KR950009866B1

KR950009866B1 - 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체 및 그의 합성에 이용되는 중간체

Info

Publication number: KR950009866B1
Application number: KR1019910015553A
Authority: KR
Inventors: 마사까스 마쓰모또; 노부꼬 와따나베; 에이꼬 모리; 준 구스노끼
Original assignee: 후지레비오 가부시끼가이샤; 후꾸야마 마사루
Priority date: 1991-09-06
Filing date: 1991-09-06
Publication date: 1995-08-29
Also published as: KR930006012A

Abstract

내용 없음.

Description

4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체 및 그의 합성에 이용되는 중간체

본 발명은 콜레스테롤 감소제로서 뿐만아니라 지질 감소제로서 유용하여, 더욱 구체적으로 말하자면 히드록시메틸 글루타릴 Co-엔자임 A환원효소(이하, HMG-CoA환원효소)의 억제제로서 작용하고, 또한 과산화 지질의 생합성을 억제하는 능력을 가져서, 동맥경화증 치료에 효과적인 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체의 합성에 이용되는 중간체에 관한 것이다.

종래부터, 고농도 혈중 콜레스테롤 및 혈중 지질은 동맥경화증 발생에 관련하는 중요한 요인으로 알려져 왔다. 따라서, 콜레스테롤 생합성을 저지함으로써 혈중 콜레스테롤 농도를 감소시키는 것이 동맥경화증 치료에 효과적이다. 일본 공개특허출원 제50-155690호에는 콜레스테롤 생성에 있어서 속도 결정 효소로서 작용하는 MGG-CoA 환원효소의 효과를 경쟁적으로 억제함으로써 콜레스테롤 생합성을 저지하여 생체 내에서의 혈중 콜레스테롤 농도를 감소시키는 억제제로서 ML-236B를 기재하고 있다.

ML-236B는 6-치환 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 골격을 가지는 화합물이다. 이 ML-236B가 제안된 후, 지질 감소 효과가 있는, 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 골격을 가지는 다양한 화합물이 문헌[예를 들면, 티.제이. 리(T.J. Lee)의 Trends in Pharmacol. Scie. 8(1), 4420(1987) 및 Drugs of the Future 12, (5), (1987)]에서 제안되어 왔다.

또한, 과산화지질의 생성을 억제하는 것도 동맥경화증 치료에 효과적인 것이며, 비타민 E 및 프로부콜은 이러한 억제 기능을 가진다고 여겨진다.

그러나, 이들 중 어느 것도 충분히 만족스러울 정도로 혈중 콜레스테롤 농도 및 혈중 지질 농도를 실질적으로 감소시키지는 못한다.

따라서, 본 발명의 제1목적은 HMC-CoA 환원효소를 억제하여 생체 내의 혈중 콜레스테롤 농도를 상당한 정도로 낮출 수 있고, 또한 비타민 E와 마찬가지로 과산화 지질의 생합성을 억제할 수 있는 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 제2목적은 상기 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체의 합성에 이용되는 중간체를 제공하는 것이다.

본 발명의 제1목적은 하기 일반식(Ⅰ)의 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체에 의해 성취할 수 있다.

[상기 식에서, R₁은 수소 또는 2-테트라히드로피라닐기이고, R₂및 R₃은 각각 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기이고, R₄는 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기, 탄소원자수 2 내지 6의 알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 아실기, 아로일기 또는 치환 술포닐기이고, A는 -CH₂CH₂- 또는 -CH=CH-이고, n은 1 또는 2의 정수이다.]

본 발명의 제1목적은 신규하고, 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체 합성에 특히 유용한 다음과 같은 3개의 중간체에 의해 성취된다.

상기 식에서, R₂및 R₃은 각각 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기이고, R₆는 수소, 또는 메틸기이고, R₇는 수소, 히드록시기 또는 아실옥시기이고, R₈및 R₉는 각각 수소, 2-메틸-2-프로페닐기 또는 2-프로페닐기이다.

상기 식에서, R₂, R₃, R₆및 R₈은 각각 상기 일반식(Ⅱ)의 정의와 동일하다.

상기 식에서, R₂및 R₃은 각각 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기이고, R₄는 수소, 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 아실기, 아로일기 또는 치환 술포닐기이고, R₁₀은 수소, 할로겐, 포르밀기,

이고, 여기에서 R₁₁및 R₁₃은 각각 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기이고 ; R₁₂는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기이고, 두 개의 R₁₂가 결합하여 -CH₂CH₂- 또는 -CH₂CH₂CH₂-를 형성할 수 있고, n은 1 또는 2의 정수이다.

상기 일반식(Ⅰ)에서 A가 -CH₂CH₂-이고, n이 1인 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체는 다음 반응도식에 의하여 합성할 수 있다.

상기 일반식에서, R₂, R₃및 R₄는 각각 일반식(Ⅰ)에 정의된 바와 동일하고, R₁₃은 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기이다.

[단계 1-1]

이 단계에서는 일반식(Ⅳ-1A)의 알데히드와 아세토아세트산 에스테르를 반응하시켜 일반식(Ⅳ-2)의 케토 알코올을 제조한다.

이 단계에서 사용되는 일반식(Ⅳ-1A)의 알데히드에서, R₂및 R₃은 수소 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있는 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 알킬기이고 ; R₄는 수소, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄소원자수 2 내지 6의 알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 아실기, 아로일기 또는 치환 술포닐기이다.

R₂, R₃또는 R₄에 정의된 알킬기의 구체적인 예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 2-프로필기, 시클로로프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기, n-펜틸기, 2-펜틸기, 네오펜틸기, 시클로펜틸기, 헥실기 및 시클로헥실기가 있다.

R₄에 정의된 알케닐기의 구체적인 예로는 알릴기, 메탈릴기, 프레닐기 및 4-메틸-3-펜텐-1-일기가 있다.

R₄에 정의된 아릴기의 구체적인 예로는 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 티에닐기, 푸릴기 및 이미다졸릴기가 있다.

R₄에 정의된 아랄킬기의 구체적인 예로는 벤질기, 피리딜메틸기, 나프틸메틸기, 티오페닐메틸기, 푸릴메틸기, 이미다졸릴메틸기 또는 이들의 방향족 핵이 치환된 것들이 있다.

R₄에 정의된 아실기의 구체적인 예로는 아세틸기, 프로피오닐기, 부틸릴기, 발레릴기 및 헥사노일기가 있다.

R₄에 정의된 아로일기의 구체적인 예로는 벤조일기, 톨루오일기, 나프토일기, 피리딘카르보닐기 또는 푸로일기가 있다.

R₄에 정의된 치환 술포닐기의 구체적인 예로는 메탄술포닐기, 벤젠술포닐기 및 톨루엔술포닐기가 있다.

이 단계에서 사용되는 아세토아세트산 에스테르의 예로는 R₁₃이 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기인 에스테르가 있다. 이 아세토아세트산 에스테르의 구체적인 예로는 메틸 아세토아세테이트, 에틸 아세토아세테이트, 프로필 아세토아세테이트 및 부틸 아세토아세테이트가 있다.

이 단계에서, 아세토아세트산 에스테르의 사용량은 일반식(Ⅳ-1A)의 알데히드 1몰에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 2몰 범위의 양이다.

이 단계를 수행함에 있어서, 수소화나트륨 및(또는) 부틸리튬과 같은 강염기를 사용하여 얻은, 아세토아세트산 에스테르의 디아니온을 사용할 수 있다. 단계 1-1은 질소 기체 또는 아르곤 기체와 같은 불활성 기체를 사용하여 불활성 분위기 중에서 수행하는 것이 바람직하다.

일반적으로, 단계 1-1의 반응은 -78℃ 내지 실온에서 적당한 불활성 용매, 예를들면 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르 중에서 수행한다.

이 단계에서 사용되는 일반식(Ⅳ-1A)의 알데히드 제조에 대해서는 후술한다.

[단계 1-2]

이 단계에는 일반식(Ⅳ-2)의 케토 알코올을 환원하여 일반식(Ⅳ-3)의 3,5-디히드록시헵탄산 에스테르를 제조한다. 이 단계의 환원반응에서는 카르보닐기를 환원하기 위해 다양한 환원제를 사용할 수 있다. 이 환원제의 대표적인 예는 수소화붕소나트륨이다.

이 단계는 케토 알코올 1몰에 대하여 1 내지 6당량, 바람직하게는 2 내지 4당량의 환원제를 사용하여 수행한다.

일반적으로, 이 단계의 반응은 -78℃ 내지 실온에서 불활성 용매중에서 수행한다. 이 불활성 용매의 예로는 물 ; 메탄올, 에탄올 및 부탄올과 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 ; 디클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 및 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소가 있다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

고려되는 입체적 요인에 대하여 보다 선택적으로 이 단계의 환원반응이 진행하도록 하기 위해, 문헌[Tetrahedron, 제40권, 제2233페이지(1983)]에 기재된 통상적인 방법을 이용할 수 있다.

[단계 1-3]

이 단계에서는 염기를 사용하여 일반식(Ⅳ-3)의 에스테르를 가수분해시켜 히드록시헵탄산 유도체를 제조한다. 이어서, 이 히드록시헵탄산 유도체를 가열하여 폐환시켜 일반식(Ⅰ-1)의 락톤을 제조한다.

상기 반응에서 가수분해에 사용되는 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화바륨과 같은 알칼리 금속 및 알칼리토 금속의 수산화물이 있다.

이 단계에서, 염기의 사용량은 일반식(Ⅳ-3)의 에스테르 1몰에 대하여 0.5 내지 3당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.2당량이다.

일반적으로, 이 단계의 반응은 0 내지 80℃의 온도에서 물, 또는 물 및 수혼화성 용매 또는 용매들의 혼합 용매 중에서 수행한다.

히드록시헵탄산 유도체를 단리시키지 않은채 가수분해에 의해 얻은 히드록시헵탄산 유도체부터 일반식(Ⅰ-1)의 락톤을 얻을 수 있다. 이 반응은 40 내지 150℃ 온도의 중성 또는 거의 중성인 조건하에서 불활성 용매, 예를들면 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 용매 중에서 수행한다.

또한, 이 단계는 단계 1-2에서 제조되는 일반식(Ⅳ-3)의 에스테르를 단리시키지 않은채 수행할 수도 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 단계 1-1 내지 1-3에 의하여 얻을 수 있다. 그러나, 일반식(Ⅰ)의 화합물 중 R₄가 아실기, 아로일기 또는 치환 술포닐기인 화합물은 R₁및 R₄가 모두 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 직접 에스테르화시켜 얻을 수 있다.

[단계 1-4]

이 단계에서는 R₄가 벤질기인 일반식(Ⅰ-1)의 락톤 유도체를 촉매성 환원반응에 의하여 일반식(Ⅰ-2)의 락톤 유도체와 전환시킨다(여기에서, 일반식(Ⅰ1)의 R₄가 수소로 전환됨).

이 단계에서 촉매성 환원반응은 팔라듐-탄소 촉매, 린들러(Lindlar) 촉매 및 백금족 촉매와 같은 촉매를 사용하여 수소 분위기 중에서 수행한다.

일반적으로, 이 반응은 불활성 용매 중에서 수행한다. 이 불활성 용매의 예로는 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올 ; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 에틸 아세테이트 ; 및 테트라히드로푸란이 있다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

R₁이 수소이고, R₄가 아실기, 아로일기 또는 치환 술포닐기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R₁이 수소이고, R₄가 벤질기인 일반식(Ⅰ-3)의 화합물로 부터 다음과 같이 제조할 수 있다.

상기 식에서, R₂및 R₃은 상기에서 정의한 바와 동일하고, Bn은 벤질기이고, THP는 테트라히드로피라닐기이고, R₅는 아실기, 아로일기 또는 치환 술포닐기이고, X는 할로겐 아실옥시기 또는 아로일옥시기이다.

[단계 1-5]

이 단계에서는 R₄는 벤질기인 일반식(Ⅰ-3)의 락톤 유도체로부터 일반식(Ⅰ-4)의 락톤 유도체를 제조한다.

이 단계에서, 락톤 유도체(Ⅰ-3)의 락톤 고리의 히드록시기는 디히드로피란을 사용하여 보호시킨다. 이 반응은 불활성 용매, 예를들면 디클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 및 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 중에서 수행할 수 있다. 이 반응에서는 p-톨루엔술폰산, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 및 염산과 같은 산 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 이 반응은 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃에서 수행한다.

그 다음 반응에서는 디히드로벤조푸란 고리의 벤질기를 이탈시킨다. 이 반응은 진술한 단계 1-4에 따라 진행시킬 수 있다. 생성된 히드록시기를 통상적인 방법에 의하여 일반식 R₅-X의 산 할라이드 또는 산 무수물과 반응시켜 일반식(Ⅰ-4)의 락톤 유도체를 제조한다.

이 단계에서 사용되는 산 할라이드의 예로는 아세틸 클로라이드, 프로피온산 클로라이드, 직쇄 또는 분지쇄 부탄산 클로라이드, 피발산 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 나프탈렌카르복실산 클로라이드, 니코틴산 클로라이드, 이소니코틴산 클로라이드, 티오펜카르복실산 클로라이드, 푸란카르복실산 클로라이드, 톨루엔술포닐 클로라이드 및 메탄술포닐 클로라이드, 및 이들에 대응하는 산 무수물이 있다.

일반적으로, 이러한 산 할라이드 또는 산 무수물의 양은 일반식(Ⅰ-3)의 락톤 유도체 1몰에 대하여 0.5 내지 2몰이다.

이 반응은 용매없이 수행하거나 또는 불활성 용매 중에서, 예를들면 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 중에서 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 중에서 수행할 수 있다.

이 반응을 수행함에 있어서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기를 반응 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 이 반응은 0 내지 80℃의 온도에서 수행한다.

[단계 Ⅰ-6]

이 단계에서는 산을 이용하여 일반식(Ⅰ-4)의 화합물로 부터 히드록시기의 보호기를 제거함으로써 일반식(Ⅰ-5)의 락톤 유도체를 제조한다.

이 반응에서 사용되는 산의 예로는 황산 또는 염산과 같은 무기산, p-톨루엔술폰산 또는 캄포르술폰산과 같은 유기산, 및 시트르산 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 및 피리디늄 클로라이드와 같은 염이 있다. 이 반응에서는 이러한 산을 촉매량으로 사용하면 충분하다. 일반적으로, 이 반응은 예를들면 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 프로판올과 같은 알코올, 또는 이들 용매의 혼합 용매 중에서 수행한다. 일반적으로, 이 반응은 실온 내지 80℃의 범위에서 수행한다.

일반식(Ⅰ)의 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체는 HMG-GoA 환원효소에 대한 억제 효과에 기인하는 콜레스테롤 생합성 억제 효과를 가지며, 이로인해 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체는 동맥경화증 치료용 약제로서 효과적이다.

이들 유도체는 경구 투여 뿐만 아니라 정맥내 투여, 피하 투여 및 근육내 투여에 의하여 투여할 수 있다. 따라서, 이들 유도체는 정제, 캡슐제, 액제 및 좌약제와 같은 다양한 투여 형태로 사용할 수 있다.

4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체의 락톤 고리를 개방시킴으로써 유도되는 3,5-디히드로헵탄산 유도체는 일반식(Ⅰ)의 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체를 투여한 후 생체내에서 생합성 될 수 있으며, 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체의 경우와 동일하게 HMG-CoA 환원효소에 대한 억제 기능을 가진다. 따라서, 개환된 3,5-디히드로-헵탄산 유도체 및 그의 알칼리 금속염도 역시 MHG-CoA 환원효소에 대하여 억제 기능을 가진다.

일반식(Ⅰ)의 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체 중에서, n이 1이고, A가 -CH₂CH₂-이고, R₁이 수소이고, R₂가 메틸기, 2-프로필기 또는 t-부틸기이고, R₃이 수소 또는 메틸기이고, R₄가 벤질기 또는인 하기 유도체들이 본 발명의 목적에 특히 유용하다.

일반식(Ⅰ)의 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체 중에서, (1) A가 -CH₂CH₂-이고, n이 2인 유도체, 및 (2) A가 -CH=CH-이고, n이 1 또는 2인 유도체는 A가 -CH₂CH₂-이고, n이 1인 4-히드록시테트라하이드로피란-2-온 유도체의 제조에 이용되는 방법에 의하여 다음과 같은 알데히드 화합물(Ⅳ-1B), (Ⅳ-1C) 및 (Ⅳ-1D)로 부터 제조할 수 있다.

상기 식에서, R₂, R₃및 R₄는 각각 상기의 정의와 동일하다.

일반식(Ⅳ-1A)의 알데히드 화합물은 페놀 화합물로 부터 예를들면 다음 반응식에 의하여 합성할 수 있다.

상기 일반식에서, R₂, R₃및 R₄는 각각 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 동일하고, R₂₁및 R₂₂는 2-메틸-2-프로페닐기 또는 2-프로페닐기이다.

[단계 2-1]

이 단계에서는 일반식(Ⅴ)의 페놀 화합물 및 식 R₂₁-X의 할로겐 화합물로 부터 일반식(Ⅳ)의 에테르 화합물을 제조한다.

일반식(Ⅴ)의 페놀 화합물, 및 예를들면 3-클로로-1-프로펜, 3-브로모-2-메틸-1-프로펜 등과 같은 식 R₂₁-X의 할로겐화 화합물을 염기 존재 하에 반응시킴으로써 일반식(Ⅳ)의 에테르 화합물을 제조할 수 있다.

일반식(Ⅴ)의 페놀 화합물에서, R₂및 R₃은 각각 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기이고, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. R₂또는 R₃에 정의된 알킬기의 구체적인 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기 및 펜틸기가 있다.

일반식(Ⅴ)의 페놀 화합물의 구체적인 예로는 3-메틸페놀, 3-에틸페놀, 3-프로필페놀, 3-(2-프로필)페놀, 3-(t-부틸)페놀, 3,5-디메틸페놀, 3-(t-부틸)-5-메틸페놀, 3-메틸-5-(2-프로필)페놀, 3,5-디(2-프로필)페놀 및 3-(t-부틸)-5-(2-프로필)페놀이 있다.

이 단계에서, 식 R₂₁-X의 할로겐화 화합물은 일반식(Ⅴ)의 페놀 화합물과 적어도 동일한 몰량으로 사용하고, 바람직하게는 일반식(Ⅴ)의 페놀 화합물 1몰에 대하여 1 내지 2몰의 양으로 사용한다.

이 단계는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.

또한, 이 단계는 불활성 용매 예를들면 아세톤 및 메틸 에틸케톤과 같은 케톤 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄(DME)과 같은 에테르 ; 또는 디메틸포름아미드(DMF) 중에서 수행하는 것이 바람직하다.

이 단계의 반응은 일반적으로 30℃ 내지 150℃의 온도에서 수행하지만, 고수율을 얻기 위해서는 60℃ 내지 100℃에서 수행하는 것이 바람직하다.

이 단계에서 사용되는 페놀 화합물은 상업적으로 입수가능하다.

[단계 2-2]

이 단계에선 단계 2-1에서 제조된 일반식(Ⅵ)의 에테르 화합물에 열을 가함으로써 일반식(Ⅱ-1)의 페놀 화합물을 제조한다.

이 단계의 반응은 용매없이 수행하지만, 용매를 사용하는 경우에는, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-메틸-2-피롤리딘, 테르랄린 및 데칼린과 같은 고비점 용매를 사용할 수 있다.

이 단계의 반응은 일반적으로 100℃ 내지 300℃의 온도에서 수행하지만, 고수율을 얻기 위해서는 150℃ 내지 250℃에서 수행하는 것이 바람직하다.

이 단계에서 제조되는 일반식(Ⅱ-1)의 페놀 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다 :

3,5-디메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페놀, 3,5-디메틸-2-(2-프로페닐)페놀, 3-메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-5-(2-프로필)페놀, 3-메틸-2-(2-프로페닐)-5-(2-프로필)페놀, 5-메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로필)페놀, 5-메틸-2-(2-프로페닐)-3-(2-프로필)페놀, 5-(t-부틸)-2-(2-메틸-2-프로페닐)페놀, 5-(t-부틸)-2-(2-프로페닐)페놀, 2-(2-메틸-2-프로페닐)-5-(2-프로필)페놀, 2-(2-프로페닐)-5-(2-프로필)페놀, 2-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로필)페놀, 및 2-(2-프로페닐)-3-(2-프로필)페놀.

[단계 2-3]

이 단계에서는 염기 존재하에 일반식(Ⅴ)의 페놀 화합물을 식 R₂₁의 할로겐화 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅱ-1)의 페놀 화합물을 제조한다. 식 R₂₁X의 할로겐화 화합물로는 단계 2-1에서 사용되는 할로겐화 화합물과 동일한 것을 사용할 수 있다.

이 단계에서 사용되는 염기로는 예를들면 수산화리튬, 부틸리튬 및 탄산리튬을 사용할 수 있다. 염기의 사용량은 일반식(Ⅴ)의 페놀 화합물 1몰에 대하여 1 내지 1.5몰의 범위인 것이 바람직하다.

또한, 이 단계의 반응은 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 용매를 사용하여 불활성 기체 분위기하에서 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응은 일반적으로 80℃ 내지 150℃의 온도에서 수행한다.

[단계 2-4]

이 단계에는 염기 존재하에 일반식(Ⅱ-1)의 페놀 화합물을 식 R₂₂X의 할로겐화 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅱ-2)의 에테르 화합물을 제조한다.

일반식(Ⅱ-1)의 페놀 화합물이 R₂₁이 2-프로페닐기인 경우 식 R₂₂X의 할로겐화 화합물은 3-할로게노-2-메틸-1-프로펜이고, 일반식(Ⅱ-1)의 페놀 화합물의 R₂₁이 2-메틸-2-프로페닐기인 경우 일반식 R₂₂X의 할로겐화 화합물은 3-할로게노-1-프로펜이다.

또한, 이 단계에서 사용되는 식 R₂₂X의 할로겐화 화합물로는 단계 2-1에 사용되는 할로겐화 화합물과 동일한 것을 사용할 수 있다.

이 단계의 반응은 염기 및 용매의 사용을 포함하여 단계 2-1에 이용되는 조건과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.

이 단계에서 제조되는 일반식(Ⅱ-2)의 에테르 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다 :

3,5-디메틸-2-(2-메틸-2-프로필)-1-(2-프로페닐옥시)벤젠, 3,5-디메틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)-2-(2-프로페닐)벤젠, 5-(t-부틸)-2-(2-메틸-2-프로페닐)-1-(2-프로페닐옥시)벤젠, 5-(t-부틸)-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)-2-(2-프로페닐)벤젠, 2-(2-메틸-2-프로페닐)-1-(2-프로페닐옥시)-5-(2-프로필)벤젠, 및 2-(2-메틸-2-프로페닐)-1-(2-프로페닐옥시)-3-(2-프로필)벤젠

[단계 2-5]

이 단계에서는 일반식(Ⅱ-2)의 에테르 화합물에 열을 가하여 일반식(Ⅱ-2)의 페놀 화합물을 제조한다.

이 단계의 반응은 단계 2-2에서 사용하는 용매와 동일한 용매를 사용하고 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.

이 단계에서 제조되는 일반식(Ⅱ-3)의 페놀 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다 :

3,5-디메틸-6-(2-메틸-2-프로페닐)-2-(2-프로페닐)페놀, 3-(t-부틸)-6-(2-메틸-2-프로페닐)-2-(2-프로페닐)페놀, 6-(2-메틸-2-프로페닐)-2-(2-프로페닐)-3-(2-프로필)페놀, 및 2-(2-메틸-2-프로페닐)-6-(2-프로페닐)-3-(2-프로필)페놀.

[단계 2-6]

이 단계에서는 촉매 존재하에 일반식(Ⅱ-3)의 페놀 화합물을 산화시켜 일반식(Ⅲ-1)의 퀴논 화합물을 제조한다. 이 단계의 반응은 산소 분위기 하에서 수행할 수 있다. 이 반응에서 촉매로는 예를들면 살코민(salcomine), 염화제이구리 및 브로화제이구리를 사용할 수 있다.

이 반응은 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응에 사용되는 용매의 구체적인 예로는 메탄올, 에탄올 및 프로판올과 같은 알코올 및 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매가 있다.

이 단계의 반응은 일반적으로 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행하지만, 고수율을 얻기 위해서는 실온에서 또는 실온 근처에서 수행하는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅲ-1)의 퀴논 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다 :

2,6-디메틸-5-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로페닐)-p-벤조퀴논, 2-(t-부틸)-5-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로페닐)-p-벤조퀴논, 5-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로페닐)-2-(2-프로필)-p-벤조퀴논, 및 3-(2-메틸-2-프로페닐)-5-(2-프로페닐)-2-(2-프로필)-p-벤조퀴논.

[단계 2-7]

이 단계에서는 일반식(Ⅲ-1)의 퀴논 화합물을 환원시켜 일반식(Ⅱ-4)의 히드로퀴논 화합물을 제조한다.

이 단계에서 환원제로는 예를들면 수소화붕소나트륨을 사용할 수 있다. 이 환원제는 적어도 일반식(Ⅲ-1)의 퀴논 화합물에 대하여 1당량의 양으로 사용할 수 있다.

이 단계의 반응은 용매 중에서 수행할 수 있다. 이 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 및 프로판올과 같은 알코올, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소가 있다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

이 반응은 -10℃ 내지 50℃의 온도에서 수행할 수 있다.

이 단계에서 제조되는 일반식(Ⅱ-4)의 히드로퀴논의 구체적인 예는 다음과 같다 :

2,6-디메틸-5-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로페닐)히드로퀴논, 2-(t-부틸)-5-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로페닐)히드로퀴논, 5-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로페닐)-2-(2-프로필)히드로퀴논, 및 3-(2-메틸-2-프로페닐)-5-(2-프로페닐)-2-(2-프로필)히드로퀴논.

[단계 2-8]

이 단계에서는 산 존재하에 일반식(Ⅱ-4)의 히드로퀴논 화합물의 고리화 반응을 수행하여 일반식(Ⅳ-4)의 벤조푸란 유도체를 제조한다.

이 반응에서 사용되는 산의 바람직한 예로는 보론트리플루오라이드 에테레이트, p-톨루엔술폰산 및 염산이 있다. 이 반응에서는 일반식(Ⅱ-4)의 히드로퀴논 화합물에 대하여 촉매량의 산을 사용하면 충분하다.

이 반응은 불활성 용매 중에서 불활성 기체 분위기 하에 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응에서 사용되는 불화성 용매의 예로는 염화메틸렌, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸아세테이트와 같은 에스테르 ; 및 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 유기 방향족 탄화수소가 있다.

이 반응은 -5℃ 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다.

일반식(Ⅳ-4)의 벤조푸란 유도체의 구체적인 예는 다음과 같다 :

2,3-디히드로-5-히드록시-7-(2-프로페닐)-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란, 2,3-디히드로-2,2-디메틸-4,6-디(2-프로필)-5-히드록시-7-(2-프로페닐)벤조[b]푸란, 6-(t-부틸)-2,3-디히드로-5-히드록시-7-(2-프로페닐)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란, 6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-5-히드록시-7-(2-프로페닐)벤조[b]푸란, 4-(t-부틸)-2,3-디히드로-5-히드록시-7-(2-프로페닐)-2,2,6-트리메틸벤조[b]푸란, 및 2,3-디히드로-2,2-디메틸-5-히드록시-7-(2-프로페닐)-6-(2-프로필)벤조[b]푸란.

[단계 2-9]

이 단계에서는 일반식(Ⅳ-4)의 벤조푸란 유도체를 브롬화벤질과 같은 식 R₄X의 할로겐화 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅳ-5)의 벤조푸란 유도체를 제조한다.

이 단계의 반응은 염기 존재하의 수행하는 것이 바람직하다. 이 염기의 예로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 및 수산화나트륨과 같은 무기 염기, 및 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 유기 염기가 있다.

이러한 염기는 고리가 형성된 일반식(Ⅳ-4)의 출발 물질에 대하여 당량 이상으로 사용하고, 고수율을 얻기 위해서는 출발 물질에 대하여 1 내지 3당량으로 사용하는 것이 바람직하다.

이 반응은 불활성 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 이 불활성 용매의 구체적인 예로는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디에톡시에탄 및 디옥산과 같은 에테르 ; 및 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤이 있다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

이 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행한다.

또한, R₄가 아실기 또는 아로일기인 일반식(Ⅳ-5)의 벤조푸란 유도체를 제조하는 경우에는 대응하는 아실기 또는 아로일기를 포함하는 산 무수물을 사용할 수 있다.

일반식(Ⅳ-5)의 벤조푸란 유도체의 구체적인 예는 다음과 같다 :

5-아세톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-4,6-디(2-프로필)-7-(2-프로페닐)벤조[b]푸란, 5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-4,6-디(2-프로필)-7-(2-프로페닐)벤조[b]푸란, 5-아세톡시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-7-(2-프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란, 5-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-7-(2-프로페닐)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란, 5-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-(2-프로페닐)벤조[b]푸란, 5-아세톡시-2,3-디히드로-4-(t-부틸)-7-(2-프로필)-2,2,6-트리메틸벤조[b]푸란, 5-벤질옥시-4-(t-부틸)-2,3-디히드로-7-(2-프로페닐)-2,3,6-트리메틸벤조[b]푸란.

[단계 2-10]

이 단계에서는 보란 유도체를 사용하여 일반식(Ⅳ-5)의 벤조푸란 유도체를 수소화붕소첨가 반응시켜 붕소 화합물을 제조한 후, 이 붕소 화합물을 산화시켜 일반식(Ⅳ-6)의 알코올 유도체를 제조한다.

이 단계에서 사용되는 보란 유도체의 예로는 디보란, 디알킬보란, 9-보라비시클로[3.3.1]노난(9-BBN)이 있다. 이 반응에서는 이들 보란 유도체 중에서도 9-BBN을 사용하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅳ-6)의 알코올 유도체를 고수율로 얻기 위해서 보란 유도체를 일반식(Ⅳ-5)의 벤조푸란 유도체에 대하여 1 내지 2당량으로 사용하는 것이 바람직하다.

이 반응은 불활성 용매 중에서 불활성 기체 분위기 하에 수행하는 것이 바람직하다. 이 불활성 용매의 예로는 에틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 및 디옥산과 같은 에테르가 있다. 이 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행한다.

제조된 붕소 화합물의 산화반응은 통상적으로 사용되는 염기성 과산화수소를 사용하여 수행할 수 있다.

일반식(Ⅳ-6)의 알코올 유도체의 구체적인 예는 다음과 같다 :

3-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올, 3-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-4,6-디(2-프로필)벤조[b]푸란-7-일]프로판올, 3-[5-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올, 3-[5-벤질옥시-4-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2,6-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올, 및 3-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-6-(2-프로필)벤조[b]푸란-7-일]프로판올.

[단계 2-11]

이 단계에서는 일반식(Ⅳ-6)의 알코올 유도체를 산화시켜 일반식(Ⅳ-1A)의 알데히드 유도체를 제조한다.

이 반응에 사용되는 산화제로는 히드록시기를 알데히드기로 산화시키는 산화제이면 어떠한 것이라도 사용할 수 있다. 이 산화제의 구체적인 예로는 피리디늄 클로로크로메이트와 같은 크롬 화합물, 삼산화황-피리딘 착물 및 N-클로로숙신이미드가 있다.

이 반응은 용매 중에서 불활성 기체 분위기 하에 수행하는 것이 바람직하다. 이 용매의 예로는 에틸에테르 및 THF와 같은 에테르, 및 DMF 및 DMSO와 같은 불활성 용매가 있다. 이 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.

일반식(Ⅳ-1A)의 알데히드 유도체의 구체적인 예는 다음과 같다 :

3-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판알, 3-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-4,6-디(2-프로필)벤조[b]푸란-7-일]프로판알, 3-[5-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판알, 3-[5-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판알, 3-[5-벤질옥시-4-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2,6-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판알, 및 3-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-6-(2-프로필)벤조[b]푸란-7-일]프로판알.

또한, 일반식(Ⅳ-1A)의 알데히드 유도체는 다음 반응도식에 나타낸 바와 같이 단계 2-13 내지 단계 2-20에 의하여 제조할 수 있다.

[단계 2-12]

이 단계에서는 전기한 일반식(Ⅱ-1)의 페놀 화합물을 산화시켜 일반식(Ⅲ-2)의 퀴논 화합물을 제조한다.

이 단계에서 사용되는 촉매, 용매 및 반응 조건은 각각 전기한 단계 2-6에서 사용된 것과 동일하다.

이 단계에서 제조되는 일반식(Ⅲ-2)의 퀴논 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다 :

3-메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-5-(2-프로필)-p-벤조퀴논, 및 5-메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로필)-p-벤조퀴논.

[단계 2-13]

이 단계에서는 전기한 일반식(Ⅲ-2)의 퀴논 화합물을 환원시켜 일반식(Ⅱ-5)의 히드로퀴논 화합물을 제조한다.

이 단계의 반응에 이용되는 환원제, 용매 및 반응 조건은 각각 전기한 단계 2-7에서 사용된 것과 동일하다.

이 단계에서 제조되는 일반식(Ⅱ-5)의 히드로퀴논 화합물의 구체적인 예는 3-메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-5-(2-프로필)히드로퀴논 및 5-메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로필)히드로퀴논이다.

[단계 2-14]

이 단계에서는 산 존재하에 일반식(Ⅱ-5)의 히드로퀴논 유도체를 환원시켜 일반식(Ⅳ-7)의 벤조푸란 유도체를 제조한다.

이 단계의 반응에 사용되는 촉매, 용매 및 반응 조건은 각각 전기한 단계 2-8에서 사용된 것과 동일하다.

이 단계에서 제조되는 일반식(Ⅳ-7)의 벤조푸란 유도체의 구체적인 예로는 2,3-디히드로-5-히드록시-6-(2-프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란 및 2,3-디히드로-5-히드록시-6-(2-프로필)-2,2,6-트리메틸벤조[b]푸란이 있다.

[단계 2-15]

이 단계에서는 일반식(Ⅳ-7)의 페놀 화합물의 히드록시기와 식 R₄X의 할로겐화 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅳ-8)의 벤조푸란 유도체를 제조한다. 식 R₄X의 할로겐화 화합물, 용매 반응 조건은 각각 단계 2-9에서 사용된 것과 동일하지만, 단, 아실옥시기, 아로일기 및 수소와 같이 단계 2-16 및 후속 단계의 반응 조건 하에서 불안정한 치환체가 포함되는 경우는 제외된다.

이 단계에서 제조되는 일반식(Ⅳ-8)의 벤조푸란 유도체의 구체적인 예로는 5-벤질옥시-2,3-디히드로-6-(2-프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란 및 5-벤질옥시-2,3-디히드로-4-(2-프로필)-2,2,6-트리메틸벤조[b]푸란이 있다.

[단계 2-16]

이 단계에서는, 일반식(Ⅳ-8)의 벤조푸란 유도체를 할로겐화제와 반응시켜 일반식(Ⅳ-9)의 할로겐화 화합물을 제조한다. 일반식(Ⅳ-9)에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이다. 이 할로겐화제의 예로는 염소, 브롬, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드가 있다.

이 할로겐화제는 일반식(Ⅳ-8)의 벤조푸란 유도체에 대하여 0.5 내지 1.5당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 이 반응은 용매 중에서 불활성 기체 분위기 하에 수행하는 것이 바람직하다. 이 용매의 구체적인 예로는 클로로포름 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 에테르, THF 및 디옥산과 같은 에테르 ; 및 물이 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이 반응은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행할 수 있다.

이 단계에서 제조되는 일반식(Ⅳ-9)의 할로겐화 화합물의 예는 5-벤질옥시-7-브로모-2,3-디히드로-6-(2-프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란이다.

[단계 2-17]

이 단계에서는 일반식(Ⅳ-9)의 할로겐화 화합물을 마그네슘과 반응시켜 그리냐르 시약을 제조하고, 일반식(Ⅳ-9)의 할로겐화 화합물을 포르밀화시킴으로써 일반식(Ⅳ-10)의 벤즈알데히드 유도체를 제조한다.

일반식(Ⅳ-9)에서 X는 예를들면 염소, 브롬 및 요오드이다.

마그네슘은 일반식(Ⅳ-9)의 할로겐화 화합물에 대하여 1 내지 2당량으로 사용되는 것이 바람직하다. 또한, 이 반응은 물이 존재하지 않는 용매 중에서 불활성 기체 분위기 하에 수행하는 것이 바람직하다. 이 용매의 예로는 에테르, THF 및 디옥산과 같은 에테르가 있다. 이 반응은 0℃ 내지 80℃의 온도에서 수행할 수 있다. 일반식(Ⅳ-10)의 벤즈알데히드 유도체의 구체적인 예는 5-벤질옥시-2,3-디히드로-7-포르밀-6-(2-프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란이다.

[단계 2-18]

이 단계에서는 일반식(Ⅳ-10)의 벤즈알데히드 유도체를 포스포네이트 유도체와 반응시켜 일반식(Ⅳ-11)의 시아노 유도체를 제조한다.

이 단계의 반응에서 사용되는 포스포네이트 유도체의 구체적인 예는 디에틸시아노메틸 포스포네이트이다.

이 포스포네이트 유도체는 일반식(Ⅳ-10)의 벤즈알데히드 유도체에 대하여 1당량 이상으로, 바람직하게는 1.0 내지 2.5당량으로 사용한다.

이 단계의 반응은 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에 수행하는 것이 바람직히다. 또한, 이 염기는 일반식(Ⅳ-10)의 알데히드 유도체에 대하여 0.8 내지 2.5당량으로 사용되는 것이 바람직하다. 이 반응은 예를들면 디에틸에테르, THF, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 및 이들 용매와 물의 혼합 용매와 같은 용매 중에서, 바람직하게는 불활성 기체 분위기 하에서 수행한다. 이 반응은 0℃ 내지 80℃의 온도에서 수행할 수 있다.

이 단계에서 제조되는 일반식(Ⅳ-11)의 시아노 유도체의 구체적인 예는 3-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-6-(2-프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]-2-프로판니트릴이다.

[단계 2-19]

이 단계에서는 일반식(Ⅳ-11)의 시아노 유도체를 환원시켜 일반식(Ⅳ-12)의 시아노에틸 유도체를 제조한다.

이 단계는 알코올 용매 중에서 일반식(Ⅳ-11)의 시아노 유도체를 마그네슘과 반응시켜 수행할 수 있다. 이 마그네슘은 일반식(Ⅳ-11)의 시아노 유도체에 대하여 1 내지 5당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응은 불활성 기체 분위기 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응은 수소 제공제(hydrogen-donating agent) 및 용매로서 작용하는 알코올 중에서 수행할 수 있다. 이 용매에 디에틸 에테르, THF 및 디옥산과 같은 에테르를 첨가할 수 있다.

별법으로서, 이 반응은 팔라듐-탄소 촉매 존재 하에 수소첨가반응에 의하여 수행할 수도 있다.

이 단계에서 제조되는 일반식(Ⅳ-12)의 시아노에틸 유도체의 구체적인 예는 3-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-6-(2-프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]프로파노니트릴이다.

[단계 2-20]

이 단계에서는 일반식(Ⅳ-12)의 시아노에틸 유도체를 환원시켜 일반식(Ⅳ-1A)의 알데히드 유도체를 제조한다.

이 단계에서 환원제로서는 예를들면 디이소부틸 알루미늄 히드라이드를 사용할 수 있다. 이러한 환원제는 일반식(Ⅳ-12)의 시아노에틸 유도체에 대하여 0.8 내지 1.2당량으로 사용하는 것이 바람직하다.

이 반응은 물이 존재하지 않는 용매 중에서 불화성 기체 분위기하에 수행하는 것이 바람직하다. 이 용매의 예로는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 및 THF 및 디옥산과 같은 에테르가 있다. 이 반응은 -78℃ 내지 실온의 온도에서 효과적으로 수행할 수 있다.

상기에서 얻어지는 일반식(Ⅳ-1A)의 알데히드 유도체는 상기 단계 1-1 및 후속 단계를 통화합물여 일반식(Ⅰ)의 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체를 제조하는데 사용할 수 있다.

또한, 일반식(Ⅳ-1A)의 알데히드 유도체는 단계 2-21 내지 단계 2-24를 포함하는 다음 반응도식에 따라 제조할 수도 있다.

상기 식에서, X, R₂, R₃, 및 R₄는 각각 상기 정의한 바와 동일하다.

[단계 2-21]

이 단계에서는, 단계 2-16에서 합성한 일반식(Ⅳ-9)의 할로겐화 화합물을 마그네슘과 반응시켜 그리냐르 시약을 제조하고, 그 그리냐르 시약을 촉매 존재 하에서 아크롤레인 아세탈과 반응시킴으로써 일반식(Ⅳ-13)의 벤조푸란 유도체를 제조한다.

일반식(Ⅳ-9)의 할로겐화 화합물로서, 단계 2-17에서 사용했던 것과 동일한 할로겐화 화합물을 사용하고, 마그네슘의 양, 사용한 용매, 및 반응 조건도 단계 2-17에서와 동일하게 한다.

그리냐르 시약과 아크롤레인 아세탈의 반응 촉매로서는, 전이금속 촉매, 예를들면 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐, 및 트리스트리페닐포스핀 팔라듐 클로라이드와 같은 팔라듐 촉매 ; 니켈 dppp착물과 같은 니켈 촉매이다.

이러한 촉매의 사용량은 이 반응의 기재의 양의 0.1 내지 5중량%가 바람직하다.

[단계 2-22]

이 단계에서, 산 존재 하에서 일반식(Ⅳ-13)의 벤조푸란 유도체로부터 일반식(Ⅳ-1A)의 알데히드 유도체를 제조한다.

이 단계에서, 이 반응에 사용되는 산의 구체적인 예로는 황산 및 염산과 같은 무기산 ; 및 p-톨루엔 술폰산, 및 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트와 같은 유기산이 있다.

이러한 산은 촉매량으로 사용하면 이 반응에 충분하다.

이 반응은 용매와 함께 또는 용매 없이 수행할 수 있다. 용매를 사용할 경우에, 에테르, THF 및 디옥산과 같은 에테르, 에테르와 물의 혼합물을 사용할 수 있다. 이 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.

[단계 2-23]

이 단계에서는, 단계 2-21에서와 동일한 방법으로 일반식(Ⅳ-9)의 할로겐화 화합물로부터 그리냐르 시약을 제조한 다음, 그 그리냐르 시약을 아크롤레인 아세탈과 반응시킨 다음, 산 촉매 존재하에서 일반식 R₁₂OH의 알코올 화합물과 반응시켜서 일반식(Ⅳ-14)의 아세탈 유도체를 제조한다.

이 단계에서 사용하기 위한 일반식 R₁₂OH의 알코올로서 예를들면, 메탄올, 에탄올 및 프로판올과 같은 1가 알코올을 사용할 수 있다. 또한, 2가 알코올, 예를들면, 에틸렌글리콜, 및 프로필렌글리콜과 같은 글리콜도 사용할 수 있다. 이 경우에는 시클릭 아세탈 유도체가 생성될 수 있다.

산 촉매로서는, 단계 2-22에서 사용한 것과 동일한 산을 사용할 수 있다.

[단계 2-24]

이 단계에서, 산 존재 하에서 일반식(Ⅳ-14)의 아세탈 유도체로부터 일반식(Ⅳ-A)의 알데히드 유도체를 제조한다.

이 반응에서 사용되는 산 및 용매, 및 반응 조건은 각각 단계 2-22에서와 동일하다.

전술한 일반식(Ⅳ-1B)의 알데히드 화합물은 전술한 단계 2-10 및 2-11에 따라 다음과 같이 전술한 일반식(Ⅱ-1)의 페놀 화합물로부터 일반식(Ⅳ-15)의 크로만 유도체를 생성함으로써 다음과 같이 제조할 수 있다 :

상기식에서, R₂, R₃및 R₄는 각각 상기 정의한 바와 동일하다.

전술한 일반식(Ⅳ-1C)의 알데히드 화합물은 하기 반응도식에 따라 일반식(4-11)의 시아노 유도체로부터 제조할 수 있다 :

상기 식에서, R₂, R₃및 R₄는 각각 상기 정의한 바와 동일하다.

전술한 일반식(Ⅳ-1D)의 알데히드 화합물은 하기 반응도식에 따라 일반식(Ⅳ-16)의 알데히드 유도체로부터 제조할 수 있다.

[실시예 1]

3,5-디메틸페놀(화합물 번호 1) 46.73g(383mmol)을 메틸에틸케톤 100ml중에 용해시켰다. 이 용액에, 알릴 브로마이드 55.6g(460mmol) 및 무수 탄산칼륨 79.3g(575mmol)을 첨가하였다. 그렇게 해서 얻은 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 하룻밤 동안 환류시켰다. 이어서, 그 반응 혼합물을 헥산으로 추출하였다. 그 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜서, 무색 오일로서 조 생성물인 3,5-1-(2-프로페닐옥시) 벤젠(화합물 번호 2) 65.0g을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃,3000MHz) : δ : 2.28(s,6H), 4.50(ddd,J=5.4,1.5 및 1.5Hz,2H), 5.27(ddd,J=10.5,1.5 및 1.5Hz,1H), 5.40(ddd,J=17.4,1.5 및 Hz,1H), 6.05(ddt,J=17.4,10.5 및 5.4Hz,1H), 6.55(s,2H), 6.60(s,1H)ppm

IR(액체, 필름) : 3088, 3026, 1617, 1597cm^-1

65.0g의 조 생성물인 화합물 번호 2를 N,N-디메틸아닐린 200ml중에 용해시켰다. 이어서, 그 혼합물을 아르곤 분위기 하, 200℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 그 반응 혼합물을 1N 염산에 첨가하였다. 반응 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 다음에 추출물층을 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 역추출하였다. 그 다음에 수성층을 6N 염산으로 산성화시키고 헥산으로 추출하였다. 추출물층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시킴으로써 3,5-디메틸-2-(2-프로페닐)페놀(화합물 번호 3) 43.0g(수율 : 66.0%)을 얻었다.

화합물 번호 3은, 에틸아세테이트로 재결정할 때 융점이 46.0-47.5℃인 황색 침상이다.

¹H NMR(CDCl₃,3000MHz) ; δ : 2.24(s,6H), 3.38(d,J=6.0Hz,2H), 4.77(s,1H), 5.02(미세 커플링을 갖는 d,J=17.1Hz(1H), 5.05(미세 커플링을 갖는 d,J=10.2Hz,1H), 5.95(ddt,J=17.1, 10.2 및 4.2Hz,1H), 6.50(s,1H), 6.60(s,1H)ppm

IR(KBr) : 3348, 2984, 2932, 1736, 1625cm¹

[실시예 2]

22.56g(139.2mmol)의 실시예 1에서 합성한 화합물 번호 3을 N,N-디메틸 포름아미드(이하 DMF라 칭함) 25ml와 에틸렌글리콜 디메틸에테르(이하 DME라 칭함) 751ml로 이루어진 혼합 용매 중에 용해시켰다.

이 용액에 무수 탄산칼륨 57.6g(417.6mmol) 및 메탈릴 클로라이드 15.13g(167.1mmol)을 첨가하였다. 그렇게 하여 얻은 혼합물을 오일조를 사용하여 105℃에서 10시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 화합물을 물에 첨가하고, 반응 생성물을 헥산으로 추출하였다. 추출물층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킴으로써, 담황색 오일의 형태로서 3,5-디메틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)-2-(2-프로페닐)벤젠(화합물 번호 4) 조생성물 25.28g(수율=84.0%)을 얻었다.

그렇게 하여 얻은 화합물 번호 4는 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

¹H NMR(CDCl₃,3000MHz) ; δ : 1.82(s,3H), 2.25(s,3H), 2.28(s,3H), 3.42(d,J=6.6Hz,2H), 4.39(s,2H), 4.90-4.98(m,3H), 5.10(s,1H), 5.84-5.96(m,1H), 6.54(s,1H), 6.61(s,1H)ppm

IR(액체, 필름) : 2928, 1652cm^-1

[실시예 3]

실시예 2에서 합성한 화합물 번호 4, 1.465g을 N,N-디에틸아닐린 5ml중에 용해시켰다. 이 용액을 오일조를 사용하여 210℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다.

그 추출물층을 물로 세척한 다음, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다.

농축된 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 에틸아세테이트 및 헥산(1 : 10)의 혼합 용매로 용출시켜 담황색 오일로서 3,5-디메틸-6-(2-메틸-2-프로페닐)-2-(2-프로페닐)페놀(화합물 번호 5) 1.02g(수율=69.7%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃,300MHz) ; δ : 1.77(s,3H), 2.22(s,1H), 2.24(s,3H), 3.35(s,2H), 3.39(미세 커플링 된 d,J=4.5Hz,2H), 4.66(s,1H), 4,84(s,1H), 4.98(미세 커플링된 d,J=17.1Hz,1H), 5.03(미세 커플링된 d,j=10.2Hz,1H), 5.12(s,1H), 5.95(ddt,J=17.1,10.2 및 4.5Hz,1H), 6.30(s,1H)ppm

IR(액체, 필름) : 3550, 2984, 2932, 1639cm^-1

[실시예 4]

실시예 4에서 합성한 화합물 번호 5,432mg(2.00mmol) 및 살코민 65mg(0.2mmol)을 에탄올 10ml에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 산소 분위기하에 3일 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 이 농축된 반응 혼합물에 헥산 및 에틸아세테이트의 혼합 용매를 첨가하였다. 그 다음에 그 혼합물을 셀라이트(celite) 여과지를 통하여 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 상에 크로마토그래피하고 에틸아세테이트 및 헥산(1 : 10)의 혼합 용매로 용출시킴으로써 황색오일로서 3,5-디메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-6-(2-프로페닐)-p-벤조퀴논(화합물 번호 6) 326mg(수율=70/9%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃,300MHz) ; δ : 1.76(s,3H), 2.02(s,3H), 2.05(s,3H), 3.21(s,2H), 3.26(d,J=5.4Hz,2H), 4.53(s,1H), 4.76(미세 커플링된 s,1H), 5.03(미세 커플링된 d,J=17.7Hz,1H), 5.03(미세 커플링된 d,J=9.9Hz,1H), 5.76(ddd,J=17.7,9.9 및 5.4Hz,1H)ppm

IR(액체, 필름) : 2984, 2932, 1648cm^-1

[실시예 5]

실시예 4에서 합성한 화합물 번호 6, 310mg(1.35mmol)을 디클로로메탄 2ml중에 용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소 나트륨 56mg(1.48mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에, 혼합물의 색상이 적색에서 백황색으로 될때까지 메탄올을 적가하였다. 이 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 130분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 수소화붕소나트륨 22mg(0.58mmol)을 첨가한 다음, 메탄올 수적을 더 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음에 그 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 첨가하고, 에틸아세티이트로 추출하였다. 추출물층을 물로 세척한 다음, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜서, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 에틸아세테이트와 헥산(1 : 6)의 혼합 용매로 용출시킴으로써, 3,5-디메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-6-(2-프로페닐)히드로퀴논(화합물번호 7) 240mg(수율=76.6%)을 얻었다. 화합물 번호 7은 디에틸에테르와 헥산의 혼합 용매로 재결정 할때 융점이 97.0-99.0℃인 무색 결정의 형태이다.

¹H NMR(CDCl₃,300MHz) ; δ : 1.79(s,3H), 2.17(s,3H), 2.18(s,3H), 3.37(s,2H), 3.43(d,J=5.7Hz,1H), 4.28(s,1H), 4.61(미세 커플링된 s,1H), 4.68(s,1H), 4.83(미세 커플링된 s,1H), 4.95(미세 커플링된 d,J=17.2Hz,1H), 5.03(미세 커플링된 d,J=10.5Hz,1H), 5.95(ddt,J=17.1,10.5 및 5.7Hz,1H)ppm

IR(KBr) : 3478,1641cn^-1

질량스펙트럼(m/z,%) : 232(M^-,100), 176(29), 161(12), 91(16), 43(36), 41(24)

[실시예 6]

실시예 5에서 합성한 화합물 번호 7,165mg(0.711mmol)을 디클로로메탄 2ml중에 용해시켰다. 이 용액에 보론트리플루오라이드 에테레이트 121mg(0.853mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 아르곤 기류 중에서 25분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물층을 물로 세척한 다음 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 농축시켰다. 농축시킨 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 에틸아세테이트 및 헥산(1 : 6)의 혼합 용매로 용출시킴으로써 2,3-디히드로-5-히드록시-7-(2-프로페닐)-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란 (화합물 번호 8) 152mg(수율=92.1%)을 얻었다.

화합물 번호 8은 디에틸에테르와 헥산의 혼합 용매로 재결정할 때 93.0-94.8℃의 융점을 갖는 무색 원주형이다.

¹H NMR(CDCl₃,300MHz) ; δ : 1.43(s,6H), 2.11(s,3H), 2.13(s,3H), 2.91(s,2H), 3.31(미세 커플링된 d,J=6.0Hz,2H), 4.13(s,1H), 4.94(미세 커플링된 d,J=17.1Hz,1H), 4.95(미세 커플링된 d,J=10.3Hz,1H), 5.88(ddt,J=17.1, 10.3 및 6.0Hz,1H)ppm

IR(KBr) : 3530, 2978, 1640cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 232(M^-,100), 176(21), 161(7), 91(10), 43(28), 41(16)

[실시예 7]

실시예 6에서 합성한 화합물 번호 8, 182mg(0.784mmol)을 DMF 0.5ml 및 DME 1.5ml로 이루어진 혼합 용매 중에서 용해시켰다. 이 용액에 브롬의 벤질 161mg(0.94mmol) 및 무수 탄산칼륨 325mg(2.35mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 아르곤 분위기 중에서 2시간 30분 동안 환류시켰다.

반응이 완료된 후에, 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 부었다. 그 혼합물을 헥산으로 추출하였다. 추출물층을 물로 세척한 다음 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 농축시켜, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 에틸아세테이트와 헥산(1 : 9)의 혼합 용액으로 용출시킴으로써, 5-벤질옥시-3,3-디히드로-7-(2-프로페닐)-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란 (화합물 번호 9) 228mg(수율=90.5%)을 얻었다.

화합물 번호 9는 에탄올 및 물로 재결정할 때 35.5-36.2℃의 융점을 갖는 무색 결정의 형태이다.

¹H NMR(CDCl₃,300MHz) ; δ : 1.45(s,6H), 2.16(s,3H), 2.20(s,3H), 2.91(s,2H), 3.31(d,J=6.9Hz,1H), 4.71(s,2H), 4.95(미세 커플링된 d,J=16.2Hz,1H), 4.96(미세 커플링된 d,J=10.2Hz,1H), 5.90(ddt,J=16.2, 10.2 및 6.9Hz,1H), 7.30-7.54(m,5H)ppm

IR(KBr) : 2980, 1642cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 322(M^-,6), 231(100), 175(5), 91(21)

[실시예 8]

무수 테트라히드로푸란(이하 THF로 칭함) 35ml를 플라스크에 넣고 아르곤 기체로 채웠다. 이 플라스크에 9-보라비시클로[3.3.1] 노난(이하 9-BBN다이머로 칭함) 4.65g(19.1mmol)을 실온에서 더 첨가하였다. 이 혼합물에, 무수 THF 5ml중에 용해시킨 실시예 7에서 합성한 혼합물 번호 9, 9.68g(30.1mmol)을 첨가하였다. ㅏ그 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 아르곤 기류 중에서 교반시켰다. 에탄올 3.64ml(60.1mmol)을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액 30.1ml(60.2mmol)를 첨가하여, 그 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 30% 과산화수소 수용액 13.6ml(120.2mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온까지 상승시킨 후, 그 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다.

그런 다음에 그 반응 혼합물을 실온까지 냉각키시고 에틸아세테이트로 추출하였다. 이어서 추출물층을 티오황산나트륨 수용액, 물, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 농축된 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하고, 에틸아세테이트 및 헥산(1 : 3)의 혼합 용매로 용출시켜서 3-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]벤조-7-일]프로판올(화합물 번호 10) 9.19g(수율=89.9%)을 얻었다.

화합물 번호 10은 헥산으로 재결정할 때 42.5-43.5℃의 융점을 갖는 무색 침상이다.

¹H NMR(CDCl₃,300MHz) ; δ : 1.49(s,6H), 1.70-1.80(m,2H), 2.16(s,3H), 2.22(s,3H), 2.70(t,J=6.3Hz,2H), 2.94(s,2H), 3.51(t,J=5.4Hz,1H), 4.72(s,2H), 7.30-7.55(m,5H)ppm

IR(KBr) : 3468,2944cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 340(M^-,7), 249(100), 205(19), 91(32)

[실시예 9]

디메틸술피드 4.0ml(55.6mmol)을 0℃ 아르곤 기류 중에서 톨루엔 100ml에 첨가하였다. 이 혼합물에 N-클로로숙신이미드 5.33g(39.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 교반하였다.

그 반응 혼합물을 -25℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에서 실시예 8에서 합성한 화합물 번호 10, 7.0g(21.5mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 -20 내지 -35℃에서 2시간동안 교반하였다.

트리에틸아민 4.04g(39.9mmol)을 상기 반응 혼합물에 적가하고 반응 혼합룰의 온도를 실온까지 올렸다.

반응 혼합물을 물, 1N 염산, 티오황산나트륨 포화 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 농축시켰다.

농축된 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 에틸아세테이트 및 헥산(2 : 9)의 혼합 용매로 용출시키고, 헥산으로 재결정시킴으로써, 3-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판알(화합물 번호 11) 6.19g(수율=88.9%)을 얻었다.

이렇게 하여 얻은 화합물 번호 11은 100.0-101.5℃의 융점을 갖는, 무색 결정의 형태였다.

¹H NMR(CDCl₃,300MHz) ; δ : 1.45(s,6H), 2.16(s,3H), 2.22(s,3H), 2.63(미세 커플링된 t,J=7.8Hz,2H), 2.89(t,J=7.8Hz,2H), 2.90(s,2H), 4.71(s,2H), 7.30-7.55(m,5H), 9.82(미세 커플링된 s,1H)ppm

IR(KBr) : 2904, 2864, 2740, 1718cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 338(M^-,6), 247(100), 205(21), 203(29), 91(37), 41(9)

[실시예 10]

60%수소화나트륨 550mg(13.8mmol)을 0℃ 아르곤 기류 중에서 무수 THF 100ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 에틸 아세토아세테이트 1.75ml(13.8mmol)를 첨가하였다. 그런 다음에 그 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이어서 부틸 리튬의 15%헥산 용액 8.81ml(13.8mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다.

다음에 그 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 실시예 9에서 합성한 화합물 번호 11, 3.10g(9.17mmol)을 함유한 무수 THF 용액 10ml를 첨가하면서 그 혼합물을 30분 동안 교반하였다.

반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 혼합물의 온도를 실온까지 올린 후, 그 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물층을 염화암모늄 포화 수용액, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다.

농축된 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 에틸아세테이트 및 헥산(1 : 2)의 혼합 용매로 용출시켜, 황색 오일로서 7-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-5-히드록시-3-옥소-헵타노에이트(화합물 번호 12) 3.03g(수율=70.6%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃,300MHz) ; δ : 1.26(t,J=7.2Hz,3H), 1.47(s,3H), 1.48(s,3H), 1.54-1.75(m,2H), 2.16(s,3H), 2.21(s,3H), 2.52-2.81(m,4H), 2.93(s,2H), 3.50(s,2H), 5.64(d,J=3.3Hz,1H), 3.85-3.98(m,1H), 4.17(q,J=7.2Hz,2H), 4.72(s,2H), 7.31-7.57(m,5H)ppm

IR(액체 필름) : 3528, 2980, 2940, 1748, 1716cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 468(M^-,4), 377(61), 331(14), 247(66), 205(52), 203(100), 91(85), 34(82), 31(72)

[실시예 11]

트리에틸보란(1.0M THF용액) 16.5ml(16.5mmol)를 실온, 아르곤 기류 중에서 피발산 80mg(0.78mmol)에 첨가하였다. 그 혼합물을 1시간 동안 교반하여 용액을 얻었다. 이 용액에 실시예 10에서 합성한 화합물 번호 12, 6.22g(13.3mmol)의 무수 THF용액 50ml를 적가하였다. 1시간 후, 그 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 계속해서 거기에 메탄올 18ml 및 수소화붕소나트륨 430mg(11.4mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, 30%과산화수소 수용액 28ml를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온까지 상승시킨 후, 1시간 동안 교반하였다.

그 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하여 산성으로 만들고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물층을 물, 티오황산나트륨 포화수용액, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시키고, 농축시켰다.

그 농축된 생성물을 톨루엔 50ml중에 용해시켰다. 그 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후에, 용매를 증류시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 에틸아세테이트와 헥산(2 : 1)의 혼합 용매로 용출시킴으로써 트랜스-(±)-6-(5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온 (화합물 번호 13) 4.74g(수율=84.12%)을 얻었다.

화합물 번호 13은 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로 재결정할 때 121.0-122℃의 융점을 갖는, 무색 원주형이다.

¹H NMR(CDCl₃,300MHz) ; δ : 1.45(s,3H), 1.46(s,3H), 1.75-2.04(m,4H), 2.16(s,3H), 2.24(s,3H), 2.45-2.82(m,4H), 2.90(s,2H), 4.35-4.45(m,1H), 4.66-4.77(m,2H), 4.71(s,2H), 7.32-7.53(m,5H)ppm

IR(KBr) : 3520, 2974, 2934, 1734, 1594cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 424(M^-,6), 333(71), 315(11), 229(11), 205(27), 203(100), 61(91)

[실시예 12]

상기 실시예 11에서 합성한 화합물 번호 13, 166mg(0.379mmol)을 1,2-디클로로에탄 2ml중에 용해시켰다. 이 용액에 디히드로피란 0.038ml(0.454mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 10mg(0.04mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 아르곤 기류하에서 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 디히드로피란 0.038ml(0.454mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 10mg(0.04mmol)을 첨가하여, 이 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다.

이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물 층을 계속해서 탄산수소나트륨 포화용액, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무산 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트(1 : 1) 혼합 용매로 용출시킴으로써 트랜스-(±)-6-(5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸 -4-(2-테트라히드로피라닐옥시)피란-2-온(화합물 번호 14)을 무색 오일로서 189mg(수율=94.4%)얻었다.

¹H NMR(CDCl₃,300MHz) ; δ : 1.45(s,6H), 1.46-1.60(m,1H), 1.60-1.98(m,5H), 2.05-2.14(m,1H), 2.16(s,3H), 2.24(s,3H), 2.62-2.80(m,4H), 2.90(s,2H), 3.44-3.57(m,2H), 3.76-3.88(m,1H), 4.20-4.35(m,1H), 4.55-4.75(m,2H), 4.71(s,2H), 7.30-7.52(m,5H)ppm

IR(액체 필름) : 2940, 2876, 1744, 1598cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 508(M^-,3), 417(36), 315(13), 205(22), 203(47), 91(33), 85(100)

[실시예 13]

실시예 12에서 합성한 화합물 번호 14, 123mg(0.242mmol)을 메탄올 3ml중에 용해시켰다. 이 용액에 10%Pd/C 35mg을 첨가하여, 이 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.

이 반응을 완결시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화메틸렌으로 희석시켜, 셀라이트 여과지를 통하여 여과시켰다. 이 여액을 농축시켰다. 이와 같이 농축 시킨 여액을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트(1 : 1)의 혼합 용매로 용출시킴으로써 트랜스-(±)-6-(2,3-디히드로-5-히드록시-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일)에틸-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)피란-2-온 (화합물 번호 15)을 무정형 고체 물질로서 93mg(수율=91.9%)얻었다.

¹H NMR(CDCl₃,300MHz) ; δ : 1.43(s,6H), 1.45-1.61(m,4H), 1.60-2.00(m,5H), 2.03-2.09(m,1H), 2.10(s,3H), 2.17(s,3H), 2.60-2.85(m,4H), 2.90(s,2H), 3.45-3.60(m,1H), 3.77-3.90(m,1H), 4.18(d,J=2, 4Hz,1H), 4.20-4.30(m,1H), 4.55-4.77(m,2H)ppm

IR(KBr) : 3488, 2944, 2874, 1725cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 418(M^-,71), 334(47), 205(76), 204(39), 189(15), 85(100), 41(51)

[실시예 14]

상기 실시예 13에서 합성한 화합물 번호 15, 1.276mg(3.03mmol)을 1,2-디클로로에탄 20ml중에 용해시켰다. 이 용액을 얼음으로 냉각시키고, 트리에틸아민 1.16ml(8.32mmol)을 아르곤 기류 하에 첨가하였다. 이 혼합물에 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 712mg(3.99mmol)을 첨가하여, 이 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물의 온도를 실온까지 승온시켜, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물층을 계속해서 묽은 염산, 물, 탄산수소나트륨 포화용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트(2 : 1) 혼합 용매로 용출시킴으로써 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-5-(피리딘-3-카르복시)-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)테트라히드로피란-2-온(화합물 번호 16)을 1.64g(수율=100%)얻었다.

화합물 번호 16은 디에틸에테르로 부터 재결정한 결과, 무색 원주형태이고, 융점은 149.0-150.5℃이다.

¹H NMR(CDCl₃,300MHz) ; δ : 1.47(s,6H), 1.45-1.60(m,2H), 1.60-1.95(m,6H), 2.01(s,3H), 2.09(s,3H), 1.95-2.18(m,2H), 2.64-2.88(m,4H), 2.95(s,2H), 3.44-3.58(m,1H), 3.75-3.88(m,1H), 4.22-4.31(m,1H), 4.57-4.80(m,2H), 7.51(dd,J=4.6 및 7.8Hz,1H), 8.50(미세 커플링된 d,J=7.8Hz,1H),8.88(미세 커플링된 d,J=4.6Hz,1H), 9.43(미세 커플링된 s,1H)ppm

IR(KBr) : 2974, 2948, 2876, 1744, 1592cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 523(M^-,20), 310(13), 205(13), 203(33), 106(48), 85(100), 78(27), 41(43)

[실시예 15]

상기 실시예 14에서 합성한 화합물 번호 16, 14mg(0.0268mmol)을 에틸 아세테이트 1.31ml중에 용해시켰다. 이 용액에 12N 염산 촉매량을 첨가하였다. 이와 같이 하여 얻은 혼합물을 실온에서 1일 동안 아르곤 기류 하에서 교반시켰다.

이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 계속해서 탄산수소나트륨 포화용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-5-(피리딘-3-카르복시)-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(화합물 번호 17)을 11mg(수율=93.5%)얻었다.

화합물 번호 17은 디에틸에테르 및 헥산으로부터 재결정한 결과 융점이 182.5-184.0℃이고, 무색 결정형태이다.

¹H NMR(CDCl₃,300MHz) ; δ : 1.47(s,6H), 1.70-2.00(m,4H), 2.01(s,3H), 2.09(s,3H), 2.10-2.21(m,1H), 2.61(ddd,J=17.7, 3.9 및 1.5Hz,1H), 2.76(dd,J=17.7 및 5.0Hz,1H), 2.65-2.88(m,2H), 2.95(s,2H), 4.32-4.41(m,1H), 4.65-4.77(m,1H), 7.49(dd,J=8.1 및 4.8Hz,1H), 8.48(ddd, J=8.1,1.8 및 1.5Hz,1H), 8.87(dd,J=4.8 및 1.8Hz,1H), 9.43(d,J=1.5Hz,1H)ppm

IR(KBr) : 3550, 2970, 2936, 1737, 1593cm^-1

질량스펙트럼(m/z,%) : 439(M^-,78), 421(13), 333(20), 310(12), 205(26), 203(100), 191(15), 106(78), 78(44)

[실시예 16]

3-메틸-5-(2-프로필)페놀(화합물 번호 18) 70.6g을 DMF 30ml 및 1,2-디메톡시에탄 90ml로 이루어지는 혼합용액 중에 용해시켰다. 이 용액에, 메탈릴 클로라이드 59.3ml(600mmol) 및 탄산칼륨 166g(1.2mmol)을 첨가하였다. 이와 같이 하여 얻은 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 5시간 동안 교반시키면서 가열하였다. 이 반응을 완결시킨 후, 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 헥산으로 추출하였다. 이 추출물 층을 계속해서, 수산화칼륨 수용액 및 메탄올의 혼합용액, 물, 염화암모늄 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시킴으로써 조 생성물인 3-메틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)-5-(2-프로필)벤젠(화합물 번호 19)을 담황색 오일로서 88.8g 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.22(d,J=6.9Hz,6H), 1.83(s,3H), 2.31(s,3H), 2.83(hept, J=6.9Hz,1H), 4.40(s,2H), 4.97(broad s,1H), 5.09(broad s,1H), 6.56(broad s,1H), 6.62(broad s,1H), 6.64(broad s,1H)ppm

IR(액체 필름) : 2966, 1610, 1596cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 204(M^-,5), 189(5), 161(5), 91(5), 55(100)

[실시예 17]

실시예 16에서 합성한 조생성물인 화합물 번호 19, 88.0g(431mmol)을 N,N-디에틸아닐린 200ml중에 용해시켰다. 이 용액을 아르곤 분위기하 200-210℃에서 11시간 동안 가열하였다. N,N-디에틸아닐리의 대부분을 감압하에 반응 혼합물로부터 증류시켜 제거하였다. 이와 같이 하여 얻은 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 헥산으로 추출하였다.

이 추출물층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액의 순으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다. 이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카겔 칼럼 상에 놓고, 에틸아세테이트, 디에틸에테르 및 헥산(1 : 2 : 12)의 혼합용매로 용출시킴으로써 3-메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-5-(2-프로필)페놀(화합물 번호 20) 및 5-메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로필)페놀(화합물 번호 21)이 3 : 2의 비로 혼합되어 있는 혼합물을 황색 오일로서 74.3%얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.18(d,J=6.9Hz,2.4H), 1.21(d,J=7.0Hz,3.6H), 1.79(s,1.8H), 1.81(s,1.2H), 2.25(s,1.8H), 2.28(s,1.2H), 2.79(hept,J=7.0Hz,0.6H), 3.05(hept, J=6.9Hz,0.4H), 3.34(s,1.2H), 3,37(s,0.8H), 4.58(broad s,0.4H), 4.65(broad s,0.6H), 4.83(broad s,1H), 4.87(s,0.4H), 4.93(s,0.6H), 6.52(s,0.4H), 6.57(s,0.6H), 6.64(s,0.6H), 6.70( s,0.4H)ppm

[실시예 18]

실시예 17에서 합성한, 3 : 2의 비로 혼합된 화합물 번호 20 및 화합물 번호 21의 혼합물 69.6g을 DMF 150ml중에 용해시켰다. 이 용액에 살코민 13.1g(40.3mmol)을 첨가하여, 이 혼합물을 실시예 1에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하였다. 이 반응 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 2 : 1의 비로 혼합된 3-메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-5-(2-프로필)-p-벤조퀴논(화합물 번호22) 및 5-메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로필)-p-벤조퀴논(화합물 번호 23)의 혼합물을 적색오일로서 32.4g 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.12(d,J=6.9Hz,4H), 1.25(d,J=7.0Hz,2H), 1.76(s,2H), 1.78(s,1H), 2.02(s,3H), 2.95(hept, J=7.0Hz,0.3H), 3.07(hept, J=6.9Hz,0.7H), 3.19(s,2H), 4.50(미세 커플링된 s,0.3H), 4.53(미세 커플링된 s,0.7H), 4.77(미세 커플링된 s,1H), 6.50(미세 커플링된 s,0.7H), 6.55(미세 커플링된 s,0.3H)ppm

[실시예 19]

실시예 18에서 합성한, 화합물 번호 22 및 화합물 번호 23이 2 : 1의 비로 혼합된 혼합물 31.9g을 디클로로메탄 100ml 및 메탄올 30ml의 혼합 용매 중에 용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨 1.80g(47.6mmol)을 아르곤 기류하 0℃에서 첨가하였다. 이 반응혼합물을 2시간 동안 교반하였다.

이 혼합물에 아세톤 및 방울을 첨가하여, 이 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액의 순으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카겔 칼럼 상에 놓고, 에틸아세테이트 및 헥산(1 : 4)의 혼합 용매로 용출시킴으로써 3-메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-5-(2-프로필)히드로퀴논(화합물 번호 24) 및 5-메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로필) 히드로퀴논(화합물 번호 25)가 8 : 1의 비로 혼합된 혼합물을 7.85g얻었다.

이어서, 화합물 번호 24와 화합물 번호 25의 7 : 3의 혼합물 22.4g을 얻고, 이것을 다시 실리카겔 칼럼 상에 놓고, 에틸 아세테이트, 헥산 및 디에틸 에테르(2 : 8 : 1)의 혼합 용매로 용출시킴으로써 9.13g의 화합물 번호 24 및 4.32g의 화합물 번호 25를 단리시켰다.

화합물 번호 24는 시클로헥산으로 부터 재결정시킨 결과 융점이 97.5-98.5℃이고, 무색 결정 형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.34(J=7.1Hz,6H), 1.82(s,3H), 2.18(s,3H), 3.10-3.24(m,1H), 3.36(s,2H), 4.25(s,1H), 4.42(s,1H), 4.53(broad s,1H), 4.82(broad s,1H), 6.51(s,1H)ppm

IR(KBr) : 3324, 2968cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 220(M^-,13), 205(7), 177(5), 163(6), 91(2)

화합물 번호 25는 디에틸에테르 및 헥산으로 부터 재결정시킨 결과 융점이 61.0-62.0℃이고, 무색 원주형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.23(d,J=6.8Hz,6H), 1.80(s,3H), 2.17(s,3H), 3.12(hept,J=6.8Hz,1H), 3.35(s,2H), 4.32(s,1H), 4.57(s,1H), 4.60(미세 커플링된 s,1H), 4.82(미세 커플링된 s,1H), 6.58(s,1H)ppm

IR(KBr) : 3552, 3418, 2972cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 220(M^-,11), 205(14), 163(3), 91(3)

[실시예 20]

실시예 19에서 합성한 화합물 번호 24, 13.2g(59.8mmol)을 디클로로메탄 100ml중에 용해시켰다. 이 용액에 보론 트리플루오라이드 에테레이트 1.84ml(14.9mmol)을 첨가하여, 이 혼합물을 아르곤 기류하에서 2시간 45분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 실시예 6에 기재된 반응과정과 유사하게 처리하여 2,3-디히드로-5-히드록시-6-(2-프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란(화합물 번호 26)의 조생성물을 황색 오일로서 12.3g얻었다.

이와 같이 하여 얻은 생성물을 정제하지 않은 상태로 다음 반응에 사용하였다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.22(d,J=6.9Hz,6H), 1.46(s,6H), 2.13(s,3H), 2.92(s,2H), 3.13(hept, J=6.9Hz,1H), 4.21(s,1H), 6.48(s,1H)ppm

[실시예 21]

실시예 19에서 합성한, 화합물 번호 24 및 화합물 번호 25의 1 : 5의 혼합물 4.32g을 디클로로메탄 30ml중에 용해시켰다. 이 용액에 보론 트리플루오라이드 에테레이트 0.603ml(4.9mmol)을 첨가하여, 이 혼합물을 아르곤 기류하 0℃에서 1시간 45분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 실시예 6에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 2,3-디히드로-5-히드록시-4-(2-프로필)-2,2,6-트리메틸벤조[b]푸란(화합물 번호 27) 및 화합물 번호 26이 6 : 1의 비로 혼합된 혼합물을 황색 오일로서 3.52g얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.22(d,J=6.9Hz,0.8H), 1.30(d,J=7.2Hz,5.2H), 1.44(s,5.2H), 1.46(s,0.8H), 2.13(s,0.4H), 2.18(s,2.6H), 2.92(s,0.3H), 3.01(s,1.7H), 3.13(hept, J=6.9Hz,0.1H), 3.19(hept, J=7.2Hz,1H), 4.14(s,0.9H), 4.21(s,0.1H), 6.38(s,0.9H), 6.48(s,0.1H)ppm

[실시예 22]

실시예 20에서 합성한 화합물 번호 26, 12.3g을 DMF 40ml 및 DMF 120ml로 이루어진 혼합용매 중에 용해시켰다. 이 용액에 브로화벤질 7.98ml(67.1mmol) 및 탄산칼륨 23.1g(168mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 6시간 동안 환류시켰다.

이 혼합물을 실시예 7에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 부터 재결정 시켜 5-벤질옥시-2,3-디히드로-6-(2-프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란(화합물 번호 28)을 결정으로서 10.8g얻었다.

상기 모액을 농축시켜, 에틸 아세테이트로 부터 결정화 시킴으로써 화합물 번호 28을 결정으로서 1.40g 더 얻었다.

화합물 번호 28은 헥산 및 디에틸 에테르로부터 재결정시킨 결과 융점이 91.0-92.0℃이고 무색 결정형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.19(d,J=6.9Hz,6H), 1.48(s,6H), 2.19(s,3H), 2.92(s,2H), 3.33(hept,J=6.9Hz,1H), 4.75(s,2H), 6.51(s,1H), 7.30-7.53(s,5H)ppm

IR(KBr) : 2968, 1604cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 310(M^-,2), 219(30), 163(2), 91(11)

[실시예 23]

실시에 22에서 합성한 화합물 번호 28, 12.1g(39.0mmol)을 THF 53ml 및 물 6ml로 이루어지는 혼합용매 중에 용해시켰다. 이 용액에 N-브로모 숙신이미드 7.33g(41.2mmol)을 첨가하여, 이 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 1시간 동안 교반하였다.

이 반응 혼합물을 티오황산나트륨 포화 수용액에 붓고, 헥산으로 추출시켰다. 이 추출물층을 물 및 염화나트륨 포화수용액의 순으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물인 디에틸에테르 및 헥산으로 부터 결정화시켜 여과시킴으로써 5-벤질옥시-7-브로모-2,3-디히드로-6-(2-프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란(화합물 번호 29)을 13.5g(수율=86.2%) 얻었다.

상기 모액을 농축시켜서, 실리카 겔 칼럼 상에 놓고, 에틸 아세테이트 및 헥산(1 : 10)의 혼합 용매로 용출시킴으로써 추가로 화합물 번호 29, 306mg(수율=2.0%)를 더 얻었다.

화합물 번호 29는 디에틸에테르 및 헥산으로 부터 재결정시킨 결과 융점이 156.0-156.6℃이고, 무색 원주 형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.42(d,J=7.2Hz,6H), 1.53(s,6H), 2.14(s,3H), 3.10(s,2H), 3.73(hetp,J=7.3Hz,1H), 4.74(s,2H), 7.30-7.53(m,5H)ppm

IR(KBr) : 2960, 1603cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 390(M^-,1), 388(M^-,1), 299(100), 297(11), 218(10), 91(11)

[실시예 24]

마그네슘(플레이크 형태) 1.93g(79.4mmol)을 아르곤 분위기 하에서 무수 THF 20ml에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반시켜 용액을 제조하였다. 이 용액에 브롬화에틸 0.6ml(8.04mmol)을 적가하여 마그네슘 에틸 브로마이드를 제조하였다.

이 마그네슘 에틸 브로마이드 용액에 실시예 23에서 합성한 화합물 번호 29 총 24.9mg(63.6mmol)을 30분에 걸쳐서 이 총량의 1/10씩 10회에 나누어 첨가하는 한편, 적가용 깔대기를 이용하여 무수 THF 80ml을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 50분 동안 교반시킨 후, 0℃까지 냉각시키고, 여기에 N-메틸포름아닐리드 11.8ml(95.6mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후, 다시 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다.

이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 추출물층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로 부터 결정화시켜, 여과함으로써 5-벤질옥시-2,3-디히드로-7-포르밀-6-(2-프르필)-2,2,4-트리메틸벤조(b)푸란(화합물 번호 30)을 13.5g(수율=62.7%) 얻었다.

상기 모액을 농축시켜, 실리카겔 컬럼 상에 놓고, 헥산 및 디클로로메탄(1 : 1)의 혼합 용매로 용출시킴으로써 화합물 번호 30 7.41g(수율=34.5%)을 더 얻었다.

화합물 번호 30은 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨 결과 융점이 107.0-108.5℃이고, 무색 결정 형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.39(d,J=7.2Hz,6H), 1.53(s,6H), 2.23(s,3H), 2.90(s,2H), 3.99(hept, J=7.2Hz,1H), 4.75(s,2H), 7.32-7.52(m,5H), 10.46(s,1H)ppm

IR(KBr) : 2960, 1685cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/a,%) : 338(M^-,1), 247(25), 229(4), 219(2), 91(12)

[실시예 25]

60%수소화나트륨 584mg(14.6mmol)을 무수 THF 30ml중에 현탁시켜 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액에 디에틸시아노메틸 포스포네이트 2.36ml(14.6mmol)을 아르곤 기류 하에 첨가하였다. 이 혼합물에, 무수 THF 10ml중에 용해시킨 실시예 24에서 합성한 화합물 번호 30, 4.05g(12.0mmol)의 THF용액을 적가하여, 이 혼합물을 5분 동안 교반시켰다.

이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 디에틸에테르 및 헥산의 혼합 용매로 부터 결정화시켜 여과함으로써 3-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-6-(2-프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]-2-프로페노니트릴(화합물 번호 31)을 3.48g(수율=80.4%) 얻었다.

상기 모액을 농축시켜, 실리카겔 컬럼 상에 놓고, 에틸 아세테이트 및 헥산(1 : 4)의 혼합 용매로 용출시켜 추가로 화합물 번호 31을 365mg(수율=8.4%) 더 얻었다.

화합물 번호 31은 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨 결과 융점이 155.5-156.5℃이고 무색 원주형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.37(d,J=7.4Hz,6H), 1.51(s,6H), 2.20(s,3H), 2.91(s,2H), 3.80(hept, J=7.4Hz,1H), 4.70(s,2H), 6.42(d,J=16.5Hz,1H), 7.30-7.50(m,5H), 7.73(d,J=16.5hz,1H)ppm

IR(KBr) : 2974, 2216, 1605cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 361(M^-,2), 270(26), 219(6), 91(10)

[실시예 26]

실시예 25에서 합성한 화합물 번호 31, 8.77g(24.3mmol)을 메탄올 35ml 및 THF 45ml의 혼합용매 중에서 용해시켰다. 이 용액에 마그네슘(플레이크 형태) 1.77g(72.9mmol) 및 요오드 45mg(0.177mmol)을 아르곤 기류 하에서 연소해서 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 30분 동안 교반시켰다.

이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 헥산으로 부터 결정화시켜, 여과시킴으로써 3-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-6-(2-프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판니트릴(화합물 번호 32)을 7.73g(수율=87.6%) 얻었다.

상기 모액을 농축시켜, 실리카겔 컬럼 상에 놓고, 디클로로메탄 및 헥산(1 : 1)의 혼합용매로 용출시킴으로써 추가로 화합물 번호 32, 284mg(수율=3.2%)을 더 얻었다.

화합물 번호 32는 헥산 및 디에틸 에테르로 부터 재결정시킨 결과 융점이 114.5-115.0℃이고 무색 결정 형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.35(d,J=7.3Hz,6H), 1.47(s,6H), 2.17(s,3H), 2.61(t,J=8.0Hz,2H), 2.91(s,2H), 3.04(t,J=8.0Hz,2H), 3.45-3.65(m,1H), 4.73(s,2H), 7.30-7.52(m,5H)ppm

IR(KBr) : 2980, 2242, 1598cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 363(M^-,1), 272(29), 231(4), 189(1), 91(9)

[실시예 27]

실시에 26에서 합성한 화합물 번호 32, 8.01g(22.1mmol)을 무수 톨루엔 50ml중에 용해시켰다. 이 용액에 디이소부틸 알루미늄 히드라이드(25% 헥산용액) 13.2ml(23.2mmol)를 아르곤 기류하 -78℃에서 첨가하여, 이 혼합물을 30분 동안 교반시켰다.

이 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 실온까지 상온시켰다.

이어서, 이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 추출물층을 물, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물은 헥산으로부터 결정화시켜, 여과시킴으로써, 3-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-6-(2-프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판알(화합물 번호 33)을 4.20g(수율=51.9%) 얻었다.

상기 모액을 농축시켜, 실리카겔 칼럼 상에 놓고, 에틸아세테이트 및 헥산(1 : 6)의 혼합 용매로 용출시켜 추가로 화합물 번호 34, 3.11g(수율=38.4%) 더 얻었다.

화합물 번호 34은 헥산으로 부터 재결정시킨 결과, 융점이 88.0-89.0℃이고 무색 결정형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.34(d,J=7.3Hz,6H), 1.45(s,6H), 2.17(s,3H), 2.69(t,J=7.8Hz,1H), 2.90(s,2H), 2.97(t,J=7.8Hz,2H), 3.40-3.62(m,1H), 4.74(s,2H), 7.30-7.52(m,5H), 9.86(s,1H)ppm

IR(KBr) : 2970, 1722cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 366(M^-,5), 275(100), 231(44), 91(60)

[실시예 28]

60%수소화나트륨 840mg(23.8mmol)을 무수 THF 30ml중에서 현탁시켜 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액에 에틸 아세토아세테이트 2.67ml(21.0mmol)을 아르곤 기류 하 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 부틸 리튬(15%헥산용액) 13.4ml(23.8mmol)을 첨가하여, 이 혼합물을 35분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 무수 THF 25ml중에 용해시킨 실시예 27에서 합성한 화합물 번호 34, 7.31g(20.0mmol)의 THF 용액을 첨가하여, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 추출물층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카겔 칼럼 상에 놓고, 에틸 아세테이트 및 헥산(1 : 3)의 혼합 용매로 용출시켰다. 이와 같이 용출시켜 얻은 생성물을 농축시켜, 다시 실리카겔 칼럼 상에 놓고, 디클로로메탄으로 용출시킴으로써 에틸 7-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-6-(2-프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]-5-히이드록시-3-옥소헵타노에이트(화합물 번호 35)를 황색 오일로서 7.26g(수율=73.2%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.27(t,J=7.1Hz,3H), 1.34(d,J=7.2Hz,6H), 1.47(미세 커플링된 s,6H), 1.60-1.78(m,2H), 2.16(s,3H), 2.55-2.80(m,4H), 2.92(s,2H), 3.20-3.50(m,1H), 3.50(s,2H), 3.95-4.08(m,1H), 4.18(q,J=7.1Hz,2H), 4.80(s,2H), 7.30-7.55(m,5H)ppm

IR(액체 필름) : 3516, 2976, 2936, 1746, 1723cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 496(M^-,2), 405(17), 275(58), 231(50), 91(75)

[실시예 29]

피발산 73mg(0.720mmol)을 아르곤 분위기항 실온에서 트리에틸 보란(1.0M THF용액) 17.3ml(17.3mmol)에 첨가하여, 이 혼합물을 1시간 20분 동안 교반시킴으로써 용액을 얻었다. 이 용액에, 무수 THF 50ml중에 용해시킨 실시예 28에서 합성한 화합물 번호 35, 7.16g(14.4mmol)의 THF용액을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 이 혼합물에 메탄올 22.5ml를 첨가하였다. 10분 후, 수소화붕소나트륨 408mg(10.8mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다.

이 혼합물에서 5N 수산화나트륨 수용액 38.9ml를 첨가하여, 이 반응 혼합물의 온도를 0℃까지 승온시키고, 30% 과산화수소 수용액 30g을 첨가하였다.

이 혼합물을 실시예 11에서 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킴으로써 트랜스-(±)-6-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-6-(프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(화합물 번호 36)을 4.51g(수율=69.3%) 얻었다.

화합물 번호 36은 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정시킨 결과, 융점이(134.5-135.0℃)이고 무색 결정 형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.36(d,J=7.2Hz,3H), 1.36(d,J=7.2Hz,3H), 1.45(s,3H), 1.45(s,3H), 1.73-2.10(m,5H), 2.16(s,3H), 2.63(ddd,J=17.5, 4.1Hz,1H), 2.78(dd,J=17.5 및 6.1Hz,1H), 2.65-2.90(m,2H), 2.90(s,2H), 3.40-3.60(m,1H), 4.37-4.46(m,1H), 4.76(s,2H), 4.70-4.85(m,1H), 7.30-7.55(m,5H)ppm

IR(KBr) : 3552, 2936, 2876, 1716cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 452(M^-,5), 361(100), 343(18), 301(7), 231(64), 189(30), 91(98), 43(28)

[실시예 30]

2-(t-부틸)-6-메틸페놀(화합물 번호 37)은 5.00g(30.4mmol)을 DMF 7ml중에 용해시켰다. 이 용액에 살코민 395mg(1.22mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 산소 분위기하 실온에서 철야 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 헥산으로 추출시켰다. 이 추출물층을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물인 실리카겔 칼럼 상에, 놓고 에틸아세테이트 및 헥산(1 : 6)의 혼합 용매로 용출시킴으로써 2-(t-부틸)-6-메틸-p-벤조퀴논(화합물 번호 38)을 적색 오일로서 2.79g(수율=51.6%) 얻었다. 이 반응에서 화합물 번호 37을 1.34g(수율=26.9%) 회수하였다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.29(s,9H), 2.05(미세 커플링된 s,1H), 6.54(s,2H)ppm

IR(액체 필름) : 2968, 1660, 1638cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 178(M^-,5), 163(4), 135(5), 107(3), 91(3)

[실시예 31]

실시예 30에서 합성한 화합물 번호 38, 26.0g(146mmol)을 디클로로메탄 50ml중에 용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨 5.92g(157mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 메탄올 및 방울을 서서히 첨가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다.

이 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨 500mg(13.2mmol)을 더 첨가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 실온까지 승온시켰다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 소량의 아세톤을 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카겔 컬럼 상에 넣고, 에틸 아세테이트 및 헥산(1 : 10)의 혼합용매로 용출시킴으로써 2-(t-부틸)-6-메틸히드로퀴논(화합물 번호 39)을 23.2g(수율=88.1%) 얻었다.

화합물 번호 39는 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로 부터 재결정시킨 결과 융점이 58.0-58.5℃이고, 무색 결정 형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.39(s,9H), 20.20(s,3H), 4.31(s,1H), 4.36(s,1H), 6.50(d,J=3.0Hz,1H), 6.65(d,J=3.0Hz,1H)ppm

IR(KBr) : 3280cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 180(M^-,10), 165(19), 137(10), 91(2), 43(6)

[실시예 32]

실시예 31에서 합성한 화합물 번호 39, 10.0g(55.5mmol)을 아세톤 50ml중에 용해시켰다. 이 용액에 메탈릴 클로라이드 5.76ml(58.3mmol) 및 탄산칼륨 22.9g(167mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 8시간 동안 환류시켰다.

이어서, 이 반응 혼합물을 실시예 2에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토 래피에 의하여 정제시킴으로써, 2-(t-부틸)-6-메틸-4-(2-메틸-2-프로페닐옥시)페놀(화합물 번호 40)을 담황색 오일로서 5.91g(수율=45.5%) 얻었다. 이 반응에서, 3.83g의 화합물 번호 39를 회수하였다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.40(s,9H), 1.83(s,3H), 2.23(s,3H), 4.36(s,2H), 4.38(s,1H), 4.97(미세 커플링된 s,1H), 5.08(미세 커플링된 s,1H), 6.58(d,J=3.0Hz,1H), 6.77(d,J=3.0Hz,1H)ppm

IR(KBr) : 3592, 2964cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 234(M^-,10), 179(18), 163(5), 91(3), 55(6)

[실시예 33]

실시예 32에서 합성한 화합물 번호 40을 5.91g(25.2mmol) 아세트산 무수물 7.53ml 및 피리딘 10ml의 혼합용매 중에 용해시켰다. 이 용액을 아르곤 분위기 하에서 4시간 동안 환류시켰다.

이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합용매로 추출시켰다. 이 추출물층을 물, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카겔 칼럼 상에 놓고, 에틸 아세테이트 및 헥산(1 : 10)의 혼합용매로 용출시킴으로써 1-아세톡시-2-(t-부틸)-6-메틸-4-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠 (화합물 번호 41)을 5.68g(수율=81.7%) 얻었다.

화합물 번호 41은 에탄올 및 물로부터 재결정시킨 결과, 융점이 34.0-35.0℃이고, 무색 결정형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.32(s,9H), 1.83(s,3H), 2.09(s,3H), 2.32(s,3H), 4.38(s,3H), 4.98(s,1H), 5.09(s,1H), 6.63(d,J=3.0Hz,1H), 6.82(d,J=3.0Hz,1H)ppm

IR(액체 필름) : 2972, 1766cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 276(M^-,2), 234(13), 179(17), 163(3), 91(1), 55(9), 43(13)

[실시예 34]

실시예 33에서 합성한 화합물 번호 41, 5.47g(19.8mmol)을 N,N-디에틸아닐린 20ml중에 용해시키고, 이 용액을 아르곤 분위기 하 200℃에서 10시간 동안 환류시킨다. N,N-디에틸아닐린의 대부분을 감압하에서 반응 혼합물로 부터 증류시키고, 그 잔사는 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 추출물층을 물 및 염화나트륨 포화수용액의 순으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다. 이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 헥산으로 부터 결정화시킴으로써 4-아세톡시-5-(t-부틸)-3-메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페놀(화합물 번호 42)를 4.50g(수율=82.3%) 얻었다.

화합물 번호 42는 에틸아세테이트 및 헥산으로 부터 재결정시킨 결과 융점이 145.0-146.0℃이고, 무색결정형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.31(s,9H), 1.80(s,3H), 1.98(s,3H), 2.33(s,3H), 3.33(broad s,2H), 4.60(broad s,1H), 4.82(broad s,1H), 4.84(s,1H), 6.74(s,1H)ppm

IR(KBr) : 3550, 2960, 1740cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 276(M^-,3), 234(20), 219(15), 163(1), 91(2), 43(11)

[실시예 35]

실시예 34에서 합성한 화합물 번호 42, 4.30g(15.6mmol)을 DMF 10ml 및 DME 20ml로 이루어진 혼합용매 중에 용해시켰다. 이 용액에 알릴 브로마이드 1.62ml(18.7mmol) 및 탄산칼륨 6.46g(46.8mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실시예 16에 기재된 반응과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피에 의하여 정제시킴으로써 1-아세톡시-6-(t-부틸)-2-메틸-3-(2-메틸-2-프로페닐)-4-(2-프로페닐옥시)벤젠(화합물 번호 43)을 무색오일로서 4.88g(수율=99.0%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.33(s,9H), 1.77(s,3H), 1.97(s,3H), 2.33(s,3H), 3.27(broad d,J=16.2Hz,1H), 3.45(broad d,J=16.2Hz,1H), 4.38(broad s,1H), 4.50(broad 미세 커플링된 s,2H), 4.70(broad s,1H), 5.24(ddd, J=10.5,1.5 및 1.5Hz,1H), 5.39(ddd,J=17.1,1.8 및 1.5Hz,1H), 6.03(ddd,J=17.1,105 및 5.4Hz,1H), 6.78(s,1H)ppm

IR(액체필름) : 2972, 1766cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 316(M^-,3), 274(10), 177(3), 91(1), 57(12), 43(13)

[실시예 36]

실시예 35에서 합성한 화합물 번호 43, 3.63g(11.5mmol)을 N-메틸-2-피롤리돈 20ml중에 용해시키고, 이 용액을 아르곤 분위기 하 200℃에서 23시간 동안 환류시켰다.

이 반응 혼합물을 염화나트륨 포화수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 추출물층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카겔 칼럼 상에 놓고 에틸 아세테이트 및 헥산(1 : 6)의 혼합용매로 용출시킴으로써 4-아세톡시-3-(t-부틸)-5-메틸-6-(2-메틸-2-프로페닐)-2-(2-프로페닐)페놀(화합물 번호 44)를 3.60g(수율=99.0%) 얻었다.

이 화합물 번호 44는 디에틸에테르 및 헥산으로 부터 재결정시킨 결과, 융점이 127.0-128.0℃이고, 무색결정 형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.45(s,9H), 1.79(s,3H), 1.97(s,3H), 2.29(s,3H), 3.29(broad d,J=16.5Hz,1H), 3.41(broad d,J=16.5Hz,1H), 3.65(미세 커플링된 d,J=18.0Hz,1H), 3.76(미세 커플링된 d,J=18.0Hz,1H), 4.46(미세 커플링된 s,1H), 4.77(미세 커플링된 s,1H), 5.10(ddd,J=17.4,1.8 및 1.8Hz,1H), 5.18(s,1H), 5.22(ddd,J=10.2,1.8 및 1.8Hz,1H), 6.07(ddt,J=17.4,10.2 및 5.1Hz,1H)ppm

IR(KBr) : 3528, 2976, 1740cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 316(M^-,3), 274(19), 259(3), 175(1), 91

[실시예 37]

실시예 36에서 합성한 화합물 번호 44, 260mg(0.823mmol)을 디클로로메틴 3ml중에서 용해시켰다. 이 용액에 보론 트리플루오라이드 에테레이트 0.025ml(0.206mmol)을 0℃에서 첨가하고 이 혼합물을 아르곤 기류하에서 2시간 동안 교반시켰다.

이어서, 이 혼합물을 실시예 20에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 5-아세톡시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-7-(2-프로페닐)-2-2,4-트리메틸벤조[b]푸란(화합물 번호 45)를 무색 오일로서 209mg(수율=80.4%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.44(s,9H), 1.92(s,3H), 2.28(s,3H), 2.91(미세 커플링된 s,2H), 3.58(broad s,2H), 4.91(ddd,J=17.1,1.8 및 1.8Hz,2H), 4.99(ddd,J=10.2,1.8 및 1.8Hz,1H), 5.97(ddt,J=17.1,10.2 및 5.4Hz,1H)ppm

IR(액체필름) : 2980, 1762cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 316(M^-,4), 274(25), 259(3), 232(2), 217(1), 161(1), 91(1), 43(10)

[실시예 38]

실시예 37에서 합성한 화합물 번호 45, 187mg(0.592mmol)을 아르곤 기류하 -78℃에서 무수 톨루엔 3ml중에 용해시켰다. 이 용액에 디이소부틸 알루미늄 히드라이드(25%헥산 용액) 0.673ml(1.18)을 첨가하여, 이 혼합물을 1시간 30분 동안 교반시켰다.

이 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 실온까지 승온시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 추출물층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 황산마크네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카겔 칼럼 상에 놓고, 헥산 및 디클로로메탄(2 : 1)의 혼합용매로 용출시킴으로써 6-(t-부틸)-2-2,3-디히드로-5-히드록시-7-(2-프로페닐)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란(화합물 번호 46)을 황색 오일로서 146mg(수율=90.0%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.41(s,6H), 1.54(s,9H), 2.09(s,3H), 2.92(s,2H), 3.63(ddd,J=5.1,1.8 및 1.8Hz,2H), 4.38(s,1H), 4.83(ddd,J=17.4,1.8 및 1.8Hz,1H), 4.98(ddd,J=10.2,1.8 및 1.8Hz,1H), 6.00(ddt,J=17.4,10.2 및 5.1Hz,1H)ppm

IR(액체 필름) : 3600, 2980cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 274(M^-,10), 259(2), 204(2), 189(1), 161(1), 91(2), 57(3), 41(6)

[실시예 39]

실시예 38에서 합성한 화합물 번호 46, 1.02g(3.72mmol)을 DMF 2m 및 DME 6ml로 이루어지는 혼합용매 중에 용해시켰다. 이 용액에 브롬화벤질 0.532ml(4.47mmol) 및 탄산칼륨 1.54g(11.2mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실시예 7에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 5-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-7-(2-프로페닐)-2,2,4-트리멘틸벤조[b]푸란(화합물 번호 47)을 담황색 오일로서 1.19g(수율=87.8%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ: 1.44(s,6H), 1.52(s,9H), 2.14(s,3H), 2.90(s,2H), 3.60(d,J=5.5Hz,2H), 4.69(s,2H), 4.93(미세 커플링된 d,J=17.1Hz,1H), 5.00(미세 커플링된 d,J=10.3Hz,1H), 6.00(ddt,J=17.1,10.3 및 5.5Hz,1H), 7.26-7.50(m,5H)ppm

IR(액체 필름) : 2980cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 364(M^-,1), 273(16), 232(14), 159(1), 91(10), 41(3)

[실시예 40]

9-BBN 다이머 583mg(2.39mmol)을 무수 THF 10ml중에 현탁시켜 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액에 무수 THF 2ml중에 용해시킨 실시예 39에서 합성한 화합물 번호 47, 1.16g(3.19mmol)의 THF용액을 아르곤 기류하 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물의 온도를 실온까지 승온시키고, 이 반응 혼합물을 1시간 20분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 에탄올 2.0ml 및 2N 수산화나트륨 수용액 6ml를 연속해서 첨가하였다. 또한, 이 반응 혼합물에 30% 과산화수소 수용액 1.7ml를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시킨 후, 1N 염산에 부었다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 추출물층을 연속해서 물, 티오황산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카겔 칼럼 상에 놓고, 에틸 아세테이트 및 헥산(1 : 3)의 혼합용매로 용출시킴으로써 3-[5-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올(화합물 번호 48)을 1.02g(수율=83.3%) 얻었다.

화합물 번호 48은 에탄올 및 물로 재결정시킨 결과, 융점이 87.0-88℃이고, 무색 결정형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.48(s,6H), 1.53(s,9H), 1.81-1.87(m,2H), 2.02-2.12(m,1H), 2.14(s,3H), 2.85-2.91(m,2H), 2.92(s,2H), 3.65-3.74(m,2H), 4.69(s,2H), 7.28-7.50(m,5H)ppm

IR(KBr) : 3340, 2936cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 382(M^-,1), 291(1), 235(22), 207(6), 91(8), 57(5)

[실시예 41]

실시예 40에서 합성한 화합물 번호 48, 414mg(1.08mmol)을 DMSO 10ml 및 THF 5ml로 이루어진 혼합용매 중에 용해시켰다. 이 용액이 트리에틸아민 0.753ml(5.40mmol) 및 삼산화황-피리딘 착물 688mg(4.32mmol)을 아르곤 기류 하에서 연속해서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분간 교반시켰다.

이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 추출물층을 연속해서 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에 놓고, 에틸 아세테이트 및 헥산(1 : 10)의 혼합용매로 용출시킴으로써 35-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판알(화합물 번호 49)을 313mg(수율=76.3%) 얻었다.

화합물 번호 49는 디에틸 에테르 및 헥산으로부터 재결정시킨 결과, 융점이 93.0-94℃이고 무색 결정 형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.46(s,6H), 1.52(s,9H), 2.14(s,3H), 2.76-2.82(m,2H), 2.91(s,2H), 3.09-3.16(m,2H), 4.67(s,2H), 7.28-7.50(m,5H), 9.89(미세 커플링된 s,1H)ppm

IR(KBr) : 2932, 1722cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 380(M,1) 289*(15), 245(3), 232(4), 205(2), 189(2), 161(1), 91(11), 41(3)

[실시예 42]

무수 THF 5ml중에 60% 수소화나트륨 60mg(1.5mmol)을 현탁시켜 제조한 현탁앵게 아르곤 기류하 0℃에서 에틸 아세토아세테이트 0.127ml(1.0mmol)을 첨가하고, 이 제조한 현탁액을 30분 동안 교반시켰다. 상기 현탁액에 부틸리튬의 15%헥산용액 0.960ml(1.5mmol)을 첨가하여, 이 혼합물을 35분 동안 교반시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 상기 혼합물에 무수 THF 2ml중에 용해시킨 실시예 41에서 합성한 화합물 번호 49, 380mg(1.0mmol)의 THF 용액을 첨가하였다.

이 혼합물을 실시예 10에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 에틸 7-[5-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3,4-디히드로-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-5-일]-5-히드록시-3-옥소헵타노에이트(화합물 번호 50)을 무색 오일로서 365mg(수율=71.6%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.28(t,J=6.9Hz,3H), 1.46(s,9H), 1.53(s,9H), 1.70-1.86(m,2H), 2.13(s,2H), 2.73(d,J=5.5Hz,2H), 2.74-2.90(m,1H), 2.91(s,2H), 2.94-7.08(m,1H), 3.15(d,J=3.8Hz,1H), 3.52(s,2H), 4.20(q,J=6.9Hz,2H), 4.68(s,2H), 7.28-7.50(m,5H)ppm

IR(액체 필름) : 3520, 2932, 1744, 1717cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 510(M^-,2) 401(5), 363(43), 289(67), 233(46), 91(100)

[실시예 43]

피발산 4mg(0.038mmol)을 아르곤 분위기하 실온에서 트리에틸 보란(0.1M THF용액) 0.755mml(0.7555mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 45분 동안 교반시켜 용액을 얻었다. 이 용액에 무수 THF 4ml중에 용해시킨 실시예 42에서 합성한 화합물 번호 50, 350mg(0.686ml)의 THF 용액을 적가하고, 이 혼합물을 45분 동안 교반시켜, -78℃까지 냉각시켰다. 이 혼합물에 메탄올 1.1mml를 첨가하였다. 이어서, 수호화붕소나트륨 27mg(0.714mmol)을 첨가하였다. 40분 후, 수소화붕소나트륨 27mg(0.714mmol)을 더 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반시켰다.

이 혼합물에 5N 수산화나트륨 수용액 2.81ml를 첨가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 0까지 승온시키고, 30% 과산화수소 수용액을 2.8ml를 첨가하였다.

이 혼합물을 실시예 11에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 트랜스-(±)-6-[5-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(화합물 번호 51)을 260mg(수율=81.3%) 얻었다.

화합물 번호 51은 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정시킨 결과 융점이 182.0-182.3℃이고, 무색 침상 형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.45(s,3H), 1.46(s,3H), 1.53(s,9H), 1.81-2.10(m,5H), 2.13(s,2H), 2.65(ddd,J=17.6, 4.0 및 1.5Hz,1H)), 2.80(dd,J=17.6 및 5.0Hz,1H), 2.75-2.88(m,1H), 2.90(s,2H), 3.00-3.13(m,1H), 4.38-4.49(m,1H), 4.67(s,2H), 4.75-4.88(m,1H), 7.30-7.50(m,5H)ppm

IR(KBr) : 3552, 2968, 2936m, 1716cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 466(M^-,4) 375(100), 245(25), 189(20), 91(85), 43(29)

[실시예 44]

3-(t-부틸)페놀(화합물 번호 52) 15.2g(0.10mmol)을 무수 톨루엔 100ml중에 용해시키고, 이 혼합물로 아르곤 분위가하 0℃에서 교반시켰다. 이 용액에 부틸 리튬(15% 헥산 용액) 66.0ml(0.103mmol)을 첨가하고, 이 혼합 용액을 30분 동안 교반시켰다.

이 혼합물에 메탈릴 클로라이드 20.0ml(0.200mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 5mmol 6시간동안 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물에 메탈릴 클로라이드 10.0ml(0.100mmol)을 더 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 30분 동안 환류시켰다.

이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 헥산으로 추출시켰다. 이 추출물층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물 실리카 겔 칼럼 상에 놓고, 헥산으로 용출시키고, 연속해서 헥산 및 에틸 아세테이트(50 : 1)의 혼합 용매로 용출시킴으로써 5-(t-부틸)-2-(2-메틸-2-프로페닐)페놀(화합물 번호 53)을 무색 오일로서 10.3g(수율=49.9%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.29(s,9H), 1.75(s,3H), 3.35(s,2H), 4.87(미세 커플링된 s,1H), 4.92(미세 커플링된 s,1H), 5.08(s,1), 6.86(d,J=1.9Hz,1H)k 6.90(dd,J=7.9 및 1.9Hz,1H), 7.01(d,J=7.9Hz,1H)ppm

IR(액체 필름) : 3480, 2968, 1650, 1624, 1580cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 204(M^-,42), 189(100), 147(11)

[실시예 45]

실시예 44에서 합성한 화합물 번호 53, 10.8g(52.9mmol), 탄산칼륨 15.0g(0.11mmol) 및 알릴 브로마이드 7.00ml(80.9mmol)을 DMF 20ml 및 DME 40ml로 이루어진 혼합 용매 중에서 용해시켰다.

이 혼합물을 실시예 16에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 5-(t-부틸)-2-(2-메틸-2-프로페닐)-1-(2-프로페닐옥시)벤젠(화합물 번호 54)를 무색 오일로서 10.8g(수율=84.3%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.30(s,9H), 1.73(s,3H), 3.33(s,2H), 4.55(dt,J=5.0 및 1.6Hz,2H), 4.68(broad s, 1H), 4.77(broad s, 1H) 5.26(ddd,J=10.5,3.3 및 1.6Hz,1H), 5.43(ddd,J=17.3,3.3 및 1.6Hz,1H),60.6(ddt,J=17.3,10.5 및 5.0Hz,1H)), 6.88(d,J=1.8Hz,1H), 6.92(dd,J=7.8 및 1.8Hz,1H), 7.06(d,J=7.8Hz,1H)ppm

IR(액체 필름) : 3080, 2968, 1652, 1614, 1576cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 244(M^-,100) 229(64), 163(31), 147(40), 57(59)

[실시예 46]

실시예 45에서 합성한 화합물 번호 54, 10.2g(42.2mmol)을 N-N-디에틸아닐린 50ml중에 용해시켰다. 이 혼합물을 실시예 3에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 3-(t-부틸)-6-(2-메틸-2-프로페닐)-2-(2-프로페닐) 페놀(화합물 번호 55)을 무색 오일로서 6.85g(수율=67.0%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.39(s,9H), 1.73(s,3H), 3.34(s,2H), 3.71(dt,J=5.3 및 1.9Hz,2H), 4.78(broad 및 s,1H), 4.87(broad 및 s,1H), 5.02(ddd,J=17.3,3.7 및 1.9Hz,2H), 5.14(ddd,J=10.2,3.7 및 1.9Hz,1H), 5.27(s,1H), 6.04(ddt,J=17.3,10.2 및 s,1H), 6.94(s,2H)ppm

IR(액체 필름) : 3650, 2972, 1642, 1614, 1570cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 244(M^-,100) 229(92), 187(29), 173(18), 159(22), 154(22)

[실시예 47]

실시예 46에서 합성한 화합물 번호 55, 9.00g(34.6mmol) 및 살코민 2.00g(6.15mmol)을 DMF 80ml중에 용해시켰다. 이 혼합물을 실시예 4에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 2-(t-부틸)-5-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로페닐)-p-벤조퀴논(화합물 번호 56)을 황색 오일로서 3.198g(수율=33.3%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.41(s,9H), 1.72(s,3H), 3.09(s,2H), 3.55(dt,J=5.6 및 1.8Hz,2H), 4.75(.broad s,1H), 4.91(broad s,1H), 4.96(미세 커플링된 d,J=17.3Hz,1H), 5.07(미세커플링된 d,J=10,3Hz,1H), 5.85(ddt,J=17. 3,10.3 및 5.6Hz,1H), 6.45(s,1H)ppm

IR(KBr) : 2972, 1652, 1574cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 258(M^-,100) 243(39), 215(44), 202(50), 187(31), 173(22)

[실시예 48]

실시예 47에서 합성한 화합물 번호 56, 8.42g(32.6mmol)을 디클로로메탄 50ml 및 에탄올 20ml로 이루어진 혼합 용매 중에 용해시켰다. 이 용액을 아르곤 분위기하 0℃에서 교반시켰다. 이 용액에 소듐 보로 히드라이드 369mg(10.5mmol)을 첨가하고, 이 혼합 용액을 2시간 20분 동안 교반시켰다.

상기 혼합 용액에 수소화붕소나트륨 90mg(2.38mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 더 교반시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에 놓고, 헥산 및 디클로로메탄(4 : 1)의 혼합 용액, 및 헥산 및 디클로로메탄(3 : 1)의 혼합 용매로 연속해서 용출시킴으로써 2-(t-부틸)-5-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로페닐)히드로퀴논(화합물 번호 57)을 엷은 적황색 오일로서 7.34g(수율=86.5%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.54(s,9H), 1.73(s,3H), 3.26(s,2H), 3.73(dt,J=4.9 및 2.0Hz,2H), 4.43(broad s,1H), 4.78(미세 커플링된 s,1H), 4.86(s,1H), 4.87(미세 커플링된 s,1H), 4.94(ddd,J=17.3,3.9 및 2.0Hz,1H), 5.14(ddd,J=10.3,3.9 및 2.0Hz,1H), 6.08(ddt,J=17.3), 10. 3 및 4.9HZ,1H), 6.38(s,1H)ppm

IR(액체 필름) : 3548, 2956, 1638, 1616cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 260(M^-,100), 245(68), 203(18), 190(18), 189(16), 175(16), 161(19)

[실시예 49]

실시예 48에서 합성한 화합물 번호 57, 5.34g(20.6mmol)을 1,2-디클로 에탄 30ml 중에 용해시켰다. 이 용액을 교반시켰다. 이 용액에 보론 트리플루오라이드 에테레이트 0.52ml(4.08mmol)을 첨가하고, 이 혼합용액을 아르곤 분위기하 0℃에서 1시간 20분 동안 교반시켰다.

이 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 추출물층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로서 결정화시킴으로써 6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-5-히드록시-7-(2-프로페닐)벤조[b]푸란(화합물 번호 58)을 조결정으로서 1.15g(수율=21.4%) 얻었다.

이와 같이 하여 얻은 생성물을 다음 단계에 사용하였다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.40(s,6H), 1.52(s,9H), 2.91(s,2H), 3.64(dt,J=5.2 및 1.9Hz,2H), 4.40(s,1H), 4.82(ddd,J=17.2,3.8 및 1.9Hz,1H), 4.99(ddd,J=10.3,3.8 및 1.9Hz,1H), 5.99(ddt,J=17.2,10.3 및 5.2Hz,1H), 6.42(s,1H)ppm

[실시예 50]

실시예 49에서 합성한 화합물 번호 58, 1.15g(4.41mmol)을 DMF 4ml 및 DME 8ml로 이루어진 혼합 용매 중에 용해시켰다. 이 용액에 탄산 칼륨 1.83g(13.2mmol) 및 브롬화벤질 0.63ml(5.30mmol)을 첨가하여, 이 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 5시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물에 브롬화벤질 0.30ml(2.52mmol)을 첨가하였다.

이 혼합물을 실시예 7에서 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 5-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-(2-프로페닐)벤조[b]푸란(화합물 번호 59)을 1.44g(수율=93.6%) 얻었다.

화합물 번호 59는 헥산으로부터 재결정시킨 결과 융점이 73.0-74.0℃이고, 무색의 비늘 모양 결정 형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.41(s,6H), 1.50(s,9H), 2.96(s,2H), 3.67(dt,J=5.2 및 1.9Hz,2H), 4.84(ddd,J=17.2,3.9 및 1.9Hz,1H), 4.95-5.05(m,3H), 6.00(ddt,J=17.2,10.3 및 5.2Hz,1H), 6.75(s,1H), 7.27-7.50(m,5H)ppm

IR(KBr) : 2980, 2920, 1642, 1614, 1596cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 350(M^-,25), 259(53), 218(100), 91(66)

[실시예 51]

실시예 50에서 합성한 화합물 번호 59, 1.40g(4.00mmol)을 THF 20ml중에 용해시키고, 이 용액을 아르곤 분위기하 0℃에서 교반시켰다. 이 용액에 9-BBN 다이머 722mg(2.96mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반시켰다. 이 반응 용액의 온도를 0℃까지 냉각시키고, 이 반응 용액에 에탄올 3.0ml, 2N-수산화나트륨 수용액 5.0ml 및 30% 과산화수소 수용액 4.0g(35.3mmol)을 연속해서 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다.

이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물층을 1N 염산, 티오황산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 3회 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 헥산으로부터 결정화시켜, 여과시킴으로써 3-[5-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올(화합물 번호 60)을 1.07g(수율=72%) 얻었다.

상기 모액을 농축시켜 실리카 겔 칼럼 상에 놓고, 헥산 및 에틸 아세테이트(4 : 1)의 혼합 용매로 용출시킴으로써 화합물 번호 60을 325g(수율=22.1%) 더 얻었다.

화합물 번호 60은 헥산으로부터 재결정시킨 결과 융점이 96.0-97.0℃이고, 무색 결정 형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.46(s,6H), 1.53(s,9H), 1.76-1.88(m,2H), 2.98(미세 커플링된 s,2H), 3.01(t,J=7.1Hz,2H), 3.57(t,J=5.6Hz,2H), 5.01(s,2H), 6.73(s,1H), 7.28-7.48(m,5H)ppm

IR(KBr) : 3588, 2944, 1614, 1596cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 368(M⁺,19), 221(100), 193(26), 91(33), 57(34)

[실시예 52]

실시예 51에서 합성한 화합물 번호 60, 1.35g(3.67mmol)을 디메틸 술폭시드 15ml중에 용해시켰다. 이 용액을 아르곤 분위기하 실온에서 교반시켰다. 이 용액을 트리메탈아민 1.80ml(12.9mmol), 무수 THF 7.5ml 및 삼산화황-피리딘 착물 1.80g(11.3mmol)을 아르곤 분위기하에서 연속해서 첨가하였다.

이 혼합물을 실시예 41에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 3-[5-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판알(화합물 번호 61)을 1.09g(수율=81.2%) 얻었다.

화합물 번호 61은 헥산으로부터 재결정시킨 결과, 융점이 75.0-75.5℃이고, 무색 원주 형태였다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.42(s,6H), 1.50(s,9H), 2.66-2.75(m,2H), 2.94(미세 커플링된 s,2H), 3.15-3.24(m,2H), 4.98(s,2H), 6.73(s,1H), 7.28-7.48(m,5H), 9.84(t,J=1.6Hz,1H)ppm

IR(KBr) : 2916, 1726, 1616, 1596cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 366(M⁺,40), 275(100), 231(76), 189(20), 91(75), 28(36)

[실시예 53]

에틸 아세토아세테이트 0.42ml(3.30mmol)을 아르곤 기류하 0℃에서 무수 THF 7.5ml중에 60% 수소화나트륨 134mg(3.35mmol)을 현탁시켜 제조한 현탁액에 첨가하고, 이 결과 얻은 현탁액을 15분동안 교반시켰다. 부틸리튬의 15% 헥산용액 2.1ml(3.28mmol)을 상기 현탁액에 첨가하여, 이 혼합물을 20분동안 교반시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 상기 혼합물에 무수 THF 7.5ml중에 용해시킨 실시예 52에서 합성한 화합물 번호 61, 1.00g(2.73mmol)의 THF용액을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다.

이 반응을 완료한 후, 이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 추출물층을 염화나트륨 포화수용액으로 3회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카겔 칼럼 상에 놓고, 헥산 및 에틸 아세테이트(4 : 1)의 혼합 용매로 용출시킴으로써 에틸 7-[5-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]-3-옥소-5-히드록시헵타노에이트(화합물 번호 62)를 986mg(수율=72.8%) 얻었다.

화합물 번호 62는 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정시킨 결과, 융점이 79.0-80.0℃이고, 무색 결정 형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.27(t,J=7.1Hz,3H), 1.44(s,3H), 1.45(s,3H), 1.52(s,9H), 1.64-1.78(m,2H), 2.63(dd,J=16.4 및 3.8Hz,1H), 2.73(dd,J=16.4 및 3.8Hz,1H), 2.73(dd,J=16.4 및 8.5Hz,1H), 2.83-3.20(m,2H), 2.97(s,2H), 3.39(d,J=3.7Hz,1H), 3.50(s,2H), 3.96-4.09(m,1H), 4.19(q,J=7.1Hz,2H), 5.01(s,2H), 6.72(s,1H), 7.28-7.48(m,5H)ppm

IR(KBr) : 3520, 2980, 2944, 1752, 1714cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 496(M⁺,13), 366(11), 349(23), 275(28), 231(64), 219(57), 201(30), 91(100), 43(57), 28(53)

[실시예 54]

피발산 20mg(0.20mmol)을 아르곤 분위기하 실온에서 트리에틸보란(1.0M THF용액) 2.50ml(2.50mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 15분 동안 교반시켜 용액을 얻었다.

이 용액에 무수 THF 9ml중에 용해시킨 실시예 53에서 합성한 화합물 번호 62, 950mg(1.92mmol)의 용해시킨 THF용액을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 15분 동안 교반시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 이 혼합물에 메탄올 3.0ml 및 수소화붕소나트륨 87mg(2.30mmol)을 연속해서 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반시켰다.

이 혼합물에 5N 수산화나트륨 수용액 3.0ml 및 30% 과산화수소 수용액 4.5g(39.7mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 얼음으로 냉가시켰다. 상기 반응 혼합물에 5N 수산화나트륨 수용액 3.0ml를 더 첨가하고, 이 혼합물을 30분동안 교반시켰다.

이 혼합물을 실시예 11에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 트랜스-(±)-6-[5-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(화합물 번호 63)을 689mg(수율=79.6%) 얻었다.

화합물 번호 63은 에틸아세테이트로부터 재결정시킨 결과, 융점이 172.5-174.0℃이고, 무색 원주 형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.42(s,3H), 1.43(s,3H), 1.52(s,9H), 1.77-2.11(m,4H), 2.63(ddd,J=17.5,4.0 및 1.4Hz,1H), 2.78(dd,J=17.5 및 5.1Hz1H), 2.90(ddd,J=13.5,11.2 및 5.1Hz,1H), 2.94(s,2H), 3.12(ddd,J=135,11.4 및 5.1Hz,1H) 4.37-4.46(m,1H), 4.71-4.84(m,1H), 4.99(s,2H), 6.72(s,1H), 7.24-7.44(m,5H)ppm

IR(KBr) : 3484, 2940, 1716, 1614, 1596cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 452(M⁺+,38), 361(85), 231(66), 175(20), 91(100), 43(32), 28(70)

[실시예 55]

3-(2-프로필)페놀(화합물 번호 64) 50.2g(369mol)을 DMF 30ml 및 DME 90ml로 이루어지는 혼합용매 중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸릴 클로라이드 40.1ml(406mmol) 및 탄산칼륨 76.4(554mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 4시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물에 메탈릴 클로라이드 3.64ml(40.6mmol)을 더 첨가하였다.

이 혼합물을 실시예 16에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 담황생 오일로서 1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)-3-(2-프로필)벤젠(화합물 번호 65)을 67.4g(수율=96.1%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.24(d,J=6.9Hz,6H), 1.84(s,3H), 2.87(hept,J=6.9Hz,1H), 4.42(s,2H), 4.98(s,1H), 5.10(s,1H), 6.70-6.76(m,1H), 6.80-6.85(m,2H), 7.20(t,J=8.2Hz,1H)ppm

IR(액체 필름) : 2968cm^-1

질량스펙트럼 분석(m/z,%) : 190(M⁺,10), 175(7), 147(8), 133(3), 91(5), 55(15)

[실시예 56]

실시예 55에서 합성한 화합물 번호 65, 64.2g(338mmol)을 N,N-디에틸아닐린 150ml중에 용해시켰다. 이 혼합물을 실시예 17에 기재된 반응과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 6 : 4의 비로 혼합된 2-(2-메틸-2-프로페닐)-5-(2-프로필)페놀(화합물 번호 66) 및 2-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로필)페놀(화합물 번호 67)을 적색오일로서 50.2g 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.20(d,J=6.9Hz,2.4H), 1.22(d,J=7.0Hz,3.6H), 1.74(s,1.8H), 1.83(s,1.2H), 2.84(hept,J=7.0Hz,0.6H), 3.05(hetp,J=6.9Hz,0.4H), 3.34(s,1.2H), 3.4(s,0.8H), 4.57(s,0.4H), 4.83-4.88(m,1H), 4.91(s,0.6H), 4.94(s,0.4H), 5.11(s,0.6H), 6.68(미세 커플링된 d,J=7.9Hz,0.4H), 5.71 4.96.71(d,,J=1.7Hz,0.6H), 6.74(dd,J=7.7Hz,0.6H), 6.90(미세 커플링된 d,J=7.9Hz,0.4H), 7.00(d,J=7.7Hz,0.6H), 7.12(dd,J=7.9 및 0.4H)ppm

[실시예 57]

실시예 56에서 합성한 6 : 4의 비로 혼합된 화합물 번호 66 및 화합물 번호 67의 혼합물 50.2g을 DMF 25ml 및 DME 75ml로 이루어진 혼합 용매 중에 용해시켰다. 이 용액에 알릴 브로마이드 25.6ml(295mmol) 및 탄산칼륨 50.9g(369mmol)을 첨가하였다.

이 혼합물을 실시예 16에 기재된 반응 과정과 유사하게처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 10 : 7의 비로 혼합된 2-(2-메틸-2-프로페닐)-1-(2-프로페닐옥시)-5-(2-프로필)벤젠(화합물 번호 68) 및 2-(2-메틸-2-프로페닐)-1-(2-프로페닐옥시)-3-(2-프로필)벤젠(화합물 번호 69)을 51.0g 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.18(d,J=6.8Hz,2.5H), 1.23(d,J=6.9Hz,3.5H), 1.72(s,1.8H), 1.80(s,1.2H), 2.86(hept,J=6.9Hz,0.6H), 3.09(hept,J=6.8Hz,0.4H), 3.33(s,1.2H), 3.44(s,0.8H), 4.31(s,0.4H), 4.50(ddd,J=4.9,1.7 및 1.7Hz,0.8H), 4.53(ddd,J=5.0,1.7 및 1.7Hz,1.2H), 4.67(s,0.6H), 4.69(s,0.4H), 4.77(s,0.6H), 5.23(미세 커플링된 d,J=10.5Hz,0.4H), 5.25(미세 커플링된 d,J=10.5Hz,0.6H), 5.39(ddd,J=17.4,1.7 및 1.7Hz,0.4H), 5.42(ddd,J=17.3,1.7 및 1.7Hz0.6H), 5.88-6.07(m,1H), 6.70(d,J=7.9Hz,0.4H), 6.72(s,0.6H), 6.77(dd,J=7.7 및 1.6Hz,0.6H), 6.91(미세 커플링된 d,J=7.9Hz,0.4H), 7.05(d,J=7.7Hz,0.6H), 7.17(dd,J=7.9 및 7.9Hz,0.4H)ppm

[실시예 58]

실시예 57에서 합성한, 10 : 7의 비로 혼합된 화합물 번호 68 및 화합물 번호 69의 혼합물 50.3g을 N,N-디에틸아닐린 150ml중에 용해시켰다.

이 혼합물을 실시예 17에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 6 : 4의 비로 혼합된 6-(2-메틸-2-프로페닐)-2-(2-프로페닐)-3-(2-프로필)페놀(화합물 번호 70) 및 2-(2-프로페-6-(2-프로페닐)-3-(2-프로필)페놀(화합물 번호 71)을 41.5g 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.19(d,J=6.8Hz,2.4H), 1.20(d,J=6.9Hz,3.6H), 1.73(s,1.8H), 1.82(s,1.2H), 3.08(hept,J=6.8Hz,0.4H), 3.10(hept,J=6.9Hz,0.6H), 3.35(s,1.2H), 3.35(s,1.2H), 3.38(d,J=6.5Hz,0.8H), 3.41(s,0.8H), 3.47(ddd,J=5.6,1.8 및 1.7Hz,1.2H), 4.55(미세 커플링된 s,0.4H), 4.83(미세 커플링된 s,0.4H), 4.86(s,0.6H), 4.91(s,0.6H), 4.94(ddd,J=17.0,1.8 및 1.7Hz,0.6H), 5.02(dd,J=10.2,1.8 및 1.7Hz,0.6H), 5.08-5.19(m,0.8H), 5.16(s,0.4H), 5.26(s,0.6H), 5.92-6.09(m,1H), 6.83(d,J=7.9Hz,0.6H), 6.85(d,J=8.0Hz,0.4H), 6.96(d,J=7.9Hz,0.6H), 7.00(d,J=8.0Hz,0.4H)ppm

[실시예 59]

실시예 58에서 합성한, 6 : 4의 비로 혼합된 화합물 번호 70 및 화합물 번호 71의 혼합물 41.0g을 DMF 150ml중에 용해시켰다. 상기 용액에 살코민 5.79g(17.8mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 산소 분위기하에서 0℃에서 8시간 교반시킨 후, 실온에서 하룻반 동안 교반시켰다.

이 반응 혼합물을 물에 붓고, 여기에 헥산을 첨가하여, 셀라이트 여과지로 여과시켰다. 이 헥산층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카겔 칼럼 상에 놓고, 헥산 및 디클로로메탄(1 : 3)의 혼합 용매로 용출시킨 후, 헥산으로 희석시켰다. 이 반응 용액을 1N 수산화나트륨 수용액, 염화암모늄 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시킴으로서 5-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로페닐)-3-(2-프로페닐)-2-(2-프로필)-p-벤조퀴논(화합물 번호 72) 및 3-(2-메틸-2-프로페닐)-5-(2-프로페닐)-2-(2-프로필)-p-벤조퀴논(화합물 번호 73)의 혼합물, 및 화합물 번호 70 및 화합물 번호 71의 혼합물을 28.8g을 얻었다.

화합물 번호 72 및 화합물 번호 73의 혼합물, 및 화합물 번호 70의 화합물 번호 71의 혼합물이 2 : 1의 비로 혼합된 혼합물 8.68g을 디클로로메탄 및 메탄올(3 : 1)의 혼합 용매 40ml중에 용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨 336mg(8.89mmol)을 아르곤 기류하 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물에 아세톤을 첨가하고, 이 혼합물을 잠시동안 교반시켰다.

이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 추출물층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카겔 칼럼 상에 놓고, 디클로로메탄 및 헥산(1 : 1)의 혼합용매로 용출시킴으로써 6 : 1의 비로 혼합된 5-(2-메틸-2-프로페닐)-3-(2-프로페닐)-2-(2-프로필)히드로퀴논(화합물 번호 74) 및 3-(2-메틸-2-프로페닐)-5-(2-프로페닐)-5-(2-프로페닐)-2-(2-프로필)히드로퀴논(화합물 번호 75)의 혼합물 4.87g 및 4 : 5의 비로 혼합된 화합물 번호 74 및 화합물 번호 75의 혼합물 566mg을 얻었다. 또한, 7 : 6의 비로 혼합된 화합물 번호 70 및 화합물 번호 71의 혼합물을 2.15g 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.33(d,J=7.1Hz,0.9H), 1.34(d,J=7.1Hz,5.1H), 1.34(d,J=7.1Hz,5.1H), 1.73(s,2.6H), 1.83(s, 0.4H), 3.10-3.27(m,1H), 3.27(s,1.7H), 3.31(d,J=6.5Hz,0.3H), 3.39(s,0.3H), 3.47(ddd,J=5.5,1.8 및 1.7Hz,1.7H), 4.31(s,0.9H), 4.32(s,0.1H), 4.50(s,0.1H), 4.67(s,0.1H), 4.82(s,0.9H), 4.85(s,1H), 4.91(s,0.9H), 4.91(ddd,J=17.1,1.8 및 1.7Hz,0.9H), 5.03(ddd,J=10.1,1.8 및 1.7Hz,0.9H), 5.09-5.13(m,0.1H), 5.13-5.18(m,0.1H), 5.90-6.05(m,1H), 6.38(s,0.9H), 6.41(s,0.1H)ppm

[실시예 60]

실시예 59에서 합성한, 4.2 : 1의 비로 혼합된 화합물 번호 74 및 화합물 번호 75의 혼합물 11.3g을 디클로로메탄 100ml중에 용해시켰다. 이 용액에 보론 트리플루오라이드 에테레이트 1.41ml(11.5mmol)을 첨가 하였다.

이 혼합물을 실시예 6에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 화합물 번호 74로부터 2,3-디히드로-2,2-디메틸-5-히드록시-7-(2-프로페닐)-6-(2-프로필)벤조[b]푸란(화합물 번호 76)을 8.11g(수율=88.3%) 얻었고, 화합물 번호 75로부터 2,3-디히드로-2,2-디메틸-5-히드록시-7-(2-프로페닐)-4-(2-프로필)벤조[b]푸란(화합물 번호 77)을 1.46g(수율=67.1%) 얻었다.

[화합물 번호 76]

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.33(d,J=7.2Hz,6H), 1.42(s,6H), 2.92(s,2H), 3.17(hept,J=7.2Hz,1H), 3.35(미세 커플링된 d,J=5.9Hz,2H), 4.21(s,1H), 4.88-5.02(m,2H), 5.92(ddt,J=17.0,10.2 및 5.9Hz,1H), 6.43(s,1H)ppm

IR(KBr) : 3424, 2986, 1641cm^-1

질량스펙트럼(m/z,%) : 246(M⁺,100), 231(20), 175(10)

[화합물 번호 77]

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) : δ: 1.28(d,J=7.1Hz,6H), 1.44(s,6H), 3.01(s,2H), 3.12(hept,J=7.1Hz,1H), 3.22(d,J=6.7Hz,2H), 4.23(s,1H), 5.00-5.12(m,2H), 5.95(ddt,J=16.9,10.1 및 6.7Hz,1H), 6.35(s,1H)ppm

[실시예 61]

실시예 60에서 합성한 화합물 번호 76, 7.68g(31.2mmol)을 DMF 10ml 및 DME 30ml로 이루어진 혼합 용매 중에 용해시켰다. 이 용액에 브롬화벤질 4.45ml(37.4mmol) 및 탄산칼륨 6.46g(46.8mmol)을 첨가하였다.

이 혼합물을 실시예 7에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-(2-프로페닐)-6-(2-프로필)벤조[b]푸란(화합물 번호 78)을 76을 1.83g(수율=7.4%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.31(d,J=7.0Hz,6H), 1.43(s,6H), 2.95(s,2H), 3.10-3.27(m,1H), 3.38(미세 커플링된 d,J=5.9Hz,2H), 4.90-5.03(m,2H),5.00(s,2H), 5.93(ddt,J=16.8,10.5 및 5.9Hz,1H), 6.68(s,1H), 7.27-7.50(m,5H)ppm

IR(KBr) : 2972, 2928, 1639cm^-1

질량스펙트럼(m/z,%) :336(M⁺,23), 245(100), 204(21), 91(77), 65(21)

[실시예 62]

아르곤 기류하 0℃에서 무수 THF 40ml중에 9-BBN 다이머 3.97g(16.3mmol)을 현탁시켜 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액 무수 THF 10ml중에 용해시킨 실시예 61에서 합성한 화합물 번호 78, 7.29g(21.7mmol)의 THF용액을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 30분 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물의 온도를 실온까지 승온시키고, 이 반응 혼합물을 30분 동안 더 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 에탄올 2.54ml(43.4mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 2N 수산화나트륨 수용액 21.7ml, 30% 과산화수소 수용액을 9.83g을 연속해서 첨가하고, 이 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물의 온도를 실온까지 승온시킨 후, 이 반응 혼합물을 30분 동안 더 교반시켰다.

이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 추출물층을 물, 티오황산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카겔 칼럼 상에 놓고, 에틸 아세테이트 및 헥산(1 :2)의 혼합 용매로 용출시킴으로써 3-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-6-(2-프로필)벤조[b]푸란-7-일]프로판올(화합물 번호 79)을 7.06g(수율=91.9%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.34(d,J=7.0Hz,6H), 1.47(s,6H), 1.70-1.80(m,2H), 2.76(t,J=6.6Hz,2H), 2.99(s,2H), 3.12-3.27(m,1H), 3.50(t,,J=5.7Hz,2H), 5.01(s,2H), 5.01(s,2H), 6.67(s,1H), 7.28-7.50(m,5H)ppm

IR(KBr) : 3408, 2964, 1600cm^-1

질량스펙트럼(m/z,%) : 354(M⁺,16), 263(20), 221(47), 193(18), 91(100)

[실시예 63]

실시예 62에서 합성한 화합물 번호 79, 2.58g(7.27mmol)을 DMSO 30ml 및 THF 20ml로 이루어진 혼합 용매 중에 용해시켰다. 이 용액에 크리에틸아민 5.07ml(36.4mmol) 및 삼산화황-피리딘 착물 4.63g(29.1mmol)을 아르곤 기류하 실온에서 연속해서 첨가하였다.

이 혼합물을 실시예 41에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 3-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-6-(2-프로필)벤조[b]푸란-7-일]프로판알(화합물 번호 80)을 2.07g(수율=81.0%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.34(d,J=7.1Hz,6H), 1.42(s,6H), 2.60(미세 커플링된 t,J=8.0Hz,2H), 2.95(t,J=8.0Hz,2H), 2.95(s,2H), 4.99(s,2H), 6.68(s,1H), 7.27-7.48(m,5H), 9.82(t,J=1.8Hz,1H)ppm

IR(KBr) : 2962, 1731cm^-1

질량스펙트럼(m/z,%) : 352(M⁺,38), 261(100), 219(38), 217(65), 91(67)

[실시예 64]

에틸 아세토아세테이트 2.15ml(16.9mmol)을 아르곤 기류하 0℃에서 무수 THF 50ml중에 60% 수소화나트륨 676mg(16.9mmol)을 현탁시켜 제조한 현탁액에 첨가하여, 이 결과 얻은 현탁액을 1시간 동안 교반시켰다. 상기 현탁액에 부틸 리튬의 15% 헥산 용액 10.8ml(16.9mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 50분 동안 교반시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 상기 혼합물에 무수 THF 10ml중에 용해시킨 실시예 63에서 합성한 화합물 번호 80, 5.26g(14.9mmol)의 THF 용액을 첨가하였다.

이 혼합물을 실시예 10에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 에틸 7-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-6-(2-프로필)벤조[b]푸란-7-일]-3-옥소-5-히드록시헵타노에이트(화합물 번호81)을 3.63g(수율=50.5%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.26(d,J=7.1Hz,6H), 1.33(t,J=7.0Hz,3H), 1.34(d,J=7.0Hz,3H), 1.45(s,3H), 1.46(s,3H), 1.50-1.77(m,2H), 2.56(dd,J=16.0 및 3.5Hz,1H), 2.64-2.86(m,4H), 2.98(s,2H), 3.08-3.26(m,1H), 3.50(s,2H), 3.86-3.98(m,1H), 4.17(q,J=7.1Hz,2H), 5.01(s,2H), 6.66(s,1H), 7.23-7.50(m,5H)ppm

IR(액체 필름) : 3528, 2974, 2936, 1747, 1719cm^-1

질량스펙트럼(m/z,%) : 482(M⁺,29), 391(15), 352(17), 345(23), 261(57), 219(56), 217(53), 201(36), 91(100)

[실시예 65]

피발산 33mg(0.322mmol)을 아르곤 분위기하 실온에서 트리에틸보란(1.0M THF용액) 7.07ml(7.07mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켜 용액을 얻었다. 이 용액에 무수 THF 5ml중에 용해시킨 실시예 64에서 합성한 화합물 번호 81, 3.46g(6.43mmol)의 THF용액을 적가하였다. 80분 후, 이 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 이 혼합물에 메탄올 10.0ml 및 수소화붕소나트륨 182mg(4.82mmol)를 연속해서 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 또한, 수소화붕소나트륨 130mg(3.44mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다.

이 반응 혼합물의 온도를 0℃까지 승온시킨 후, 이 반응 혼합물에 5N 수산화나트륨 수용액 17.4ml 및 30% 과산화수소 수용액 13.4g을 연속해서 첨가하였다. 이 반응 혼합물의 온도를 실온까지 승온시키고, 이 반응 혼합물을 40분 동안 교반시켰다.

이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 추출물층을 티오황산나트륨 포화 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜, 농축시켰다.

이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 무수 톨루엔 30ml 중에 용해시켜, 3시간 30분 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물로부터 상기 용매를 증류시키고, 이와 같이 농축시켜 얻은 생성물을 실리카겔 칼럼 상에 놓고, 에틸 아세테이트 및 헥산(2 : 1)의 혼합 용매로 용출시킴으로써 트랜스-(±)-6-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-6-(2-프로필)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(화합물 번호 82)를 1.78g(수율=63.0%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.134(미세 커플링된 d,J=7.0Hz,6H), 1.42(s,3H), 1.43(s,3H), 1.70-2.08(m,5H), 2.62(ddd,J=17.5,4.0 및 1.4Hz,1H), 2.78(dd,J=17.5 및 5.0Hz,1H), 2.66-2.87(m,2H), 2.94(s,2H), 3.12-3.30(m,1H), 4.37-4.43(m,1H), 4.69-4.80(m,1H), 6.67(s,1H), 7.30-7.48(m,5H)ppm

IR(KBr) : 3474, 2964, 1710cm^-1

질량스펙트럼(m/z,%) : 438(M⁺,57), 347(83), 287(23), 245(35), 217(72), 201(26), 175(28), 91(100)

[실시예 66]

실시예 29에서 합성한 화합물 번호 36, 70mg(0.155mmol)을 에틸 아세테이트 1.5ml 및 메탄올 1.5ml로 이루어지는 혼합 용매 중에 용해시켰다. 이 용액에 10% Pb/C 9mg을 첨가하고, 이 용액을 수소 분위기하 실온에서 1일 동안 교반시켰다.

이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트로 첨가하고, 셀라이트 여과지를 통해 여과시켰다. 이 결과 얻은 여액을 농축시키고, 실리카겔 칼럼 상에 놓고, 에틸 아세테이트 및 헥산(2 : 1)의 혼합 용매로 용출시킴으로써 트랜스(±)-6-[2,3-디히드로-5-히드록시-6-(2-프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(화합물 번호 83)을 담황색 무정형 고체로서 49mg(수율=87.3%) 얻었다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.36(d,J=7.1Hz,3H), 1.37(d,J=7.1Hz,3H), 1.42(s,3H), 1.43(s,3H), 1.70-1.95(m,4H), 1.97-2.08(m,1H), 2.07(s,3H), 2.62(ddd,J=17.4,4.0 및 1.4Hz,1H), 2.77(dd,J=17.4 및 5.0Hz,1H), 2.65-2.81(m,2H), 2.90(s,2H), 3.10-3.32(m,1H), 4.16(s,1H), 4.36-4.46(m,1H), 4.66-4.79(m,1H)ppm

IR(KBr) : 3468, 2972, 2936, 1716cm^-1

질량스펙트럼(m/z,%) : 362(M⁺,100), 232(26), 217(21), 189(11), 43(37)

[실시예 67]

실시예 66에서 합성한 화합물 번호 83, 1.04g(2.88mmol)을 1,2-디클로로메탄 5ml중에 용해시켰다. 이 용액에, 트리에틸아민 2.0ml(14.3mmol) 및 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 1.06g(5.95mmol)을 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -25 내지 -15℃의 온도에서 4시간 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 200mg(1.12mmol)을 첨가하여, 이 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다.

이 혼합물을 실시예 14에 기재된 반응 과정과 유사하게 처리하고, 이 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킴으로써 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-6-(2-프로필)-5-(피리딘-3-카르복시)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(화합물 번호 84)을 850mg(수율=63.3%) 얻었다.

화합물 번호 84는 디에틸에테르 및 헥산으로부터 재결정시킨 결과, 융점이 185.5-187.0℃이고, 무색 결정 형태이다.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃) ; δ : 1.12(d,J=7.0Hz,3H), 1.36(d,J=7.0Hz,3H), 1.46(미세 커플링된 s,3H), 1.48(미세 커플링된 s,3H), 1.70-2.07(m,5H), 1.94(s,3H), 2.62(미세 커플링된 dd,J=17.5 및 3.9Hz,1H), 2.78(dd,J=17.5 및 5.2Hz,1H), 2.65-3.01(m,2H), 2.94(미세 커플링된 s,2H), 3.15-3.30(m,1H), 4.37-4.45(m,1H), 4.37-4.45(m,1H), 4.68-4.80(m,1H), 7.50(dd,J=7.8 및 4.9Hz,1H), 8.48(ddd,J=7.8,1.9 및 1.6Hz,1H), 8.88(dd,J=4.9 및 1.6Hz,1H), 9.43(미세 커플링된 s,1H)ppm

IR(KBr) : 3264, 2976, 2934, 1748, 1595cm^-1

질량스펙트럼(m/z,%) : 467(M⁺,65), 449(7), 361(22), 231(40), 189(18), 106(100), 78(55), 43(27)

[시험 1] HMC-CoA 환원 효소에 대한 억제 효과 측정

상기 실시예에서 제조한 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체의 대표적인 화합물들이 HMG-CoA 환원 효소에 미치는 억제효과를 문헌[Journal of Biological Chemistry(J. Bio. Chem.) 제234권 제2835페이지(1959)]에 기재된 방법에 의하여 측정하여 각 유도체의 억제 효과를 콜레스테롤 생합성에 대한 억제비로서 조사하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

[표 1]

콜레스테롤(a) 생합성에 대한 억제비

(a) 0.1μM 농도의 샘플을 사용함.

(b) 콤팩틴의 값을 100으로 하였을때의 상대적인 값임. 콤팩틴의 억제비는 82 내지 86%임.

[시험 2]

엔도(Endo) 등의 방법[엔도, 에이.(Endo, A.), 투지타, 케이(Thujita, K.), 쿠로다, 엠(Kuroda M.) 및 탄쯔와스, 케이(Tanzwas, K.)의 Biochem. Biophys. Acta. 제575권 제266페이지(1979)]에 의하여 제조한, 트리톤으로 유발시킨 과지방혈증 증세가 있는 쥐 모델들을 사용하고, 콤팩틴(ML-236B)의 값을 기준으로서 사용하여 총 혈청 콜레스테롤의 감소 효과를 조사하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

[표 2]

Claims

하기 일반식(Ⅰ)의 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.

상기식에서, R₁은 수소 또는 2-테트라히드로피라닐기이고, R₂및 R₃은 각각 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기이고, R₄는 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기, 탄소원자수 2 내지 6의 알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 아실기, 아로일기 또는 치환 술포닐기이고, A는 -CH₂CH₂- 또는 -CH=CH-이고, n은 1 또는 2의 정수이다.
제1항에 있어서, R₁이 수소인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, R₁이 2-테트라히드로피라닐기인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, R₂가 수소인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, R₂가 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, R₃이 수소인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, R₃이 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, R₂가 수소이고, R₃이 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, R₂가 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기이고, R₃이 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, R₄가 수소인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, R₄가 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, R₄가 탄소원자수 2 내지 6의 알케닐기인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, R₄가 아릴기인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, R₄가 아랄킬기인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, R₄가 아실기인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, R₄가 아로일기인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, R₄가 치환 술포닐기인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, A가 -CH₂CH₂-인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, A가 -CH=CH-인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, n이 1인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, n이 2인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제13항에 있어서, 상기 R₄에 정의된 아릴기가 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 티에닐기, 푸릴기 및 이미다졸릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제14항에 있어서, 상기 R₄에 정의된 아랄킬기가 벤질기, 피리딜메틸기, 나프틸메틸기, 티오페닐메틸기, 푸릴메틸기 및 이미다졸릴메틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제15항에 있어서, 상기 R₄에 정의된 아실기가 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기 및 헥사 노일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제16항에 있어서, 상기 R₄에 정의된 아로일기가 벤조일기, 톨루오일기, 나프토일기, 피리딘-카르보닐기 및 푸로일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제17항에 있어서, 상기 R₄에 정의된 치환 술포닐기가 메탄술포닐기, 벤젠술포닐기 및 톨루엔술포닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, R₁이 수소이고, R₂가 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기이고, R₃이 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기이고, R₄가 벤질기 또는 피리딘-카르보닐기이고, A가 -CH₂CH₂-이고, n이 1인 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
제1항에 있어서, 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-5-(피리딘-3-카르복시)-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온, 트랜스-(±)-6-[(6-벤질옥시-2,2,5,7-테프라메틸)크로만-8-일]-4-히드록시테트라히드로피란-2-온, 트랜스-(±)-6-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-6-(2-프로필)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온, 트랜스-(±)-6-[5-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온, 트랜스-(±)-6-[5-벤질옥시-6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온, 트랜스-(±)-6-[5-벤질옥시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-6-(2-프로필)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온, 및 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-6-(2-프로필)-5-(피리딘-3-카르복시)-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드로시테트라히드로피란-2-온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 유도체.
하기 일반식(Ⅳ)의 화합물

상기 식에서, R₂및 R₃은 각각 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기이고, R₄는 수소, 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 아실기, 아로일기 또는 치환 술포닐기이고, R₁₀은 수소, 할로겐, 포르밀기

이고, 여기에서 R₁₁및 R₁₂은 각각 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기이고 ; R₁₂는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기이고, 두개의 R₁₂가 결합하여 -CH₂CH_2-- 또는 -CH₂CH₂CH₂-를 형성할 수 있고, n은 1 또는 2의 정수이다. 단, n=2인 경우 R₁₀은 수소 또는 불소인 일반식(Ⅳ)의 화합물은 제외한다.
제29항에 있어서, R₂가 수소인 화합물.
제29항에 있어서, R₂가 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기인 화합물.
제29항에 있어서, R₃가 수소인 화합물.
제29항에 있어서, R₃이 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기인 화합물.
제29항에 있어서, R₂가 수소이고, R₃이 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알칼기인 화합물.
제29항에 있어서, R₂가 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기이고, R₃이 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기인 화합물.
제29항에 있어서, R₄가 수소인 화합물.
제29항에 있어서, R₄가 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기인 화합물.
제29항에 있어서, R₄가 탄소원자수 2 내지 6의 알케닐기인 화합물.
제29항에 있어서, R₄가 아릴기인 화합물.
제29항에 있어서, R₄가 아랄킬기인 화합물.
제29항에 있어서, R₄가 아실기인 화합물.
제29항에 있어서, R₄가 아로일기인 화합물.
제29항에 있어서, R₄가 치환 술포닐기인 화합물.
제29항에 있어서, n이 1인 화합물.
제29항에 있어서, n이 2인 화합물.
제29항에 있어서, 상기 R₄에 정의된 아릴기가 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 티에닐기, 푸릴기 및 이미다졸릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
제40항에 있어서, 상기 R₄에 정의된 아랄킬기가 벤질기, 피리딜메틸기, 나프틸메틸기, 티오페닐메틸기, 푸릴메틸기 및 이미다졸릴메틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
제41항에 있어서, 상기 R₄에 정의된 아실기가 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기 및 헥사 노일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
제42항에 있어서, 상기 R₄에 정의된 아로일기가 벤조일기, 톨루오일기, 나프토일기, 피리딘-카르보닐기 및 푸로일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
제43항에 있어서, 상기 R₄에 정의된 치환 술포닐기가 메탄술포닐기, 벤젠술포닐기 및 톨루엔술포닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.