JP3168728B2 - 3,5−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体 - Google Patents
3,5−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体Info
- Publication number
- JP3168728B2 JP3168728B2 JP27499692A JP27499692A JP3168728B2 JP 3168728 B2 JP3168728 B2 JP 3168728B2 JP 27499692 A JP27499692 A JP 27499692A JP 27499692 A JP27499692 A JP 27499692A JP 3168728 B2 JP3168728 B2 JP 3168728B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- furan
- dihydro
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
5 で表される基であり、ここでR4 及びR5 は、水素原
子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、
アラルキル基、アシル基、アロイル基、置換もしくは無
置換のカルバモイル基又は置換もしくは無置換のチオカ
ルバモイル基であり、さらにR4 とR5 は一体となり環
状のアミノ基を形成してもよい。R2 及びR3 は水素原
子又は低級アルキル基である。R6 は、水素原子、低級
アルキル基、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であ
る。)で表される3,5−ジヒドロキシヘプタン酸誘導
体に関する。前記一般式(I)及び(II) で表される
3,5−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体は、3−ヒドロ
キシ−3−メチルグルタリル−補酵素Aリダクターゼ
(以下HMG−Co Aリダクターゼという)の強力な阻
害作用を有するためコレステロール低下剤、脂質低下剤
として有用である。また、前記一般式(I)及び(II)
で表される3.5−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体に
は、前記コレステロール低下剤、脂質低下剤として有用
な誘導体を合成するための中間体も含まれる。
中のコレステロールを低下させる方法として、コレステ
ロールの生合成をその律速酵素のHMC−CoAリダク
ターゼと競合することにより阻害し、血液コレステロー
ルの低下作用を示すML−236Bが見い出されている
(特開昭50−155690号参照)。ML−236B
は、6−置換−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2
−オン骨格を有する化合物である。ML−236B以
降、血中脂質低下作用を有する様々な4−ヒドロキシテ
トラヒドロピラン−2−オン骨格をもつ化合物が報告さ
れている(T.−J.Lee,Trends in P
harmacol.Scie.,8(1),4420
(1987)及びDrugs of the Futu
re 12(5),(1987)参照)。一方、抗酸化
作用を有し過酸化脂質の生成を抑制することも動脈硬化
治療に役立つと考えられ、ビタミンEやプロブコールが
このような働きをすると報告されている。
MG−CoAリダクターゼを阻害し、事実動物において
血液コレステロール値を強力に低下させ、一方、ビタミ
ンE様の過酸化脂質生成抑制作用を有する3,5−ジヒ
ドロキシヘプタン酸誘導体を提供するものである。
式(I)及び(II) で表される3,5−ジヒドロキシヘ
プタン酸誘導体が、強力なHMG−CoAリダクターゼ
阻害作用、コレステロール値低下作用及び抗酸化作用を
有することを見い出し本発明を完成した。
ドロキシヘプタン酸誘導体において、R1 は、水素原
子、ニトロ基、−N(R4 )R5 で表される基であり、
ここでR4 及びR5 は、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイル
基、置換もしくは無置換のアミノカルボニル基又は置換
もしくは無置換のアミノチオカルボニル基であり、さら
にR4 とR5 は一体となり環状のアミノ基を形成しても
よい。
鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基であり、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペン
チル基等を挙げることができる。低級アルケニル基とし
ては炭素数2〜5の低級アルケニル基であり、例えばエ
チレン基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、2−
メチル−1−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニ
ル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル
基、プレニル基等を挙げることができる。アリール基と
しては、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、フ
ェニル基、ピリジル基等を挙げることができる。アラル
キル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基、フ
ェニルプロピル基、ナフチルメチル基、フルフリル基、
チエニルメチル基等を挙げることができる。アシル基と
しては炭素数2〜5のアシル基であり、例えばアセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピ
バロイル基等を挙げることができる。アロイル基として
は、例えばベンゾイル基、ピリジンカルボニル基、イミ
ダゾリルカルボニル基、フロイル基、チオフェンカルボ
ニル基等を挙げることができる。置換のカルバモイル基
としては、例えばメチルカルバモイル基、ジメチルカル
バモイル基、エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモ
イル基、フェニルカルバモイル基、シクロヘキシルカル
バモイル基等を挙げることができる。置換のチオカルバ
モイル基としては、メチルチオカルバモイル基、ジメチ
ルチオカルバモイル基、エチルチオカルバモイル基、ジ
エチルチオカルバモイル基、フェニルチオカルボニル
基、シクロヘキシルチオカルバモイル基等を挙げること
ができる。
ミノ基としては、ピロリジン−1−イル基、ピペリジノ
基、モルホリン−4−イル基、イソインドリン−2−イ
ル基、イソインドリル基、1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−2−イル基等を挙げることができる。
R2 及びR3 は、水素原子又は低級アルキル基である。
この低級アルキル基としては前記R1 で示した低級アル
キル基と同じである。
−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体において、R1 、R2
及びR3 は、前記一般式(I)で表される3,5−ジヒ
ドロキシヘプタン酸誘導体のR1 、R2 及びR3 と同じ
基である。R6 は、水素原子、低級アルキル基、アルカ
リ金属又はアルカリ土類金属である。この低級アルキル
基としては、前記R1 と同じ低級アルキル基を挙げるこ
とができる。アルカリ金属としては、例えばリチウム、
ナトリウム、カリウム等挙げることができ、アルカリ土
類金属としては、例えばマグネシウム、カルシウム、バ
リウム等を挙げることができる。
される3,5−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体は、例え
ば以下に示す反応式に従い製造することができる。
c)、(IV−b)、(IV−c)、(V−b)、(V−
c)及び、(VI−b)、(VI−c)で表される化合物
は、それぞれ前記一般式(I)及び(II) に含まれる化
合物である。
で表されるベンゾフラン誘導体をニトロ化し前記一般式
(IV) で表されるニトロ誘導体を製造するものである。
本反応は、例えば硝酸、硝酸と硫酸との混合物、濃硝酸
と無水酢酸との混合物(硝酸アセチル)、硝酸と酢酸と
の混合物、硝酸第二銅と無水酢酸との混合物、硝酸とニ
トロメタンとの混合物等の当業者に熟知されたニトロ化
試薬および溶媒等を用い行うことができる。
誘導体は、例えば以下に示す反応式に従い製造すること
ができる。原料の一般式(VII)で表されるフェノール誘
導体は市販されているか市販品から容易に製造できる化
合物である。
されるフェノール誘導体を酸の存在下環化反応を行い、
一般式(VIII) で表されるプロペン誘導体を製造するも
のである。前記一般式(VIII) で表されるプロペン誘導
体において、R2 及びR3 は、前記と同じである。本反
応は、酸の存在下行うことができ、例えば三フッ化ホウ
素エーテラート、p−トルエンスルホン酸、塩酸等を使
用することができる。酸の使用量は、前記式(VII)であ
るフェノール誘導体に対して触媒量で充分である。反応
は、不活性ガス雰囲気下、溶媒中実施することが好まし
く、溶媒として例えば塩化メチレン、クロロホルム、
1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢
酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒を挙げることが
できる。反応は、−5〜150℃で行うことができる。
る前記一般式(VIII) で表されるプロペン誘導体をボラ
ン誘導体を用いてハイドロボレーションを行い、次いで
酸化することにより前記一般式(III −a)で表される
アルコール誘導体を製造するものである。本反応に用い
るボラン誘導体としては、例えばジボラン、9−ボラビ
シクロ〔3.3.1〕ノナン(9−BBN)に代表され
るジアルキルボラン等を挙げることができるが、この中
で9−BBNを好適に用いることができる。ボラン誘導
体の使用量は、前記一般式(VIII) で表されるプロペン
誘導体に対して1〜2当量の範囲であることが効率よく
合成するために好ましい。反応は、不活性ガス雰囲気
下、溶媒中実施することが好ましく、例えばジエチルエ
ーテル、THF、ジオキサン等のエーテル類等の不活性
溶媒を挙げることができる。反応は0〜100℃で行う
ことができる。生成したホウ素化合物のアルコールへの
酸化は通常使用されるアルカリ性過酸化水素を用いるこ
とにより行うことができる。前記一般式(III −a)で
表されるベンゾフラン誘導体としては、例えば3−
〔2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチルベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕プロパノール、3−〔2,3
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(プロパン−2−
イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕プロパノール、
3−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチ
ルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕プロパノール、3−
〔2,3−ジヒドロ−2,2,6−トリメチルベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕プロパノール、3−〔2,3
−ジヒドロ−2,2,6−トリメチル−4−(プロパン
−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕プロパノ
ール、3−〔4−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−
2,2,6−トリメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕プロパノール、3−〔2,3−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フ
ラン−7−イル〕プロパノール、3−〔2,3−ジヒド
ロ−2,2,4−トリメチル−6−(プロパン−2−イ
ル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕プロパノール、3
−〔6−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−2,2−
ジメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕プロパノー
ル、3−〔6−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−
2,2,4−トリメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕プロパノール、等を挙げることができる。
る前記一般式(III −a)で表されるアルコール誘導体
を酸化して前記一般式(IX) で表されるアルデヒド誘導
体を製造するものである。本反応に用いる酸化剤は、水
酸基をアルデヒド基に酸化するものであればよく、例え
ばピリジニウムクロロクロメートなどのクロム化合物、
三酸化イオウピリジン錯体、N−クロロコハク酸イミド
等を挙げることができる。反応は、不活性ガス雰囲気
下、溶媒中実施することが好ましく、例えばジエチルエ
ーテル、THF、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチ
レン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒
を挙げることができる。反応は、0〜100℃で行うこ
とができる。
る前記一般式(IX) で表されるアルデヒド誘導体とアセ
ト酢酸エステルとの反応を行うことにより前記一般式
(X)で表されるケトエステル誘導体を製造するもので
ある。前記一般式(X)で表されるケトエステル誘導体
において、R7 としては低級アルキル基であり、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等を挙げる
ことができる。本反応に用いるアセト酢酸エステルは、
例えばアセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢
酸プロピル、アセト酢酸ブチル等を挙げることができ
る。アセト酢酸エステルのジアニオンを誘導するための
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウ
ム等を挙げることができる。反応は、不活性ガス雰囲気
下、溶媒中実施することが好ましく、例えばジエチルエ
ーテル、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエ
ーテル類等の不活性溶媒を単独若しくは混合して用い行
うことができる。反応は、−78℃〜室温で行うことが
できる。
る前記一般式(X) で表されるケトエステル誘導体を還
元し、前記一般式(III −b)で表される3,5−ジヒ
ドロキシヘプタン酸エステル誘導体を製造するものであ
る。本工程における還元にはカルボニル基の還元に用い
られる各種還元剤を使用することができ、例えば水素化
ホウ素ナトリウムを挙げることができる。本工程を実施
するにあたり、還元剤の使用量は、前記一般式(X)で
表されるケトエステル誘導体に対して1〜6当量である
が、好ましくは1〜4当量用いることが効率よく合成で
きる点で好ましい。また、本工程を立体選択性を高めて
行うためにはトリメチルボラン、トリエチルボラン等の
トリアルキルボランやピバリン酸等を加えて反応を行う
こともできる。反応は、通常不活性溶媒中、例えば水、
メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール
類、THF、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素を単独若し
くは混合して用い行なうことができる。反応は、通常−
78℃〜室温で行なうことができる。前記一般式(III
−b)で表されるベンゾフラン誘導体としては、例えば
7−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチルベン
ゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘ
プタン酸エチル、7−〔2,3−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラ
ン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチ
ル、7−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラ
メチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒ
ドロキシヘプタン酸エチル、7−〔2,3−ジヒドロ−
2,2,6−トリメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル、7−
〔2,3−ジヒドロ−2,2,6−トリメチル−4−
(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル、7−
〔4−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−2,2,6
−トリメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5
−ジヒドロキシヘプタン酸エチル、7−〔2,3−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−6−(プロパン−2−イル)
ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキ
シヘプタン酸エチル、7−〔2,3−ジヒドロ−2,
2,4−トリメチル−6−(プロパン−2−イル)ベン
ゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘ
プタン酸エチル、7−〔6−(t−ブチル)−2,3−
ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾ〔b〕フラン−7−
イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル、7−
〔6−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−2,2,4
−トリメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5
−ジヒドロキシヘプタン酸エチル等を挙げることができ
る。
る前記一般式(III −b)で表される3,5−ジヒドロ
キシヘプタン酸エステル誘導体を塩基を用いて加水分解
し、生成するカルボキシル基を有するヒドロキシヘプタ
ン酸誘導体を、加熱し閉環させることにより前記一般式
(III −c)で表されるラクトン誘導体を製造するもの
である。本工程の加水分解に用いられる塩基としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属及びアルカリ
土類金属の水酸化物等を挙げることができる。本工程に
おいて、塩基の使用量は、前記一般式(III −b)で表
される3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エステル誘導体
1モル当り1〜3当量、好ましくは1.5〜2当量用い
ることができる。反応は、通常水中又はメタノール等の
水と混和性の溶媒と水との混合溶媒中で、通常0〜80
℃において行なうことができる。さらに、加水分解によ
り得られるヒドロキシヘプタン酸誘導体は単離すること
なく前記一般式(III −c)で表されるラクトン誘導体
を製造することができる。反応は、中性ないし酸性条件
下で、不活性溶媒中、例えばトルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素等、塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素、又は酢酸エチル等のエステル類および
これらの混合溶媒中で行なうことができる。反応は、通
常室温〜150℃において行なうことができる。なお酸
性条件下で反応を実施する場合には酸としてトリフルオ
ロ酢酸、p−トルエンスルホン酸などを用いることがで
きる。前記一般式(III −c)で表されるベンゾフラン
誘導体としては、例えばトランス−(±)−6−〔2,
3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチルベンゾ〔b〕フ
ラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロ
ピラン−2−オン、トランス−(±)−6−〔2,3−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(プロパン−2−イ
ル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒド
ロキシテトラヒドロピラン−2−オン、トランス−
(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テ
トラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4
−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン、トランス
−(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−2,2,6−トリ
メチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒ
ドロキシテトラヒドロピラン−2−オン、トランス−
(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−2,2,6−トリメ
チル−4−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン
−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラ
ン−2−オン、トランス−(±)−6−〔4−(t−ブ
チル)−2,3−ジヒドロ−2,2,6−トリメチルベ
ンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシ
テトラヒドロピラン−2−オン、トランス−(±)−6
−〔2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−6−(プロ
パン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチ
ル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン、ト
ランス−(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4
−トリメチル−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン、トランス−(±)−6−
〔6−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−2,2−ジ
メチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒ
ドロキシテトラヒドロピラン−2−オン、トランス−
(±)−6−〔6−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ
−2,2,4−トリメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−
オン等を挙げることができる。
で表されるニトロ化合物は、前記第f工程と同様な加水
分解反応によりカルボキシル基を有する3,5−ジヒド
ロキシヘプタン酸誘導体を得たのち、閉環反応により前
記一般式(IV−c)で表されるニトロ化合物を合成する
ことができる。また第2工程で合成した前記一般式(V
−b)で表されるアミン化合物は、前記と同様な加水分
解反応及び閉環反応により前記一般式(V−c)で表さ
れるアミン化合物を合成することができる。さらに第3
工程で合成した前記一般式(IV−b)で表される置換ア
ミン化合物は、前記と同様な加水分解反応及び閉環反応
により前記一般式(IV−c)で表される置換アミン化合
物を合成することができる。
で表されるニトロ誘導体を還元して前記一般式(V)で
表されるアミン誘導体を製造するものである。本工程に
おける還元反応には、例えば接触還元法を用いることが
でき、水素ガス雰囲気下、当業者に熟知された触媒例え
ば白金、酸化白金、白金黒、パラジウム−炭素(Pd−
C)、ラネーニッケル、その他水素化ホウ素ナトリウム
とパラジウム−炭素の組合せ等を用いることができる。
反応を行うにあたっては、不活性溶媒中行うことが好ま
しく、例えば水、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類、酢酸等を単独又は混合して用いることができる。
で表されるアミン誘導体から、前記一般式(VI)で表さ
れる置換アミン誘導体を製造するものである。前記一般
式(VI) で表される置換アミン誘導体は、前記一般式
(V)で表されるアミン誘導体と、それぞれ対応する低
級アルキルハライド、低級アルケニルハライド、アラル
キルハライド、アシルハライド、アロイルハライド又は
イソチオシアネート、イソシアネートとを反応させるこ
とにより合成することができる。反応を行うためには、
不活性溶媒中行うことが好ましく、例えばジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジ
メトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール類、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド
類等を単独又は混合して用いることができる。前記一般
式(V)で表されるアミン誘導体と、低級アルキルハラ
イド、低級アルケニルハライド、アラルキルハライド、
アシルハライド又はアロイルハライドとの反応を円滑に
行うためには、塩基の使用が好ましい。塩基としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ
金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸
塩、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン等の有機塩
基類等を使用することができる。
で表される置換アミン誘導体としては、例えば7−
〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−
5−メチルアミノベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−
3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル、7−〔2,3
−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−5−メチルアミ
ノ−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−
7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル、
7−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチ
ル−5−ジメチルアミノベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル7−
〔2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−5−ジ
メチルアミノ−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプ
タン酸エチル、7−〔2,3−ジヒドロ−5−(イソイ
ンドリン−2−イル)−2,2,4,6−テトラメチル
ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキ
シヘプタン酸エチル、7−〔2,3−ジヒドロ−5−
(イソインドリン−2−イル)−2,2,4−トリメチ
ル−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−
7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル、
7−〔2,3−ジヒドロ−5−イソインドリル−2,
2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル、7−
〔2,3−ジヒドロ−5−イソインドリル−2,2,4
−トリメチル−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプ
タン酸エチル、
−テトラメチル−5−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプ
タン酸エチル、7−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4−
トリメチル−6−(プロパン−2−イル)−5−(ピロ
リジン−1−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−
3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル、7−〔2,3
−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−5−ピペ
リジノベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒ
ドロキシヘプタン酸エチル、7−〔2,3−ジヒドロ−
2,2,4−トリメチル−5−ピペリジノ−6−(プロ
パン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−
3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル、7−〔5−ベ
ンジルアミノ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テ
トラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−
ジヒドロキシヘプタン酸エチル、7−〔5−ベンジルア
ミノ−2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−6
−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル、7−
〔5−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)−2,3−
ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕
フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸
エチル、7−〔5−(N−ベンジル−N−メチルアミ
ノ)−2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−6
−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル、
ヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フ
ラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エ
チル7−〔5−ジベンジルアミノ−2,3−ジヒドロ−
2,2,4−トリメチル−6−(プロパン−2−イル)
ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキ
シヘプタン酸エチル、7−〔2,3−ジヒドロ−5−
(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イ
ル)−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラ
ン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチ
ル、7−〔2,3−ジヒドロ−5−(1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−2−イル)−2,2,4−
トリメチル−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕
フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸
エチル、7−〔5−アセトアミノ−2,3−ジヒドロ−
2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7
−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル、7
−〔5−アセトアミノ−2,3−ジヒドロ−2,2,4
−トリメチル−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプ
タン酸エチル、7−〔5−ベンゾイルアミノ−2,3−
ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕
フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸
エチル7−〔5−ベンゾイルアミノ−2,3−ジヒドロ
−2,2,4−トリメチル−6−(プロパン−2−イ
ル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒド
ロキシヘプタン酸エチル、
−テトラメチル−5−(N’−フェニルカルバモイルア
ミノ)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒ
ドロキシヘプタン酸エチル、7−〔2,3−ジヒドロ−
2,2,4−トリメチル−5−(N’−フェニルカルバ
モイルアミノ)−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプ
タン酸エチル、7−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,
6−テトラメチル−5−(N’−フェニルチオカルバモ
イルアミノ)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5
−ジヒドロキシヘプタン酸エチル、7−〔2,3−ジヒ
ドロ−2,2,4−トリメチル−5−(N’−フェニル
チオカルバモイルアミノ)−6−(プロパン−2−イ
ル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒド
ロキシヘプタン酸エチル、
ドリン−2−イル)−2,2−ジメチル−6−(プロパ
ン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,
5−ジヒドロキシヘプタン酸メチル、7−〔2,3−ジ
ヒドロ−5−イソインドリル−2,2−ジメチル−6−
(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸メチル、7−
〔6−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−5−(イソ
インドリン−2−イル)−2,2−ジメチルベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプ
タン酸メチル、7−〔6−(t−ブチル)−2,3−ジ
ヒドロ−5−イソインドリル−2,2−ジメチルベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプ
タン酸メチル等を挙げることができる。
で表される置換アミン誘導体としては、例えばトランス
−(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−
テトラメチル−5−メチルアミノベンゾ〔b〕フラン−
7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン
−2−オン、トランス−(±)−6−〔2,3−ジヒド
ロ−2,2,4−トリメチル−5−メチルアミノ−6−
(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−
オン、トランス−(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−
2,2,4,6−テトラメチル−5−ジメチルアミノベ
ンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシ
テトラヒドロピラン−2−オン、トランス−(±)−6
−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−5−
ジメチルアミノ−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン、トランス−(±)−6−
〔2,3−ジヒドロ−5−(イソインドリン−2−イ
ル)−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラ
ン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピ
ラン−2−オン、トランス−(±)−6−〔2,3−ジ
ヒドロ−5−(イソインドリン−2−イル)−2,2,
4−トリメチル−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン、トランス−(±)−6−
〔2,3−ジヒドロ−5−イソインドリル−2,2,
4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕
エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オ
ン、トランス−(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−5−
イソインドリル−2,2,4−トリメチル−6−(プロ
パン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチ
ル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン、
ロ−2,2,4,6−テトラメチル−5−(ピロリジン
−1−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−
4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン、トラン
ス−(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4−ト
リメチル−6−(プロパン−2−イル)−6−(プロパ
ン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル
−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン、トラ
ンス−(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,
6−テトラメチル−5−ピペリジノベンゾ〔b〕フラン
−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラ
ン−2−オン、トランス−(±)−6−〔2,3−ジヒ
ドロ−2,2,4−トリメチル−5−ピペリジノ−6−
(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−
オン、トランス−(±)−6−〔5−ベンジルアミノ−
2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベン
ゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテ
トラヒドロピラン−2−オン、トランス−(±)−6−
〔5−ベンジルアミノ−2,3−ジヒドロ−2,2,4
−トリメチル−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン、トランス−(±)−6−
〔5−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)−2,3−
ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕
フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒド
ロピラン−2−オン、トランス−(±)−6−〔5−
(N−ベンジル−N−メチルアミノ)−2,3−ジヒド
ロ−2,2,4−トリメチル−6−(プロパン−2−イ
ル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒド
ロキシテトラヒドロピラン−2−オン、
アミノ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメ
チルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒド
ロキシテトラヒドロピラン−2−オン、トランス−
(±)−6−〔5−ジベンジルアミノ−2,3−ジヒド
ロ−2,2,4−トリメチル−6−(プロパン−2−イ
ル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒド
ロキシテトラヒドロピラン−2−オン、トランス−
(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−5−(1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)−2,2,
4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕
エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オ
ン、トランス−(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−5−
(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イ
ル)−2,2,4−トリメチル−6−(プロパン−2−
イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒ
ドロキシテトラヒドロピラン−2−オン、トランス−
(±)−6−〔5−アセトアミノ−2,3−ジヒドロ−
2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7
−イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−
2−オン、トランス−(±)−6−〔5−アセトアミノ
−2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−6−
(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−
オン、トランス−(±)−6−〔5−ベンゾイルアミノ
−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベ
ンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシ
テトラヒドロピラン−2−オン、トランス−(±)−6
−〔5−ベンゾイルアミノ−2,3−ジヒドロ−2,
2,4−トリメチル−6−(プロパン−2−イル)ベン
ゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテ
トラヒドロピラン−2−オン、
ロ−2,2,4,6−テトラメチル−5−(N’−フェ
ニルカルバモイルアミノ)ベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−
オン、トランス−(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−
2,2,4−トリメチル−5−(N’−フェニルカルバ
モイルアミノ)−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン、トランス−(±)−6−
〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−
5−(N’−フェニルチオカルバモイルアミノ)ベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン、トランス−(±)−6−
〔2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−5−
(N’−フェニルチオカルバモイルアミノ)−6−(プ
ロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エ
チル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン、
トランス−(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−5−(イ
ソインドリン−2−イル)−2,2−ジメチル−6−
(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−
オン、トランス−(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−5
−イソインドリル−2,2−ジメチル−6−(プロパン
−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−
4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン、トラン
ス−(±)−6−〔6−(t−ブチル)−2,3−ジヒ
ドロ−5−(イソインドリン−2−イル)−2,2−ジ
メチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒ
ドロキシテトラヒドロピラン−2−オン、トランス−
(±)−6−〔6−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ
−5−イソインドリル−2,2−ジメチルベンゾ〔b〕
フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒド
ロピラン−2−オン等を挙げることができる。また前記
一般式(II)で表される3,5−ジヒドロキシヘプタン
酸誘導体において、R6 が水素原子、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属で表される3,5−ジヒドロキシヘプ
タン酸誘導体は、前記一般式(III −b)、(IV−
b)、(V−b)、(VI−b)、(III −c)、(IV−
c)、(V−c)及び(VI−c)で表される各化合物よ
り、不活性溶媒中加水分解反応により合成することがで
きる。反応は前記第9工程で用いた塩基を用い、同様な
反応条件により合成することができる。
る3,5−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体は、以下試験
例により示されるようにHMG−CoAリダクターゼ阻
害作用に基づくコレステロール生合成抑制作用を有して
いる。また、前記一般式(I)及び(II) で表される
3,5−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体はビタミンE様
の抗酸化作用も有しており、動脈硬化症治療のための有
効な薬剤となりうるものである。これらの誘導体は、経
口投与以外に、静脈内、皮下または筋肉内に投与し得
る。そのために、これら誘導体は、種々の投与形態、例
えば錠剤、カプセル、液体または坐薬等の形で使用する
ことができる。
らに詳細に説明する。 (参考例1)
1−イル)−6−(2−プロペン−1−イル)フェノー
ル(化合物(1))2.44g(11.3mmol)を1,
2−ジクロロエタン20mlに溶かし、0℃にて三フッ化
ホウ素エーテラート0.42ml(3.39mmol) を加
え、アルゴン雰囲気下で4時間攪拌した。反応液を炭酸
水素ナトリウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。抽
出層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後
濃縮したところ、2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−
テトラメチル−7−(2−プロペン−1−イル)ベンゾ
〔b〕フラン(化合物(2))の粗精製物2.37gを
黄色油状物として得た。
3.29(d with fine coupling, J=6.1Hz,2H), 4.90〜5.00
(m,2H), 5.89(ddt, J=17.8, 9.3 and 6.1Hz, 1H), 6.47
(s,1H) ppm IR(液膜) 2976, 2924, 1640, 1594 cm -1 Mass (m/z, %) 216(M + ,100), 201(54), 173(20), 159(27), 145(10),
43(7)
THF130mlにけん濁させた。参考例1で合成した化
合物(2)を無水THF20mlに溶かし、アルゴン雰囲
気下、室温で20分間かけて上記けん濁液に滴下した。
3時間25分間攪拌後エタノール10.4mlを加え、さ
らに0℃として2N水酸化ナトリウム水溶液90mlを加
えた。続いて30%過酸化水素水50mlを除々に加え、
室温で3日間攪拌した。反応液を1N塩酸に投じ酢酸エ
チルで抽出した。抽出層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥
後濃縮し、シリカゲルカラムにかけて酢酸エチルとヘキ
サンの1:3混合溶媒で流し出したところ、3−〔2,
3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕プロパノール(化合物
(3))を18.1g、収率90.4%で無色油状物と
して得た。
(s,3H), 2.68(t,J=6.7Hz,2H), 2.85(t,J=6.9Hz,1H), 2.
93(s,2H), 3.45 〜3.55(m,2H), 6.52(s,1H) ppm IR (液膜) 3428, 3024, 2972, 2936 cm -1 Mass (m/z, %) 234(M + ,61), 189(100), 175(13), 173(14), 147(12),
91(9)
mmol) をジメチルスルホキシド30mlと無水THF8ml
の混合溶媒に溶かし、トリエチルアミン8.85ml(6
3.5mmol)を加えた。この溶液に三酸化イオウピリジ
ン錯体8.09g(50.8mmol)を加え、アルゴン雰
囲気下、室温で1時間30分間攪拌した。反応液に氷を
加え、しばらく攪拌後1N塩酸に投じヘキサンで抽出し
た。抽出層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ酢酸
エチルとヘキサンの1:6混合溶媒で流し出したとこ
ろ、3−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラ
メチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕プロパナール
(化合物(4))を2.24g、収率76.1%で得
た。
晶、ヘキサンより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.45(s,6H), 2.14(s,3H), 2.24(s,3H), 2.63(td,J=6.
9 and 1.8Hz,2H), 2.87(t,J=6.9Hz,2H), 2.89(s,2H),
6.48(s,1H), 9.82(t,J=1.8H,1H) ppm IR(KBr) 2972, 2864, 2814, 2716, 1718 cm -1 Mass (m/z, %) 232(M + ,12), 189(100), 176(76), 173(34), 161(25),
147(16), 91(12)
ol) をアルゴン気流下、0℃にて無水THF150mlに
けん濁させ、アセト酢酸エチル15.4ml(120.6
mmol)を加え、55分間攪拌した。続いてブチルリチウ
ム(15%ヘキサン溶液)77.2ml(120.6mmo
l)を加え、40分間攪拌した。反応液を−78℃に冷
却し、参考例3で合成した化合物(4)、21.5g
(92.8mmol)を40mlの無水THFに溶解させた溶
液を加え、2時間10分間攪拌した。反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出、抽出層を
1N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにか
け、酢酸エチルとヘキサンの1:4、続いて1:2の混
合溶媒で流し出したところ、7−〔2,3−ジヒドロ−
2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7
−イル〕−5−ヒドロキシ−3−オキソヘプタン酸エチ
ル(化合物(5))を23.8g、収率70.9%で無
色油状物として得た。
〜1.74(m,2H), 2.14(s,3H), 2.23(s,3H), 2.56(dd,J=1
6.1 and 3.3Hz,1H), 2.56〜2.80(m,2H), 2.71(dd,J=16.
1 and 8.9Hz,1H), 2.91(s,2H), 3.49(s,2H), 3.59 (d,J
=4.2Hz,1H), 3.85 〜3.97(m,1H), 4.17(q,J=7.2Hz,2H),
6.50(s,1H)) ppm IR(液膜) 3526, 2974, 2928, 1746, 1716 cm -1
(1.0M THF溶液)16.1ml(16.1mmol)
を加えアルゴン雰囲気下、室温で1時間攪拌した。この
溶液に参考例4で合成した化合物(5)4.48g(1
2.4mmol)を15mlの無水THFに溶かして加えた。
さらに無水THF35mlを加え、1時間30分間攪拌し
た。反応液を−78℃に冷却し、メタノール18.6ml
を加えた。続いて、水素化ホウ素ナトリウム562mg
(14.9mmol)を数回にわけて加え1時間45分間攪
拌した。0℃に冷却した30%過酸化水素水150mlに
上記反応液を除々に注いだ後室温で一晩攪拌した。反応
液を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽
出、抽出層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ酢酸エチルとヘキ
サンの1:2混合溶媒で流し出したところ、7−〔2,
3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプ
タン酸エチル(化合物(6))を4.24g、収率9
4.0%で淡黄色油状物として得た。
〜1.76(m,4H), 2.15(s,3H), 2.23(s,3H), 2.37(dd,J=1
5.4 and 5.7Hz,1H), 2.50(dd,J=15.4 and 7.4Hz,1H),
2.59(ddd,J=14.1, 4.8 and 4.8Hz,1H), 2.76(ddd,J=14.
1, 11.5 and 5.0Hz,1H), 2.94(s,2H), 3.61 〜3.73(m,1
H), 4.13(q,J=7.1Hz,2H), 4.15〜4.28(m,1H), 4.25(s w
ith fine coupling, 1H), 4.43(s,1H), 6.53(s,1H) ppm IR(液膜) 3480, 2976, 2936, 1740 cm -1 Mass (m/z, %) 364(M + ,42), 346(16), 189(100), 176(17), 173(16),
147(12)
mmol)を酢酸20mlに溶かし、アルゴン気流下、10℃
の水浴中で硝酸(2M酢酸溶液)9.2mlを滴下し、2
0分間攪拌した。さらに室温で5分間攪拌後水に投じ酢
酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム
乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ酢酸
エチルとヘキサンの1:1混合溶媒で流し出したところ
7−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチ
ル−5−ニトロベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,
5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル(化合物(7))を
2.29g、収率60.9%で得た。さらにトランス
(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テ
トラメチル−5−ニトロベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−
オン(化合物(8))を140mg、収率4.2%で得
た。
とヘキサンより再結晶) 1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.26(t,J=7.1Hz,3H), 1.50(s,3H), 1.51(s,3H), 1.50
〜1.75(m,4H), 2.14(s,3H), 2.19(s,3H), 2.41(dd,J=1
5.9 and 5.0Hz,1H), 2.51(dd,J=15.9 and 7.7Hz,1H),
2.60〜2.82(m,2H), 2.98(s,2H), 3.65〜3.77(m,1H), 3.
83(s with finecoupling, 1H), 4.10(s with fine coup
ling,1H), 4.15(q,J=7.1Hz,2H), 4.18 〜4.30(m,1H) pp
m IR(KBr) 3464, 2984, 2936, 1716 cm -1 Mass (m/z, %) 409(M + ,30), 392(16), 379(24), 356(32), 318(24),
234(65), 189(44), 69(100)
エチルとヘキサンより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.47(s,3H), 1.48(s,3H), 1.70〜1.90(m,4H), 1.92〜
2.04(m,1H), 2.13(s,3H), 2.20(s,3H), 2.63(ddd,J=17.
6, 3.9 and 1.5Hz, 1H), 2.67 〜2.88(m,2H),2.77(dd,J
=17.6 and 5.1Hz,1H), 2.93(S,2H), 4.38〜4.44(m,1H),
4.65〜4.75(m,1H) ppm IR(KBr) 3462, 2984, 2964, 2936, 1716 cm -1 Mass (m/z, %) 363(M + ,100), 346(70), 234(78), 216(100), 187(7
4), 129(40), 91(35)
mmol)をメタノール20mlに溶かし、酸化白金675mg
を加え、水素雰囲気下、室温で2時間30分間攪拌し
た。反応液に酢酸エチルを加えてセライトろ過した後濃
縮し、シリカゲルカラムにかけて酢酸エチルとメタノー
ルの10:1混合溶媒で流し出したところ、7−〔5−
アミノ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメ
チルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒド
ロキシヘプタン酸メチル(化合物(9))を982mg、
収率84.6%で得た。 融点:100.0〜101.5℃(黄色微粒状晶、酢酸
エチルとヘキサンより再結晶)
(s,3H), 2.08(s,3H), 2.37(dd,J=15.4 and 6.0Hz,1H),
2.52(dd,J=15.4 and 7.4Hz,1H), 2.57〜2.68(m,1H), 2.
76〜2.90(m,1H), 2.97(s,2H), 3.30(broad s, 2H), 3.5
9 〜3.70(m,1H), 3.67(s,3H), 4.12〜4.24(m,1H), 4.45
(s with fine coupling, 1H), 4.56(s,1H) ppm IR(液膜) 3410, 2970, 2932, 1738 cm -1 Mass (m/z, %) 365(M + ,100), 347(6), 204(22), 190(5), 189(15), 1
74(6)
l)をアセトン2mlに溶かし、1N水酸化ナトリウム水
溶液0.16ml(0.16mmol)を加え、アルゴン雰囲
気下、室温で一晩攪拌した。反応液に1N塩酸0.16
mlを加えた後濃縮し、濃縮物を無水トルエン4mlに溶か
してアルゴン雰囲気下4時間加熱還流した。反応液を濃
縮し、シリカゲルカラムにかけて酢酸エチルとメタノー
ルの20:1混合溶媒で流し出したところトランス
(±)−6−〔5−アミノ−2,3−ジヒドロ−2,
2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−
オン(化合物(10))を25mg、45.8%の収率で
得た。 融点:140.0〜142.0℃(淡黄色粒状晶、酢酸
エチルとヘキサンより再結晶)
2.10(m,1H), 2.05(s,3H), 2.11(s,3H), 2.61(dd,J=17.9
and 4.0Hz,1H), 2.65〜2.84(m,2H), 2.76(dd,J=17.9 a
nd 5.0Hz,1H), 2.91(s,2H), 3.26(broad S, 1H), 4.35
〜4.44(m,1H), 4.65〜4.76(m,1H) ppm IR(KBr) 3464, 2976, 2936, 2900, 1718 cm -1 Mass (m/z, %) 333(M + ,100), 315(18), 247(2), 204(18), 188(18),
144(3)
mmol)を無水DMF100mlに溶かし、炭酸カリウム
4.22g(30.6mmol)を加えた。さらにα,α′
−二臭化−o−キシレン4.04g(15.3mmol)を
加え、アルゴン雰囲気下、室温で2時間30分間攪拌し
た。反応液を水に投じ酢酸エチルで抽出、抽出層を飽和
食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮
物をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチルとヘキサンの
2:1混合溶媒で流し出したところ、7−〔2,3−ジ
ヒドロ−5−(イソインドリン−2−イル)−2,2,
4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕
−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸メチル(化合物(1
1))を2.67g、収率56.1%で無色油状物とし
て得た。
(s,3H), 2.17(s,3H), 2.40(dd,J=15.5 and 5.8Hz,1H),
2.55(dd,J=15.5 and 7.3Hz,1H), 2.58〜2.67(m,1H), 2.
72〜2.86(m,1H), 2.96(s,2H), 3.68(s,3H), 3.62〜3.78
(m,1H), 4.17〜4.29(m,1H), 4.30〜4.36(m,1H), 4.50〜
4.58(m,1H), 4.55(s,4H), 7.28(s,4H)ppm IR(液膜) 3476, 2972, 2932, 2852, 1740 cm -1 Mass (m/z, %) 467(M + ,100), 435(10), 348(13), 305(23), 290(12),
189(6), 118(8), 91(7)
mmol)をメタノール6mlに溶かし、5N水酸化ナトリウ
ム水溶液0.45ml(2.24mmol)を加え、アルゴン
雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液を希塩酸に投
じて酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を酢酸エ
チルとヘキサンより結晶化したところ、7−〔2,3−
ジヒドロ−5−(イソインドリン−2−イル)−2,
2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸(化合物(1
2))を480mg、収率71.1%で得た。 融点:130.0〜131.5℃(無色微粒状晶、メタ
ノールと水より再結晶)
(s,3H), 2.16(s,3H), 2.49(dd,J=15.9 and 6.8Hz,1H),
2.56(dd,J=15.9 and 4.7Hz,1H), 2.58〜2.68(m,1H), 2.
74〜2.86(m,1H), 2.98(s,2H), 3.67〜3.80(m,1H), 4.17
〜4.27(m,1H),4.52(s,4H), 7.28(s,4H) ppm IR(KBr) 3452, 2976, 2916, 2848, 1710 cm -1 Mass (m/z, %) 453(M + ,8), 435(100), 417(12), 305(72), 288(15),
118(8), 91(12)
gを無水トルエン20mlに溶かし、アルゴン雰囲気下、
4時間40分間加熱還流した。反応液を濃縮し、シリカ
ゲルカラムにかけ、酢酸エチルとヘキサンの2:1混合
溶媒で流し出したところ、トランス−(±)−6−
〔2,3−ジヒドロ−5−(イソインドリン−2−イ
ル)−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラ
ン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピ
ラン−2−オン(化合物(13))を1.14g、収率
69.9%で得た。さらにトランス−(±)−6−
〔2,3−ジヒドロ−5−イソインドリル−2,2,
4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕
エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン
(化合物14)を315mg、収率19.3%で得た。
エチルとヘキサンより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.46(s,3H), 1.47(s,3H), 1.72〜2.00(m,4H), 2.00〜
2.10(m,1H), 2.07(s,3H), 2.19(s,3H), 2.62(ddd,J=17.
5, 4.2 and 1.5Hz,1H), 2.78(dd,J=17.5 and 5.0Hz,1
H), 2.67〜2.84(m,2H), 2.91(s,2H), 4.37〜4.46(m,1
H), 4.55(s,4H),4.68〜4.80(m,1H), 7.27(s,4H) ppm IR(KBr) 3516, 2976, 2928, 2808, 1736 cm -1 Mass (m/z, %) 435(M + ,22), 433(15), 417(59), 415(100), 305(64),
288(24), 248(8), 128(8), 91(10), 41(14)
チルとヘキサンより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.50(s,3H), 1.51(s,3H), 1.72(s,3H), 1.81(s,3H),
1.70〜2.09(m,4H), 2.63(ddd,J=17.5, 3.9 and 1.6Hz,1
H), 2.65〜2.90(m,2H), 2.78(dd,J=17.5 and 5.0Hz,1
H), 2.96(s,2H), 4.36〜4.44(m,1H), 4.68〜4.80(m,1
H), 6.94〜7.00(m,2H), 7.01(s,2H), 7.57〜7.64(m,2H)
ppm IR(KBr) 3476, 2972, 2932, 1722 cm -1 Mass (m/z, %) 433(M + ,26), 415(100), 302(31), 288(18), 248(5),
151(4), 91(3), 41(4)
mmol)をアセトン10mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、
0℃で攪拌した溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液
1.55g(1.55mmol)を加え、1時間30分間攪
拌した。反応混合物を濃縮したところ、7−〔2,3−
ジヒドロ−5−(イソインドリン−2−イル)−2,
2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕−3,5−−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム
(化合物(15))を無色不定形固体として定量的に得
た。
2.20(m,1H), 2.16(s.3H), 2.27(dd,J=15.1 and 7.7Hz,1
H), 2.37(dd,J=15.1 and 4.9Hz,1H), 2.52〜2.75(m,2
H), 2.90(s,2H), 3.72〜3.86(m,1H), 4.07〜4.19(m,1
H), 4.51(s,4H),7.24(s,4H) ppm IR(KBr) 3432, 2972, 2932, 2852, 1580 cm -1
mmol)をDMF5mlに溶かし、アルゴン雰囲気下、1,
4−ジブロモブタン0.12ml(0.980mmol)を加
えて室温で2時間攪拌した。この溶液に1,4−ジブロ
モブタン0.47ml(3.92mmol)を加え、2日間攪
拌後反応液を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を
ヘキサンで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネ
シウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにか
け、酢酸エチルとヘキサンの2:1混合溶媒で流し出し
たところ、7−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−
テトラメチル−5−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプ
タン酸メチル(化合物(16))の粗精製物243mgを
黄色油状物として得た。
2.02(m,4H), 2.08(s,3H), 2.15(s,3H), 2.39(dd,J=15.5
and 5.8Hz,1H), 2.48〜2.66(m,2H), 2.70〜2.84(m,1
H), 2.94(s,2H), 3.10〜3.20(m,4H), 3.67(s,3H), 3.67
〜3.77(m,1H),4.15〜4.27(m,1H), 4.35(S with fine co
upling,1H), 4.54(s,1H) ppm IR(液膜) 3488, 2956, 1742 cm -1 Mass (m/z, %) 419(M + ,57), 369(100), 301(7), 257(23), 214(10),
200(5), 173(4), 129(3)
をメタノール5mlに溶かし、5N水酸化ナトリウム水溶
液0.20ml(1.00mmol)を加えてアルゴン雰囲気
下、室温で1晩攪拌した。反応液を希塩酸に投じてpH
7とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で
洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を無水
トルエン5mlに溶かし、アルゴン雰囲気下、8時間加熱
還流した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムにかけ、酢
酸エチルで流し出したところ、トランス−(±)−6−
〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−
5−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7
−イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−
2−オン(化合物(17))を102mg得た。
粒状晶、ジエチルエーテルより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.43(s,3H), 1.44(s,3H), 1.75〜2.05(m,9H), 2.07
(s,3H), 2.17(s,3H), 2.62(ddd,J=17.4, 4.1 and 1.4H
z,1H), 2.60〜2.80(m,2H), 2.77(dd,J=17.4 and 5.1Hz,
1H), 2.89(s,2H), 3.09〜3.18(m,4H), 4.36〜4.45(m,1
H), 4.67〜4.78(m,1H) ppm IR(KBr) 3452, 2968, 2872, 1700 cm -1 Mass (m/z, %) 387(M + ,67), 369(100), 301(10), 257(35), 214(18),
187(9), 144(6), 1295)
ol)をDMF10mlに溶かし、炭酸カリウム333mg
(2.41mmol)を加えた。この溶液にさらに1,5−
ジブロモペンタン0.33ml(2.41mmol)を加えア
ルゴン雰囲気下、室温で4日間攪拌した。反応液を水に
投じ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で抽出し、抽出
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後、濃
縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル
とヘキサンの2:1混合溶媒で流し出したところ、7−
〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−
5−ピペリジノベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,
5−ジヒドロキシヘプタン酸メチル(化合物(18))
の粗精製物179mgを黄色油状物として得た。
(s,3H), 2.21(s,3H), 2.38(dd,J=15.4 and 5.8Hz,1H),
2.53(dd,J=15.4 and 7.2Hz,1H), 2.55 〜2.64(m,1H),
2.70〜2.81(m,1H), 2.93(s,2H), 2.93〜3.06(m,4H), 3.
60〜3.73(m,1H), 3.67(s,3H), 4.18〜4.24(m,1H), 4.36
(s with fine coupling 1H), 4.54(s,1H) ppm IR(液膜) 3472, 2932, 1740 cm -1 Mass (m/z, %) 433(M + ,100), 383(11), 315(4), 272(7), 214(3), 18
9(3), 136(3)
6mgをメタノール3mlに溶かし、5N水酸化ナトリウム
水溶液0.14ml(0.72mmol)を加え、アルゴン雰
囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応液を希塩酸に投
じてpH4とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和
食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮
物に無水トルエン5mlを加え、アルゴン雰囲気下、5時
間加熱還流した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムに
かけて酢酸エチルとヘキサンの4:1混合溶媒で流し出
したところ、トランス(±)−6−〔2,3−ジヒドロ
−2,2,4,6−テトラメチル−5−ピペリジノベン
ゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテ
トラヒドロピラン−2−オン(化合物(19))を10
8mg得た。
粒状晶、ジエチルエーテルより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.42(s,3H), 1.43(s,3H), 1.47〜1.67(m,6H), 1.70〜
1.98(m,4H), 1.99〜2.08(m,1H), 2.14(s,3H), 2.23(s,3
H), 2.61(ddd,J=17.4, 4.1 and 1.3Hz,1H), 2.59〜2.77
(m,2H), 2.77(dd,J=17.4 and 5.1Hz,1H), 2.88(s,2H),
2.90〜3.06(m,4H), 4.36〜4.43(m,1H), 4.65〜4.77(m,1
H) ppm IR(KBr) 3484, 2932, 2848, 1712 cm -1 Mass (m/z, %) 401(M + ,100), 383(66), 271(26), 214(11), 200(10),
173(8), 159(5), 43(7), 41(9)
エタノール2mlに溶かし、ベンズアルデヒド0.11ml
(1.1mmol)を加えアルゴン雰囲気下、室温で1時間
30分間攪拌した。この反応液を濃縮し塩化メチレン1
mlに溶かした。水素化ホウ素ナトリウム16mg(0.4
2mmol)をメタノール2mlと塩化メチレン2mlに加え、
−78℃、アルゴン雰囲気下で攪拌した溶液に、上記の
塩化メチレン溶液を5分間かけて滴下した。2時間15
分間攪拌後反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ
酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカ
ゲルカラムにかけ、酢酸エチルとヘキサンの3:1混合
溶媒で流し出したところ、7−〔5−ベンジルアミノ−
2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベン
ゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘ
プタン酸メチル(化合物(20))の粗精製物を83mg
得た。
(s,3H), 2.22(s,3H), 2.39(dd,J=15.4 and 5.8Hz,1H),
2.53(dd,J=15.4 and 7.3Hz,1H), 2.57〜2.67(m,1H), 2.
75〜2.89(m,1H), 2.97(s,2H), 3.60〜3.71(m,1H), 3.67
(s,3H), 3.94(s,2H), 4.15〜4.28(m,1H), 4.38(s with
fine coupling, 1H), 4.53(s,1H), 7.26〜7.44(m,5H) p
pm
をメタノール2mlに溶かし、2N水酸化ナトリウム水溶
液0.27ml(0.54mmol)を加え、アルゴン雰囲気
下室温で3時間30分間攪拌した。反応液を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層
を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮
した。濃縮物を無水トルエン3mlに溶かし、アルゴン雰
囲気下5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、シリカゲ
ルカラムにかけて酢酸エチルとヘキサンの4:1混合溶
媒で流し出したところ、トランス(±)−6−〔5−ベ
ンジルアミノ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テ
トラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4
−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン(化合物
(21))の粗精製物70mgを得た。このものを再びシ
リカゲルにかけ、酢酸エチルとヘキサンと酢酸の40:
20:1混合溶媒で流し出したところ化合物(21)を
30mg得た。 融点:99.5〜101.0℃(無色粒状晶、酢酸エチ
ルとヘキサンより再結晶)
(s,3H), 2.26(s,3H), 2.66(dd with fine coupling, J=
17.6 and 4.1Hz,1H), 2.67〜2.84(m,2H), 2.77(dd,J=1
7.6 and 5.0Hz,1H), 2.92(s,2H), 3.93(s,2H), 4.35〜
4.43(m,1H), 4.63〜4.76(m,1H), 7.27〜7.45(m,5H) ppm IR(KBr) 3524, 2972, 2932, 1732 cm -1 Mass (m/z, %) 423(M + ,44), 405(100), 333(24), 314(41), 202(74),
189(23), 174(10), 91(36), 41(10)
ol)をDMF5mlに溶かし、臭化ベンジル0.18ml
(1.6mmol)、続いて炭酸カリウム426mg(3.0
9mmol)を加えアルゴン雰囲気下、室温で1時間10分
間攪拌した。反応液を水に投じ酢酸エチルで抽出した。
抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃
縮しシリカゲルカラムにかけて酢酸エチルとヘキサンの
1:1混合溶媒で流し出したところ、7−〔5−ジベン
ジルアミノ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テト
ラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジ
ヒドロキシヘプタン酸メチル(化合物(22))の粗精
製物が186mg得られた。
(s,6H), 2.37〜2.45(m,1H), 2.50〜2.60(m,2H), 2.70〜
2.83(m,1H), 2.92(s,2H), 3.53〜3.65(m,1H), 3.68(s,3
H), 4.08(s,4H), 4.18〜4.30(m,1H), 4.32(s with fine
coupling,1H),4.55(s,1H), 7.11 〜7.30(m,10H) ppm
73mmol)をメタノール3mlに溶かし、5N水酸化ナト
リウム水溶液0.16ml(0.80mmol)を加え、アル
ゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液を飽和塩化
アンモニウム水溶液に投じ酢酸エテルで抽出した。抽出
層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃
縮した。濃縮物を無水トルエン5mlに溶かし、13時間
加熱還流した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムにか
け酢酸エチルとヘキサンの2:1の混合溶媒、続いて酢
酸エチルで流し出したところ、トランス(±)−6−
〔5−ジベンジルアミノ−2,3−ジヒドロ−2,2,
4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕
エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン
(化合物(23))を93mg、収率62.5%で淡黄色
不定形固体として得た。
2.08(m,1H), 1.98(s,3H), 2.07(s,3H), 2.56〜2.77(m,3
H), 2.77(dd, J=17.5 and 5.0Hz,1H), 2.86(s,2H), 4.0
7(s,2H), 4.08(s,2H), 4.35 〜4.43(m,1H), 4.60〜4.71
(m,1H), 7.15〜7.30(m,12H) ppm IR(KBr) 3464, 2968, 2928, 1712 cm -1 Mass (m/z, %) 513(M + ,56), 495(76), 422(55), 404(100), 292(62),
277(19), 202(11), 188(10), 91(98)
ol)をDMF5mlに溶かし、炭酸カリウム60mg(0.
43mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下、室温にてこの
溶液に1−(2−ブロモエチル)−2−(ブロモメチ
ル)ベンゼン、60mg(0.22mmol)を加え、4日間
攪拌した。反応液を水に投じ酢酸エチルで抽出、抽出層
を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチルとヘ
キサンの2:1混合溶媒で流し出したところ、トランス
(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−5−(1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)−2,2,
4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕
エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン
(化合物(24))を23mg、収率35.6%で得た。
粒状晶、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.45(s,3H), 1.45(s,3H), 1.72〜2.00(m,4H), 2.00〜
2.08(m,1H),2.13(s,3H),2.22(s,3H), 2.62(ddd, J=17.
4, 4.3 and 1.6Hz,1H), 2.62〜2.85(m,2H), 2.77(dd,J=
17.4 and 5.0Hz,1H), 2.90(s,2H), 2.85〜3.03(m,2H),
3.28〜3.40(m,2H), 4.17(d, J=16.3Hz,1H), 4.25(d, J=
16.3Hz,1H), 4.37〜4.43(m,1H), 4.68〜4.80(m,1H), 7.
00〜7.07(m,1H), 7.10〜7.21(m,3H) ppm IR(KBr) 3556, 2968, 2932, 1728 cm -1 Mass (m/z, %) 449(M + ,13), 431(66), 362(9), 319(100), 214(10),
200(10), 173(7), 130(7), 129(7), 117(10), 105(16)
l)をエタノール2mlに溶かし、フェニルイソシアネー
ト0.02ml(0.17mmol)を加え、アルゴン雰囲気
下、室温で30分間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカ
ゲルカラムにかけ酢酸エチルとメタノールの20:1混
合溶媒で流し出したところ7−〔2,3−ジヒドロ−
2,2,4,6−テトラメチル−5−(N′−フェニル
カルバモイルアミノ)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕
−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸メチル(化合物(2
5))を81mg得た。(定量的)
状晶、酢酸エチルとヘキサンより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.53(s,6H), 2.18(s,3H), 2.24(s,3H), 2.41(dd, J=1
5.8 and 5.4Hz, 1H), 2.53(dd, J=15.8 and 7.6Hz,1H),
2.60 〜2.71(m,1H), 2.71〜2.88(m,1H), 3.00(s,2H),
3.60〜3.78(m,1H), 3.68(s,3H), 3.95〜4.15(m,1H), 4.
18〜4.35(m,2H), 5.70(borad s,1H), 6.10〜6.18(m,1
H), 7.00〜7.10(m,1H), 7.26〜7.48(m,4H) ppm IR(KBr) 3344, 2976, 2944, 1740, 1652, 1600 cm -1 Mass (m/z, %) 484(M + ,10), 434(19), 359(48), 333(47), 230(100),
188(46), 93(50)
1mmol)をメタノール3mlに溶かし、5N水酸化ナトリ
ウム水溶液0.12ml(0.60mmol) を加えてアルゴ
ン雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液を希塩酸に
投じてpH4とし、酢酸エチルで抽出、抽出層を水、飽
和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃
縮物を無水トルエン5mlに溶かし、1時間50分間加熱
還流した。反応液を濃縮し酢酸エチルより結晶化したと
ころ、トランス(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−2,
2,4,6−テトラメチル−5−(N′−フェニルカル
バモイルアミノ)−ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エ
チル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン
(化合物(26))を75mg、収率53.5%で得た。
粒状晶、メタノールより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.48(s,6H), 1.72〜2.10(m,5H), 2.16(s,3H), 2.25
(s,3H), 2.56〜2.66(m,1H), 2.67〜2.85(m,2H), 2.76(d
d, J=17.5 and 5.0Hz,1H), 2.95(s,2H), 4.36 〜4.45
(m,1H), 4.66〜4.77(m,1H), 5.69〜5.76(m,1H), 6.14〜
6.26(m,1H), 7.00〜7.09(m,1H), 7.26〜7.39(m,4H) ppm IR(KBr) 3308, 2976, 2932, 1694, 1646, 1602 cm -1 Mass (m/z, %) 452(M + ,8), 434(92), 359(55), 341(73), 333(47), 3
15(100), 230(61), 204(38), 188(21), 119(20), 93(4
6)
ル)−5−(プロパン−2−イル)−6−(2−プロペ
ン−1−イル)フェノール(化合物(27))及び3−
メチル−6−(2−メチル−2−プロペン−1−イル)
−5−(プロパン−2−イル)−2−(2−プロペン−
1−イル)フェノール(化合物(28))の2:1の混
合物50.0g(0.205mol)およびp−トルエンス
ルホン酸・1水和物696mg(3.66mmol)を塩化メ
チレン150mlに加え、アルゴン雰囲気下加熱還流し
た。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に投じヘキ
サンで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグ
ネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムに
かけ、ヘキサンと酢酸エチルの20:1の混合溶媒で流
し出したところ、2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリ
メチル6−(プロパン−2−イル)−7−(2−プロペ
ン−1−イル)ベンゾ〔b〕フラン(化合物(29))
および2,3−ジヒドロ−2,2,6−トリメチル−4
−(プロパン−2−イル)−7−(2−プロペン−1−
イル)ベンゾ〔b〕フラン(化合物(30))の2:1
の混合物を39.7g、収率79.3%で無色油状物と
して得た。
物1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.18(d,J=6.8Hz,4H), 1.20(d,J=6.8Hz,2H), 1.44(s,6
H), 2.18(s,2H), 2.24(s,1H), 2.78(hept,J=6.8Hz,0.33
H), 2.89(s,1.33H), 2.24(s,0.67H), 3.08(hept,J=6.8H
z, 0.67H), 3.30(broad d,J=6.2Hz, 0.67H), 3.34(broa
d d,J=5.9Hz,1.33H), 4.86 〜5.02(m,2H), 5.82〜6.04
(m,1H), 6.52(s,0.33H), 6.57(s,0.67H) ppm
THF100mlに加え、アルゴン雰囲気下、0℃で攪拌
した溶液に、参考例5で合成した化合物(29)および
化合物(30)の2:1の混合物20.0g(82.0
mmol)を無水THF20.0mlに溶解した溶液を加え、
1時間10分間攪拌した。この溶液に、エタノール9.
9mlを加え30分間攪拌後、2N水酸化ナトリウム水溶
液82.0ml続いて30%過酸化水素水45.0mlを少
量づつ加え、さらに2時間攪拌した。反応混合物を1N
塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層をチオ硫酸ナ
トリウム水溶液で2回洗浄続いて飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲル
カラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1の混合溶
媒で流し出したところ、3−〔2,3−ジヒドロ−2,
2,4−トリメチル−6−(プロパン−2−イル)ベン
ゾ〔b〕フラン−7−イル〕プロパノール(化合物(3
1))および3−〔2,3−ジヒドロ−4−(プロパン
−2−イル)−2,2,6−トリメチルベンゾ〔b〕フ
ラン−7−イル〕プロパノール(化合物(32))の
4:1の混合物を14.4g、収率67.1%で得た。
続いて化合物(31)および(32)の1:1の混合物
を4.30g、収率20.0%で得た。なお化合物31
は、混合物をヘキサンより結晶化させることにより単離
精製した。
H), 2.18(s,2.4H), 2.26(s,0.6H), 2.64〜2.76(m,2H),
2.78(hept,J=6.8Hz,0.2H), 2.82 〜2.90(m,1H),2.93(s,
1.6H), 2.98(s,0.4H), 3.09(hept,J=6.8Hz,0.8H) 3.46
〜3.56(m,2H),6.57(s,0.2H), 6.61(s,0.8H) ppm
酢酸エチルより再結晶) 1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.20(d,J=6.9Hz,6H), 1.48(s,6H), 1.68〜1.80(m,2
H), 2.18(s,3H), 2.72(t,J=6.7Hz,2H), 2.86(t,J=6.9H
z,1H), 2.93(s,2H), 3.10(hept,J=6.9Hz,1H) 3.46〜3.5
6(m,2H), 6.61(s,1H) ppm IR(KBr) 3472, 3424, 2972, 1590 cm -1 Mass (m/z, %) 262(M + ,100), 217(91), 203(29)
5mmol)をジメチルスルホキシド35.0mlに加え、ア
ルゴン雰囲気下、室温で攪拌した溶液に、トリエチルア
ミン5.60ml(40.2mmol)、無水THF10.0
ml及び三酸化イオウピリジン錯体5.50g(34.6
mmol)を順次加え、1時間攪拌した。反応混合物を希塩
酸に投じヘキサンで抽出した。抽出層を飽和食塩水で3
回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシ
リカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:
1の混合溶媒で流し出したところ、3−〔2,3−ジヒ
ドロ−2,2,4−トリメチル−6−(プロパン−2−
イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕プロパナール
(化合物(33))を2.40g、収率80.1%で得
た。
晶、ヘキサンより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.21(d,J=6.8Hz,6H), 1.45(s,6H), 2.17(s,3H), 2.63
(td,J=8.0 and 1.7Hz,2H), 2.89(s,2H), 2.90(t,J=8.0H
z,2H), 3.05(hept,J=6.8Hz,1H), 6.57(s,1H),9.83(t,J=
1.7Hz,1H) ppm IR(KBr) 2968, 1722, 1626, 1592 cm -1 Mass (m/z, %) 260(M + ,73), 217(84), 204(100)
ol)を無水THF25.0mlに懸濁した溶液にアルゴン
気流下、0℃でアセト酢酸エチル3.60ml(28.2
mmol)を加え15分間攪拌した。この溶液にブチルリチ
ウム(15%ヘキサン溶液)17.3ml(27.0mmo
l)を加え20分間攪拌した。溶液を−78℃に冷却
し、無水THF20.0mlに溶解した参考例7で合成し
た化合物(33)4.80g(18.5mmol)を30分
間かけて加え、さらに2時間攪拌した。反応混合物を飽
和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食
塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃
縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチル
の3:1の混合溶媒で流し出したところ、7−〔2,3
−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−6−(プロパン
−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−5−ヒ
ドロキシ−3−オキソヘプタン酸エチル(化合物(3
4))を、5.74g、収率80.0%で無色油状物と
して得た。
=7.2Hz, 3H), 1.47(s,3H), 1.48(s,3H), 1.50 〜1.76
(m,2H), 2.17(s,3H), 2.57(dd,J=16.2 and 3.3Hz, 1H),
2.62 〜2.81(m,3H), 2.92(s,2H), 3.07(hept,J=6.7Hz,
1H), 3.49(s,2H), 3.61(d,J=3.3Hz,1H), 3.87 〜4.00
(m,1H), 4.17(q,J=7.2Hz,2H), 6.60(s,1H) ppm IR(液膜) 3524, 2968, 2932, 1746, 1716, 1628, 1594 cm -1 Mass (m/z, %) 390(M + ,100), 217(86)
(20.7mmol)にアルゴン雰囲気下室温でピバリン酸
80mg(0.78mmol)を加え、1時間30分間攪拌し
た溶液に、無水THF50mlに溶解した参考例8で合成
した化合物(34)6.20g(15.9mmol)を加
え、1時間攪拌した。この溶液を−78℃に冷却し、メ
タノール16.0ml、続いて水素化ホウ素ナトリウム6
60mg(17.6mmol)を3回に分けて加え1時間30
分間攪拌した。反応混合物を、30%過酸化水素水9
0.0gを0℃で攪拌した溶液に少量づつ加え、1晩攪
拌した。反応混合物を希塩酸に投じ酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を飽和食塩水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、
続いて飽和食塩水で2回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後
濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサン
と酢酸エチルの3:1の混合溶媒で流し出したところ、
7−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−6
−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル(化合物
(35))を5.43g、収率87.2%で無色油状物
として得た。
=7.1Hz, 3H), 1.49(s,3H), 1.50(s,3H), 1.46 〜1.78
(m,4H), 2.19(s,3H), 2.37(dd,J=15.5 and 5.5Hz,1H),
2.50(dd, 15.5 and 7.4Hz,1H), 2.60 〜2.83(m,2H), 2.
94(s,2H), 3.06(hept,J=6.8Hz,1H), 3.63 〜3.76(m,1
H), 4.13(q,J=7.1Hz,2H), 4.08〜4.30(m,2H), 4.42(bro
ad s,1H), 6.62(s,1H) ppm IR(液膜) 3480, 2968, 2932, 1738, 1592 cm -1 Mass (m/z, %) 392(M + ,40), 217(100), 201(28), 175(32)
83mmol)をメタノール8.0mlに加え、アルゴン雰囲
気下室温で攪拌した溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶
液1.20ml(6.00mmol)を加え30分間攪拌し
た。反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を飽和食塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウム
乾燥後濃縮した。濃縮物を無水トルエン12.0mlに溶
解し、アルゴン雰囲気下4時間加熱還流した。反応混合
物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エ
チルの1:1混合溶媒で流し出したところ、トランス
(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメ
チル−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン
−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラ
ン−2−オン(化合物(36))を794mg、収率8
1.0%で得た。
状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.20(d,J=6.8Hz,3H), 1.20(d,J=6.8Hz,3H), 1.44(s,3
H), 1.45(s,3H), 1.73〜2.07(m,4H), 1.87(d,J=3.2Hz,1
H), 2.17(s,3H), 2.62(ddd, J=17.4, 4.0 and1.5Hz,1
H), 2.61 〜2.84(m,2H), 2.77(dd,J=17.4 and 5.2Hz,1
H), 2.89(s,2H), 3.10(hept,J=6.8Hz,1H), 4.34 〜4.46
(m,1H), 4.66〜4.80(m,1H), 6.57(s,1H) ppm IR(KBr) 3436, 2968, 1694, 1594 cm -1 Mass (m/z, %) 346(M + ,70), 328(24), 217(100), 216(37), 215(28),
204(32), 201(63), 173(47), 159(34)
50mmol)を酢酸12.0mlに加え、アルゴン雰囲気
下、15℃の水浴下で硝酸(2M酢酸溶液)3.50ml
(7.00mmol)を加え、15分間攪拌した。反応混合
物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩
水、炭酸水素ナトリウム水溶液続いて飽和食塩水で2回
洗浄硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカ
ゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの1:1混合
溶媒で流し出したところ、トランス(±)−6−〔2,
3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−5−ニトロ−
6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−
イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2
−オン(化合物(37))を948mg、収率69.9%
で得た。
微粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.31(d,J=7.2Hz,3H), 1.32(d,J=7.2Hz,3H), 1.47(s,3
H), 1.47(s,3H), 1.40〜2.10(m,4H), 2.07(s,3H), 2.64
(ddd,J=17.6, 3.7 and 1.6Hz,1H), 2.64〜2.95(m,2H),
2.78(dd,J=17.6 and 5.0Hz,1H), 2.92(s,2H), 3.00〜3.
18(m,1H), 4.37〜4.47(m,1H), 4.70〜4.83(m,1H) ppm IR(KBr) 3456, 2976, 2936, 1706, 1592, 1528 cm -1 Mass (m/z, %) 391(M + ,100), 374(60), 262(33), 228(33), 202(37)
33mmol)を酢酸20.0mlに加え、アルゴン雰囲気
下、14〜13℃の水冷下で硝酸(2M酢酸溶液)5.
90ml(11.8mmol)を加え、30分間攪拌した。反
応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を
0.5N水酸化ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で
2回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を
シリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの2:1
続いて4:3の混合溶媒で流し出したところ、7−
〔2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−5−ニ
トロ−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン
−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル
(化合物(38))を1.62g、収率74.9%で黄
色粘性物として得た。
=7.6Hz,3H), 1.49(s,3H), 1.50(s,3H), 1.40〜1.80(m,4
H), 2.07(s,3H), 2.44(dd,J=16.1 and 4.9Hz,1H), 2.52
(dd,J=16.1 and 7.8Hz,1H), 2.67〜2.80(m,2H), 2.96
(s,2H), 3.04〜3.24(m,1H), 3.74〜3.90(m,2H), 4.06
(d,J=1.5Hz,1H), 4.16(q,J=7.2Hz,2H),4.20〜4.32(m,1
H) ppm IR(液膜) 3472, 2976, 2936, 1734, 1592, 1524 cm -1 Mass (m/z, %) 437(M + ,53), 420(46), 402(73), 384(30), 346(32),
230(33), 228(39), 81(47), 69(100)
5mmol)および酸化白金150mg(0.66mmol)をメ
タノール3.0mlに加え、水素雰囲気下、室温で4時間
30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、セ
ライトロ過した後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラム
にかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:3の混合溶媒で流
し出したところ、7−〔5−アミノ−2,3−ジヒドロ
−2,2,4−トリメチル−6−(プロパン−2−イ
ル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒド
ロキシヘプタン酸メチル(化合物(39))を210m
g、収率63.1%で無色粘性物として得た。
H), 1.48(s,3H), 1.30〜1.85(m,4H), 2.06(s,3H), 2.38
(dd,J=15.3 and 5.6Hz,1H), 2.52(dd,J=15.3 and 7.4H
z,1H), 2.56〜2.70(m,1H), 2.72〜2.88(m,1H), 2.97(m,
2H), 3.28〜3.48(m,1H), 3.60〜3.76(m,1H), 3.67(s,3
H), 4.13〜4.28(m,1H), 4.36〜4.64(m,2H) ppm IR(液膜) 3448, 2972, 1736, 1630 cm -1 Mass (m/z, %) 393(M + ,100), 232(11), 216(13)
82mmol)、炭酸カリウム160mg(1.16mmol)及
びα、α′−二臭化−O−キシレン150mg(0.56
8mmol)をDMF3.0mlに加え、アルゴン雰囲気下室
温で20時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ
酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で3回洗
浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカ
ゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:1の混
合溶媒で流し出したところ、7−〔2,3−ジヒドロ−
5−(イソインドリン−2−イル)−2,2,4−トリ
メチル−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラ
ン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸メチ
ル(化合物(40))を130mg、収率68.8%得
た。
粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.35(d,J=7.1Hz,6H), 1.49(s,3H), 1.50(s,3H), 1.42
〜1.80(m,4H), 1.82〜1.98(m,3H), 2.42(dd,J=15.5 and
5.4Hz,1H), 2.55(dd,J=15.5 and 7.4Hz,1H),2.64〜2.8
6(m,2H), 2.93(s,2H), 3.02〜3.38(m,1H), 3.69(s,3H),
3.70〜3.86(m,1H), 4.16〜4.70(m,6H), 7.27(s,4H) pp
m IR(KBr) 3468, 2960, 2928, 1724 1592 cm -1 Mass (m/z, %) 495(M + ,89), 446(33), 445(100), 444(30), 334(29),
333(67), 318(28)
34mmol)をメタノール2.0mlに加え、アルゴン雰囲
気下、0℃で攪拌した溶液に、5N水酸化ナトリウム水
溶液0.10ml(0.500mmol)を加え、30分間攪
拌した。反応混合物を希塩酸に投じ、続いて炭酸水素ナ
トリウム水溶液を溶液のpHが5〜6になるまで加え酢
酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で2回洗浄、
硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を無水トルエ
ン3.0mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、4時間加熱還
流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにか
け、ヘキサンと酢酸エチルの4:3の混合溶媒で流し出
したところ、トランス(±)−6−〔2,3−ジヒドロ
−5−(イソインドリン−2−イル)−2,2,4−ト
リメチル−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フ
ラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロ
ピラン−2−オン(化合物(41))を38mg、収率3
5.0%で得た。
微粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.35(broad d,J=7.1Hz,6H), 1.45(s,3H), 1.46(s,3
H), 1.70〜2.20(m,7H), 2.64(dd with fine coupling,
J=17.4 and 4.4Hz,1H), 2.79(dd,J=17.4 and 5.3Hz,1
H), 2.63〜2.97(m,2H), 2.89(s,2H), 4.36〜4.87(m,6
H), 7.27(s,4H) ppmIR(KBr) 3464, 2974, 2926, 1716 cm -1 Mass (m/z, %) 463(M + ,30), 446(31), 445(100), 444(35), 443(32),
334(27), 333(80), 318(27), 69(29)
7mmol)、炭酸カリウム530mg(3.83mmol)及び
臭化ベンジル0.29ml(2.43mmol)をDMF8.
0mlに加えアルゴン雰囲気下室温で1時間30分間攪拌
した。反応混合物を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出
した。抽出層を飽和食塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウ
ム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、
ヘキサンと酢酸エチルの1:1の混合溶媒で流し出した
ところ、7−〔5−ベンジルアミノ−2,3−ジヒドロ
−2,2,4−トリメチル−6−(プロパン−2−イ
ル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒド
ロキシヘプタン酸メチル(化合物(42))を421m
g、収率68.5%で得た。
晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶)1HNMR (300MHz,
CDCl3) δ1.36(d,J=7.3Hz,6H), 1.48(s,3H), 1.50(s,3H), 1.40
〜1.80(m,4H), 2.22(s,3H), 2.41(dd,J=15.5 and 5.4H
z,1H), 2.53(dd,J=15.5 and 7.5Hz,1H), 2.57〜2.90(m,
2H), 2.97(s,2H), 3.00〜3.18(m,1H), 3.24〜3.48(m,1
H), 3.68(s,3H), 3.58〜3.73(m,1H), 4.00(broad s,2
H), 4.16〜4.60(m,3H), 7.24〜7.54(m,5H) ppm IR(KBr) 3456, 2964, 2936, 1744 cm -1 Mass (m/z, %) 483(M + ,100), 433(53), 349(35), 230(66), 91(40)
7mmol)をメタノール8.0mlに加え、アルゴン雰囲気
下、0℃で攪拌した溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶
液0.5ml(2.50mmol)を加え、15分間攪拌し
た。反応混合物を希塩酸に投じ、続いて炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を溶液のpHが4〜5になるまで加え酢酸エ
チルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で2回洗浄、硫酸
マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を無水トルエン1
0.0mlに溶解し、アルゴン雰囲気下4時間加熱還流し
た。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘ
キサンと酢酸エチルの1:1の混合溶媒で流し出したと
ころ、トランス(±)−6−〔5−ベンジルアミノ−
2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−6−(プ
ロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エ
チル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン
(化合物(43))を450mg、収率78.8%で得
た。
状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.37(d,J=7.3Hz,3H), 1.38(d,J=7.3Hz,3H), 1.44(s,3
H), 1.45(s,3H), 1.74〜2.10(m,4H), 2.19(s,3H), 2.63
(d with fine coupling, J=17.5Hz,1H), 2.78(dd,J=17.
5 and 5.1Hz,1H), 2.60 〜3.00(m,2H), 2.92(s,2H), 3.
95(broad s,2H), 4.36〜4.48(m,1H), 4.68〜4.86(m,1
H), 7.28〜7.51(m,5H) ppm IR(KBr) 3548, 2972, 2928, 1718 cm -1 Mass (m/z, %) 451(M + ,58), 433(49), 361(21), 230(100), 91(74)
64mmol)、炭酸カリウム115mg(0.832mmol)
及びヨウ化メチル0.10ml(1.61mmol)をDMF
2.0mlに加え、アルゴン雰囲気下室温で30分間攪拌
した。反応混合物を水に投じ、酢酸エチルで抽出した。
抽出層を飽和食塩水で2回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥
後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサ
ンと酢酸エチルの1:1の混合溶媒で流し出したとこ
ろ、7−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル
−5−メチルアミノ−6−(プロパン−2−イル)ベン
ゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘ
プタン酸メチル(化合物(44))を61mg、収率4
1.2%で得た。
晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶) 1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.34(d,J=7.3Hz,6H), 1.47(s,3H), 1.49(s,3H), 1.40
〜1.78(m,4H), 2.16(s,3H), 2.39(dd,J=15.5 and 5.4H
z,1H), 2.52(dd,J=15.5 and 7.5Hz,1H), 2.67(s,3H),
2.60〜2.86(m,2H), 2.95(s,2H), 3.20〜3.50(m,1H), 3.
68(s,3H), 3.58〜3.82(m,1H), 4.16〜4.30(m,1H), 4.30
〜4.62(m,2H) ppm IR(KBr) 3440, 2932, 1745 cm -1 Mass (m/z, %) 407(M + ,100), 375(25), 357(14)
58mmol)をメタノール2.0mlに加え、アルゴン雰囲
気下0℃で攪拌した溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶
液0.15ml(0.750mmol)を加え、40分間攪拌
した。反応混合物を希塩酸に投じ、続いて炭酸水素ナト
リウム水溶液を溶液のpHが4〜5になるまで加え酢酸
エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で2回洗浄、硫
酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を無水トルエン
3.0mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、5時間30分間
加熱還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム
にかけ、ヘキサンと酢酸エチルの1:1の混合溶媒で流
し出したところ、トランス(±)−6−〔2,3−ジヒ
ドロ−2,2,4−トリメチル−5−メチルアミノ−6
−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−
オン(化合物(45))を78mg、収率80.6%で無
色不定形固体として得た。
H), 1.44(s,3H), 1.74〜2.10(m,4H), 2.15(s,3H), 2.56
〜2.94(m,4H), 2.65(s,3H), 2.90(s,2H), 3.25〜3.75
(m,1H), 4.36〜4.44(m,1H), 4.66〜4.84(m,1H) ppm IR(KBr) 3464, 2970, 2934, 1728, 1596 cm -1 Mass (m/z, %) 375(M + ,100), 357(15), 231(23), 230(28)
mmol)を酢酸25mlに溶かし、アルゴン雰囲気下10℃
で硝酸(2M酢酸溶液)17.2ml(34.4mmol)を
20分間かけて滴下した。1時間30分攪拌後反応液を
水に投じ酢酸エチルで抽出、抽出層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、0.5N水酸化ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮
した。濃縮物をメタノール40mlに溶かし5N水酸化ナ
トリウム水溶液20mlを加え、0℃で30分間続いて室
温で1日攪拌した。反応液を1N塩酸に投じ酢酸エチル
で抽出、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシ
ウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにか
け、酢酸エチルとヘキサンの1:1混合溶媒で流し出し
たところ、3−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−
テトラメチル−5−ニトロベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕プロパノール(化合物(46))を3.42g、収
率53.5%で黄色油状物として得た。
(s,3H), 2.70(t,J=7.0Hz,2H), 2.97(s,2H), 3.53(t,J=
6.0Hz,2H) ppm IR(液膜) 3396, 2972, 2936 cm -1 Mass (m/z, %) 279(M + ,100), 262(63), 234(62), 216(67), 173(38),
128(54), 115(60), 91(66), 77(39)
5mmol)をメタノール25mlと水12.5mlの混合溶媒
に溶かし、10% Pd/C、90mgを加えた。続いて
アルゴン雰囲気下室温で水素化ホウ素ナトリウム510
mg(13.5mmol)を10分間かけて加えた後3時間3
0分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後セライ
トろ過し、ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢
酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウム乾燥後濃縮しシリカゲルカラムにかけて酢
酸エチルで流し出したところ、3−〔5−アミノ−2,
3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕プロパノール(化合物(4
7))を1.36g、収率80.9%で得た。
晶、酢酸エチルとヘキサンより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.46(s,6H), 1.67〜1.79(m,2H), 2.06(s,3H), 2.10
(s,3H), 2.69〜2.77(m,2H), 2.96(s,2H), 3.02〜3.15
(m,1H), 3.20〜3.38(m,2H), 3.45〜3.53(m,2H) ppm IR(KBr) 3394, 3196, 2976, 2922, 2866, 1628 cm -1 Mass (m/z, %) 249(M + ,100), 204(19), 189(15), 174(7), 146(3), 1
30(2), 91(2)
0mmol)をDMF10mlに溶かし、炭酸カリウム2.2
1g(16.0mmol)を加えた。続いてヨウ化メチル
1.0ml(16.0mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、
室温で一晩攪拌した。反応液を水に投じヘキサンで抽出
した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾
燥後濃縮し、シリカゲルカラムにかけて酢酸エチルとヘ
キサンの1:2混合溶媒で流し出したところ、3−
〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−
5−ジメチルアミノベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕プ
ロパノール(化合物(48))を917mg、収率82.
8%で無色油状物として得た。
(s,3H), 2.68(t,J=6.7Hz,2H), 2.79(s,6H), 2.87〜2.94
(m,2H), 2.92(s,2H), 3.46〜3.55(m,2H) ppm IR(液膜) 3460, 2972, 2928 cm -1 Mass (m/z, %) 277(M + ,100), 262(11), 232(15), 218(13), 189(7),
147(5), 91(4)
1mmol)をジメチルスルホキシド10mlと無水THF
2.5mlの混合溶媒に溶かし、トリエチルアミン2.4
2ml(17.4mmol)を加えた。続いて三酸化イオウピ
リジン錯体2.21g(13.9mmol)を加え、アルゴ
ン雰囲気下、室温で一時間攪拌した。反応液を0.5N
塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した後、水層をpH5〜6
に中和し再び酢酸エチルで抽出した。抽出層をあわせて
水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮
し、シリカゲルカラムにかけて酢酸エチルとヘキサンの
1:6混合溶媒で流し出したところ、、3−〔2,3−
ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−5−ジメチ
ルアミノベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕プロパナール
(化合物(49))を652mg、収率76.2%で無色
油状物として得た。
8 and 1.8Hz,1H), 2.78(s,6H), 2.85 〜2.90(m,2H), 2.
88(s,2H), 9.82(t,J=1.8Hz,1H) ppm IR(KBr) 2972, 2928, 1728 cm -1 Mass (m/z, %) 275(M + ,100), 260(13), 232(36), 219(13), 218(12),
188(9), 173(7), 91(7)
を0℃アルゴン雰囲気下で無水THF5mlにけん濁さ
せ、アセト酢酸エチル0.41ml(3.22mmol)を加
えて、40分間攪拌した。この溶液にブチルリチウム
(15%ヘキサン溶液)2.06ml(3.22mmol)を
加え、30分間攪拌した。反応液を−78℃に冷却し、
参考例12で合成した化合物(49)590mg(2.1
5mmol)を3mlの無水THFに溶かして加えた。2時間
攪拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢
酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水で洗浄、
硫酸マグネシウム乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムにか
けて酢酸エチルとヘキサンの1:3混合溶媒で流し出し
たところ、7−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−
テトラメチル−5−ジメチルアミノベンゾ〔b〕フラン
−7−イル〕−5−ヒドロキシ−3−オキソヘプタン酸
エチル(化合物(50))を445mg、収率51.1%
で淡黄色油状物として得た。
〜1.75(m,2H), 2.11(s,3H), 2.18(s,3H), 2.50〜2.80
(m,4H), 2.78(s,3H), 2.79(s,3H), 2.90(s,2H),3.50(s,
2H), 3.67(d,J=3.6Hz,1H), 3.85〜3.96(m,1H), 4.17(q,
J=7.2Hz,1H) ppm IR(液膜) 3520, 2912, 2784, 1744 cm -1 Mass (m/z, %) 405(M + ,100), 359(24), 275(34), 232(49), 217(21),
202(16), 188(17), 173(13), 159(12), 115(12), 43(2
1)
(1.0MTHF溶液)1.49ml(1.49mmol)を
加えアルゴン雰囲気下、室温で1時間攪拌した。続いて
参考例13で合成した化合物(50)401mg(0.1
mmol)を4mlの無水THFに溶かして加え、50分間攪
拌した。反応液を−78℃に冷却し、メタノール1.5
mlを加えた後、水素化ホウ素ナトリウム45mg(1.2
mmol)を加え1時間35分間攪拌した。反応液を0℃と
し、30%過酸化水素水4mlを加え室温で一晩攪拌し
た。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エ
チルで抽出、抽出層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥
後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ酢酸エチ
ルとヘキサンの1:1混合溶媒で流し出したところ、7
−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル
−5−ジメチルアミノベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕
−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル(化合物(5
1))を241mg、収率59.8%で黄色油状物として
得た。
〜1.75(m,4H), 2.12(s,3H), 2.18(s,3H), 2.37(dd,J=1
5.6 and 5.9Hz,1H), 2.52(dd,J=15.6 and 7.2Hz,1H),
2.54〜2.63(m,1H), 2.70〜2.80(m,1H), 2.78(s,3H), 2.
80(s,3H), 2.93(s,2H), 3.61〜3.75(m,1H), 4.13(q,J=
7.1Hz,2H), 4.15〜4.28(m,1H), 4.32(swith fine coupl
ing,1H), 4.48(S,1H) ppm IR(液膜) 3468, 2976, 2932, 2784, 1738 cm -1 Mass (m/z, %) 407(M + ,100), 362(7), 335(4), 232(23), 217(9), 20
2(6), 188(7), 173(3), 117(3), 43(5)
72mmol)をメタノール3mlに溶かし、5N水酸化ナト
リウム水溶液0.34ml(1.7mmol)を加え、アルゴ
ン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出、抽出層を
水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後濃縮し
た。濃縮物を無水トルエン5mlに溶かしアルゴン雰囲気
下6時間加熱還流した。反応液を濃縮後シリカゲルカラ
ムにかけて酢酸エチルで流し出したところ、トランス−
(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テ
トラメチル−5−ジメチルアミノベンゾ〔b〕フラン−
7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン
−2−オン(化合物(52))を43mg、収率20.8
%で淡黄色油状物として得た。
2.07(m,1H), 2.11(s,3H), 2.20(s,3H), 2.56〜2.80(m,4
H), 2.78(s,6H), 2.88(s,2H), 4.35〜4.44(m,1H), 4.65
〜4.76(m,1H) ppm IR(液膜) 3456, 2928, 2784, 1730 cm -1 Mass (m/z, %) 361(M + ,100), 343(18), 232(19), 216(15), 202(9),
188(9), 173(7), 91(6), 43(7)
46mmol)をエタノール10mlに溶かし、ベンズアルデ
ヒド1.39ml(13.7mmol)を加え、アルゴン雰囲
気下、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、メタノー
ル7mlと塩化メチレン15mlの混合溶媒に溶かし、アル
ゴン雰囲気下0℃にて水素化ホウ素ナトリウム619mg
(16.4mmol)を加えた。10分後室温へ昇温させ1
時間30分間攪拌した。反応液に少量のアセトンを加え
しばらく攪拌後飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸
エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水で洗浄、硫
酸マグネシウム乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムにかけ
て酢酸エチルとヘキサンの1:2混合溶媒で流し出した
ところ、3−〔5−ベンジルアミノ−2,3−ジヒドロ
−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−
7−イル〕プロパノール(化合物(53))を1.27
g、収率79.9%で得た。
晶、酢酸エチルとヘキサンより再結晶) 1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.49(s,6H), 1.70〜1.80(m,2H), 2.15(s,3H), 2.23
(s,3H), 2.68〜2.76(m,2H), 2.88〜3.03(m,1H), 2.96
(s,2H), 3.46〜3.54(m,2H), 3.94(s,2H), 7.27〜7.44
(m,5H) ppm IR(KBr) 3460, 2936 cm -1 Mass (m/z, %) 339(M + ,30), 248(40), 233(40), 204(37), 189(27),
174(22), 91(100)
75mmol)をDMF20mlに溶かし、炭酸カリウム2.
59g(18.8mmol)を加えた。続いてヨウ化メチル
1.40ml(22.5mmol)を加え、アルゴン雰囲気
下、室温で一晩攪拌した。反応液を水に投じヘキサンで
抽出、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウ
ム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、
酢酸エチルとヘキサンの1:6続いて1:3の混合溶媒
で流し出したところ、3−〔5(N−−ベンジル−N−
メチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−
テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕プロパノ
ール(化合物(54))を1.10g、収率68.4%
で無色油状物として得た。
(s,3H), 2.27(s,3H), 2.66(s,3H), 2.71(t,J=6.7Hz,2
H), 2.90(t,J=7.0Hz,1H), 2.94(s,2H), 3.44〜3.58(m,2
H), 4.14(s,2H), 7.20〜7.43(m,5H) ppm IR(液膜) 3464, 2972, 2932, 1592 cm -1 Mass (m/z, %) 353(M + ,81), 262(100), 218(42), 91(44)
3mmol)をジメチルスルホキシド10.0mlに加え、ア
ルゴン雰囲気下、室温で攪拌した溶液に、トリエチルア
ミン1.33ml(9.54mmol)、無水THF3.0ml
及び三酸化イオウピリジン錯体1.30g(8.17mm
ol)を順次加え、20分間攪拌した。反応混合物を希塩
酸に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で
3回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を
シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチル15:
1の混合溶媒で流し出したところ、3−〔5−(N−ベ
ンジル−N−メチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−2,
2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕プロパナール(化合物(55))を800mg、収率
83.6%で無色不定形固体として得た。
(m,2H), 2.65(s,3H), 2.84〜2.94(m,2H), 2.90(s,2H),
4.13(s,2H), 7.20〜7.42(m,5H), 9.82(t,J=1.8Hz,1H) p
pm IR(KBr) 3488, 2972, 2932, 1726, 1592 cm -1 Mass (m/z, %) 351(M + ,70), 260(100), 218(38), 91(42)
を無水THF5.0mlに懸濁した溶液にアルゴン気流
下、室温でアセト酢酸エチル0.41ml(3.22mmo
l)を加え20分間攪拌した。この溶液を0℃に冷却
し、ブチルリチウム(15%ヘキサン溶液)2.0ml
(3.13mmol)を加え25分間攪拌した。溶液を−7
8℃に冷却し、無水THF12.0mlに溶解した参考例
16で合成した化合物(55)728mg(2.07mmo
l)を20分間かけて加え、さらに1時間攪拌した。反
応混合物を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽
出層を飽和食塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後
濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサン
と酢酸エチルの4:1の混合溶媒で流し出したところ、
7−〔5−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)−2,
3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチルベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕−5−ヒドロキシ−3−オキ
ソヘプタン酸エチル(化合物(56))を738mg、収
率74.0%で無色油状物として得た。
H), 2.19(s with fine coupling, 3H), 2.26(s,3H), 2.
50〜2.84(m,4H), 2.66(d,J=2.1Hz,3H), 2.93(s,2H), 3.
50(s,2H), 3.66(t,J=3.9Hz,1H), 3.83〜3.98(m,1H), 4.
13(d,J=5.7Hz,2H), 4.17(q,J=7.2Hz,2H), 7.20〜7.42
(m,5H) ppm IR(液膜) 3524, 2976, 2932, 1742, 1716, 1648 cm -1 Mass (m/z, %) 481(100M+ ), 390(24), 260(23), 218(38), 216(52), 9
1(53)
(2.20mmol)にアルゴン雰囲気下室温でピバリン酸
10mg(0.098mmol)を加え、1時間20分間攪拌
した溶液に、無水THF10.0mlに溶解した参考例1
7で合成した化合物(56)721mg(1.50mmol)
を加え、1時間25分間攪拌した。この溶液を−78℃
に冷却し、メタノール2.0ml、続いて水素化ホウ素ナ
トリウム62mg(1.64mmol)を加え、1時間30分
間攪拌した。反応混合物を、30%過酸化水素水10.
0gを0℃で攪拌した溶液に少量づつ加え、2時間攪拌
した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽
出層を飽和食塩水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、続いて
飽和食塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮し
た。濃縮物にメタノール7.0mlを加え、アルゴン雰囲
気下、室温で攪拌した溶液に、5N水酸化ナトリウム水
溶液0.6ml(3.00mmol)を加え45分間攪拌し
た。反応混合物を希塩酸に投じ、続いて炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を溶液のpHが4〜5になるまで加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で2回洗浄、硫
酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を無水トルエン
5.0mlに溶解し、アルゴン雰囲気下3時間15分間加
熱還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムに
かけヘキサンと酢酸エチルの1:1の混合溶媒で流し出
したところ、トランス−(±)−6−〔5−(N−ベン
ジル−N−メチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−2,
2,4,6−テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−
オン(化合物(57))を505mg、収率77.1%で
無色油状物として得た。
(s,3H), 2.56〜2.84(m,4H), 2.65(s,3H), 2.90(s,2H),
4.13(s,2H), 4.33〜4.46(m,1H), 4.64〜4.78(m,1H), 7.
20〜7.47(m,5H) ppm IR(液膜) 3450, 2970, 2930, 1723, 1709, 1590 cm -1 Mass (m/z, %) 437(M + ,100), 419(37), 346(33), 216(87), 91(56)
5mmol)を酢酸30.0mlに加え、アルゴン雰囲気下、
14〜13℃の水浴下で硝酸(2M酢酸溶液)12.0
ml(24.0mmol)を加え1時間20分間攪拌した。反
応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を、
0.5N水酸化ナトリウム水溶液続いて飽和食塩水で2
回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシ
リカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1
の混合溶媒で流し出したところ、3−〔2,3−ジヒド
ロ−2,2,4−トリメチル−5−ニトロ−6−(プロ
パン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕プロ
パノール(化合物(58))を2.21g、収率62.
9%で得た。
晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶) 1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.30(d,J=7.2Hz,6H), 1.50(s,6H), 1.72〜1.84(m,2
H), 2.07(s,3H), 2.10〜2.25(m,1H), 2.73(t,J=7.3Hz,2
H), 2.95(s,2H), 3.05〜3.25(m,1H), 3.53〜3.68(m,2H)
ppm IR(KBr) 3328, 2976, 2936, 1590, 1520 cm -1 Mass (m/z, %) 307(M + ,100), 290(75), 264(32), 262(25)
85mmol)および10%Pd/C 630mgをメタノー
ル36.0mlと水18.0mlの混合溶媒に加え、アルゴ
ン雰囲気下、水冷下で攪拌した溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム640mg(16.9mmol)を20分間かけて4
回に分けて加え、さらに30分間攪拌した。反応混合物
に酢酸エチルを加えセライトロ過した。ロ液を分液ロー
トに移し1N塩酸を加え、水層のpHを酸性にした後、
炭酸水素ナトリウム水溶液を水層のpHが8〜9となる
まで加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で2
回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシ
リカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1
の混合溶媒で流し出したところ、3−〔5−アミノ−
2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−6−(プ
ロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕プ
ロパノール(化合物(59))を2.00g、収率9
2.0%で得た。
晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶) 1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.38(d,J=7.3Hz,6H), 1.46(s,6H), 1.66〜1.80(m,2
H), 2.04(s,3H), 2.72(t,J=6.6Hz,2H), 2.96(s,2H), 3.
08〜3.28(m,1H), 3.30〜3.55(m,4H) ppm IR(KBr) 3508, 3424, 3332, 2972, 2936, 1632 cm -1 Mass (m/z, %) 277(M + ,100), 232(9), 218(16)
(1.97mmol)、炭酸カリウム600mg(4.34mm
ol)及びヨウ化メチル0.40ml(6.43mmol)をD
MF6.0mlに加え、アルゴン雰囲気下室温で3時間攪
拌した。反応混合物を水に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を飽和食塩水で2回洗浄、硫酸マグネシウム
乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘ
キサンと酢酸エチルの4:1の混合溶媒で流し出したと
ころ、3−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチ
ル−5−ジメチルアミノ−6−(プロパン−2−イル)
ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕プロパノール(化合物
(60))を530mg、収率88.2%で得た。
晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶) 1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.31(d,J=7.1Hz,6H), 1.47(s,6H), 1.66〜1.84(m,2
H), 2.12(s,3H), 2.70(t,J=6.8Hz,2H), 2.76(s,6H), 2.
90(s,2H), 3.04〜3.36(m,1H), 3.42〜3.64(m,2H)ppm IR(KBr) 3372, 2968, 2924, 2876, 1590 cm -1 Mass (m/z, %) 305(M + ,100), 290(33), 275(25), 262(30), 261(32)
(1.64mmol)をジメチルスルホキシド6.0mlに加
え、アルゴン雰囲気下室温で攪拌した溶液に、トリエチ
ルアミン0.95ml(6.82mmol)、無水THF2.
0ml及び三酸化イオウピリジン錯体930mg(5.84
mmol)を順次加え、20分間攪拌した。反応混合物を希
塩酸に投じヘキサンで抽出した。抽出層を飽和食塩水で
3回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を
シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの1
0:1の混合溶媒で流し出したところ、3−〔2,3−
ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−5−ジメチルアミ
ノ−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−
7−イル〕プロパナール(化合物(61))を415m
g、収率83.5%で無色不定形固体として得た。
〜2.73(m,2H), 2.77(s,6H), 2.87(s,2H), 2.89〜2.99
(m,2H), 3.25〜3.65(m,1H), 9.84(broad s,1H) ppm IR(KBr) 2968, 2908, 1724, 1590 cm -1 Mass (m/z, %) 303(M + 100), 274(29), 260(26)
無水THF3.0mlに懸濁した溶液にアルゴン気流下、
0℃でアセト酢酸エチル0.29ml(2.28mmol)を
加え20分間攪拌した。この溶液にブチルリチウム(1
5%ヘキサン溶液)1.45ml(2.27mmol)を加え
25分間攪拌した。溶液を−78℃に冷却し、無水TH
F3.0mlに溶解した参考例21で合成した化合物(6
1)381mg(1.26mmol)を10分間かけて加え、
さらに35分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を飽
和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食
塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃
縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチル
の5:1の混合溶媒で流し出したところ、7−〔2,3
−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−5−ジメチルア
ミノ−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン
−7−イル〕5−ヒドロキシ−3−オキソヘプタン酸エ
チル(化合物(62))を412mg、収率75.7%で
無色油状物として得た。
46(s,6H), 1.56〜1.76(m,2H), 2.11(s,3H), 2.50〜2.84
(m,11H), 2.89(s,2H), 3.50(s,2H), 3.84 〜4.05(m,1
H), 4.18(q,J=7.2Hz,2H) ppm IR(液膜) 3536, 2972, 2928, 1748, 1718, 1648 cm -1 Mass (m/z, %) 433(M + ,100), 387(20)
(1.35mmol)にアルゴン雰囲気下室温でピバリン酸
5mg(0.05mmol)を加え、1時間30分間攪拌した
溶液に、無水THF4.0mlに溶解した参考例22で合
成した化合物(62)396mg(0.91mmol)を加
え、1時間10分間攪拌した。この溶液を−78℃に冷
却し、メタノール1.0ml、続いて水素化ホウ素ナトリ
ウム43mg(1.14mmol)を加え、1時間攪拌した。
反応混合物を、30%過酸化水素水6.0gを0℃で攪
拌した溶液に少量づつ加え、3時間攪拌した。反応混合
物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩
水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で3
回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物にメ
タノール3.0mlを加え、アルゴン雰囲気下、室温で攪
拌した溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液0.40ml
(2.00mmol)を加え25分間攪拌した。反応混合物
を希塩酸に投じ、続いて炭酸水素ナトリウム水溶液を溶
液のpHが4〜5になるまで加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を飽和食塩水で2回洗浄、硫酸マグネシウム
乾燥後濃縮した。濃縮物を無水トルエン5.0mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下6時間加熱還流した。反応混合物
を濃縮し、シリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチ
ルの1:1の混合溶媒で流し出したところ、トランス−
(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメ
チル−5−ジメチルアミノ−6−(プロパン−2−イ
ル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒド
ロキシテトラヒドロピラン−2−オン(化合物(6
3))を230mg、収率64.7%で得た。
粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.32(d,J=7.2Hz,3H), 1.33(d,J=7.2Hz,3H), 1.43(s,3
H), 1.44(s,3H), 1.70〜2.15(m,4H), 2.11(s,3H), 2.57
〜2.90(m,4H), 2.77(s,6H), 2.87(s,2H), 3.20〜3.80
(m,1H), 4.35〜4.46(m,1H), 4.67〜4.84(m,1H) ppm IR(KBr) 3464, 2968, 2932, 1714, 1590 cm -1 Mass (m/z, %) 389(M + ,100), 371(26)
19mmol)およびベンズアルデヒド0.60ml(5.9
0mmol)をエタノール10.0mlに加え、アルゴン雰囲
気下、室温で35分間攪拌後、ベンズアルデヒド0.1
0ml(0.984mmol)を加え、さらに1時間攪拌し
た。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム350mg(9.
25mmol)およびメタノール1.0mlを加え2時間30
分間攪拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、続いて炭
酸水素ナトリウム水溶液を溶液のpHが8〜9になるま
で加え酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で2
回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシ
リカゲルカラムにかけ、ヘキサンと塩化メチレンの5:
1の混合溶媒で流し出したところ、3−〔5−ベンジル
アミノ−2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−
6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−
イル〕プロパノールを1.47g収率95.8%で得
た。3−〔5−ベンジルアミノ−2,3−ジヒドロ−
2,2,4−トリメチル−6−(プロパン−2−イル)
ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕プロパノール674mg
(1.84mmol)、炭酸カリウム522mg(3.78mm
ol)およびヨウ化メチル0.35ml(5.62mmol)を
DMF5.0mlに加え、アルゴン雰囲気下、室温で11
時間30分間攪拌後、ヨウ化メチル0.35ml(5.6
2mmol)を加え、さらに19時間30分間攪拌した。反
応混合物を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽
出層を飽和食塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後
濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサン
と酢酸エチルの2:1の混合溶媒で流し出したところ、
3−〔5−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)−2,
3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチル−6−(プロパ
ン−2−イル)−ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕プロ
パノール(化合物(64))を477mg、収率68.2
%で無色油状物として得た。
H), 1.74〜1.92(m,2H), 2.20(s,3H), 2.66(s,3H), 2.76
(t,J=7.4Hz,2H), 2.92(s,2H), 3.54〜3.76(m,2H), 3.82
〜4.34(m,3H), 7.22〜7.46(m,5H) ppm
4mmol)をジメチルスルホキシド6.0mlに加え、アル
ゴン雰囲気下、室温で攪拌した溶液に、トリエチルアミ
ン0.60ml(4.30mmol)、無水THF2.0ml及
び三酸化イオウピリジン錯体595mg(3.74mmol)
を順次加え、30分間攪拌した。反応混合物を希塩酸に
投じ酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で3回洗
浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカ
ゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの15:1の
混合溶媒で流し出したところ、3−〔2,3−ジヒドロ
−5−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)−2,2,
4−トリメチル−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕プロパナール(化合物(6
5))を378mg、収率80.3%で無色不定形固体と
して得た。
45(s,6H), 2.20(s,3H),2.65(s,3H), 2.68〜2.80(m,2H),
2.90(s,2H), 2.94〜3.04(m,2H), 3.86〜4.26(m,3H),
7.21〜7.41(m,5H), 9.88(broad s,1H) ppm IR(KBr) 2968, 2932, 1722, 1588 cm -1 Mass (m/z, %) 379(M + ,100), 288(95), 273(59), 91(28)
無水THF2.5mlに懸濁した溶液にアルゴン気流下、
室温でアセト酢酸エチル0.185ml(1.45mmol)
を加え20分間攪拌した。この溶液を0℃に冷却しブチ
ルリチウム(15%ヘキサン溶液)0.93ml(1.4
5mmol)を加え20分間攪拌した。溶液を−78℃に冷
却し、無水THF4.0mlに溶解した参考例24で合成
した化合物(65)369mg(0.97mmol)を10分
間かけて加え、さらに1時間攪拌した。反応混合物を飽
和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食
塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃
縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチル
の5:1の混合溶媒で流し出したところ、7−〔2,3
−ジヒドロ−5−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)
−2,2,4−トリメチル−6−(プロパン−2−イ
ル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−5−ヒドロキシ
−3−オキソヘプタン酸エチル(化合物(66))を3
95mg、収率79.7%で無色油状物として得た。
2.20(s,3H), 2.75〜2.96(m,4H), 2.66(s,3H), 2.91(s,2
H), 3.15〜3.38(m,1H), 3.51(s,2H), 3.85〜4.30(m,3
H), 4.19(q,J=7.2Hz,2H), 7.20〜7.45(m,5H) ppm IR(液膜) 3492, 2972, 2932, 1746, 1714, 1650 cm -1 Mass (m/z, %) 509(M + ,85), 418(28), 379(45), 288(68), 273(61),
245(28), 244(75), 230(34), 229(39), 228(36), 214(3
5), 91(100)
(1.10mmol)にアルゴン雰囲気下室温でピバリン酸
5mg(0.049mmol)を加え、1時間20分間攪拌し
た溶液に、無水THF5.0mlに溶解した参考例25で
合成した化合物(66)380mg(0.747mmol)を
加え1時間30分間攪拌した。この溶液を−78℃に冷
却し、メタノール0.8ml、続いて水素化ホウ素ナトリ
ウム32mg(0.846mmol)を加え、1時間攪拌し
た。反応混合物を、30%過酸化水素水5.0gを0℃
で攪拌した溶液に少量づつ加え、2時間30分間攪拌し
た。 反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽
出層を飽和食塩水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、続いて
飽和食塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮し
た。濃縮物にメタノール5.0mlを加え、アルゴン雰囲
気下、室温で攪拌した溶液に、5N水酸化ナトリウム水
溶液0.30ml(1.50mmol)を加え30分間攪拌し
た。反応混合物を希塩酸に投じ、続いて炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を溶液のpHが4〜5になるまで加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で2回洗浄、硫
酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を無水トルエン
6.0mlに溶解し、アルゴン雰囲気下6時間加熱還流し
た。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけヘキ
サンと酢酸エチルの1:1の混合溶媒で流し出したとこ
ろ、トランス−(±)−6−〔5−(N−ベンジル−N
−メチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−2,2,4−ト
リメチル−6−(プロパン−2−イル)−ベンゾ〔b〕
フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒド
ロピラン−2−オン(化合物(67))を266mg、収
率76.6%で無色不定形固体として得た。
2.19(s,3H), 2.57〜3.02(m,3H), 2.65(s,3H), 2.79(dd,
J=17.5 and 5.1Hz,1H), 2.90(s,2H), 3.83〜4.25(m,3
H), 4.38〜4.47(m,1H), 4.74〜4.87(m,1H), 7.22〜7.42
(m,5H) ppm IR(KBr) 3462, 2968, 2928, 1714, 1589 cm -1 Mass (m/z, %) 465(M + ,54), 374(41), 244(64), 230(27), 229(43),
228(32), 214(30), 91(100)
3.8mmol)を無水THF25mlにけん濁させ、0℃、
アルゴン気流下にてアセト酢酸エチル、3.03ml(2
3.8mmol)を加え30分間攪拌した。ブチルリチウム
(15%ヘキサン溶液)、15.2ml(23.8mmol)
を加え、30分間攪拌後反応液を−78℃に冷却し、2
−(2−メチル−2−プロペン−1−イル)−5−(プ
ロパン−2−イル)フェノールを原料とし参考例1〜3
の方法により合成した3−〔2,3−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕
フラン−7−イル〕プロパナール(68)4.55g
(18.5mmol)を15mlの無水THFに溶解させた溶
液を加え1時間55分間攪拌した。反応液を水に投じ酢
酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾
燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、酢酸
エチルとヘキサンの1:3混合溶媒で流し出したところ
7−〔2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−6−(プ
ロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−
5−ヒドロキシ−3−オキソヘプタン酸エチル(化合物
(69))を4.50g、収率64.7%で無色油状物
として得た。
=7.2Hz,3H), 1.47(s,3H), 1.47(s,3H), 1.54〜1.78(m,2
H), 2.58(dd,J=16.3 and 3.3Hz,1H), 2.66〜2.84(m,3
H), 2.99(s,2H), 3.09(hept,J=6.8Hz,1H), 3.49(s,2H),
3.59(d,J=3.7Hz,1H), 3.89〜4.00(m,1H), 4.17(q,J=7.
2Hz,2H), 6.78(d,J=7.8Hz,1H), 6.98(d,J=7.8Hz,1H) pp
m IR(液膜) 3524, 2972, 1740, 1714 cm -1 Mass (m/z, %) 376(M + ,49), 358(14), 330(10), 246(20), 203(100),
189(20), 159(22),43(15)
室温にてトリエチルボラン(1.0M、THF溶液)1
4.2ml(14.2mmol)を加え、1時間攪拌した。こ
の溶液に参考例26で合成した化合物(69)4.44
g(11.8mmol)を無水THF50mlに溶解させた溶
液を加えた。55分後、−78℃に冷却し、メタノール
17.7mlを加えた。続いて水素化ホウ素ナトリウム6
69mg(17.7mmol)を10分間かけて徐々に加え、
45分間攪拌した。反応液を30%過酸化水素水50ml
と水100mlの混合溶媒に0℃で注ぎ、室温で一晩攪拌
した。飽和塩化アンモニウム水溶液に反応混合物を投じ
酢酸エチルで抽出、抽出層を水、飽和食塩水、飽和チオ
硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マ
グネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラム
にかけ酢酸エチルとヘキサンの1:2混合溶媒で流し出
したところ、7−〔2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−
7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル
(化合物(70))を3.91g、収率87.7%で無
色油状物として得た。
=7.1Hz,3H), 1.48(s,3H), 1.49(s,3H), 1.50〜1.65(m,3
H), 1.65〜1.80(m,1H), 2.38(dd,J=15.5 and 5.4Hz,1
H), 2.51(dd,J=15.5 and 7.4Hz,1H), 2.63〜2.87(m,2
H), 3.02(s withfine coupling , 1H), 3.09(hept,J=6.
8Hz,1H), 3.65〜3.77(m,1H), 4.13(q,J=7.1Hz,2H), 4.1
5〜4.27(m,1H), 4.24(s with fine coupling ,1H), 4.4
0(s with fine coupling ,1H), 6.81(d,J=7.8Hz,1H),
7.00(d,J=7.8Hz,1H) ppm IR(KBr) 3456, 3044, 2976, 2872, 1730cm-1 Mass (m/z, %) 378(M + ,100), 360(49), 203(88), 189(35), 161(32),
69(18)
79mmol)をメタノール20mlに溶かし、1N水酸化ナ
トリウム水溶液14.7ml(14.7mmol)を0℃にて
加え、アルゴン雰囲気下室温で40分間攪拌した。反応
液を1N塩酸に投じ酢酸エチルで抽出、抽出層を水、飽
和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃
縮物を酢酸エチル20mlに溶かし、トリフルオロ酢酸
2.89ml(37.5mmol)を加え、室温で一晩攪拌し
た。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ酢酸
エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水で順次洗
浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮しシリカゲルカラムに
かけ酢酸エチルとヘキサンの2:1の混合溶媒で流し出
したところ、トランス(±)−6−〔2,3−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−6−(プロパン−2−イル)ベン
ゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテ
トラヒドロピラン−2−オン(化合物(71))を2.
66g、収率81.8%で得た。
晶、酢酸エチルとヘキサンより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.20(d,J=6.8Hz,3H), 1.21(d,J=6.8Hz,3H), 1.44(s,3
H), 1.44(s,3H), 1.73〜2.08(m,5H), 2.62(ddd,J=17.4,
4.0 and 1.5Hz,1H), 2.78(dd,J=17.4 and 5.1Hz,1H),
2.67〜2.88(m,2H), 2.96(s,2H), 3.12(hept,J=6.8Hz,1
H), 4.38 〜4.45(m,1H), 4.71〜4.80(m,1H), 6.60(d,J=
7.8Hz,1H), 9.97(d,J=7.8Hz,1H)ppm IR(KBr) 3416, 2968, 2928, 1732 cm -1 Mass (m/z, %) 332(M + ,100), 314(11), 203(32), 187(22), 159(17),
145(7), 129(6), 43(5)
64mmol)を酢酸20mlに溶かし、硝酸(2M酢酸溶
液)2.52ml(5.04mmol)を加え、続いて亜硝酸
ナトリウム13mg(0.182mmol)を加え、アルゴン
雰囲気下、室温で3時間40分間攪拌した。反応液を水
に投じ酢酸エチルで抽出、抽出層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム
乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、酢
酸エチルとヘキサンの2:1混合溶媒で流し出したとこ
ろ、トランス(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−5−ニトロ−6−(プロパン−2−イル)
ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキ
シテトラヒドロピラン−2−オン(化合物(72))を
1.17g、収率85.3%で赤色不定形固体として得
た。
〜1.96(m,4H), 1.97〜2.05(m,1H), 2.65(ddd,J=17.6,3.
9 and 1.6Hz,1H), 2.50 〜2.81(m,1H), 2.78(dd,J=17.6
and 4.9Hz,1H), 2.87〜2.99(m,1H), 3.00(s with fine
coupling,2H), 3.31(hept,J=7.2Hz,1H), 4.39〜4.47
(m,1H), 4.72〜4.83(m,1H), 7.26(s,1H) ppm IR(KBr) 3486, 2970, 2936, 1735, 1518 cm -1 Mass (m/z, %) 377(M + ,97), 360(100), 347(63), 230(43), 214(38),
212(32), 202(29),200(22), 188(22), 129(17), 43(2
9)
94mmol)をメタノール10mlに溶かし、酸化白金42
0mgを加え水素雰囲気下、室温にて3時間50分間攪拌
した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過し
た。3液を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、酢酸エチ
ルとヘキサンの2:1混合溶媒、続いて酢酸エチルで流
し出したところ、7−〔5−アミノ−2,3−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−6−(プロパン−2−イル)ベン
ゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘ
プタン酸メチル(化合物(73))を772mg、収率7
5.7%で得た。続いてトランス(±)−6−〔5−ア
ミノ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−6−プロ
パン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチ
ル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン(化
合物(74))を108mg、収率11.7%で黄色油状
物として得た。 (化合物(73))
晶、酢酸エチルとヘキサンより再結晶) 1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.35(d,J=7.3Hz,3H), 1.37(d,J=7.3Hz,3H), 1.45(s,3
H), 1.46(s,3H), 1.50〜1.62(m,3H), 1.64〜1.77(m,1
H), 2.38(dd,J=15.4 and 5.6Hz,1H), 2.52(dd,J=15.4 a
nd 7.3Hz,1H), 2.58〜2.70(m,1H), 2.75〜2.86(m,1H),
2.95(s,2H),3.32(hept,J=7.3Hz,1H), 3.43(broad s,2
H), 3.67(s,3H), 3.60 〜3.71(m,1H), 4.15〜4.26(m,1
H), 4.44(broad s,1H), 4.53(broad s,1H), 6.40(s,1H)
ppm IR(KBr) 3496, 3416, 2960, 2928, 1736, 1630 cm -1 Mass (m/z, %) 379(M + ,100), 361(31), 347(17), 329(23), 218(28),
202(42), 176(16),149(11), 44(11)
H), 1.41(s,3H), 1.70〜2.07(m,5H), 2.62(ddd,J=17.5,
4.0 and 1.4Hz,1H), 2.77(dd,J=17.5 and 5.1Hz,1H),
2.67〜2.82(m,2H), 2.90(s,2H), 3.29〜3.42(m,3H), 4.
36〜4.45(m,1H), 4.68〜4.80(m,1H), 6.39(s,1H) ppm IR(KBr) 3476, 2976, 1742, 1632 cm -1 Mass (m/z, %) 347(M + ,100), 329(17), 218(13), 202(24), 174(6),
160(4), 43(4)
8mmol)を無水DMF5mlに溶かした溶液を、無水DM
F10mlにα,α’−二臭化−o−キシレン620mg
(2.35mmol)と炭酸カリウム778mg(5.64mm
ol)を加えて攪拌した溶液にアルゴン雰囲気下、室温に
て40分間かけて滴下した。さらに1時間10分攪拌
後、反応液を水に投じ酢酸エチルで抽出、抽出層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃
縮物をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチルとヘキサン
の2:1混合溶媒で流し出したところ、7−〔2,3−
ジヒドロ−5−(イソインドリン−2−イル)−2,2
−ジメチル−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕
フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸
メチル(化合物(75))を730mg、収率80.7%
で得た。
粒状晶、酢酸エチルとヘキサンより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.38(d,J=7.0Hz,6H), 1.48(s,3H), 1.49(s,3H), 1.51
〜1.65(m,3H), 1.67〜1.80(m,1H), 2.42(dd,J=15.6 and
5.4Hz,1H), 2.54(dd,J=15.6 and 7.6Hz,1H), 2.64〜2.
88(m,2H), 2.98(s,2H), 3.69(s,3H), 3.69〜3.80(m,1
H), 4.18〜4.32(m,2H), 4.42(s,4H), 4.46(broad s,1
H), 7.11(s,1H), 7.20〜7.30(m,4H)ppm IR(KBr) 3490, 2954, 2820, 2794, 1717 cm -1 Mass (m/z, %) 481(M + ,100), 449(22), 321(23), 304(22), 278(14),
214(8), 118(16)
87mmol)をエタノール8mlに溶かし、1N水酸化ナト
リウム水溶液0.987ml(0.987mmol)を加え、
アルゴン雰囲気下、室温にて55分間攪拌した。反応液
を濃縮し、水に溶かして凍結乾燥させたところ、7−
〔2,3−ジヒドロ−5−(イソインドリン−2−イ
ル)−2,2−ジメチル−6−(プロパン−2−イル)
ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキ
シヘプタン酸ナトリウム(化合物(78))を473m
g、収率98.0%で無色不定形固体として得た。
H), 2.29(dd,J=15.2 and7.6Hz,1H), 2.40(dd,J=15.2 an
d 5.0Hz,1H), 2.58 〜2.70(m,1H), 2.73〜2.85(m,1H),
2.94(s with fine coupling, 2H), 3.80〜3.90(m,1H),
4.11〜4.20(m,1H), 4.35(s,4H), 7.09(s,1H), 7.22(s,4
H) ppm IR(KBr) 3424, 2928, 1572 cm -1 Mass (FAB-neg, m/z, %) 488([M-H] - , 33), 466(100), 384(13), 362(14), 332
(7), 318(6), 116(23),85(18)
86mmol)を無水DMF15mlに溶かした溶液を、無水
DMF10mlにα,α’−二臭化−o−キシレン3.3
9g(12.8mmol)と炭酸カリウム4.08g(2
9.6mmol)を加えて攪拌した溶液にアルゴン雰囲気
下、室温にて2時間かけて滴下した。さらに55分間攪
拌後、反応液を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層
を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した
ところ、トランス(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−5
−(イソインドリン−2−イル)−2,2−ジメチル−
6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−
イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2
−オン(化合物(77))の結晶3.13g、(収率7
0.8%)を得た。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムに
かけ、酢酸エチルとヘキサンの2:1混合溶媒で流し出
したところさらに化合物(77)を615mg、収率1
3.9%で得た。
粒状晶、酢酸エチルとヘキサンより再結晶、191℃付
近で一部分解)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.37(d,J=7.1Hz,3H), 1.38(d,J=7.1Hz,3H), 1.44(s,3
H), 1.45(s,3H), 1.72〜1.99(m,4H), 2.00〜2.11(m,1
H), 2.64(ddd,J=17.3,4.0 and 1.4Hz,1H), 2.79(dd,J=1
7.3 and 5.2Hz,1H), 2.68〜2.90(m,2H), 2.94(s,2H),
4.41(s,4H),4.40〜4.48(m,1H), 4.72〜4.82(m,1H), 7.0
9(s,1H), 7.25(s,4H) ppm IR(KBr) 3548, 2980, 2956, 2896, 2780, 1746 cm -1 Mass (m/z, %) 449(M + ,100), 431(81), 319(28), 304(26), 302(35),
214(8), 118(18)
60mmol)を無水DMF3mlに溶かし、サルコミン29
mg(34%,w/w)を加え、酸素雰囲気下室温にて一
晩攪拌した。さらにサルコミン25mg(29%,w/
w)を加え3日間攪拌後反応液を水と酢酸エチルで希釈
してセライトろ過した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を
シリカゲルカラムにかけ、酢酸エチルとヘキサンの1:
1混合溶媒で流し出したところ7−〔2,3−ジヒドロ
−5−イソインドリル−2,2−ジメチル−6−(プロ
パン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−
3,5−ジヒドロキシヘプタン酸メチル(化合物(7
8))を16mg、収率12.8%で得た。又、化合物
(75)を78mg(62.4%)回収した。
微粒状晶、酢酸エチルとヘキサンより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.00〜1.09(m,2H), 1.12〜1.18(m,2H), 1.35〜1.40
(m,1H), 1.48〜1.55(m,7H), 1.62〜1.84(m,4H), 2.47(d
d,J=16.0 and 5.0Hz,1H), 2.56(dd,J=16.0 and5.4Hz,1
H), 2.75 〜2.88(m,3H), 3.03(s,2H), 3.71(s,3H), 3.8
5〜3.94(m,1H), 4.16〜4.18(m,1H), 4.25〜4.36(m,1H),
4.40〜4.42(m,1H), 6.86(s,1H),6.94〜6.99(m,2H), 7.
13(broad s,2H), 7.54〜7.61(m,2H) ppm IR(KBr) 3504, 2980, 2932, 1732 cm -1 Mass (m/z, %) 479(M + ,77), 429(100), 302(58), 288(10), 69(7), 4
4(9)
9mmol)をエタノール2mlに溶かし、0.1N水酸化ナ
トリウム水溶液0.29ml(0.029mmol)を加え、
アルゴン雰囲気下室温にて40分間攪拌した。反応液を
濃縮し、水に溶かして凍結乾燥させたところ、7−
〔2,3−ジヒドロ−5−イソインドリル−2,2−ジ
メチル−6−(プロパン−2−イル)ベンゾ〔b〕フラ
ン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸ナト
リウム(化合物(79))を無色不定形固体として定量
的に得た。
2.31(dd,J=15.1 and 7.7Hz,1H), 2.41(dd,J=15.1 and
5.0Hz,1H), 2.60〜2.82(m,2H), 2.87〜2.98(m,1H), 3.0
2(s with fine coupling, 2H), 3.87〜3.96(m,1H), 4.1
2〜4.22(m,1H), 6.82〜6.91(m,3H), 7.12(s,2H), 7.46
〜7.53(m,2H) ppm IR(KBr) 3448, 2968, 1574 cm -1 Mass (FAB-neg, m/z, %) 486([M-H] - , 14), 464(100), 360(18), 330(8), 316
(11), 304(5), 116(76),85(15)
−1−イル)−2−(2−プロペン−1−イル)−フェ
ノール(80)および3−(t−ブチル)−2−(2−
メチル−2−プロペン−1−イル)−6−(2−プロペ
ン−1−イル)フェノール(81)の9:1の混合物3
2.9g(135mmol)を1,2−ジクロロエタン18
0mlに加え、アルゴン雰囲気下、0℃で攪拌した溶液
に、三フッ化ホウ素エーテラート5.0ml(39.2mm
ol)を加え1時間35分間攪拌した。この溶液に三フッ
化ホウ素エーテラート5.0ml(39.2mmol)をさら
に加え1時間25分間攪拌した。反応混合物を炭酸カリ
ウム水溶液に投じヘキサンで抽出した。抽出層を飽和食
塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃
縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと塩化メチレン
の20:1の混合溶媒で流し出したところ、6−(t−
ブチル)−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−
(2−プロペン−1−イル)ベンゾ〔b〕フラン(8
2)および4−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−7−(2−プロペン−1−イル)ベ
ンゾ〔b〕フラン(83)の13:1の混合物を19.
9g、収率60.5%で無色油状物として得た。続いて
(82)および(83)の5:1の混合物を8.80
g、収率26.8%で得た。
5(s,0.43H), 2.97(swith fine coupling, 1.86H), 3.17
(s,0.14H), 3.29(broad d,J=6.7Hz,0.14H), 3.59(ddd,J
=5.6,1.8 and 1.7Hz,1.86H), 4.93(ddd,J=17.2,3.6 and
1.8Hz,0.93H), 4.98(ddd,J=10.3,3.6 and 1.7Hz,0.93
H), 4.98〜5.12(m,0.14H), 6.00(ddt,J=17.2,10.3 and
5.6Hz,0.93H), 5.92〜6.08(m,0.07H), 6.78(d,J=8.0Hz,
0.07H), 6.86(d,J=7.9Hz,0.93H), 6.93(d,J=7.9Hz,0.93
H), 6.83〜6.96(m,0.07H) ppm
1の混合物、5.00g(20.5mmol)を、無水TH
F30.3mlに加え、アルゴン雰囲気下、0℃で攪拌し
た溶液に、9−BBN−ダイマー3.75g(15.4
mmol)を加え、室温で2時間15分間攪拌した。この溶
液を0℃に冷却し、エタノール26.0ml、2N水酸化
ナトリウム水溶液45.0mlおよび30%過酸化水素
水、32.0ml(282mmol)を順次加え、室温で、1
時間50分間攪拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、
酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水、チオ硫酸
ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で2回洗浄、硫酸
マグネシウム乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカ
ラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:3の混合溶媒
で流し出したところ、3−〔6−(t−ブチル)−2,
3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾ〔b〕フラン−
7−イル〕プロパノール(化合物(84))を3.44
g、収率64.1%で無色油状物として得た。又、化合
物(84)と、3−〔4−(t−ブチル)−2,3−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕プロパノール(化合物(85))の5:1の混合物
を929mg、収率17.3%で得た。
(t,J=6.0Hz,1H), 2.83〜2.94(m,2H), 2.98(s with fine
coupling, 2H), 3.71(td,J=6.1 and 6.0Hz,2H), 6.87
(d,J=8.0Hz,1H), 6.92(d,J=8.0Hz,1H) ppm IR(液膜) 3356, 2972, cm -1 Mass (m/z, %) 262(M + ,100), 217(30), 203(58), 161(27)
3:1の混合物3.06g(11.7mmol)を、ジメチ
ルスルホキシド38.0mlと、無水THF8.0mlの混
合溶媒に溶かし、トリエチルアミン5.7ml(41.0
mmol)を加えた。この溶液に、三酸化イオウピリジン錯
体5.50g(34.6mmol)を加え、アルゴン雰囲気
下、室温で1時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸に投
じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で2回
洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮した。濃縮物をヘ
キサンより結晶化したところ、3−〔6−(t−ブチ
ル)−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕プロパナール(化合物(8
6))を1.10g、収率39.0%で得た。さらに結
晶化ロ液を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサン
と酢酸エチルの100:7の混合溶媒で流し出したとこ
ろ、化合物(86)を715mg、収率25.3%で得
た。
晶、ヘキサンより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.38(s,9H), 1.45(s,6H), 2.73〜2.83(m,2H), 2.97(s
with fine coupling, 2H), 3.06〜3.16(m,2H), 6.85
(d,J=7.9Hz,1H), 6.93(d,J=8.0Hz,1H), 9.89(t,J=1.3H
z,1H) ppm IR(KBr) 2968, 2928, 1722 cm -1 Mass (m/z, %) 260(M + ,100), 217(38), 204(60), 203(59), 161(45),
159(35), 149(35),57(32)
水THF5.0mlに0℃アルゴン気流下にてけん濁さ
せ、アセト酢酸エチル、0.32ml(2.53mmol)を
加え、30分間攪拌した。続いて、この溶液に、ブチル
リチウムの15%ヘキサン溶液1.59ml(2.48mm
ol)を加え、15分間攪拌した。この溶液を、−78℃
に冷却し、参考例29で合成した化合物(86)496
mg(19.0mmol)を加え、1時間20分間攪拌した。
反応終了後、反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチル
で抽出した。抽出層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、続いて、飽和食塩水で2回洗浄、硫酸マグネシウム
乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、
ヘキサンと酢酸エチルの10:3の混合溶媒で流し出し
たところ、7−〔6−(t−ブチル)−2,3−ジヒド
ロ−2,2−ジメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕
−5−ヒドロキシ−3−オキソヘプタン酸エチル(化合
物(87))を492mg、収率66.6%で無色不定形
固体として得た。
〜1.88(m,2H), 2.74(d,J=6.0Hz,2H), 2.72〜2.88(m,1
H), 2.92〜3.07(m,1H), 2.97(s with fine coupling, 2
H), 3.14(d,J=3.8Hz,1H), 3.51(s,2H), 4.12〜4.25(m,1
H), 4.20(q,J=7.1Hz,2H), 6.86(d,J=8.0Hz,1H), 6.91
(d,J=8.0Hz,1H) ppm IR(KBr) 3540, 2976, 1746, 1714 cm -1 Mass (m/z, %) 390(M + ,67), 372(26), 260(37), 217(100), 204(32),
203(33), 201(36),175(31), 161(39), 159(29)
室温にて、トリエチルボラン(1.0M THF溶液)
10.2ml(10.2mmol)を加え、1時間攪拌した。
この溶液に、参考例30で合成した化合物(87)3.
00g(7.69mmol)を、無水THF30mlに溶解し
た溶液に加え、1時間攪拌した。この溶液を−78℃に
冷却し、メタノール15.0mlを加えた後、水素化ホウ
素ナトリウム300mg(7.93mmol)を加え、2時間
攪拌した。30%過酸化水素水45.0mlを0℃で攪拌
した溶液に、上記反応液を徐々に加え、室温で2時間3
0分間攪拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エ
チルで抽出した。抽出層を、飽和食塩水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で2回洗浄、硫
酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカ
ラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:1の混合溶媒
で流し出したところ、7−〔6−(t−ブチル)−2,
3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾ〔b〕フラン−
7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸エチル
(化合物(88))を2.91g、収率96.4%で無
色油状物として得た。
(s,3H), 1.59〜1.67(m,2H), 1.68〜1.85(m,2H), 2.45(d
d,J=16.0 and 5.0Hz,1H), 2.53(dd,J=16.0 and7.6Hz,1
H), 2.76 〜3.04(m,2H), 2.99(s,2H), 3.77(d,J=2.9Hz,
1H), 3.88〜4.02(m,1H), 4.16(q,J=7.2Hz,2H), 4.23〜
4.37(m,1H), 6.88(d,J=8.0Hz,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H)
ppm IR(液膜) 3452, 2976, 1738 cm -1 Mass (m/z, %) 392(M + ,100), 374(65), 328(97), 295(30), 217(78),
201(45), 187(31),161(49), 57(38)
5.3mmol)をメタノール30mlに溶かし、1N水酸化
ナトリウム水溶液22.9ml(22.9mmol)を加え、
0℃、アルゴン雰囲気下で2時間、室温で一晩攪拌し
た。反応液を1N塩酸に投じ酢酸エチルで抽出、抽出層
を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後濃
縮した。濃縮物を酢酸エチル50mlに溶かしトリフルオ
ロ酢酸4.80ml(62.3mmol)を加え、室温で30
分間攪拌した。反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液に
投じ酢酸エチルで抽出、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄
し硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲ
ルカラムにかけ酢酸エチルとヘキサンの2:1混合溶媒
で流し出したところトランス(±)−6−〔6−(t−
ブチル)−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン(化合物(89))を961
mg、収率87.9%で得た。
粒状晶、酢酸エチルとヘキサンより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.40(s,9H), 1.44(s,3H), 1.45(s,3H), 1.80〜2.11
(m,5H), 2.65(ddd,J=17.6,4.0 and 1.6Hz,1H), 2.79(d
d,J=17.6, and 5.1Hz,1H), 2.78〜2.87(m,1H),2.96(s w
ith fine coupling, 2H), 3.02〜3.13(m,1H), 4.40〜4.
48(m,1H),4.78〜4.89(m,1H), 6.85(d,J=8.0Hz,1H), 6.9
2(d,J=8.0Hz,1H) ppm IR(KBr) 3448, 3032, 2972 1714 cm-1 Mass (m/z, %) 346(M + ,100), 328(84), 217(62), 201(64), 159(37),
57(27)
46mmol)を酢酸5mlに溶かし、硝酸(2M酢酸溶液)
0.56ml(1.12mmol)を加え、続いて亜硝酸ナト
リウム5mg(0.075mmol)を加えて室温で1時間2
0分間攪拌した。この溶液にさらに硝酸(2M酢酸溶
液)0.2ml(0.40mmol)を加え、1時間40分間
攪拌後、反応液を水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽
出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮しシリカゲルカ
ラムにかけて酢酸エチルとヘキサンの2:1混合溶媒で
流し出したところ、トランス(±)−6−〔6−(t−
ブチル)−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−5−
ニトロベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒ
ドロキシテトラヒドロピラン−2−オン(化合物(9
0))を251mg、収率86.1%で得た。
粒状晶、酢酸エチルとヘキサンより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.46(s,15H), 1.78 〜2.09(m,5H), 2.66(ddd,J=17.6,
3.8 and 1.6Hz,1H), 2.75 〜2.89(m,2H), 2.98(s with
fine coupling, 2H), 3.09〜3.21(m,1H), 4.404.49(m,1
H), 4.77〜4.88(m,1H), 6.98(s,1H) ppm IR(KBr) 3464, 2968, 1740, 1716, 1522 cm -1 Mass (m/z, %) 391(M + ,100), 374(63), 361(32), 344(29), 230(28),
214(33), 199(33),129(24), 57(29)
ノール10mlに溶かし、酸化白金420mgを加え水素雰
囲気下室温で3時間50分間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を濃縮しシリカ
ゲルカラムにかけ、酢酸エチルとヘキサンの1:1、続
いて酢酸エチルで流し出したところ、7−〔5−アミノ
−6−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−2,2−ジ
メチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5−ジヒ
ドロキシヘプタン酸メチル(化合物(91))を772
mg、収率75.7%で黄色油状物として得た。
(m,4H), 2.42(dd,J=15.5 and 5.3Hz,1H), 2.53(dd,J=1
5.5 and 7.6Hz,1H), 2.82〜2.94(m,1H), 2.94(s,2H),
3.04〜3.16(m,1H), 3.51〜3.63(m,2H), 3.69(s,3H), 3.
69〜3.80(m,1H),4.13〜4.18(m,1H), 4.20〜4.30(m,1H),
4.42(broad s,1H), 6.40(s,1H) ppm IR(液膜) 3476, 2954, 1735, 1628 cm -1 Mass (m/z, %) 393(M + ,100), 343(82), 216(61), 177(35), 176(45)
1mmol)を無水DMF10mlに溶かし、無水DMF10
mlにα,α’−二臭化−o−キシレン992mg(3.7
6mmol)と炭酸カリウム1.04g(7.53mmol)を
加えて攪拌した溶液中にアルゴン雰囲気下室温にて、2
時間かけて滴下した。さらに1時間30分間攪拌後反応
液を水に投じ酢酸エチルで抽出、抽出層を飽和食塩水で
洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリ
カゲルカラムにかけ、酢酸エチルとヘキサンの2:1混
合溶媒、続いて酢酸エチルで流し出したところ7−〔6
−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−5−(イソイン
ドリン−2−イル)−2,2−ジメチルベンゾ〔b〕フ
ラン−7−イル〕−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸メ
チル(化合物(92))を1.05g、収率84.4%
で得た。
粒状晶、酢酸エチルとヘキサンより再結晶)1 HNMR (300MHz, CDCl3) δ1.46(s,3H), 1.48(s,3H), 1.57(s,6H), 1.57(s,9H),
1.52〜1.67(m,2H), 1.72〜1.83(m,2H), 2.47(dd,J=15.8
and 5.0Hz,1H), 2.56(dd,J=15.8 and 7.7Hz,1H), 2.84
〜2.95(m,1H), 2.95(s,2H), 2.99〜3.10(m,1H), 3.71
(s,3H), 3.79〜3.81(m,1H), 3.83〜3.95(m,1H), 4.23(b
road s,1H), 4.27〜4.44(m,3H), 4.46〜4.53(m,2H), 7.
09(s,1H), 7.20〜7.30(m,4H) ppm IR(KBr) 3652, 3512, 2952, 1722 cm -1 Mass (m/z, %) 495(M + ,99), 445(100), 388(37), 333(43), 279(41),
278(37), 57(18), 44(25)
1mmol)をエタノール5mlと水1mlの混合溶媒に溶か
し、1N水酸化ナトリウム水溶液1.11ml(1.11
mmol)を加え、室温で3時間20分間攪拌した。反応液
を濃縮したところ、7−〔6−(t−ブチル)−2,3
−ジヒドロ−5−(イソインドリン−2−イル)−2,
2−ジメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5
−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム(化合物(9
3))の結晶を定量的に得た。
粒状晶、215℃で一部分解)1 HNMR (300MHz, CD3OD) δ1.43(s,3H), 1.44(s,3H), 1.56(s,9H), 1.62〜1.80
(m,4H), 2.30(dd,J=15.1 and 7.7Hz,1H), 2.41(dd,J=1
5.1 and 4.9Hz,1H), 2.75〜2.88(m,1H), 2.93(swith fi
ne coupling,2H), 2.97〜3.10(m,1H), 3.82〜3.93(m,1
H), 4.12〜4.24(m,1H), 4.30〜4.44(m,4H), 7.06(s,1
H), 7.21(s,4H), ppm IR(KBr) 3448, 2952, 1574 cm -1 Mass (FAB-neg, m/z, %) 502([M-H] - ,24), 480(100), 466(26), 376(13), 318
(6), 262(6), 116(40),85(20)
mmol)をメタノール5mlと水5mlの混合溶媒に溶かし、
1N水酸化ナトリウム1.30ml(1.30mmol)を加
えアルゴン雰囲気下室温で2時間30分間攪拌した。メ
タノール5mlと水5mlを加えさらに2時間攪拌後反応液
を濃縮し、水に溶かして凍結乾燥したところ7−〔2,
3−ジヒドロ−5−イソインドリル−2,2,4,6−
テトラメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕−3,5
−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム(化合物(9
4))を無色不定形固体として定量的に得た。
(s,3H), 2.28(dd,J=15.1 and 7.6Hz,1H), 2.38(dd,J=1
5.1 and 5.0Hz,1H), 2.60〜2.82(m,2H), 2.99(s,2H),
3.77 〜3.87(m,1H), 4.09〜4.20(m,1H), 6.87(dd,J=6.6
and 3.0Hz,2H),7.02(s,2H), 7.52(dd,J=6.6 and 3.0H
z,2H), ppm IR(KBr) 3436, 2976, 2928, 1568 cm -1 Mass (FAB-neg, m/z, %) 472([M-H] - ,25), 450(100), 368(15), 346(21), 302
(9), 290(7), 157(9),116(49), 85(11)
ゼ阻害作用の測定 実施例で合成した化合物についてジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Che
m.)234巻、2835頁(1959年)記載の方法
に従いHMG−CoAリダクターゼ阻害作用を測定し、
阻害活性を求めた。結果を表1に示す。
の測定 遠藤らの方法(Endo,A., Thujita,K., Kuroda, M., and
Tanzawa,K., Biochem. Boiphys. Acta, 575, 266 (197
9)に従って作製したTriton誘発高脂血症モデルラ
ットでの血清総コレステロール値低下作用を測定した。
コンパクチン値(ML−236B)を基準とした結果を
表2に示す。
標にして、抗酸化作用を測定した(新富敬一、板倉正、
吉本謙一、小川洋里、福島富美子、松岡雄三;日薬理誌
87,427〜434(1986)参照)。抗酸化作
用の結果を表3に示す。
Claims (2)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 で表される3,5−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体(式
中、R1 は、水素原子、ニトロ基、−N(R4 )R5 で
表される基であり、ここでR4 及びR5 は、水素原子、
低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アラ
ルキル基、アシル基、アロイル基、置換もしくは無置換
のカルバモイル基又は置換もしくは無置換のチオカルバ
モイル基であり、さらにR4 とR5 は一体となり環状の
アミノ基を形成してもよい。R2 及びR3 は水素原子又
は低級アルキル基である。) - 【請求項2】 一般式 【化2】 で表される3,5−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体(式
中、R1 は、水素原子、ニトロ基、−N(R4 )R5 で
表される基であり、ここでR4 及びR5 は、水素原子、
低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アラ
ルキル基、アシル基、アロイル基、置換もしくは無置換
のカルバモイル基又は置換もしくは無置換のチオカルバ
モイル基であり、さらにR4 とR5 は一体となり環状の
アミノ基を形成してもよい。R2 及びR3 は水素原子又
は低級アルキル基である。R6 は、水素原子、低級アル
キル基、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であ
る。)。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27499692A JP3168728B2 (ja) | 1991-09-18 | 1992-09-18 | 3,5−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3-265405 | 1991-09-18 | ||
JP26540591 | 1991-09-18 | ||
JP27499692A JP3168728B2 (ja) | 1991-09-18 | 1992-09-18 | 3,5−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05194466A JPH05194466A (ja) | 1993-08-03 |
JP3168728B2 true JP3168728B2 (ja) | 2001-05-21 |
Family
ID=26546959
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP27499692A Expired - Fee Related JP3168728B2 (ja) | 1991-09-18 | 1992-09-18 | 3,5−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3168728B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1297550C (zh) | 1998-12-04 | 2007-01-31 | 武田药品工业株式会社 | 苯并呋喃衍生物及其制备和用途 |
-
1992
- 1992-09-18 JP JP27499692A patent/JP3168728B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH05194466A (ja) | 1993-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL141099B1 (en) | Process for preparing novel benzopiranes | |
JPH01157983A (ja) | テトラヒドロ−フロ及び−チェノ〔2,3−c〕ピリジン類、該化合物を含む医薬製剤及びその製造法 | |
JP2839805B2 (ja) | リグナン類縁体及びその製造方法ならびに抗高脂血症剤 | |
EP0429341A2 (fr) | Dérivés hétérocycliques, leur préparation et les médicaments les contenant | |
FR2642065A1 (fr) | Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant | |
EP2880023A1 (fr) | Derives de griseofulvine | |
JPH0471072B2 (ja) | ||
JP3168728B2 (ja) | 3,5−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体 | |
FR2510113A1 (ja) | ||
KR920009062B1 (ko) | 아미노케톤 유도체 및 그의 용도 | |
US5266707A (en) | 3,5-dihydroxyheptanoic acid derivatives | |
US4412071A (en) | Antiatherosclerotic compositions | |
US4434295A (en) | Anti-atherosclerotic 6,7-dihydro-7,7-disubstituted-khellin analogs | |
Burkhart et al. | An improved procedure for the lateral lithiation of ethyl 4-acetyl-5-methyl-3-isoxazolyl carboxylate | |
JP2870244B2 (ja) | 3,5−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体 | |
JP2000229961A (ja) | ヒドロナフト[2,3−c]フラン誘導体およびその製造方法 | |
EP0420266A2 (en) | Chromene or thiochromene derivatives, process for preparing the same, intermediate therefor, pharmaceutical compositions containing said derivatives and the use of said derivatives | |
JP2838430B2 (ja) | 4―ヒドロキシテトラヒドロピラン―2―オン誘導体 | |
CA2032421A1 (en) | Pyrrolealdehyde derivative | |
JP2877446B2 (ja) | 4―ヒドロキシテトラヒドロピラン―2―オンの誘導体 | |
KR950009866B1 (ko) | 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체 및 그의 합성에 이용되는 중간체 | |
US5166401A (en) | Intermediates for 5-fluoro-6-chlorooxindole | |
EP0027085B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la thiazolo (3,2-c) benzoxazine-1,3, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
AU1776400A (en) | Anti-inflammatory oxo derivatives and hydroxy derivatives of pyrrolizines, and their pharmaceutical use | |
JPH05178850A (ja) | ベンゾピラン誘導体、その製法および血圧降下剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090316 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100316 Year of fee payment: 9 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |