JP2877446B2 - 4―ヒドロキシテトラヒドロピラン―2―オンの誘導体 - Google Patents
4―ヒドロキシテトラヒドロピラン―2―オンの誘導体Info
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Description
基、nは1〜2、R2及びR3は水素原子又は低級アルキル
基但し、R2及びR3が同時にメチル基であることを除く)
であり、R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイル
基又は置換スルホニル基である。)で表わされる4−ヒ
ドロキシテトラヒドロピラン−2−オン誘導体に関す
る。
して有用な化合物であり、さらに詳しくは、本発明は3
−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素Aリダクタ
ーゼ(以下HMG−CoAリダクターゼと省略する)の強力な
阻害剤である前記一般式(I)で表わされる4−ヒドロ
キシテトラヒドロピラン−2−オン誘導体に関する。
レステロール及び血液脂質の関与のあることが知られて
いる。コレステロールの生合成を阻害することにより血
液コレステロール値を低下させるのが動脈硬化の治療に
つながる有効な方法となる。コレステロールの生合成を
その律速酵素のHMG−CoAリダクターゼと競合することに
より阻害し、動物の個体レベルにおいて血液コレステロ
ールの低下作用を示すML−236Bが見出されている(特開
昭50−155690参照)。ML−236Bは6−置換テトラヒドロ
−4−ヒドロキシピラン−2−オン骨格を有する化合物
である。ML−236B以降、血中脂質低下作用を有する様々
な4−ヒドロキシピラン−2−オン骨格をもつ化合物が
報告されている(T.−J.Lee,Trends in Pharmacol.Sci
e.,8(1),4420(1987)及びDrugs of the Future12
(5),(1987)参照)。
ことにより血液コレステロール値を強力に低下させる作
用を有する4−ヒドロキシピラン−2−オン誘導体を提
供するものである。
わされる4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン
誘導体を提供することにより達成することができる。
ヒドロピラン−2−オン誘導体において、n=1で表わ
される前記誘導体は、例えば次に示される反応式(式−
1)に従い製造することができる。
キル基である。) 〔第1工程〕 本工程は、前記一般式(II)で表わされるアルデヒド
とアセト酢酸エステルとを反応させ、一般式(III)で
表わされるケトアルコールを製造するものである。
ルデヒドのR4は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイ
ル基又は置換スルホニル基である。R4の低級アルキル基
としては、炭素数1〜6の直鎖状、分枝鎖状又は環状の
アルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、n
−プロピル基、2−プロピル基、シクロプロピル基、n
−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、シクロ
ブチル基、n−ペンチル基、2−ペンチル基、ネオペン
チル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシ
ル基等を例示することができる。R4の低級アルケニル基
としては炭素数2〜6の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニ
ル基であり、具体的にはアリル基、メタリル基、プレニ
ル基、4−メチル−3−ペンテン−1−イル基等を例示
することができる。R4のアラルキル基としては、例えば
ベンジル基、ポリジルメチル基、ナフチルメチル基、チ
オフェニルメチル基、フリルメチル基、イミダゾリルメ
チル基及びこれら芳香核置換体等を例示することができ
る。
リジル基、ナフチル基、チエニル基、フリル基、イミダ
ゾリル基等を例示することができる。
ピオニル基、ブチリル基、バレロイル基、ヘキサノイル
基等を例示することができる。
ルオイル基、ナフトイル基、ピリジンカルボニル基、フ
ロイル基等を例示することができる。
基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等を
例示することができる。
R2及びR3が同時にメチル基であることを除く)であり、
低級アルキル基としては炭素数1〜6好ましくは1〜4
の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基であり、具体
的にはR4の低級アルキル基と同じ基を例示することがで
きる。
が低級アルキル基であるエステル類であり、具体的には
アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸プロ
ピル、アセト酢酸ブチル等を例示することができる。
般式(II)で表わされるアルデヒド1モル当り少なくと
も当量、好ましくは1〜2モル用いることができる。
のジアニオンを強塩基例えば水素化ナトリウム、ブチル
リチウム等を用いることにより誘導し、それを使用する
ことができる。本工程は、チッ素、アルゴン等の不活性
ガス雰囲気下に行なうことが好ましい。
き、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン等のエーテルを単独若しく
は混合して用いることができる。
る。
ヒドは、例えば特願平2−53489号公報に記載される合
成法に従い、フェノール誘導体より製造することができ
る。
コールを還元し、前記一般式(IV)で表わされる3,5−
ジヒドロキシヘプタン酸エステル誘導体を製造するもの
である。本工程における還元にはカルボニル基の還元に
用いられる各種還元剤を使用することができ、具体的に
は水素化ホウ素ナトリウムを例示することができる。
一般式(III)で表わされるケトアルコール1モル当り
1〜6当量、好ましくは2〜4当量用いられる。
エタノール、ブタノール等のアルコール類;テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素を単独若しくは混合し
て用い行なうことができる。反応は、通常−78℃〜室温
で行なうことができる。
に公知の方法(例えばTetrahedron,40,2233(1983))
を応用することも可能である。
塩基を用いて加水分解し、生成するヒドロキシヘプタン
酸誘導体を、加熱し閉環させることにより前記一般式
(V)で表わされるラクトンを製造するものである。本
工程の加水分解に用いられる塩基としては、具体的には
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム、水酸化バリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類
金属の水酸化物等を例示することができる。
で表わされるエステル1モル当り0.5〜3当量、好まし
くは0.8〜1.2当量用いることができる。
溶媒中で行なうことができる。
酸誘導体は単離することなく前記一般式(V)で表わさ
れるラクトンを製造することができる。反応は、中性な
いし中性に近い条件下で、不活性溶媒中、例えばトルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素等中で行なうことがで
きる。
る。
V)のエステルを単離することなく本工程を実施するこ
ともできる。
程〜第3工程により製造することができるが、R4が、ア
シル基、アロイル基又は置換スルホニル基で表わされる
化合物については、R1及びR4が水素原子である一般式
(I)の化合物を直接エステル化することにより製造す
ることができる。
R1及びR4が水素原子である化合物はR1が水素であり、R4
がベンジル基である前記一般式(I)の化合物を接触還
元により製造することができる。
スルホニル基で表される一般式(I)の化合物は、R1が
水素でありR4がベンジル基で表わされる前記一般式
(I)の化合物より製造することができる(式−2参
照)。
基、THPはテトラヒドロピラニル基、R5はアシル基、ア
ロイル基又は置換スルホニル基であり、Xはハロゲン原
子、アシロキシ基あるいはアロイルオキシ基である。) 前記一般式(I)で表わされる4−ヒドロキシテトラ
ヒドロピラン−2−オン誘導体のうちn=2である前記
誘導体は、前述した前記一般式(I)でn=1である化
合物群の製造方法(式−1及び2)を前記一般式(II)
で表わされるアルデヒドのかわりに一般式 (式中、R2、R3及びR4は前記と同じである)で表わされ
る化合物に適用することにより製造することができる。
物として、具体的に以下の化合物を例示することができ
る。
ジヒドロ−6−(2−プロピル)−2,2,4−トリメチル
ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキ
シテトラヒドロピラン−2−オン, トランス−(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−5−ヒドロ
キシ−6−(2−プロピル)−2,2,4−トリメチルベン
ゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテ
トラヒドロピラン−2−オン,トランス−(±)−6−
〔2,3−ジヒドロ−6−(2−プロピル)−5−(ピリ
ジン−3−カルボキシ)−2,2,4−トリメチルベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン, トランス−(±)−6−〔5−ベンジルオキシ−2,3−
ジヒドロ−4−(2−プロピル)−2,2,6−トリメチル
ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキ
シテトラヒドロピラン−2−オン, トランス−(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−5−ヒドロ
キシ−4−(2−プロピル)−2,2,6−トリメチルベン
ゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテ
トラヒドロピラン−2−オン,トランス−(±)−6−
〔2,3−ジヒドロ−4−(2−プロピル)−5−(ピリ
ジン−3−カルボキシ)−2,2,6−トリメチルベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン, トランス−(±)−6−〔5−ベンジルオキシ−2,3−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−4,6−ジ(2−プロピル)ベ
ンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシ
テトラヒドロピラン−2−オン, トランス−(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−4,6−ジ(2−プロピル)−5−ヒドロキシベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン,トランス−(±)−6−
〔2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4,6−ジ(2−プロ
ピル)−5−(ピリジン−3−カルボキシ)−ベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン, トランス−(±)−6−〔5−ベンジルオキシ−6−
(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−2,2,4−トリメチルベ
ンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシ
テトラヒドロピラン−2−オン, トランス−(±)−6−〔6−(t−ブチル)−2,3−
ジヒドロ−5−ヒドロキシ−2,2,4−トリメチルベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン,トランス−(±)−6−
〔6−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−5−(ピリジ
ン−3−カルボキシ)−2,2,4−トリメチルベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン, トランス−(±)−6−〔5−ベンジルオキシ−4−
(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−2,2,6−トリメチルベ
ンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシ
テトラヒドロピラン−2−オン,トランス−(±)−6
−〔4−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−5−ヒドロ
キシ−2,2,6−トリメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−
オン,トランス−(±)−6−〔4−(t−ブチル)−
2,3−ジヒドロ−5−(ピリジン−3−カルボキシ)−
2,2,6−トリメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エ
チル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン, トランス−(±)−6−〔5−ベンジルオキシ−6−
(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン,トランス−(±)−6−
〔6−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−5−ヒドロキシベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチ
ル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン, トランス−(±)−6−〔6−(t−ブチル)−2,3−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−5−(ピリジン−3−カル
ボキシ)ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−
ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン。
トラヒドロピラン−2−オン誘導体は、以下試験例によ
り示されるようにHMG−Co Aリダクターゼ阻害作用に基
づくコレステロール生合成抑制作用を有しているため、
動脈硬化症治療のための有効な薬剤となりうるものであ
る。
たは筋肉内に投与し得る。そのために、これら誘導体
は、種々の投与形態、例えば錠剤、カプセル、液体また
は坐薬等の形で使用することができる。
キシテトラヒドロピラン−2−オン誘導体におけるラク
トン環の開環した3,5−ジヒドロヘプタン酸誘導体は、
投与後生体内で生成する化合物であり、一般式(I)と
同様なHMG−Co Aリダクターゼ阻害作用を有し、本発明
に包含されるものである。
に詳細に説明する。
HF30mlにけん濁させ、0℃、アルゴン気流下にてアセト
酢酸エチル、2.67ml(21.0mmol)を加え、30分間攪拌し
た。ブチルリチウムの15%ヘキサン溶液13.4ml(23.8mm
ol)を加え、35分間攪拌後、反応液を−78℃に冷却し (20.0mmol)の25ml無水THF溶液を加えた。1時間攪拌
後、反応液を1N塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出
層を水,飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥
後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て酢酸エチルとヘキサンの1:3混合溶媒で流し出し、濃
縮後再びシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して
塩化メチレンで流し出したところ、 を7.26g、73.2%の収率で黄色油状物として得た。1 H NMR(300MHz,CDCl3) δ1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.34(d,J=7.2Hz,6H),1.
47(s with fine coupling,6H),1.60〜1.78(m,2H),
2.16(s,3H),2.55〜2.80(m,4H),2.92(s,2H),3.20
〜3.50(m,1H),3.50(s,2H),3.95〜4.08(m,1H),4.1
8(q,J=7.1Hz,2H),4.80(s,2H),7.30〜7.55(m,5H)
ppm IR(liquid firm) 3516,2976,2936,1746,1723cm-1 Mass(m/z,%) 496(M+,2),405(17),275(58),231(50),91(7
5) 実施例1 ピバリン酸73mg(0.720mmol)に、アルゴン気流下、室
温にてトリエチルボラン(1.0M THF溶液)17.3ml(17.3
mmol)を加え、1時間20分間攪拌した。この溶液に参考
例1で合成した (14.4mmol)の無水THF50ml溶液を滴下した。1時間後
−78℃に冷却し、メタノール22.5mlを加えた。10分後、
水素化ホウ素ナトリウム408mg(10.8mmol)を加え、1
時間攪拌した。5N水酸化ナトリウム38.9mlを加え、反応
液を0℃とした後に30%過酸化水素水30mlを加え、室温
へ昇温させて、2時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸に
投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を、飽和チオ硫酸ナ
トリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をトルエン30mlに溶
かし、3時間30分間、加熱還流させた。溶媒留去後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
とヘキサンの2:1の混合溶媒で流し出したところ、トラ
ンス−(±)−6−〔5−ベンジルオキシ−2,3−ジヒ
ドロ−6−(2−プロピル)−2,2,4−トリメチルベン
ゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテ
トラヒドロピラン−2−オン が4.51g、69.3%の収率で得られた。
キサンより再結晶)1 HNMR(300MHz,CDCl3) δ1.36(d,J=7.2Hz,3H),1.36(d,J=7.2Hz,3H),1.
45(s,3H),1.45(s,3H),1.73〜2.10(m,5H),2.16
(s,3H),2.63(ddd,J=17.5,4.1and1.4Hz,1H),2.78
(dd,J=17.5and6.1Hz,1H),2.65〜2.90(m,2H),2.90
(s,2H),3.40〜3.60(m,1H),4.37〜4.46(m,1H),4.7
6(s,2H),4.70〜4.85(m,1H),7.30〜7.55(m,5H)ppm IR(KBr) 3552,2936,2876,1716cm-1 Mass(m/z,%) 452(M+,5),361(100),343(18),301(7),231
(64),189(30),91(98),43(28) 実施例2 実施例1で合成した (0.155mmol)を酢酸エチル1.5mlとメタノール1.5mlの
混合溶媒に溶かし、10%Pd/c 9mgを加え、水素雰囲気
下、室温で1日攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて
セライトろ過し、ろ液を濃縮してシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの2:1混
合溶媒で流し出したところ、トランス−(±)−6−
〔2,3−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−6−〔2−プロピ
ル)−2,2,4−トリメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−
オン が49mg、87.3%の収率で淡黄色不定形固体として得られ
た。1 H NMR(300MHz,CDCl3) δ1.36(d,J=7.1Hz,3H),1.37(d,J=7.1Hz,3H),1.
42(s,3H),1.43(s,3H),1.70〜1.95(m,4H),1.97〜
2.08(m,1H),2.07(s,3H),2.62(ddd,J=17.4,4.0and
1.4Hz,1H),2.77(dd,J=17.4and5.0Hz,1H),2.65〜2.8
1(m,2H),2.90(s,2H),3.10〜3.32(m,1H),4.16(s,
1H),4.36〜4.46(m,1H),4.66〜4.79(m,1H)ppm IR(KBr) 3468,2972,2936,1716cm-1 Mass(m/z,%) 362(M+,100),232(26),217(21),189(11),43
(37) 実施例3 実施例2で合成した (2.88mmol)を1,2−ジクロロエタン5mlに溶解した溶液
に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン2.0ml(14.3m
mol)および塩酸ニコチン酸クロリド1.060g(5.95mmo
l)を加え、−25℃〜−15℃で4時間30分間攪拌した。
この溶液に、塩酸ニコチン酸クロリド200mg(1.12mmo
l)を加え、さらに4時間攪拌した。反応終了後、反応
混合物を希塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層
を飽和食塩水で2回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮
した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢
酸エチルの1:1、続いて1:3混合溶媒で流し出したとこ
ろ、トランス−(±)−6−〔2,3−ジヒドロ−5−
〔2−プロピル)−5−(ピリジン−3−カルボキシ)
−2,2,4−トリメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕
エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン が、850mg、63.3%の収率で得られた。
ルとヘキサンより再結晶)1 H NMR(300MHz,CDCl3) δ1.12(d,J=7.0Hz,3H),1.36(d,J=7.0Hz,3H),1.
46(s with fine coupling,3H),1.48(s with fine co
upling,3H),1.70〜2.07(m,5H),1.94(s,3H),2.62
(dd with fine coupling,J=17.5and3.9Hz,1H),2.78
(dd,J=17.5and5.2Hz,1H),2.65〜3.01(m,2H),2.94
(s with fine coupling,2H),3.15〜3.30(m,1H),4.3
7〜4.45(m,1H),4.68〜4.80(m,1H),7.50(dd,J=7.8
and4.9Hz,1H),8.48(ddd,J=7.8,1.9and1.6Hz,1H),8.
88(dd,J=4.9and1.6Hz,1H),9.43(s with fine coupl
ing,1H)ppm IR(KBr) 3264,2976,2934,1748,1595cm-1 Mass(m/z,%) 467(M+,65),449(7),361(22),231(40),189
(18),106(100),78(55),43(27) 参考例2 60%油性水素化ナトリウム、164mg(4.10mmol)を無水T
HF7mlにけん濁させ、アルゴン気流下、0℃でアセト酢
酸エチル522μl(4.10mmol)を加え、40分間攪拌し
た。ブチルリチウムの15%ヘキサン溶液2.62ml(4.10mm
ol)を加え、45分間攪拌した後、反応液を−78℃に冷却
し、 の粗精製物、1.00gの3ml無水THF溶液を加え、2時間30
分間攪拌した。反応液を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽
出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し酢酸エチルとヘキサンの1:2混合
溶媒で流し出したところ、 を淡黄色油状物として930mg、68.7%の収率で得、 を185mg(18.5%)回収した。1 H NMR(300MHz,CDCl3) δ1.24(d,J=7.3Hz,6H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.
46(s with fine coupling,6H),1.55〜1.72(m,2H),
2.23(s,3H),2.50〜2.83(m,4H),3.10(s,2H),3.51
(s,2H),3.45〜3.60(m,1H),3.88〜4.00(m,1H),4.1
8(q,J=7.2Hz,2H),4.71(s,2H),7.30〜7.53(m,5H)
ppm IR(liquid firm) 3532,2976,2940,1748,1720cm-1 Mass(m/z,%) 496(M+,3),405(39),359(17),315(7),275(5
1),233(36),231(43),189(25),91(100) 実施例4 ピバリン酸22mg(0.216mmol)に、アルゴン気流下、室
温にてトリエチルボラン(1.0M THF溶液)1.93ml(1.93
mmol)を加え、1時間攪拌した。この溶液に (1.67mmol)の無水THF10ml溶液を滴下した。50分後−7
8℃に冷却し、メタノール2.60mlを加えた。15分後、水
素化ホウ素ナトリウム66mg(1.75mmol)を加え、1時間
攪拌した。5N水酸化ナトリウム6.79mlを加え、反応液を
0℃とした後に30%過酸化水素水6.79mlを加え、室温へ
昇温させて1時間攪拌した。
出層を飽和チオ硫酸ナトリウム水、水、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮
物をトルエン5mlに溶かし、4時間加熱還流させた。溶
媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチルとヘキサンの1:2の混合溶媒で流し出したと
ころトランス−(±)−6−〔5−ベンジルオキシ−2,
3−ジヒドロ−4−(2−プロピル)−2,2,6−トリメチ
ルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロ
キシテトラヒドロピラン−2−オン が648mg、85.8%の収率で得られた。
キサンより再結晶)1 HNMR(300MHz,CDCl3) δ1.24(d,J=7.1Hz,6H),1.44(s,3H),1.45(s,3
H),1.70〜2.10(m,5H),2.26(s,3H),2.62(ddd,J=1
7.6,4.1 and 1.6Hz,1H),2.78(dd,J=17.6and5.3Hz,1
H),3.07(s,2H),3.51(hept,J=7.1Hz,1H),4.36〜4.
45(m,1H),4.70(s,2H),4.68〜4.79(m,1H),7.30〜
7.51(m,5H)ppm IR(KBr) 3464,2968,1716cm-1 Mass(m/z,%) 452(M+,6),361(100),343(17),231(71),189
(37),91(82),43(25) 実施例5 109mgを酢酸エチル2mlとメタノール2mlの混合溶媒に溶
かし、10%Pd/C 9mgを加えて水素雰囲気下、室温で7時
間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ
過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルより再結晶、また母
液を濃縮し、酢酸エチルとヘキサンより再結晶させたと
ころ、トランス−(±)−6〔2,3−ジヒドロ−5−ヒ
ドロキシ−4−(2−プロピル)−2,2,6−トリメチル
ベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキ
シテトラヒドロピラン−2−オン が61mg,81.4%の収率で得られた。
キサンより再結晶)1 H NMR(300MHz,CDCl3) δ1.29(d,J=7.1Hz,6H),1.41(s,3H),1.42(s,3
H),1.70〜2.08(m,5H),2.16(s,3H),2.62(ddd,J=1
7.5,4.0and1.5Hz,1H),2.77(dd,J=17.5and5.1Hz,1H)
2.62〜2.80(m,2H),3.00(s,2H)3.16(hept,J=7.1H
z,1H),4.15(s,1H),4.36〜4.44(m,1H),4.63〜4.77
(m,1H)ppm IR(KBr) 3436,2976,1712cm-1 Mass(m/z,%) 362(M+,100),233(40),189(28),43(42) 参考例3 60%水素化ナトリウム、375mg(9.38mmol)をアルゴン
気流下、0℃にて無水THF20mlにけん濁させ、アセト酢
酸エチル1.22g(9.38mmol)を加え35分間攪拌した。続
いてブチルリチウムの15%ヘキサン溶液6.0ml(9.38mmo
l)を加え40分間攪拌した。反応液を−78℃に冷却し、 (6.25mmol)の5ml無水THF溶液を加え50分間攪拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温に昇温
後酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチルとヘキサンの3:1の混合溶媒で流し出したとこ
ろ、 が淡黄色ワックス状物とし22.70g,83.3%の収率で得ら
れた。1 HNMR(300MHz,CDCl3) δ1.21〜1.30(m,9H),1.35(dd,J=7.3and2.9Hz,6
H),1.46(s,6H),1.63〜1.77(m,2H),2.55〜2.79(m,
4H),3.10(s,2H),3.42〜3.58(m,2H),3.52(s,2H),
4.00〜4.11(m,1H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),4.73(s,2
H),7.31〜7.53(m,5H)ppm IR(liquid firm) 3528,2980,2880,1744cm-1 Mass(m/z,%) 524(M+,2),433(20),391(20),387(15),303(4
0),259(29),91(100) 実施例6 ピバリン酸30mg(0.292mmol)に、アルゴン気流下、室
温にてトリエチルボラン(1.0M THF溶液)5.84ml(5.84
mmol)を加え、1時間15分間攪拌した。この溶液に参考
例3で合成した (4.87mmol)の無水THF50ml溶液を滴下した。
分後水素化ホウ素ナトリウム192mg(5.08mmol)を加
え、1時間攪拌した。5N水酸化ナトリウム19.8mlを加
え、反応液を0℃とした後に30%過酸化水素水19.8mlを
加え、室温の昇温させて3時間攪拌した。反応混合物を
1N塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和チオ
硫酸ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をトルエン10
mlに溶かし、3時間30分間加熱還流させた。溶媒留去後
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ルとヘキサンの2:1の混合溶媒で流し出したところトラ
ンス−(±)−6−〔5−ベンジルオキシ−2,3−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4,6−ジ(2−プロピル)ベンゾ
〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン が1.53g,65.5%の収率で得られた。
ルより再結晶)1 HNMR(300MHz,CDCl3) δ1.24(d,J=7.1Hz,6H),1.36(d,J=7.3Hz,3H),1.
37(d,J=7.3Hz,3H),1.43(s,3H),1.45(s,3H),1.79
〜2.10(m,5H),2.64(ddd,J=17.7,4.0and1.5Hz,1H),
2.79(dd,17.7and5.1Hz,1H),2.62〜2.96(m,2H),3.08
(s,2H),3.40〜3.70(m,2H),4.39〜4.46(m,1H),4.7
0(s,2H),4.70〜4.86(m,1H),7.30〜7.50(m,5H)ppm IR(KBr) 3560,2980,2932,1718cm-1 Mass(m/z,%) 480(M+,4),389(100),259(44),217(18),91(9
9),43(26) 参考例4 60%水素化ナトリウム、60mg(1.5mmol)を0℃、アル
ゴン気流下で無水THF5mlにけん濁させ、、この溶液にア
セト酢酸エチル127μl(1.0mmol)を加え、30分間攪拌
した。ブチルリチウムの15%ヘキサン溶液960μl(1.5
mmol)を加え35分間攪拌した。反応液を−78℃に冷却
し、 (1.0mmol)の2ml無水THF溶液を加え1時間40分間攪拌
した。
酸エチルで抽出した。抽出層を、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチルとヘキサンの1:3の混合溶媒で流し出したとこ
ろ、 が365mg、71.6%の収率で無色油状物として得られた。1 HNMR(300MHz,CDCl3) δ1.28(t,J=6.9Hz,3H),1.46(s,6H),1.53(s,9
H),1.70〜1.86(m,2H),2.13(s,3H),2.73(d,J=5.5
Hz,2H),2.74〜2.90(m,1H),2.91(s,2H),2.94〜3.08
(m,1H),3.15(d,J=3.8Hz,1H),3.52(s,2H),4.20
(q,J=6.9Hz,2H),4.68(s,2H),7.28〜7.50(m,5H)p
pm IR(liquid firm) 3520,2932,1744,1718cm-1 Mass(m/z,%) 510(M+,2),401(5),363(43),289(67),233(4
6),91(100) 実施例7 ピバリン酸4mg(0.0377mmol)に、アルゴン気流下、室
温にてトリエチルボラン(1.0M THF溶液)755μl(0.7
55mmol)を加え、45分間攪拌した。参考例4で合成した (0.686mmol)の無水THF4ml溶液を滴下し、45分間攪拌
した。−78℃に冷却しメタノール1.07mlを加えた後、水
素化ホウ素ナトリウム27mg(0.714mmol)を加えた。40
分後水酸化ホウ素ナトリウム27mg(0.714mmol)を加
え、さらに15分間攪拌した。5N水酸化ナトリウム水溶液
2.79mlを加え0℃とし、30%過酸化水素水2.79mlを加え
た。
で抽出した。抽出層を水、チオ硫酸ナトリウム水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮した。濃縮物をトルエン3mlに溶かし3時間加熱還流
させた。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して酢酸エチルとヘキサンの2:1の混合溶媒
で流し出したところ、トランス−(±)−6−〔5−ベ
ンジルオキシ−6−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−
2,2,4−トリメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エ
チル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン15 を260mg,81.3%の収率で得た。
サンより再結晶)1 HNMR(300MHz,CDCl3) δ1.45(s,3H),1.46(s,3H),1.53(s,9H),1.81〜
2.10(m,5H),2.13(s,3H),2.65(ddd,J=17.6,4.0and
1.5Hz,1H),2.80(dd,J=17.6and5.0Hz,1H),2.75〜2.8
8(m,1H),2.90(s,2H),3.00〜3.13(m,1H),4.38〜4.
49(m,1H),4.67(s,2H),4.75〜4.88(m,1H),7.30〜
7.50(m,5H)ppm IR(KBr) 3552,2968,2936,1716cm-1 Mass(m/z,%) 466(M+,4),375(100),245(25),189(20),91(8
5),43(29) 参考例5 60%油性水素化ナトリウム、134mg(3.35mmol)を乾燥T
HF7.5mlに懸濁した溶液に、アルゴン気流下、0℃でア
セト酢酸エチル0.42ml(3.30mmol)を加え、15分間攪拌
した。この溶液に、ブチルリチウムの15%ヘキサン溶液
2.1ml(3.28mmol)を加え、20分間攪拌した。溶液を−7
8℃に冷却し乾燥THF7.5mlに溶解した (2.73mmol)を加え、1時間攪拌した。反応終了後、反
応混合物を1N塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層
を飽和食塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮
した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢
酸エチルの4:1の混合溶媒で流し出したところ、 が、986mg,72.8%の収率で得られた。
サンより再結晶)1 HNMR(CDCl3,400MHz) δ1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.44(s,3H),1.45(s,3
H),1.52(s,9H),1.64〜1.78(m,2H),2.63(dd,J=1
6.4and3.8Hz,1H),2.73(dd,J=16.4and8.5Hz,1H),2.8
3〜3.20(m,2H),2.97(s,2H),3.39(d,J=3.7Hz,1
H),3.50(s,2H),3.96〜4.09(m,1H),4.19(q,J=7.1
Hz,2H),5.01(s,2H),6.72(s,1H),7.28〜7.48(m,5
H)ppm IR(KBr) 3520,2980,2944,1752,1714cm-1 Mass(m/z,%) 496(M+,13),366(11),349(23),275(28),231
(64),219(57),201(30),91(100),43(57),28
(53) 実施例8 トリエチルボラン(1M THF溶液)、2.50ml(2.50mmol)
に、アルゴン雰囲気下、室温でピバリン酸20mg(0.20mm
ol)を加え、1時間15分間攪拌した溶液に、乾燥THF9ml
に溶解し参考例5で合成した 950mg(1.92mmol)を加え、1時間15分間攪拌した。こ
の溶液を−78℃に冷却し、メタノール3.0ml、続いて水
素化ホウ素ナトリウム87mg(2.30mmol)を加え、30分間
攪拌した。この溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液3.0m
lおよび30%過酸化水素水4.5g(39.7mmol)を加えた後
氷冷下とし、さらに5N水酸化ナトリウム水溶液3.0mlを
加え、3時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、酢
酸エチルで抽出した。抽出層を1N塩酸、チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネ
シウム乾燥後濃縮した。濃縮物を乾燥トルエン15mlに溶
解し、7時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を
濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、塩化メチレンと酢酸
エチルの10:1の混合溶媒で流し出したところ、トランス
−(±)−6−〔5−ベンジルオキシ−6−(t−ブチ
ル)−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾ〔b〕フラ
ン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピ
ラン−2−オン が、689mg、79.6%の収率で得られた。
結晶)1 HNMR(CDCl3,300MHz) δ1.42(s,3H),1.43(s,3H),1.52(s,9H),1.77〜
2.11(m,4H),2.63(ddd,J=17.5,4.0and1.4Hz,1H),2.
78(dd,J=17.5and5.1Hz,1H),2.90(ddd,J=13.5,11.2
and5.1Hz,1H),2.94(s,2H),3.12(ddd,J=13.5,11.4a
nd5.1Hz,1H),4.37〜4.46(m,1H),4.71〜4.84(m,1
H),4.99(s,2H),6.72(s,1H),7.24〜7.44(m,5H)pp
m IR(KBr) 3484,2940,1716,1614,1596cm-1 Mass(m/z,%) 452(M+,38),361(85),231(66),175(20),91(1
00),43(32),28(70) 実施例9 実施例8で合成した 119mg(0.26mmol)を酢酸エチル1.0mlおよびメタノール
1.0mlの混合溶媒に溶解した溶液に、水素雰囲気下で10
%パラジウム−炭素20mgを加え、室温で4時間30分間攪
拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチルを加え、
セライトロ過した。ロ液を濃縮し、ジクロロメタンと酢
酸エチルの10:1の混合溶媒で流し出したところ、トラン
ス−(±)−6−〔6−(t−ブチル)−2,3−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−5−ヒドロキシベンゾ〔b〕フラ
ン−7−イル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピ
ラン−2−オン が、93mg、97.9%の収率で得られた。
2.10(m,4H),2.63(ddd,J=17.5,4.0and1.3Hz,1H),2.
78(dd,J=17.5and5.0Hz,1H),2.80〜3.16(m,2H),2.9
1(s,2H),4.38〜4.46(m,1H),4.43(s,1H),4.71〜4.
83(m,1H)ppm IR(KBr) 3440,2972,1714,1620cm-1 Mass(m/z,%) 362(M+,100),217(22),177(11),43(29),28(4
2) 参考例6 60%油性水素化ナトリウム190mg(4.75mmol)を乾燥T
HF5mlに懸濁した溶液に、アルゴン気流下、0℃でアセ
ト酢酸エチル0.61ml(4.79mmol)を加え20分間攪拌し
た。この溶液に、ブチルリチウムの15%ヘキサン溶液3.
04ml(4.75mmol)を加え、15分間攪拌した。溶液を−78
℃に冷却し、乾燥THF10mlに溶解したアルデヒド1.394g
(3.67mmol)を加え、1時間攪拌した。反応終了後、反
応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出
層を飽和食塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃
縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと
酢酸エチルの4:1続いて3:1の混合溶媒で流し出したとこ
ろ、 が927mg、49.5%の収率で得られた。
1.46(s,9H),1.56〜1.74(m,2H),2.22(s,3H),2.52
〜2.84(m,4H),3.24(s,2H),3.51(s,2H),3.83〜4.0
0(m,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),3.63(d,J=3.5Hz,1
H),4.75(s,2H),7.28〜7.52(m,5H)ppm IR(liquid film) 3524,2976,1748,1718,1650cm-1 Mass(m/z,%) 510(M+,trace),419(22),329(21),289(78),18
9(32),91(100),57(27),43(72),31(48) 実施例10 トリエチルボラン(1M THF溶液)、2.20ml(2.20mmo
l)に、アルゴン雰囲気下、室温でピバリン酸14mg(0.1
4mmol)を加え、1時間15分間攪拌した溶液に、乾燥THF
10mlに溶解した参考例6で合成した 850mg(1.67mmol)を加え、1時間攪拌した。この溶液
を−78℃に冷却し、メタノール2.5ml、続いて水素化ホ
ウ素ナトリウム80mg(2.11mmol)を加え、25分間攪拌し
た。この溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液2.5mlおよび3
0%過酸化水素水4.0g(35.3mmol)を加えた後、氷冷下
とし、さらに5N水酸化ナトリウム水溶液2.0mlを加え、
1時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出層を1N塩酸、、チオ硫酸ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム
乾燥後濃縮した。濃縮物を乾燥トルエン10mlに溶解し、
3時間45分間加熱還流した。
にかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:1混合溶媒で流し出
したところ、トランス−(±)−6−〔5−ベンジルオ
キシ−4−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−2,2,6−ト
リメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イル〕エチル−4−
ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン が631mg,81.2%の収率で得られた。
結晶)1 HNMR(CDCl3,300MHz) δ1.41(s,3H),1.42(s,3H),1.45(s,9H),1.75〜2.1
0(m,4H),2.25(s,3H),2.62(ddd,J=17.5,4.0and1.4
Hz,1H),2.62〜2.79(m,2H),2.77(dd,J=17.5and5.1H
z,1H),3.21(s,2H),4.35〜4.45(m,1H),4.66〜4.78
(m,1H),4.74(s,2H),7.28〜7.52(m,5H)ppm IR(KBr) 3492,2968,1714,1610cm-1 Mass(m/z,%) 466(M+,3),375(100),357(13),245(19),215
(14),189(44),91(83),57(29) 実施例11 実施例10で合成した 111mg(0.238mmol)を酢酸エチル1.0mlに溶解した溶液
に水素雰囲気下で10%パラジウム−炭素10mgを加え、室
温で1時間攪拌した後、メタノール0.5mlを加え、5時
間30分間攪拌した。この溶液に、さらにメタノール0.5m
lおよび10%パラジウム−炭素11mgを加え、22時間30分
間攪拌した。
トロ過した。ロ液を濃縮し、ヘキサンと酢酸エチルの2:
1混合溶媒で流し出したところ、トランス−(±)−6
−〔4−(t−ブチル)−2,3−ジヒドロ−5−ヒドロ
キシ−2,2,6−トリメチルベンゾ〔b〕フラン−7−イ
ル〕エチル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−
オン が74mg,82.6%の収率で得られた。
7(m,4H),2.16(s,3H),2.62(ddd,J=17.5,3.9and1.4
Hz,1H),2.62〜2.84(m,2H),2.77(dd,J=17.5and5.1H
z,1H),3.22(s,2H),4.33(s,1H),4.35〜4.45(m,1
H),4.63〜4.75(m,1H)ppm IR(KBr)3468,2972,1716,1618cm-1 Mass(m/z,%) 376(M+,100),320(14),247(23),246(15),231
(30),203(17),189(23),43(52) 試験例1 HMG Co−Aリダクターゼ阻害作用の測定 実施例で合成した化合物についてジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)234
巻、2835頁(1959年)記載の方法に従いHMG Co−Aリダ
クターゼ阻害作用を測定し、阻害活性を求めた。結果は
表1の通りである。
Claims (2)
- 【請求項1】一般式 で表わされる4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−
オン誘導体(式中、R1は水素原子又は2−テトラヒドロ
ピラニル基、nは1〜2、R2及びR3は水素原子又は、低
級アルキル基(但し、R2及びR3が同時にメチル基である
ことを除く)であり、R4は水素原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アシル
基、アロイル基又は置換スルホニル基である。)。 - 【請求項2】R2が低級アルキル基であり、R3が水素又は
低級アルキル基(但し、R2及びR3が同時にメチル基であ
ることを除く)である請求項(1)記載の4−ヒドロキ
シテトラヒドロピラン−2−オン誘導体。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14149290A JP2877446B2 (ja) | 1990-06-01 | 1990-06-01 | 4―ヒドロキシテトラヒドロピラン―2―オンの誘導体 |
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