し、
O-メシル体を645.7mg得た。25mlナスコル中のカリウム-
t-ブトキシド304.7mg(1.5当量）の脱水ジメチルスルホ
キシド溶液10mlに、室温攪拌下、チオフェノール278.8
μl（1.5当量）を滴下し、10分間攪拌した。これを前記
O-メシル体645.7mgの脱水ジメチルスルホキシド溶液10m
lに加え、3時間室温攪拌した。反応混合物を冷希炭酸水
素ナトリウム水溶液20mlに注ぎ、エーテル抽出（10ml×
3）した。有機層を飽和食塩水にて洗浄(10ml×1）後、
無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過後、溶媒留去し、フ
ェニルチオエーテルを得た。このものを50mlの塩化メチ
レンに溶解し、氷冷攪拌下、m-クロロ過安息香酸（80
％）976.3mg（2.5当量）と炭酸水素ナトリウム760.4mg
（5当量）を加えた。2時間室温攪拌した後、反応混合物
をセライトろ過し、残渣を塩化メチレン洗浄（20ml）し
た。溶媒を減圧留去後、エーテル50mlで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（10ml×3）、飽和食塩水（10m
l×1）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥
し、ろ過し、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲルNH、ヘキサン：酢酸エチル
＝2：1、次いでシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝
2：1）にて精製し、563.9mgの(1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9
aS)-1-メトキシ-3-メチル-4-（フェニルスルホニル）メ
チル-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フランを得た（3工程
収率82％）。 [α]D 20 +104゜(c 0.35,CHCl3) （文献値＊：[α]D 20 +100゜(c 0.35,CHCl3)） ＊Kozikowski, A.P. ら, J. Org. Chem., 1997, 62, 50
23. mp.136-137℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色粉末状晶1 H NMR(500MHz,CDCl3): δ 0.63(1H,qd,J=12.2,3.0) 0.
85-1.03(4H,m) 1.09-1.24(2H,m) 1.45(3H,d,J=6.1) 1.4
8-1.77(5H,m) 2.06-2.13(1H,m) 2.19(1H,dt,J=12.4,6.
0) 2.77(1H,dt,J=8.8,5.5) 2.99(1H,dd,J=14.7,9.5) 3.
27(1H,dd,J=14.7,1.7) 3.30(3H,s) 4.09(1H,dq,J=8.9,
6.1)4.46(1H,s) 7.55-7.61(2H,m) 7.64-7.69(1H,m) 7.8
9-7.93(2H,m)13 C NMR(125MHz,CDCl3):δ 25.7 , 25.8 , 26.5 , 29.9
, 33.0 , 34.1 , 36.7 , 40.8 , 41.0 , 45.0 , 46.2
, 53.9 , 55.7 , 75.3 , 108.3 , 127.9 , 127.9 , 12
9.3 , 129.3 , 133.7 , 139.9 IR(KBr) : 2917, 1447, 1377, 1310, 1144 cm-1 元素分析 : Calcd for C21H30O4S ; C : 66.63 H : 7.
99 Found ; C : 66.33H : 8.15
トキシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン46
0.5mg(1.81mmol)の塩化メチレン溶液20mlに、4,4-ジメ
チルアミノピリジン20.3mg（0.1当量）とトリエチルア
ミン1.26ml（5当量）を加え、氷冷アルゴン雰囲気下塩
化メタンスルホニル420.4μl（3当量）を滴下後、自然
昇温させながら約3時間攪拌した。反応混合物に水20ml
を加えて洗浄し、水層より塩化メチレン抽出(3ml×3）
し、合した有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過
し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）にて精製し、
O-メシル体を645.7mg得た。25mlナスコル中のカリウム-
t-ブトキシド304.7mg(1.5当量）の脱水ジメチルスルホ
キシド溶液10mlに、室温攪拌下、チオフェノール278.8
μl（1.5当量）を滴下し、10分間攪拌した。これを前記
O-メシル体645.7mgの脱水ジメチルスルホキシド溶液10m
lに加え、3時間室温攪拌した。反応混合物を冷希炭酸水
素ナトリウム水溶液20mlに注ぎ、エーテル抽出（10ml×
3）した。有機層を飽和食塩水にて洗浄(10ml×1）後、
無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過後、溶媒留去し、フ
ェニルチオエーテルを得た。このものを50mlの塩化メチ
レンに溶解し、氷冷攪拌下、m-クロロ過安息香酸（80
％）976.3mg（2.5当量）と炭酸水素ナトリウム760.4mg
（5当量）を加えた。2時間室温攪拌した後、反応混合物
をセライトろ過し、残渣を塩化メチレン洗浄（20ml）し
た。溶媒を減圧留去後、エーテル50mlで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（10ml×3）、飽和食塩水（10m
l×1）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥
し、ろ過し、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲルNH、ヘキサン：酢酸エチル
＝2：1、次いでシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝
2：1）にて精製し、563.9mgの(1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9
aS)-1-メトキシ-3-メチル-4-（フェニルスルホニル）メ
チル-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フランを得た（3工程
収率82％）。 [α]D 20 +104゜(c 0.35,CHCl3) （文献値＊：[α]D 20 +100゜(c 0.35,CHCl3)） ＊Kozikowski, A.P. ら, J. Org. Chem., 1997, 62, 50
23. mp.136-137℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色粉末状晶1 H NMR(500MHz,CDCl3): δ 0.63(1H,qd,J=12.2,3.0) 0.
85-1.03(4H,m) 1.09-1.24(2H,m) 1.45(3H,d,J=6.1) 1.4
8-1.77(5H,m) 2.06-2.13(1H,m) 2.19(1H,dt,J=12.4,6.
0) 2.77(1H,dt,J=8.8,5.5) 2.99(1H,dd,J=14.7,9.5) 3.
27(1H,dd,J=14.7,1.7) 3.30(3H,s) 4.09(1H,dq,J=8.9,
6.1)4.46(1H,s) 7.55-7.61(2H,m) 7.64-7.69(1H,m) 7.8
9-7.93(2H,m)13 C NMR(125MHz,CDCl3):δ 25.7 , 25.8 , 26.5 , 29.9
, 33.0 , 34.1 , 36.7 , 40.8 , 41.0 , 45.0 , 46.2
, 53.9 , 55.7 , 75.3 , 108.3 , 127.9 , 127.9 , 12
9.3 , 129.3 , 133.7 , 139.9 IR(KBr) : 2917, 1447, 1377, 1310, 1144 cm-1 元素分析 : Calcd for C21H30O4S ; C : 66.63 H : 7.
99 Found ; C : 66.33H : 8.15
【００４６】（参考例2） (Ｓ)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-メチルピペリジン
2.50g(12.5mmol)の脱水ジエチルエーテル溶液25mlに、
−60℃アルゴン雰囲気下、N,N,N’,N’-テトラメチルエ
チレンジアミン1.89ml（1当量）を加え、次いでsec-ブ
チルリチウム（1.04M）13.3ml（1.1当量）を滴下した。
反応混合物を−20℃まで昇温した後、再び−70℃に冷却
し、N,N-ジメチルホルムアミド1.46ml（1.5当量）を滴
下した。約2時間攪拌後、反応混合物に飽和塩化アンモ
ニウム水20mlを加えて反応を止め、水層を分離してエー
テル抽出した（10ml×3）。合した有機層を無水硫酸マ
グネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝8：1）にて精製し、(2R,6S)-tert-ブチル 2-ホ
ルミル-6-メチル-1-ピペリジンカルボキシレート1.58g
を得た（収率55％）。 [α]D 26 +120゜(c 1.03,CHCl3) （文献値＊：[α]D 20 +122゜(c 0.96,CHCl3)） ＊ Kozikowski, A.P.ら, J. Org. Chem., 1997, 62, 50
23.1 H NMR(400MHz,CDCl3): δ 1.12(3H,d,J=6.9) 1.46(9H,
s) 1.36-1.77(6H,m) 3.63(1H,dt,J=11.3,3.9) 4.27(1H,
brs) 9.30(1H,d,J=3.4)
2.50g(12.5mmol)の脱水ジエチルエーテル溶液25mlに、
−60℃アルゴン雰囲気下、N,N,N’,N’-テトラメチルエ
チレンジアミン1.89ml（1当量）を加え、次いでsec-ブ
チルリチウム（1.04M）13.3ml（1.1当量）を滴下した。
反応混合物を−20℃まで昇温した後、再び−70℃に冷却
し、N,N-ジメチルホルムアミド1.46ml（1.5当量）を滴
下した。約2時間攪拌後、反応混合物に飽和塩化アンモ
ニウム水20mlを加えて反応を止め、水層を分離してエー
テル抽出した（10ml×3）。合した有機層を無水硫酸マ
グネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝8：1）にて精製し、(2R,6S)-tert-ブチル 2-ホ
ルミル-6-メチル-1-ピペリジンカルボキシレート1.58g
を得た（収率55％）。 [α]D 26 +120゜(c 1.03,CHCl3) （文献値＊：[α]D 20 +122゜(c 0.96,CHCl3)） ＊ Kozikowski, A.P.ら, J. Org. Chem., 1997, 62, 50
23.1 H NMR(400MHz,CDCl3): δ 1.12(3H,d,J=6.9) 1.46(9H,
s) 1.36-1.77(6H,m) 3.63(1H,dt,J=11.3,3.9) 4.27(1H,
brs) 9.30(1H,d,J=3.4)
【００４７】（参考例3） (1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ-3-メチル-4-
（フェニルスルホニル）メチル-ドデカヒドロナフト[2,
3-c]フラン201.0mg（0.53mmol）の脱水ジメトキシエタ
ン溶液10mlに、-78℃（外温）アルゴン雰囲気下、n-ブ
チルリチウム-n-ヘキサン溶液（1.54M）689.6μl（2当
量）を滴下した。10分間攪拌後、(2R,6S)-tert-ブチル2
-ホルミル-6-メチル-1-ピペリジンカルボキシレート24
1.4mg（2当量）の脱水ジメトキシエタン溶液2mlを滴下
した。自然昇温させながら1時間攪拌した。反応混合物
に水10mlを加えて反応を止め、飽和食塩水20mlで希釈し
て、エーテル抽出(10ml×3）した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝9：1、次いで1：1）にて精製し、原料の(1S,3
S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ-3-メチル-4-（フェ
ニルスルホニル）メチル-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フ
ラン111.0mg（収率55％）とともに、カップリング成績
体145.0mg（収率45％）をジアステレオマーの混合物と
して得た。本化合物の1H NMR(400MHz,CDCl3)は、複雑な
混合物のシグナルを示したが、δ 1.46(9H,s)、 δ 3.3
4(3H,s)、δ7.90-8.04(3H,m)およびδ 7.52-7.68(2H,m)
の4つのシグナルが確認できたため、カップリング成績
体と推定した。
（フェニルスルホニル）メチル-ドデカヒドロナフト[2,
3-c]フラン201.0mg（0.53mmol）の脱水ジメトキシエタ
ン溶液10mlに、-78℃（外温）アルゴン雰囲気下、n-ブ
チルリチウム-n-ヘキサン溶液（1.54M）689.6μl（2当
量）を滴下した。10分間攪拌後、(2R,6S)-tert-ブチル2
-ホルミル-6-メチル-1-ピペリジンカルボキシレート24
1.4mg（2当量）の脱水ジメトキシエタン溶液2mlを滴下
した。自然昇温させながら1時間攪拌した。反応混合物
に水10mlを加えて反応を止め、飽和食塩水20mlで希釈し
て、エーテル抽出(10ml×3）した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝9：1、次いで1：1）にて精製し、原料の(1S,3
S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ-3-メチル-4-（フェ
ニルスルホニル）メチル-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フ
ラン111.0mg（収率55％）とともに、カップリング成績
体145.0mg（収率45％）をジアステレオマーの混合物と
して得た。本化合物の1H NMR(400MHz,CDCl3)は、複雑な
混合物のシグナルを示したが、δ 1.46(9H,s)、 δ 3.3
4(3H,s)、δ7.90-8.04(3H,m)およびδ 7.52-7.68(2H,m)
の4つのシグナルが確認できたため、カップリング成績
体と推定した。
【００４８】前記カップリング成績体333.9mgのメタノ
ール溶液14mlに、室温攪拌下、ナトリウムアマルガム
（5%）5.96gとリン酸水素二ナトリウム1.08gを加えて2.
5時間攪拌した。反応混合物に水10mlを加えて反応を止
め、溶媒を減圧留去した。残渣を飽和食塩水20mlで希釈
して、エーテル抽出(10ml×3）した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝5：1）にて精製し、(2R,6S)-tert-ブチル 2-
[(2E)-[(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ-3-メ
チル-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-4-イル]ビニ
ル]-6-メチル-1-ピペリジンカルボキシレートを162.4mg
得た（2工程収率66％）。 [α]D 25 +102゜(c 0.43,CHCl3) （文献値＊：[α]D 20 +90.5゜(c 0.38,CHCl3)） ＊Kozikowski, A.P.ら, J. Org. Chem., 1997, 62, 502
3. mp.90.5−92.5℃ 無色粉末状晶1 H NMR(400MHz,CDCl3): δ 0.63-0.74(1H,m) 0.87-1.01
(4H,m) 1.16-1.34(3H,m) 1.23(3H,d,J=6.9) 1.29(3H,d,
J=5.9) 1.44(9H,s) 1.46-1.79(8H,m) 1.87-2.08(3H,m)
2.14-2.22(2H,m) 3.31(3H,s) 3.95-4.02(1H,m) 4.18(1
H,dq,J=8.3,6.4)4.41(1H,brs) 4.48(1H,s) 5.21(1H,dd,
J=15.2,10.3) 5.47(1H,dd,J=15.2,6.4) HREIMS : Calcd for C27H45NO4 ;447.3349 Found ; 4
47.3342
ール溶液14mlに、室温攪拌下、ナトリウムアマルガム
（5%）5.96gとリン酸水素二ナトリウム1.08gを加えて2.
5時間攪拌した。反応混合物に水10mlを加えて反応を止
め、溶媒を減圧留去した。残渣を飽和食塩水20mlで希釈
して、エーテル抽出(10ml×3）した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝5：1）にて精製し、(2R,6S)-tert-ブチル 2-
[(2E)-[(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ-3-メ
チル-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-4-イル]ビニ
ル]-6-メチル-1-ピペリジンカルボキシレートを162.4mg
得た（2工程収率66％）。 [α]D 25 +102゜(c 0.43,CHCl3) （文献値＊：[α]D 20 +90.5゜(c 0.38,CHCl3)） ＊Kozikowski, A.P.ら, J. Org. Chem., 1997, 62, 502
3. mp.90.5−92.5℃ 無色粉末状晶1 H NMR(400MHz,CDCl3): δ 0.63-0.74(1H,m) 0.87-1.01
(4H,m) 1.16-1.34(3H,m) 1.23(3H,d,J=6.9) 1.29(3H,d,
J=5.9) 1.44(9H,s) 1.46-1.79(8H,m) 1.87-2.08(3H,m)
2.14-2.22(2H,m) 3.31(3H,s) 3.95-4.02(1H,m) 4.18(1
H,dq,J=8.3,6.4)4.41(1H,brs) 4.48(1H,s) 5.21(1H,dd,
J=15.2,10.3) 5.47(1H,dd,J=15.2,6.4) HREIMS : Calcd for C27H45NO4 ;447.3349 Found ; 4
47.3342
【００４９】（参考例4） (2R,6S)-tert-ブチル 2-[(2E)-[(1S,3S,3aR,4R,4aS,8a
R,9aS)-1-メトキシ-3-メチルドデカヒドロナフト[2,3-
c]フラン-4-イル]ビニル]-6-メチル-1-ピペリジンカル
ボキシレート154.7mg(0.35mmol)のアセトン溶液6mlに、
室温攪拌下ジョーンズ試薬を0.90ml加えた。30分攪拌
後、反応混合物に水10mlを加えて反応を止め、溶媒を減
圧留去した。残渣を飽和食塩水10mlで希釈して、エーテ
ル抽出(5ml×3）した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、粗製の(2R,6S)-tert
-ブチル 2-[(2E)-[(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-3-メチル-
1-オキソ-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-4-イル]ビ
ニル]-6-メチル-1-ピペリジンカルボキシレートを得
た。これに塩化メチレン2mlを加えて溶液とし、トリフ
ルオロ酢酸1.00mlを加えて室温下1.5時間攪拌した。反
応混合物に冷希水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えてア
ルカリ性とし、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテル抽
出(5ml×3）した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過し、溶媒を留去し、粗製の(3S,3aR,4R,4aS,8
aR,9aS)-3-メチル-4-[(2E)-[(2R,6S)-6-メチルピペリジ
ン-2-イル]ビニル]-3-メチルデカヒドロナフト[2,3-c]
フラン-1(3H)-オン133.2mgを得た。
R,9aS)-1-メトキシ-3-メチルドデカヒドロナフト[2,3-
c]フラン-4-イル]ビニル]-6-メチル-1-ピペリジンカル
ボキシレート154.7mg(0.35mmol)のアセトン溶液6mlに、
室温攪拌下ジョーンズ試薬を0.90ml加えた。30分攪拌
後、反応混合物に水10mlを加えて反応を止め、溶媒を減
圧留去した。残渣を飽和食塩水10mlで希釈して、エーテ
ル抽出(5ml×3）した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、粗製の(2R,6S)-tert
-ブチル 2-[(2E)-[(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-3-メチル-
1-オキソ-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-4-イル]ビ
ニル]-6-メチル-1-ピペリジンカルボキシレートを得
た。これに塩化メチレン2mlを加えて溶液とし、トリフ
ルオロ酢酸1.00mlを加えて室温下1.5時間攪拌した。反
応混合物に冷希水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えてア
ルカリ性とし、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテル抽
出(5ml×3）した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過し、溶媒を留去し、粗製の(3S,3aR,4R,4aS,8
aR,9aS)-3-メチル-4-[(2E)-[(2R,6S)-6-メチルピペリジ
ン-2-イル]ビニル]-3-メチルデカヒドロナフト[2,3-c]
フラン-1(3H)-オン133.2mgを得た。
【００５０】粗製の(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-3-メチル
-4-[(2E)-[(2R,6S)-6-メチルピペリジン-2-イル]ビニ
ル]-3-メチルデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ン133.2mgのアセトニトリル溶液6mlに、室温攪拌下37％
ホルムアルデヒド水0.30ml、次いでシアノ水素化ホウ素
ナトリウム47.8mg(2.2当量）を加えて30分間攪拌した。
反応混合物に酢酸を加えて中性とし、更に1時間攪拌
後、冷希水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えてアルカリ
性として溶媒を減圧留去した。残渣をエーテル抽出(10m
l×3）した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過し、溶媒を留去し、 残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲルNH、ヘキサン：酢酸エチル＝5：1、次
いで1：1）にて精製し、(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)- 4-
[(2E)-[(2R,6S)-1,6-ジメチルピペリジン-2-イル]ビニ
ル]-3-メチル-デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-
オン（ヒンバシン）108.8mgを得た（3工程収率91％）。 [α]D 24 +55゜(c 0.21,CHCl3) 標準品※[α]D 24 +56゜(c 0.21,CHCl3)；※シグマ社よ
り購入したサンプル（文献値＊：[α]D 20 +51.4゜(c 1.
01,CHCl3)；＊Kozikowski, A.P. ら, J. Org. Chem., 1
997, 62, 5023.） mp.127−128℃（ヘキサン） 無色粉末状晶 標準品※mp. 128-129℃（ヘキサン） 無色粉末状晶；
※シグマ社より購入したサンプル（文献値＊： mp.129
−130℃；＊Kozikowski, A.P.ら, J. Org. Chem.,1997,
62, 5023.）1 H NMR(400MHz,CDCl3): δ 0.70-0.75(1H,m) 0.93-1.06
(3H,m) 1.00(3H,d,J=6.4) 1.12-1.28(3H,m) 1.38-1.47
(2H,m) 1.40(3H,d,J=6.4) 1.50-1.61(2H,m) 1.64-1.80
(6H,m) 1.87(1H,ddd,J=13.2,5.9,2.4) 2.07-2.14(1H,m)
2.22(3H,s) 2.22-2.27(1H,m) 2.63(1H,dt,J=13.2,6.7)
2.80-2.87(1H,m) 2.99-3.06(1H,m) 4.63(1H,dq,J=11.
0,5.9) 5.26(1H,dd,J=15.2,9.8) 5.58(1H,dd,J=15.0,9.
1)13 C NMR(100MHz,CDCl3):δ 14.0 , 19.0 , 22.2 , 26.1
, 26.5 , 31.5 , 32.1 , 32.6 , 33.3 , 33.6 , 39.9
, 41.2 , 41.6 , 42.3 , 45.8 , 49.2 , 53.4, 61.4 ,
76.8 , 133.4 , 133.6 , 178.3 IR(KBr) : 2932, 2848, 1793, 1449 cm-1 HREIMS : Calcd for C22H35NO2 ;345.2668 Found ;34
5.2696
-4-[(2E)-[(2R,6S)-6-メチルピペリジン-2-イル]ビニ
ル]-3-メチルデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ン133.2mgのアセトニトリル溶液6mlに、室温攪拌下37％
ホルムアルデヒド水0.30ml、次いでシアノ水素化ホウ素
ナトリウム47.8mg(2.2当量）を加えて30分間攪拌した。
反応混合物に酢酸を加えて中性とし、更に1時間攪拌
後、冷希水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えてアルカリ
性として溶媒を減圧留去した。残渣をエーテル抽出(10m
l×3）した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過し、溶媒を留去し、 残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲルNH、ヘキサン：酢酸エチル＝5：1、次
いで1：1）にて精製し、(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)- 4-
[(2E)-[(2R,6S)-1,6-ジメチルピペリジン-2-イル]ビニ
ル]-3-メチル-デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-
オン（ヒンバシン）108.8mgを得た（3工程収率91％）。 [α]D 24 +55゜(c 0.21,CHCl3) 標準品※[α]D 24 +56゜(c 0.21,CHCl3)；※シグマ社よ
り購入したサンプル（文献値＊：[α]D 20 +51.4゜(c 1.
01,CHCl3)；＊Kozikowski, A.P. ら, J. Org. Chem., 1
997, 62, 5023.） mp.127−128℃（ヘキサン） 無色粉末状晶 標準品※mp. 128-129℃（ヘキサン） 無色粉末状晶；
※シグマ社より購入したサンプル（文献値＊： mp.129
−130℃；＊Kozikowski, A.P.ら, J. Org. Chem.,1997,
62, 5023.）1 H NMR(400MHz,CDCl3): δ 0.70-0.75(1H,m) 0.93-1.06
(3H,m) 1.00(3H,d,J=6.4) 1.12-1.28(3H,m) 1.38-1.47
(2H,m) 1.40(3H,d,J=6.4) 1.50-1.61(2H,m) 1.64-1.80
(6H,m) 1.87(1H,ddd,J=13.2,5.9,2.4) 2.07-2.14(1H,m)
2.22(3H,s) 2.22-2.27(1H,m) 2.63(1H,dt,J=13.2,6.7)
2.80-2.87(1H,m) 2.99-3.06(1H,m) 4.63(1H,dq,J=11.
0,5.9) 5.26(1H,dd,J=15.2,9.8) 5.58(1H,dd,J=15.0,9.
1)13 C NMR(100MHz,CDCl3):δ 14.0 , 19.0 , 22.2 , 26.1
, 26.5 , 31.5 , 32.1 , 32.6 , 33.3 , 33.6 , 39.9
, 41.2 , 41.6 , 42.3 , 45.8 , 49.2 , 53.4, 61.4 ,
76.8 , 133.4 , 133.6 , 178.3 IR(KBr) : 2932, 2848, 1793, 1449 cm-1 HREIMS : Calcd for C22H35NO2 ;345.2668 Found ;34
5.2696
【００５１】（実施例9） 実施例1と同様にして、(R)-5-メチル-2(5H)-フラノン1.
37g(13.9mmol)と4,5,6,7-テトラヒドロイソベンゾフラ
ン1.70g(1当量）の脱水エーテル溶液2mlを過塩素酸リチ
ウム1.06gと反応させ、2.20gの(3R,3aR,4R,9S,9aS)-4,9
-エポキシ-3-メチル-3a,4,5,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ
ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得た（収率72％）。
37g(13.9mmol)と4,5,6,7-テトラヒドロイソベンゾフラ
ン1.70g(1当量）の脱水エーテル溶液2mlを過塩素酸リチ
ウム1.06gと反応させ、2.20gの(3R,3aR,4R,9S,9aS)-4,9
-エポキシ-3-メチル-3a,4,5,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ
ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得た（収率72％）。
【００５２】（実施例10） 実施例2と同様にして、(3R,3aR,4R,9S,9aS)-4,9-エポキ
シ-3-メチル-3a,4,5,6,7,8,9,9a-オクタヒドロナフト
[2,3-c]フラン-1(3H)-オン2.20g(9.99mmol)のエタノー
ル溶液5mlに、10％パラジウム−炭素0.22g(10%重量）を
添加して常温下98.1KPaにて接触還元に付し、1.36gの(3
R,3aR,4S,4aR,8aS,9R,9aS)-4,9-エポキシ-3-メチル-デ
カヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得た（収率
61％）。 [α]D 23 -50゜(c 0.68,CHCl3) mp.148-149℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色鱗片状晶
シ-3-メチル-3a,4,5,6,7,8,9,9a-オクタヒドロナフト
[2,3-c]フラン-1(3H)-オン2.20g(9.99mmol)のエタノー
ル溶液5mlに、10％パラジウム−炭素0.22g(10%重量）を
添加して常温下98.1KPaにて接触還元に付し、1.36gの(3
R,3aR,4S,4aR,8aS,9R,9aS)-4,9-エポキシ-3-メチル-デ
カヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得た（収率
61％）。 [α]D 23 -50゜(c 0.68,CHCl3) mp.148-149℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色鱗片状晶
【００５３】（実施例11） 実施例3と同様にして、(3R,3aR,4S,4aR,8aS,9R,9aS)-4,
9-エポキシ-3-メチル-デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-
1(3H)-オン1.35g(6.07mmol)をリチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド−テトラヒドロフラン溶液（1.1M）溶
液27.6ml（5当量）と反応させ、1.37gの(3R,3aR,4S,4a
R,8aS)-4-ヒドロキシ-3-メチル-3a,4,4a,5,6,7,8,8a-オ
クタヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得、次い
で1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン4.54ml（5
当量）を反応させ、1.05gの(3R,3aR,4S,4aR,9aR)-4-ヒ
ドロキシ-3-メチル-3a,4,4a,5,6,7,8,9a-オクタヒドロ
ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得た（2工程収率78
％）。 [α]D 16 -160゜(c 0.27,CHCl3) mp.156-157℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色格子状晶
9-エポキシ-3-メチル-デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-
1(3H)-オン1.35g(6.07mmol)をリチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド−テトラヒドロフラン溶液（1.1M）溶
液27.6ml（5当量）と反応させ、1.37gの(3R,3aR,4S,4a
R,8aS)-4-ヒドロキシ-3-メチル-3a,4,4a,5,6,7,8,8a-オ
クタヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得、次い
で1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン4.54ml（5
当量）を反応させ、1.05gの(3R,3aR,4S,4aR,9aR)-4-ヒ
ドロキシ-3-メチル-3a,4,4a,5,6,7,8,9a-オクタヒドロ
ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得た（2工程収率78
％）。 [α]D 16 -160゜(c 0.27,CHCl3) mp.156-157℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色格子状晶
【００５４】（実施例12） 実施例4と同様にして、(3R,3aR,4S,4aR,9aR)-4-ヒドロ
キシ-3-メチル-3a,4,4a,5,6,7,8,9a-オクタヒドロナフ
ト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン1.04g(4.68mmol) を、酸化
白金0.10g(10%重量）を用いて常温下98.1KPaにて接触還
元に付し、0.98gの(3R,3aR,4S,4aR,8aS,9aR)-4-ヒドロ
キシ-3-メチル-デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-
オンを得た（収率93％）。 [α]D 22 -69゜(c 0.33,CHCl3) mp.185-186℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色板状晶
キシ-3-メチル-3a,4,4a,5,6,7,8,9a-オクタヒドロナフ
ト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン1.04g(4.68mmol) を、酸化
白金0.10g(10%重量）を用いて常温下98.1KPaにて接触還
元に付し、0.98gの(3R,3aR,4S,4aR,8aS,9aR)-4-ヒドロ
キシ-3-メチル-デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-
オンを得た（収率93％）。 [α]D 22 -69゜(c 0.33,CHCl3) mp.185-186℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色板状晶
【００５５】（実施例13） 実施例5と同様にして、(3R,3aR,4S,4aR,8aS,9aR)-4-ヒ
ドロキシ-3-メチル-デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1
(3H)-オン0.98g(4.37mmol)を、水素化ジイソブチルアル
ミニウム-n-ヘキサン溶液（0.95M）13.8ml（3当量）と
反応させ粗製のラクトール体へ変換後、20mlのメタノー
ルと三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体0.81ml(1.5
当量）を反応させ、0.89gの(1R,3R,3aR,4S,4aR,8aS,9a
R)-4-ヒドロキシ-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロナ
フト[2,3-c]フランを得た（2工程収率85％）。 [α]D 21 -95゜(c 0.34,CHCl3) mp.118-119℃（ヘキサン） 無色針状晶
ドロキシ-3-メチル-デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1
(3H)-オン0.98g(4.37mmol)を、水素化ジイソブチルアル
ミニウム-n-ヘキサン溶液（0.95M）13.8ml（3当量）と
反応させ粗製のラクトール体へ変換後、20mlのメタノー
ルと三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体0.81ml(1.5
当量）を反応させ、0.89gの(1R,3R,3aR,4S,4aR,8aS,9a
R)-4-ヒドロキシ-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロナ
フト[2,3-c]フランを得た（2工程収率85％）。 [α]D 21 -95゜(c 0.34,CHCl3) mp.118-119℃（ヘキサン） 無色針状晶
【００５６】（実施例14） 実施例6と同様にして、(1R,3R,3aR,4S,4aR,8aS,9aR)-4-
ヒドロキシ-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト
[2,3-c]フラン866.0g(3.60mmol)を、テトラプロピルア
ンモニウムパールテネート63.3mg（0.05当量）、N-メチ
ルモルホリン633.2mg(1.5当量)、MS4A1.80gにより酸化
し、786.0mgの(1R,3R,3aS,4aR,8aS,9aR)-1-メトキシ-3-
メチル-4-オキソ-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フランを
得た（収率92％）。 [α]D 21 -165゜(c 0.41,CHCl3) mp.86-87℃（ヘキサン） 無色板状晶
ヒドロキシ-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト
[2,3-c]フラン866.0g(3.60mmol)を、テトラプロピルア
ンモニウムパールテネート63.3mg（0.05当量）、N-メチ
ルモルホリン633.2mg(1.5当量)、MS4A1.80gにより酸化
し、786.0mgの(1R,3R,3aS,4aR,8aS,9aR)-1-メトキシ-3-
メチル-4-オキソ-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フランを
得た（収率92％）。 [α]D 21 -165゜(c 0.41,CHCl3) mp.86-87℃（ヘキサン） 無色板状晶
【００５７】（実施例15） 実施例7と同様にして、ヨウ化メチルトリフェニルホス
ホニウム6665.6mg（5当量）とナトリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド−トルエン溶液（1M）16.5ml（5当
量）を786.0mgの(1R,3R,3aS,4aR,8aS,9aR)-1-メトキシ-
3-メチル-4-オキソ-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン
と反応させ、683.5mgの(1R,3R,3aR,4aR,8aS,9aR)-1-メ
トキシ-3-メチル-4-メチレン-ドデカヒドロナフト[2,3-
c]フランを得た（収率88％）。 [α]D 23 -58゜(c 0.29,CHCl3) 淡黄色油状物
ホニウム6665.6mg（5当量）とナトリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド−トルエン溶液（1M）16.5ml（5当
量）を786.0mgの(1R,3R,3aS,4aR,8aS,9aR)-1-メトキシ-
3-メチル-4-オキソ-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン
と反応させ、683.5mgの(1R,3R,3aR,4aR,8aS,9aR)-1-メ
トキシ-3-メチル-4-メチレン-ドデカヒドロナフト[2,3-
c]フランを得た（収率88％）。 [α]D 23 -58゜(c 0.29,CHCl3) 淡黄色油状物
【００５８】（実施例16） 実施例8と同様にして、(1R,3R,3aR,4aR,8aS,9aR)-1-メ
トキシ-3-メチル-4-メチレン-ドデカヒドロナフト[2,3-
c]フラン663.7mg(2.81mmol)をボラン−テトラヒドロフ
ラン錯体（1M）4.21ml(1.5当量）と反応させた後、30％
過酸化水素水3.00mlと10％水酸化ナトリウム水溶液3.00
mlを加えて酸化し、538.2mgの(1R,3R,3aS,4S,4aR,8aS,9
aR)-4-ヒドロキシメチル-1-メトキシ-3-メチル-ドデカ
ヒドロナフト[2,3-c]フラン（収率75％）と、55.2mgの
(1R,3R,3aS,4R,4aR,8aS,9aR)-4-ヒドロキシメチル-1-メ
トキシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フランを
得た（収率8％）。
トキシ-3-メチル-4-メチレン-ドデカヒドロナフト[2,3-
c]フラン663.7mg(2.81mmol)をボラン−テトラヒドロフ
ラン錯体（1M）4.21ml(1.5当量）と反応させた後、30％
過酸化水素水3.00mlと10％水酸化ナトリウム水溶液3.00
mlを加えて酸化し、538.2mgの(1R,3R,3aS,4S,4aR,8aS,9
aR)-4-ヒドロキシメチル-1-メトキシ-3-メチル-ドデカ
ヒドロナフト[2,3-c]フラン（収率75％）と、55.2mgの
(1R,3R,3aS,4R,4aR,8aS,9aR)-4-ヒドロキシメチル-1-メ
トキシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フランを
得た（収率8％）。
【００５９】(1R,3R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-4-ヒドロキ
シメチル-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,
3-c]フラン [α]D 22 -84゜(c 0.53,CHCl3) mp.93-94℃（ヘキサン） 無色針状晶
シメチル-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,
3-c]フラン [α]D 22 -84゜(c 0.53,CHCl3) mp.93-94℃（ヘキサン） 無色針状晶
【００６０】(1R,3R,3aS,4R,4aR,8aS,9aR)-4-ヒドロキ
シメチル-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,
3-c]フラン [α]D 22 -10゜(c 0.42,CHCl3) 黄色油状物
シメチル-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロナフト[2,
3-c]フラン [α]D 22 -10゜(c 0.42,CHCl3) 黄色油状物
【００６１】（参考例5） 参考例1と同様にして、(1R,3R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-4-
ヒドロキシメチル-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロ
ナフト[2,3-c]フラン532.4mg(2.09mmol)を塩化メタンス
ルホニル486.0μl（3当量）、トリエチルアミン1458.6
μl（5当量）、DMAP23.5mg（0.1当量）によりメシル化
し、黄色油状のO-メシル体687.5mgを得た。次いでカリ
ウム-t-ブトキシド348.1mg(1.5当量）とチオフェノール
318.5μl（1.5当量）にてフェニルチオ化した。更に、m
-クロロ過安息香酸（70％）1290.0mg（2.5当量）と炭酸
水素ナトリウム879.2mg（5当量）により酸化し、311.2m
gの(1R,3R,3aR,4S,4aR,8aS,9aR)-1-メトキシ-3-メチル-
4-（フェニルスルホニル）メチル-ドデカヒドロナフト
[2,3-c]フランを得た（3工程収率39％）。 [α]D 22 -104゜(c 0.35,CHCl3) mp.129-130℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色粉末状晶
ヒドロキシメチル-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロ
ナフト[2,3-c]フラン532.4mg(2.09mmol)を塩化メタンス
ルホニル486.0μl（3当量）、トリエチルアミン1458.6
μl（5当量）、DMAP23.5mg（0.1当量）によりメシル化
し、黄色油状のO-メシル体687.5mgを得た。次いでカリ
ウム-t-ブトキシド348.1mg(1.5当量）とチオフェノール
318.5μl（1.5当量）にてフェニルチオ化した。更に、m
-クロロ過安息香酸（70％）1290.0mg（2.5当量）と炭酸
水素ナトリウム879.2mg（5当量）により酸化し、311.2m
gの(1R,3R,3aR,4S,4aR,8aS,9aR)-1-メトキシ-3-メチル-
4-（フェニルスルホニル）メチル-ドデカヒドロナフト
[2,3-c]フランを得た（3工程収率39％）。 [α]D 22 -104゜(c 0.35,CHCl3) mp.129-130℃（ヘキサン−酢酸エチル） 無色粉末状晶
【００６２】（参考例6） 参考例2と同様にして、(R)-N-tert-ブトキシカルボニル
-2-メチルピペリジン2.10g(10.5mmol)を、N,N,N’,N’-
テトラメチルエチレンジアミン1.59ml（1当量）、sec-
ブチルリチウム（1.04M）11.1ml（1.1当量）、N,N-ジメ
チルホルムアミド1.22ml（1.5当量）と反応させ、(2S,6
R)-tert-ブチル 2-ホルミル-6-メチル-1-ピペリジンカ
ルボキシレート1.67gを得た（収率70％）。 [α]D 22 -128゜(c 0.82,CHCl3)
-2-メチルピペリジン2.10g(10.5mmol)を、N,N,N’,N’-
テトラメチルエチレンジアミン1.59ml（1当量）、sec-
ブチルリチウム（1.04M）11.1ml（1.1当量）、N,N-ジメ
チルホルムアミド1.22ml（1.5当量）と反応させ、(2S,6
R)-tert-ブチル 2-ホルミル-6-メチル-1-ピペリジンカ
ルボキシレート1.67gを得た（収率70％）。 [α]D 22 -128゜(c 0.82,CHCl3)
【００６３】（参考例7） 参考例3と同様にして、(1R,3R,3aR,4S,4aR,8aS,9aR)-1-
メトキシ-3-メチル-4-（フェニルスルホニル）メチル-
ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン282.9mg(0.75mmol)を
n-ブチルリチウム-n-ヘキサン溶液（1.57M）952.1μl
（2当量）、次いで(2S,6R)-tert-ブチル 2-ホルミル-6
-メチル-1-ピペリジンカルボキシレート339.8mg（2当
量）を反応させ、原料の(1R,3R,3aR,4S,4aR,8aS,9aR)-1
-メトキシ-3-メチル-4-（フェニルスルホニル）メチル-
ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン135.7mg(48%)と共に
カップリング成績体233.7mg（収率52％）をジアステレ
オマーの混合物として得た。次いで、ナトリウムアマル
ガム（５％）5.50gとリン酸水素二ナトリウム1.00gを反
応させ、(2S,6R)-tert-ブチル 2-[(2E)-[(1R,3R,3aS,4
S,4aR,8aS,9aR)-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロナ
フト[2,3-c]フラン-4-イル]ビニル]-6-メチル-1-ピペリ
ジンカルボキシレート110.2mgを得た（2工程収率64
％）。 [α]D 23 -88゜(c 0.35,CHCl3) mp.90−92℃ 無色粉末状晶
メトキシ-3-メチル-4-（フェニルスルホニル）メチル-
ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン282.9mg(0.75mmol)を
n-ブチルリチウム-n-ヘキサン溶液（1.57M）952.1μl
（2当量）、次いで(2S,6R)-tert-ブチル 2-ホルミル-6
-メチル-1-ピペリジンカルボキシレート339.8mg（2当
量）を反応させ、原料の(1R,3R,3aR,4S,4aR,8aS,9aR)-1
-メトキシ-3-メチル-4-（フェニルスルホニル）メチル-
ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン135.7mg(48%)と共に
カップリング成績体233.7mg（収率52％）をジアステレ
オマーの混合物として得た。次いで、ナトリウムアマル
ガム（５％）5.50gとリン酸水素二ナトリウム1.00gを反
応させ、(2S,6R)-tert-ブチル 2-[(2E)-[(1R,3R,3aS,4
S,4aR,8aS,9aR)-1-メトキシ-3-メチル-ドデカヒドロナ
フト[2,3-c]フラン-4-イル]ビニル]-6-メチル-1-ピペリ
ジンカルボキシレート110.2mgを得た（2工程収率64
％）。 [α]D 23 -88゜(c 0.35,CHCl3) mp.90−92℃ 無色粉末状晶
【００６４】（参考例8） 参考例4と同様にして、(2S,6R)-tert-ブチル 2-[(2E)-
[(1R,3R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-1-メトキシ-3-メチル-ド
デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-4-イル]ビニル]-6-メ
チル-1-ピペリジンカルボキシレート156.0mg(0.35mmol)
をジョーンズ試薬0.90mlと反応させ、147.1mgの(2S,6R)
-tert-ブチル 2-[(2E)-[(3R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-3-メ
チル-1-オキソ-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-4-イ
ル]ビニル]-6-メチル-1-ピペリジンカルボキシレートを
得た後、トリフルオロ酢酸1.00mlを反応させ、粗製の(3
R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-3-メチル-4-[(2E)-[(2S,6R)-6-
メチルピペリジン-2-イル]ビニル]-3-メチルデカヒドロ
ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン113.0mg（2工程収率98
%）を得た。次いで37％ホルムアルデヒド水0.30ml、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム47.1mg(2.2当量）を反応さ
せ、(3R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-4-[(2E)-[(2S,6R)-1,6-
ジメチルピペリジン-2-イル]ビニル]-3-メチル-デカヒ
ドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン（ent-ヒンバシ
ン）100.8mgを得た（3工程収率84％）。 [α]D 23 -59゜(c 0.29,CHCl3) mp.128−130℃（ヘキサン） 無色粉末状晶
[(1R,3R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-1-メトキシ-3-メチル-ド
デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-4-イル]ビニル]-6-メ
チル-1-ピペリジンカルボキシレート156.0mg(0.35mmol)
をジョーンズ試薬0.90mlと反応させ、147.1mgの(2S,6R)
-tert-ブチル 2-[(2E)-[(3R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-3-メ
チル-1-オキソ-ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-4-イ
ル]ビニル]-6-メチル-1-ピペリジンカルボキシレートを
得た後、トリフルオロ酢酸1.00mlを反応させ、粗製の(3
R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-3-メチル-4-[(2E)-[(2S,6R)-6-
メチルピペリジン-2-イル]ビニル]-3-メチルデカヒドロ
ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン113.0mg（2工程収率98
%）を得た。次いで37％ホルムアルデヒド水0.30ml、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム47.1mg(2.2当量）を反応さ
せ、(3R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-4-[(2E)-[(2S,6R)-1,6-
ジメチルピペリジン-2-イル]ビニル]-3-メチル-デカヒ
ドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン（ent-ヒンバシ
ン）100.8mgを得た（3工程収率84％）。 [α]D 23 -59゜(c 0.29,CHCl3) mp.128−130℃（ヘキサン） 無色粉末状晶
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石渡 明弘 アメリカ合衆国、ミシガン州、デトロイ ト、460 ウエスト フォレスト アパー トメント ナンバー936 (72)発明者 加藤 正 神奈川県相模原市千代田４−８−13
Claims (6)
- 【請求項1】下記一般式（1） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R3、
R4は一体となって酸素原子またはメチレン基を表すか、
あるいはR3が水素原子を表し、R4が水酸基、低級アルコ
キシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、ま
たは低級アシルオキシ基を表し、R5、R6は一体となって
酸素原子を表すか、あるいはR5が水素原子を表し、R6が
水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラ
ルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表し、破
線を伴った場合は、一方が一重結合で、他方が二重結合
を表すか、あるいはいずれも一重結合を表す。）で示さ
れる、ヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体。 - 【請求項2】下記一般式（1-1） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R3、
R4は一体となって酸素原子またはメチレン基を表すか、
あるいはR3が水素原子を表し、R4が水酸基、低級アルコ
キシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、ま
たは低級アシルオキシ基を表し、破線を伴った場合は、
一方が一重結合で、他方が二重結合を表すか、あるいは
いずれも一重結合を表す。）で示される、ヒドロナフト
［2,3-c］フラン誘導体。 - 【請求項3】下記一般式（1-2） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R3、
R4は一体となって酸素原子またはメチレン基を表すか、
あるいはR3が水素原子を表し、R4が水酸基、低級アルコ
キシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、ま
たは低級アシルオキシ基を表し、R7は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または
低級アシル基を表す。）で示される、ヒドロナフト［2,
3-c］フラン誘導体。 - 【請求項4】下記一般式（2） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R7は
水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置換のアラ
ルキル基、または低級アシル基を表し、R8は水素原子ま
たは水酸基の保護基を表す。）で示される、ヒドロナフ
ト［2,3-c］フラン誘導体。 - 【請求項5】下記一般式（3） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、破線
を伴った場合は、一重結合または二重結合を表す。）で
示される、ヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体。 - 【請求項6】下記一般式（4） （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表す。）で表される化合物と、下記一
般式(5) （式中、R2は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表す。）で表される化合物
を反応させることを特徴とする、下記一般式(3a) （式中、R1は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で
表される化合物の製造方法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11348326A JP2000229961A (ja) | 1998-12-11 | 1999-12-08 | ヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体およびその製造方法 |
| EP99959746A EP1138679B1 (en) | 1998-12-11 | 1999-12-10 | HYDRONAPHTHO 2,3-c]FURAN DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF |
| DE69906131T DE69906131T2 (de) | 1998-12-11 | 1999-12-10 | Hydronaphtho[2,3-c]furan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| AT99959746T ATE234828T1 (de) | 1998-12-11 | 1999-12-10 | Hydronaphtho(2,3-c)furan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| PCT/JP1999/006937 WO2000035898A1 (fr) | 1998-12-11 | 1999-12-10 | DERIVES D'HYDRONAPHTO[2,3-c]FURANE ET PROCEDE DE PREPARATION DESDITS DERIVES |
| DK99959746T DK1138679T3 (da) | 1998-12-11 | 1999-12-10 | Hydronaphto[2,3-c]-furanderivater og fremgangsmåder til deres fremstilling |
| CA002354516A CA2354516A1 (en) | 1998-12-11 | 1999-12-10 | Hydronaphtho[2,3-c]furan derivatives and process for the preparation thereof |
| US09/856,462 US6392059B1 (en) | 1996-01-03 | 1999-12-10 | Hydronaphtho[2,3-c]furan derivatives and process for the preparation thereof |
| AU16835/00A AU1683500A (en) | 1998-12-11 | 1999-12-10 | Hydronaphtho(2,3-C)furan derivatives and process for the preparation thereof |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35299198 | 1998-12-11 | ||
| JP10-352991 | 1998-12-11 | ||
| JP11348326A JP2000229961A (ja) | 1998-12-11 | 1999-12-08 | ヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=26578721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6392059B1 (ja) |
| EP (1) | EP1138679B1 (ja) |
| JP (1) | JP2000229961A (ja) |
| AT (1) | ATE234828T1 (ja) |
| AU (1) | AU1683500A (ja) |
| CA (1) | CA2354516A1 (ja) |
| DE (1) | DE69906131T2 (ja) |
| DK (1) | DK1138679T3 (ja) |
| WO (1) | WO2000035898A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003055871A1 (fr) * | 2001-12-25 | 2003-07-10 | Sagami Chemical Research Center | Derives de decahydronaphtho[2,3-c] |
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|---|---|---|---|---|
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| US7488742B2 (en) * | 2000-06-15 | 2009-02-10 | Schering Corporation | Thrombin receptor antagonists |
| PL371948A1 (en) | 2001-10-18 | 2005-07-11 | Schering Corporation | Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists |
| EP3219746A1 (en) * | 2016-03-15 | 2017-09-20 | Sika Technology AG | Polymer mixtures containing at least two different comb polymers |
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|---|---|---|---|---|
| US5716952A (en) * | 1992-03-18 | 1998-02-10 | Allergan | Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of muscarinic antagonists |
| PL195027B1 (pl) | 1997-11-25 | 2007-08-31 | Schering Corp | Tricykliczny związek, jego zastosowanie i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna |
| US6063847A (en) * | 1997-11-25 | 2000-05-16 | Schering Corporation | Thrombin receptor antagonists |
-
1999
- 1999-12-08 JP JP11348326A patent/JP2000229961A/ja active Pending
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- 1999-12-10 AU AU16835/00A patent/AU1683500A/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003055871A1 (fr) * | 2001-12-25 | 2003-07-10 | Sagami Chemical Research Center | Derives de decahydronaphtho[2,3-c] |
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|---|---|
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| EP1138679A1 (en) | 2001-10-04 |
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| DE69906131T2 (de) | 2004-01-29 |
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