JP2870244B2 - ３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般式

【化２】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、アルカリ金属又はアルカリ土
類金属であり、Ｒ² 及びＲ³ は水素原子又は低級アルキ
ル基であり、Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、ア
ロイル基又は置換スルホニル基である。）で表わされる
３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体に関する。

【０００２】前記一般式（Ｉ）で表される３，５−ジヒ
ドロキシヘプタン酸誘導体は、３−ヒドロキシ−３−メ
チルグルタリル−補酵素Ａリダクターゼ（以下ＨＭＧ−
ＣｏＡリダクターゼという）の強力な阻害作用を有する
ためコレステロール低下剤、脂質低下剤として有用であ
る。

【０００３】

【従来の技術】動脈硬化の発生の大きな因子となる血液
中のコレステロールを低下させる方法として、コレステ
ロールの生合成をその律速酵素のＨＭＧ−ＣｏＡリダク
ターゼと競合することにより阻害し、血液コレステロー
ルの低下作用を示すＭＬ−２３６Ｂが見い出されている
（特開昭５０−１５５６９０号参照）。ＭＬ−２３６Ｂ
は、６−置換−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２
−オン骨格を有する化合物である。ＭＬ−２３６Ｂ以
降、血中脂質低下作用を有する様々な４−ヒドロキシテ
トラヒドロピラン−２−オン骨格をもつ化合物が報告さ
れている（Ｔ．−Ｊ．Ｌｅｅ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅ．，８（１），４４２０
（１９８７）及びＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕ
ｒｅ １２（５），（１９８７）参照）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】前記したＭＬ−２３６
Ｂの他ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害し、血液コレ
ステロール値を低下させる作用を有する化合物が見出さ
れたものの、未だ充分な作用を有するものは得られてい
ない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、前記一般
式（Ｉ）で表される３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘
導体が、強力なＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用及
びコレステロール値低下作用を有することを見い出し本
発明を完成した。

【０００６】前記一般式（Ｉ）で表される３，５−ジヒ
ドロキシヘプタン酸誘導体は以下に示す式１の反応によ
り製造することができる。

【０００７】式１

【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記と同じであ
る。）

【０００８】本反応は、前記一般式（II）で表される４
−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体を塩
基の存在下開環反応を行い、一般式（Ｉ）で表される
３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体を製造するもの
である。前記一般式（Ｉ）で表される３，５−ジヒドロ
キシヘプタン酸誘導体において、Ｒ¹ は水素原子、アル
カリ金属又はアルカリ土類金属である。アルカリ金属と
しては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等、ア
ルカリ土類金属としては、例えばマグネシウム、カルシ
ウム、バリウム等を挙げることができる。Ｒ² 及びＲ³
は、水素原子又は低級アルキル基であり、低級アルキル
基としては炭素数１〜５の直鎖状又は分枝鎖状の低級ア
ルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基等を挙げることがで
きる。Ｒ⁴ は低級アルキル基、低級アルケニル基、アリ
ール基、アラルキル基、アシル基、アロイル基又は置換
スルホニル基である。ここで低級アルキル基としては炭
素数１〜５の直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基であ
り、例えば前記Ｒ² 及びＲ³ と同様な基を挙げることが
できる。低級アルケニル基としては炭素数２〜５の低級
アルケニル基であり、例えばエチレン基、１−プロペニ
ル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル
基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、
２−ブテニル基、３−ブテニル基、プレニル基等を挙げ
ることができる。アリール基としては、例えばフリル
基、チエニル基、ピロリル基、フェニル基、ピリジル基
等を挙げることができる。アラルキル基としては、例え
ばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナ
フチルメチル基、フルフリル基、チエニルメチル基等を
挙げることができる。アシル基としては炭素数２〜５の
アシル基であり、例えばアセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等を挙げる
ことができる。アロイル基としては、例えばベンゾイル
基、ピリジンカルボニル基、イミダゾリルカルボニル
基、フロイル基、チオフェンカルボニル基等を挙げるこ
とができる。置換スルホニル基としては、例えばメタン
スルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホ
ニル基等を挙げることができる。

【００１１】前記一般式（II）で表される４−ヒドロキ
シテトラヒドロピラン−２−オン誘導体と塩基との反応
は、両者を混合することにより行うことができる。本反
応の原料である前記一般式（II）で表される４−ヒドロ
キシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体は、例えば市
販の３−メチル−５−（プロパン−２−イル）フェノー
ル、３，５−ジメチルフェノール等のフェノール化合物
より、製造することができる化合物である（以下参考
例、特願平２−１４１４９２号及び特願平３−８７２２
９号参照） 本反応に用いる塩基としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属
水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属塩、水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、
等のアルカリ土類金属水酸化物等を挙げることができ
る。塩基の使用量は、通常前記一般式（II）で表される
４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体に
対して、０．５〜１．５当量、収率よく製造するために
は、０．８〜１当量用いることができる。反応を行うに
あたっては、溶媒中行うことが望ましく、例えば、アセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類、メタノール、
エタノール、プロパノール等のアルコール類、水等の溶
媒を単独又は混合して使用することができる。反応は、
０℃〜５０℃で進行するが、操作が簡便である点で室温
が好ましい。本反応により製造される前記一般式（Ｉ）
で表される３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体とし
ては例えば７−〔５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒド
ロ−６−（プロパン−２−イル）−２，２，４−トリメ
チルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕−３，５−ジヒド
ロキシヘプタン酸ナトリウム、７−（２，３−ジヒドロ
−６−（プロパン−２−イル）−５−（ピリジン−３−
カルボキシ）−２，２，４−トリメチルベンゾ〔ｂ〕フ
ラン−７−イル〕−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナ
トリウム、７−〔５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒド
ロ−２，２，４，６−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン
−７−イル〕−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリ
ウム、７−〔２，３−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−
カルボキシ）−２，２，４，６−テトラメチルベンゾ
〔ｂ〕フラン−７−イル〕−３，５−ジヒドロキシヘプ
タン酸ナトリウム、７−〔５−ベンジルオキシ−２，３
−ジヒドロ−６−（プロパン−２−イル）−２，２，４
−トリメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕−３，５
−ジヒドロキシヘプタン酸カリウム、７−〔２，３−ジ
ヒドロ−６−（プロパン−２−イル）−５−（ピリジン
−３−カルボキシ）−２，２，４−トリメチルベンゾ
〔ｂ〕フラン−７−イル〕−３，５−ジヒドロキシヘプ
タン酸カリウム、７−〔５−ベンジルオキシ−２，３−
ジヒドロ−２，２，４，６−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕
フラン−７−イル〕−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸
カリウム、７−〔２，３−ジヒドロ−５−（ピリジン−
３−カルボキシ）−２，２，４，６−テトラメチルベン
ゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕−３，５−ジヒドロキシヘ
プタン酸カリウム、ビス〔７−〔５−ベンジルオキシ−
２，３−ジヒドロ−６−（プロパン−２−イル）−２，
２，４−トリメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕−
３，５−ジヒドロキシヘプタン酸〕カルシウム、ビス
〔７−〔２，３−ジヒドロ−６−（プロパン−２−イ
ル）−５−（ピリジン−３−カルボキシ）−２，２，４
−トリメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕−３，５
−ジヒドロキシヘプタン酸〕カルシウム、ビス〔７−
〔５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，２，
４，６−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕
−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸〕カルシウム、ビス
BR>〔７−〔２，３−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−
カルボキシ）−２，２，４，６−テトラメチルベンゾ
〔ｂ〕フラン−７−イル〕−３，５−ジヒドロキシヘプ
タン酸〕、カルシウム、ビス〔７−〔５−ベンジルオキ
シ−２，３−ジヒドロ−６−（プロパン−２−イル）−
２，２，４−トリメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イ
ル〕−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸〕マグネシウ
ム、ビス〔７−〔２，３−ジヒドロ−６−（プロパン−
２−イル）−５−（ピリジン−３−カルボキシ）−２，
２，４−トリメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕−
３，５−ジヒドロキシヘプタン酸〕マグネシウム、ビス
〔７−〔５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，
２，４，６−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イ
ル〕−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸〕マグネシウ
ム、ビス〔７−〔２，３−ジヒドロ−５−（ピリジン−
３−カルボキシ）−２，２，４，６−テトラメチルベン
ゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕−３，５−ジヒドロキシヘ
プタン酸〕マグネシウム、ビス〔７−〔５−ベンジルオ
キシ−２，３−ジヒドロ−６−（プロパン−２−イル）
−２，２，４−トリメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イ
ル〕−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸〕バリウム、ビ
ス〔７−〔２，３−ジヒドロ−６−（プロパン−２−イ
ル）−５−（ピリジン−３−カルボキシ）−２，２，４
−トリメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕−３，５
−ジヒドロキシヘプタン酸〕バリウム、ビス〔７−〔５
−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，２，４，６
−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕−３，
５−ジヒドロキシヘプタン酸〕バリウム、ビス〔７−
〔２，３−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−カルボキ
シ）−２，２，４，６−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン−７−イル〕−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸〕バ
リウム等を挙げることができる。また本発明の前記一般
式（Ｉ）で表される３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘
導体は、一般式

【化４】 （式中、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記と同じであり、Ｒ⁵
は低級アルキル基である）で表される３，５−ジヒドロ
キシヘプタン酸エステル誘導体を加水分解することによ
り製造することができる。この加水分解反応は、前記一
般式（II）で表される４−ヒドロキシテトラヒドロピラ
ン−２−オン誘導体と塩基との反応と同様な塩基及び反
応溶媒を用い、かつ同様の反応条件に付すことにより達
成することができる。本反応の原料である前記一般式
（III)で表される３，５−ジヒドロキシヘプタン酸エス
テル誘導体は、前記一般式（II）で表される４−ヒドロ
キシテトラヒドロピラン−２−オン誘導体と同様に市販
のフェノール化合物より製造することができる化合物で
ある。

【作用】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される３，５−
ジヒドロキシヘプタン酸誘導体は、以下試験例に示され
るようにＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用に基づく
コレステロール値低下作用を有しているため、動脈硬化
症治療のために有効な薬剤となりうるものである。これ
らの誘導体は、経口投与以外に、静脈内、皮下または筋
肉内に投与し得る。そのために、これら誘導体は、種々
の投与形態、例えば錠剤、カプセル、液体または坐薬等
の形で使用することができる。

【実施例】以下、参考例、実施例及び試験例により更に
詳細に説明する。 （参考例１）

【化５】 ３−メチル−５−（プロパン−２−イル）フェノール
（化合物（１））７０．６ｇ（４７１mmol）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０mlと１，２−ジメ
トキシエタン（ＤＭＥ）９０mlの混合溶媒に溶かし、塩
化メタリル５９．３ml（６００mmol）及び炭酸カリウム
１６６ｇ（１．２０mol ）を加え、アルゴン雰囲気下、
５時間３０分間加熱攪拌した。反応液を水に投じ、ヘキ
サンで抽出して、抽出層を水酸化カリウム水溶液とメタ
ノールとの混合溶媒、水、飽和塩化アンモニウム水溶液
及び飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウム乾燥
後濃縮したところ３−メチル−１−（２−メチル−２−
プロペン−１−イルオキシ）−５−（プロパン−２−イ
ル）ベンゼン（化合物（２））の粗精製物８８．８ｇを
淡黄色油状物として得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ1.22(d,J=6.9Hz , 6H) , 1.83(s,3H) , 2.31(s,3H) ,
2.83(hept,J=6.9Hz,1H) , 4.40(s,2H) , 4.97(broad
s,1H) , 5.09(broad s,1H) , 6.56(broad s,1H), 6.62
(broad s,1H) , 6.64(broad s,1H)ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ） ２９６６，１６１０，１５９６cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｓ，％） ２０４（Ｍ⁺ ，５），１８９（５），１６１（５），９
１（５），５５（１００）

【００１２】（参考例２）

【化６】 参考例１で合成した化合物（２）の粗精製物８８．０ｇ
（４３１mmol）をＮ，Ｎ−ジエチルアニリン２００mlに
溶かし、アルゴン雰囲気下、２００〜２１０℃で１１時
間加熱した。減圧留去により大部分のＮ，Ｎ−ジエチル
アニリンを留去し、残渣を１Ｎ塩酸に投じ、ヘキサンで
抽出した。抽出層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラム
にかけ、酢酸エチルとジエチルエーテルとヘキサンの
１：２：１２の混合溶媒で流し出したところ、３−メチ
ル−２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−５
−（プロパン−２−イル）フェノール（化合物（３））
と５−メチル−２−（２−メチル−２−プロペン−１−
イル）−３−（プロパン−２−イル）フェノール（化合
物（４））を３：２の比で含む混合物７４．３ｇを黄色
油状物として得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ1.18(d,J=6.9Hz , 2.4H) , 1.21(d,J=7.0Hz , 3.6H)
, 1.79(s,1.8H) , 1.81(s,1.2H) , 2.25(s,1.8H) , 2.
28(s,1.2H) , 2.79(hept,J=7.0Hz,0.6H) , 3.05(hept,J
=6.9Hz,0.4H) , 3.34(s,1.2H) , 3.37(s,0.8H) , 4.58
(broad s,0.4H),4.65(broad s,0.6H) , 4.83(broad s,1
H) ,4.87(s,0.4H) , 4.93(s,0.6H) , 6.52(s,0.4H) ,
6.57(s,0.6H) , 6.64(s,0.6H), 6.70(s,0.4H)ppm

【００１３】（参考例３）

【化７】 参考例２で合成した化合物（３）及び化合物（４）を
３：２の比で含む混合物６９．６ｇをＤＭＦ１５０mlに
溶かし、サルコミン１３．１ｇ（４０．３mmol）を加
え、酸素雰囲気下、０℃で３時間、続いて室温で３日間
攪拌した。反応液に、水及びヘキサンを加えセライトろ
過した。ヘキサン層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムに
かけ酢酸エチルとヘキサンの１：１０混合溶媒で流し出
したところ、３−メチル−２−（２−メチル−２−プロ
ペン−１−イル）−５−（プロパン−２−イル）−ｐ−
ベンゾキノン（化合物（５））と５−メチル−２−（２
−メチル−２−プロペン−１−イル）−３−（プロパン
−２−イル）−ｐ−ベンゾキノン（化合物（６））を
２：１の比で含む混合物３２．４ｇを赤色油状物として
得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ1.12(d,J=6.9Hz , 4H) , 1.25(d,J=7.0Hz , 2H) , 1.
76(s,2H) , 1.78(s,1H) , 2.02(s,3H) , 2.95(hept,J=
7.0Hz,0.3H) , 3.07(hept,J=6.9Hz,0.7H) , 3.19(s,2H)
, 4.50(s,with fine coupling,0.3H) , 4.53(s,with f
ine coupling,0.7H) , 4.77(s,with fine coupling,1H)
, 6.50(s,with fine coupling,0.7H) ,6.55(s,with fi
ne coupling,0.3H)ppm

【００１４】（参考例４）

【化８】 参考例３で合成した化合物（５）及び化合物（６）を
２：１の比で含む混合物、３１．９ｇを塩化メチレン１
００ml及びメタノール３０mlの混合溶媒に溶かし、アル
ゴン気流下、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム１．８０
ｇ（４７．６mmol）を加え、２時間攪拌した。反応液に
アセトンを滴下した後、１Ｎ塩酸に投じ酢酸エチルで抽
出した。抽出層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マ
グネシウム乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラ
ムにかけ、酢酸エチルとヘキサンの１：４の混合溶媒で
流し出したところ、３−メチル−２−（２−メチル−２
−プロペン−１−イル）−５−（プロパン−２−イル）
ヒドロキノン（化合物（７））と５−メチル−２−（２
−メチル−２−プロペン−１−イル）−３−（プロパン
−２−イル）ヒドロキノン（化合物（８））を８：１の
比で含む混合物、７．８５ｇ及び７：３の比で含む混合
物２２．４ｇを得た。続いてこの２２．４ｇの混合物を
シリカゲルカラムにかけ酢酸エチルとヘキサンとジエチ
ルエーテルの２：８：１混合溶媒で流し出したところ、
化合物（７）を９．１３ｇ、化合物（８）を４．３２ｇ
単離した。

【００１５】化合物（７） 融点：９７．５〜９８．５℃（無色微粒状晶、シクロヘ
キサンより再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ1.34(d,J=7.1Hz , 6H) , 1.82(s,3H) , 2.18(s,3H) ,
3.10 〜3.24(m,1H) ,3.36(s,2H) , 4.25(s,1H) , 4.42
(s,1H) , 4.53(broad s,1H) , 4.82(broad s,1H) , 6.5
1(s,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ３３２４，２９６８cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ２２０（Ｍ⁺ ，１３），２０５（７），１７７（５），
１６３（６），９１（２）

【００１６】化合物（８） 融点：６１．０〜６２．０℃（無色柱状晶、ジエチルエ
ーテルとヘキサンより再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ1.23(d,J=6.8Hz , 6H) , 1.80(s,3H) , 2.17(s,3H) ,
3.12(hept,J=6.8Hz,1H) ,3.35(s,2H) , 4.32(s,1H) ,
4.57(s,1H) , 4.60(s,with fine coupling,1H), 4.82
(s,with fine coupling,1H) , 6.58(s,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ３５５２，３４１８，２９７２cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ２２０（Ｍ⁺ ，１１），２０５（１４），１６３
（３），９１（３）

【００１７】（参考例５）

【化９】 参考例４で合成した化合物（７）１３．２ｇ（５９．８
mmol）を塩化メチレン１００mlに溶かし、０℃、アルゴ
ン雰囲気下にて三フッ化ホウ素エーテラート１．８４ml
（１４．９mmol）を加え、２時間４５分間攪拌した。反
応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出層を水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮したところ、２，３−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（プロパン−２−イ
ル）−２，２，４−トリメチルベンゾ〔ｂ〕フラン（化
合物（９））の粗精製物を１２．３ｇ、黄色油状物とし
て得た。このものはさらに精製することなく次の反応に
供した。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ1.22(d,J=6.9Hz , 6H) , 1.46(s,6H) , 2.13(s,3H) ,
2.92(s,2H) , 3.13(hept,J=6.9Hz,1H) , 4.21(s,1H) ,
6.48(s,1H)ppm

【００１８】（参考例６）

【化１０】 参考例５で合成した化合物（９）の粗精製物１２．３ｇ
をＤＭＦ４０ml及びＤＭＥ１２０mlの混合溶媒に溶か
し、臭化ベンジル７．９８ml（６７．１mmol）及び炭酸
カリウム２３．１ｇ（１６８mmol）を加え、アルゴン雰
囲気下、６時間、加熱還流した。反応液を水に投じヘキ
サンで抽出した。抽出層を水及び飽和食塩水で洗浄し硫
酸マグネシウム乾燥後、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル
より結晶化して、５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒド
ロ−６−（プロパン−２−イル）−２，２，４−トリメ
チルベンゾ〔ｂ〕フラン（化合物（１０））の結晶１
０．８ｇを得た。母液を濃縮し酢酸エチルより、再び結
晶化して化合物（１０）の結晶１．４０ｇを得た。 融点：９１．０〜９２．０℃（無色粒状晶、ヘキサンと
ジエチルエーテルより再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ1.19(d,J=6.9Hz , 6H) , 1.48(s,6H) , 2.19(s,3H) ,
2.92(s,2H) , 3.33(hept,J=6.9Hz,1H) , 4.75(s,2H) ,
6.51(s,1H) ,7.30 〜7.53(m,5H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ２９６８，１６０４cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ３１０（Ｍ⁺ ，２），２１９（３０），１６３（２），
９１（１１）

【００１９】（参考例７）

【化１１】 参考例６で合成した化合物（１０）１２．１ｇ（３９．
０mmol）をＴＨＦ５３mlと水６mlの混合溶媒に溶かし、
０℃にてＮ−ブロモコハク酸イミド７．３３ｇ（４１．
２mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、１時間攪拌した。
反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に投じ、酢酸エ
チルで抽出し、抽出層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し
た。硫酸マグネシウム乾燥後濃縮しジエチルエーテルと
ヘキサンより結晶化して５−ベンジルオキシ−７−ブロ
モ−２，３−ジヒドロ−６−（プロパン−２−イル）−
２，２，４−トリメチルベンゾ〔ｂ〕フラン（化合物
（１１））を１３．５ｇ、収率８９．２％で得た。母液
を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ酢酸エチルとヘキサ
ンの１：１０混合溶媒で流し出したところ、さらに化合
物（１１）を３０６mg、２．０％の収率で得た。 融点：１５６．０〜１５６．５℃（無色柱状晶、ジエチ
ルエーテルとヘキサンより再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ1.42(d,J=7.2Hz , 6H) , 1.53(s,6H) , 2.14(s,3H) ,
3.01(s,2H) , 3.73(hept,J=7.2Hz,1H) , 4.74(s,2H) ,
7.30 〜7.53(m,5H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ２９６０，１６０３cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ３９０（Ｍ⁺ ，１），３８８（Ｍ⁺ ，１），２９９（１
０），２９７（１１），２１８（１０），９１（１１）

【００２０】（参考例８）

【化１２】 アルゴン雰囲気下、マグネシウム（削り状）１．９３ｇ
（７９．４mmol）を無水ＴＨＦ２０mlに加え、室温で攪
拌した溶液に臭化エチル０．６ml（８．０４mmol）を滴
下し、臭化マグネシウムエチルを調製した。この溶液に
滴下ロートより無水ＴＨＦ８０mlを滴下しながら、参考
例７で合成した化合物（１１）２４．９ｇ（６３．６mm
ol）を１０回に分け３０分間かけて加え、その後５０分
間攪拌した。溶液を０℃へ冷却し、Ｎ−メチルホルムア
ニリド１１．８ml（９５．６mmol）を加え２０分間攪拌
後、室温で１時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に投
じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、
硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を酢酸エチル
とヘキサンの混合溶媒より結晶化したところ、５−ベン
ジルオキシ−２，３−ジヒドロ−７−ホルミル−６−
（プロパン−２−イル）−２，２，４−トリメチルベン
ゾ〔ｂ〕フラン（化合物（１２））を１３．５ｇ、収率
６２．７％で得た。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムに
かけ、ヘキサンと塩化メチレンの１：１混合溶媒で流し
出したところ、化合物（１２）をさらに７．４１ｇ（収
率３４．５％）得た。 融点：１０７．０〜１０８．５℃（無色微粒状晶、酢酸
エチルより再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ1.39(d,J=7.2Hz , 6H) , 1.53(s,6H) , 2.23(s,3H) ,
2.90(s,2H) , 3.99(hept,J=7.2Hz,1H) , 4.75(s,2H) ,
7.32 〜7.52(m,5H) , 10.46(s,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ２９６０，１６８５cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ３３８（Ｍ⁺ ，１），２４７（２５），２２９（４），
２１９（２），９１（１２）

【００２１】（参考例９）

【化１３】 水素化ナトリウム（６０％）５８４mg（１４．６mmol）
を無水ＴＨＦ３０mlにけん濁させ、０℃、アルゴン気流
下にてジエチルシアノメチルホスホネート２．３６ml
（１４．６mmol）を加えた。参考例８で合成した化合物
（１２）４．０５ｇ（１２．０mmol）を１０mlの無水Ｔ
ＨＦに溶かした溶液を滴下し５分間攪拌した。反応液に
１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水及
び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮し
た。濃縮物をジエチルエーテルとヘキサンより結晶化さ
せたところ３−〔５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒド
ロ−６−（プロパン−２−イル）−２，２，４−トリメ
チルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕−２−プロペンニ
トリル（化合物（１３））を３．４８ｇ、収率８０．４
％で得た。母液を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ酢酸
エチルとヘキサンの１：４混合溶媒で流し出したとこ
ろ、化合物（１３）を３６５mg、収率８．４％で得た。 融点：１５５．５〜１５６．５℃（無色柱状晶、酢酸エ
チルより再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ1.37(d,J=7.4Hz , 6H) , 1.51(s,6H) , 2.20(s,3H) ,
2.91(s,2H) , 3.80(hept,J=7.4Hz,1H) , 4.70(s,2H) ,
6.42(d,J=16.5Hz , 1H) , 7.30 〜7.50(m,5H),7.73(d,
J=16.5Hz , 1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ２９７４，２２１６，１６０５cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ３６１（Ｍ⁺ ，２），２７０（２６），２１９（６），
９１（１０）

【００２２】（参考例１０）

【化１４】 参考例９で合成した化合物（１３）８．７７ｇ（２４．
３mmol）をメタノール３５mlとＴＨＦ４５mlの混合溶媒
に溶かし、アルゴン気流下、０℃にてマグネシウム（削
り状）１．７７ｇ（７２．９mmol）及びヨウ素４５mg
（０．１７７mmol）を順次加えて２時間３０分間攪拌し
た。反応液を１Ｎ塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。
抽出層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃
縮物をヘキサンより結晶化させたところ、３−〔５−ベ
ンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−６−（プロパン−２
−イル）−２，２，４−トリメチルベンゾ〔ｂ〕フラン
−７−イル〕プロパンニトリル（化合物（１４））を
７．７３ｇ、収率８７．６％で得た。母液を濃縮しシリ
カゲルカラムにかけ塩化メチレンとヘキサンの１：１混
合溶媒で流し出したところ、さらに化合物（１４）を２
８４mg、収率３．２％で得た。 融点：１１４．５〜１１５．０℃（無色微粒状晶、ヘキ
サンとジエチルエーテルより再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ1.35(d,J=7.3Hz , 6H) , 1.47(s,6H) , 2.17(s,3H) ,
2.61(t,J=8.0Hz , 2H) , 2.91(s,2H) , 3.04(t,J=8.0H
z , 2H) , 3.45〜3.65(m,1H) , 4.73(s,2H) ,7.30〜7.5
2(m,5H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ２９８０，２２４２，１５９８cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ３６３（Ｍ⁺ ，１），２７２（２９），２３１（４），
１８９（１），９１（９）

【００２３】（参考例１１）

【化１５】 参考例１０で合成した化合物（１４）８．０１ｇ（２
２．１mmol）を無水トルエン５０mlに溶かし、アルゴン
気流下、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム
（２５％ヘキサン溶液）１３．２ml（２３．２mmol）を
加え３０分間攪拌した。反応液にメタノールを加え、室
温まで昇温後、１Ｎ塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ム乾燥後濃縮し、ヘキサンより結晶化して３−〔５−ベ
ンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−６−（プロパン−２
−イル）−２，２，４−トリメチルベンゾ〔ｂ〕フラン
−７−イル〕プロパナール（化合物（１５））を４．２
０ｇ、収率５１．９％で得た。母液を濃縮し、シリカゲ
ルカラムにかけ酢酸エチルとヘキサンの１：６混合溶媒
で流し出したところ、さらに化合物（１５）を３．１１
ｇ（収率３８．４％）得た。 融点：８８．０〜８９．０℃（無色微粒状晶、ヘキサン
より再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ1.34(d,J=7.3Hz , 6H) , 1.45(s,6H) , 2.17(s,3H) ,
2.69(t,J=7.8Hz , 2H) , 2.90(s,2H) , 2.97(t,J=7.8H
z , 2H) , 3.40〜3.62(m,1H) , 4.74(s,2H) ,7.30〜7.5
2(m,5H) , 9.86(s,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ２９７０，１７２２cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ３６６（Ｍ⁺ ，５），２７５（１００），２３１（４
４），９１（６０）

【００２４】（参考例１２）

【化１６】 水素化ナトリウム（６０％）８４０mg（２３．８mmol）
を無水ＴＨＦ３０mlにけん濁させ、０℃、アルゴン気流
下にてアセト酢酸エチル、２．６７ml（２１．０mmol）
を加え、３０分間攪拌した。ブチルリチウム（１５％ヘ
キサン溶液）１３．４ml（２３．８mmol）を加え、３５
分間攪拌後、反応液を−７８℃に冷却し参考例１１で合
成した化合物（１５）７．３１ｇ（２０．０mmol）を２
５mlの無水ＴＨＦに溶解させた溶液を加えた。１時間攪
拌後、反応液を１Ｎ塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した。
抽出層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥
後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ酢酸エチ
ルとヘキサンの１：３混合溶媒で流し出し、濃縮後再び
シリカゲルカラムにかけ、塩化メチレンで流し出したと
ころ、７−〔５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−
６−（２−プロパン−２−イル）−２，２，４−トリメ
チルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕−５−ヒドロキシ
−３−オキソヘプタン酸エチル（化合物（１６））を
７．２６ｇ、収率７３．２％で黄色油状物として得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ1.27(t,J=7.1Hz , 3H) , 1.34(d,J=7.2Hz , 6H) , 1.
47(swith fine coupling,6H) , 1.60〜1.78(m,2H) , 2.
16(s,3H) , 2.55〜2.80(m,4H) , 2.92(s,2H) ,3.20〜3.
50(m,1H) , 3.50(s,2H) , 3.95〜4.08(m,1H) , 4.18(q,
J=7.1Hz,2H),4.80(s,2H) , 7.30 〜7.55(m,5H)ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ） ３５１６，２９７６，２９３６，１７４６，１７２３cm
^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ４９６（Ｍ⁺ ，２），４０５（１７），２７５（５
８），２３１（５０），９１（７５）

【００２５】（参考例１３）

【化１７】 ピバリン酸７３mg（０．７２０mmol）に、アルゴン気流
下、室温にてトリエチルボラン（１．０Ｍ ＴＨＦ溶
液）１７．３ml（１７．３mmol）を加え、１時間２０分
間攪拌した。この溶液に参考例１２で合成した化合物
（１６）７．１６ｇ（１４．４mmol）を無水ＴＨＦ５０
mlに溶解させた溶液を滴下した。１時間後−７８℃に冷
却し、メタノール２２．５mlを加えた。１０分後、水素
化ホウ素ナトリウム４０８mg（１０．８mmol）を加え、
１時間攪拌した。５Ｎ水酸化ナトリウム３８．９mlを加
え、反応液を０℃とした後に３０％過酸化水素水３０ｇ
を加え、室温へ昇温させて、２時間攪拌した。反応混合
物を１Ｎ塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を、
飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を
トルエン３０mlに溶かし、３時間３０分間、加熱還流し
た。溶媒留去後、シリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル
とヘキサンの２：１の混合溶媒で流し出したところ、ト
ランス−（±）−６−〔５−ベンジルオキシ−２，３−
ジヒドロ−６−（プロパン−２−イル）−２，２，４−
トリメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕エチル−４
−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン（化合物
（１７））を４．５１ｇ、収率６９．３％で得た。 融点：１３４．５〜１３５．０℃（無色微粒状晶、酢酸
エチルとヘキサンより再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ1.36(d,J=7.2Hz,3H) , 1.36(d,J=7.2Hz,3H) , 1.45
(s,3H) , 1.45(s,3H) ,1.73〜2.10(m,5H) , 2.16(s,3H)
, 2.63(ddd,J=17.5,4.1 and 1.4Hz,1H) , 2.78(dd,J=1
7.5 and 6.1Hz,1H) , 2.65 〜2.90(m,2H) , 2.90(s,2H)
, 3.40〜3.60(m,1H) , 4.37 〜4.46(m,1H) , 4.76(s,2
H) , 4.70〜4.85(m,1H) , 7.30 〜7.55(m,5H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ３５５２，２９３６，２８７６，１７１６cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ４５２（Ｍ⁺ ，５），３６１（１００），３４３（１
８），３０１（７），２３１（６４），１８９（３
０），９１（９８），４３（２８）

【００２６】（実施例１）

【化１８】 参考例１３で合成した化合物（１７）３００mg（０．６
６mmol）をアセトン３mlと水２mlの混合溶媒に溶かし、
１Ｎ水酸化ナトリウム０．６０ml（０．６０mmol）を加
え、アルゴン雰囲気下室温で４時間３０分間攪拌した。
反応液よりアセトンを留去後凍結乾燥したところ、７−
〔５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−６−（プロ
パン−２−イル）−２，２，４−トリメチルベンゾ
〔ｂ〕フラン−７−イル〕−３，５−ジヒドロキシヘプ
タン酸ナトリウム（化合物（１８））を２８０mg、収率
８５．７％で無色不定形固体として得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ） δ1.34(d,J=7.2Hz,3H) , 1.34(d,J=7.2Hz,3H) , 1.60〜
1.72(m,4H) , 2.15(s,3H) , 2.29(dd,J=15.2 and 7.7H
z,1H) , 2.39(dd,J=15.2 and 5.0Hz,1H) , 2.50〜2.69
(m,1H) , 2.71 〜2.84(m,1H) , 2.91(s,2H) , 3.40〜3.
55(m,1H) , 3.79〜3.88(m,1H) , 4.10 〜4.20(m,1H) ,
4.75(s,2H) , 7.29〜7.55(m,5H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ３４４８，２９６８，１５７４，１４１８cm^-1 （参考例１４）

【化１９】 参考例１３で合成した化合物（１７）７０mg（０．１５
５mmol）を酢酸エチル１．５mlとメタノール１．５mlの
混合溶媒に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ ９mgを加え、水素
雰囲気下、室温で１日攪拌した。反応液に酢酸エチルを
加えてセライトろ過し、ろ液を濃縮してシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの
２：１混合溶媒で流し出したところ、トランス−（±）
−６−〔２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（２
−プロピル）−２，２，４−トリメチルベンゾ〔ｂ〕フ
ラン−７−イル〕エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロ
ピラン−２−オン（化合物（１９））を４９mg、収率８
７．３％で淡黄色不定形固体として得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ1.36(d,J=7.1Hz,3H) , 1.37(d,J=7.1Hz,3H) , 1.42
(s,3H) , 1.43(s,3H) ,1.70〜1.95(m,4H) , 1.97 〜2.0
8(m,1H) , 2.07(s,3H) , 2.62(ddd,J=17.4, 4.0and 1.4
Hz,1H) , 2.77(dd,J=17.4 and 5.0Hz,1H) , 2.65〜2.81
(m,2H) , 2.90(s,2H) , 3.10 〜3.32(m,1H) , 4.16(s,1
H) , 4.36〜4.46(m,1H) , 4.66 〜4.79(m,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ３４６８，２９７２，２９３６，１７１６cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ３６２（Ｍ⁺ ，１００），２３２（２６），２１７（２
１），１８９（１１），４３（３７） （参考例１５）

【化２０】 参考例１４で合成した化合物（１９）１．０４１mg
（２．８８mmol）を１，２−ジクロロエタン５mlに溶解
した溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン２．
０ml（１４．３mmol）および塩酸ニコチン酸クロリド
１．０６０ｇ（５．９５mmol）を加え、−２５℃〜−１
５℃で４時間３０分間攪拌した。この溶液に、塩酸ニコ
チン酸クロリド２００mg（１．１２mmol）を加え、さら
に４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を希塩酸に
投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で２
回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシ
リカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの１：
１、続いて１：３混合溶媒で流し出したところ、トラン
ス−（±）−６−〔２，３−ジヒドロ−６−（２−プロ
ピル）−５−（ピリジン−３−カルボキシ）−２，２，
４−トリメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕エチル
−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン（化合
物（２０））を８５０mg、収率６３．３％で得た。 融点：１８５．５〜１８７．０℃（無色微粒状晶、ジエ
チルエーテルとヘキサンより再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ1.12(d,J=7.0Hz,3H) , 1.36(d,J=7.0Hz,3H) , 1.46(s
with fine coupling,3H) , 1.48(s with fine couplin
g,3H) , 1.70〜2.07(m,5H) , 1.94(s,3H) , 2.62(dd wi
th fine coupling,J=17.5 and 3.9Hz,1H) , 2.78(dd,J=
17.5 and 5.2Hz,1H) , 2.65 〜3.01(m,2H) , 2.94(s wi
th fine coupling,2H) , 3.15 〜3.30(m,1H) , 4.37 〜
4.45(m,1H) , 4.68 〜4.80(m,1H) , 7.50(dd,J=7.8 and
4.9Hz,1H) , 8.48(ddd,J=7.8,1.9 and 1.6Hz,1H) , 8.
88(dd,J=4.9 and 1.6Hz,1H) ,9.43(s with fine coupli
ng,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ３２６４，２９７６，２９３４，１７４８，１５９５cm
^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ４６７（Ｍ⁺ ，６５），４４９（７），３６１（２
２），２３１（４０），１８９（１８），１０６（１０
０），７８（５５），４３（２７） （実施例２）

【化２１】 参考例１５で合成した化合物（２０）３００mg（０．６
４mmol）をアセトン３mlと水３mlの混合溶媒に溶かし、
炭酸ナトリウム６１mg（０．５８mmol）を加え、アルゴ
ン雰囲気下、室温で３日間攪拌した。反応液よりアセト
ンを留去し、凍結乾燥したところ、７−〔２，３−ジヒ
ドロ−６−（プロパン−２−イル）−５−（ピリジン−
３−カルボキシ）−２，２，４−トリメチルベンゾ
〔ｂ〕フラン−７−イル〕−３，５−ジヒドロキシヘプ
タン酸ナトリウム（化合物（２１））の粗精製物を得
た。エタノールに溶かし、ろ過後濃縮したところ、化合
物（２１）を３５２mg、無色不定形固体として得た。
（定量的） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ） δ1.10(d,J=6.8Hz,3H) , 1.36(d,J=6.8Hz,3H) , 1.55〜
1.72(m,4H) , 1.93(s,3H) , 2.28(d,J=15.2 and 7.7Hz,
1H) , 2.38(dd,J=15.2 and 5.0Hz,1H) , 2.55〜2.69(m,
1H) , 2.70 〜2.83(m,1H) , 2.98(s,2H) , 3.20〜3.35
(m,1H) , 3.78(〜3.90(m,1H) , 4.09 〜4.20(m,1H) ,
7.68(dd with fine coupling,J=8.0 and4.9Hz,1H) , 8.
59(ddd,J=8.0,1.7 and 1.5Hz,1H) , 8.86(dd,J=4.9 and
1.7Hz,1H) , 9.32(d,J=1.5Hz,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ３４１６，２９７２，２９３６，１７４０，１５９０，
１５７４，１４１６cm^-1 （参考例１６）

【化２２】 ３，５−ジメチルフェノール（化合物（２２））４６．
７３ｇ（３８３mmol）をメチルエチルケトン１００mlに
溶解させ、臭化アリル５５．６ｇ（４６０mmol）、無水
炭酸カリウム７９．３ｇ（５７５mmol）を加え、アルゴ
ン気流下で一夜加熱還流させた。反応物をヘキサンで抽
出し水で洗浄、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム乾燥の後、濃縮した。その結果、３，５−ジ
メチル−１−（２−プロペン−１−イルオキシ）ベンゼ
ン（化合物（２３））の粗精製物６５．０ｇを無色油状
物として得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ） δ2.28(s,6H) , 4.50(ddd,J=5.4,1.5 and 1.5Hz,2H) ,
5.27(ddd,J=10.5,1.5and 1.5Hz,1H) , 5.40(ddd,J=17.
4,1.5 and1.5Hz,1H) , 6.05(ddt,J=17.4,10.5and 5.4H
z,1H) , 6.55(s,2H) , 6.60(s,1H)ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ） ３０８８，３０２６，１６１７，１５９７cm^-1 （参考例１７）

【化２３】 参考例１６で合成した化合物（２３）の粗精製物６５．
０ｇをＮ，Ｎジメチルアニリン２００mlに溶解させ、ア
ルゴン雰囲気下２００℃で２日間攪拌した。反応終了
後、反応混合物を１Ｎ塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出し、
その水層を６Ｎ塩酸で酸性とした後、ヘキサンで抽出し
た。さらに抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮したところ３，５−ジメチル−２−（２−プロ
ペン−１−イル）フェノール（化合物（２４））を４
３．０ｇ、収率６６．０％で得た。 融点：４６．０〜４７．５℃ （黄色針状晶，酢酸エチルより再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ） δ2.24(s,6H) , 3.38(d,J=6.0Hz,2H) , 4.77(s,1H) ,
5.02(d with fine coupling,J=17.1Hz,1H) , 5.05(d wi
th fine coupling,J=10.2Hz,1H) , 5.95(ddt,J=17.1,1
0.2.and 4.2Hz,1H) , 6.50(s,1H) ,6.60(s,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ３３４８，２９８４，２９３２，１７３６，１６２５cm
^-1 （参考例１８）

【化２４】 参考例１７で合成した３，５−ジメチル−２−（２−プ
ロペニル）フェノール（化合物（２４））２２．５６ｇ
（１３９．２mmol）を、ＤＭＦ２５mlとＤＭＥ７５mlの
混合溶媒に溶解させ、無水炭酸カリウム５７．６ｇ（４
１７．６mmol）、塩化メタリル１５．１３ｇ（１６７．
１mmol）を加え、１０５℃の油浴で１０時間、加熱還流
した。反応終了後、反応混合物を水中に投じ、ヘキサン
で抽出した。抽出層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、無水硫酸マグネシウム乾燥の後濃縮したところ、
３，５−ジメチル−２−（２−プロペン−１−イル）−
１−（２−メチル−２−プロペン−１−イルオキシ）ベ
ンゼン（化合物（２５））の粗精製物を２５．２８ｇ、
収率８４．０％で淡黄色油状物として得た。化合物（２
５）はさらに精製することなく次の反応に供した。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ） δ1.82(s,3H) , 2.25(s,3H) , 2.28(s,3H) , 3.42(d,J=
6.6Hz,2H) , 4.39(s,2H) , 4.90 〜4.98(m,3H) , 5.10
(s,1H) , 5.84〜5.96(m,1H) , 6.54(s,1H) , 6.61(s,1
H)ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ） ２９２８，１６５２cm^-1 （参考例１９）

【化２５】 参考例１８で合成した化合物（２５）１．４６５ｇを、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン５mlに溶解させ、２１０℃の
油浴でアルゴン雰囲気下５時間加熱攪拌させた。反応終
了後、反応液を１Ｎ塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンの
１：１０の混合溶媒で流し出したところ、３，５−ジメ
チル−２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−
６−（２−プロペン−１−イル）フェノール（化合物
（２６））を１．０２ｇ、収率６９．７％で淡黄色油状
物として得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ） δ1.77(s,3H) , 2.22(s,3H) , 2.24(s,3H) , 3.35(s,2
H) , 3.39(d with finecoupling,J=4.5Hz,2H) , 4.66
(s,1H) , 4.84(s,1H) , 4.98(d with fine coupling,J=
17.1Hz,1H) , 5.03(d with fine coupling,J=10.2Hz,1
H) , 5.12(s,1H) ,5.95(ddt,J=17.1,10.2.and 4.5Hz,1
H) , 6.30(s,1H)ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ，ｆｉｌｍ） ３５５０，２９８４，２９３２，１６３９cm^-1 （参考例２０）

【化２６】 参考例１９で合成した化合物（２６）４３２mg（２．０
０mmol）、サルコミン６５mg（０．２mmol）をエタノー
ル１０ml中に加え、酸素雰囲気下、室温で３日間攪拌し
た。反応終了後、反応混合液を濃縮し、ヘキサンと酢酸
エチルの混合溶媒を加えてセライト濾過を行った。濾液
を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルとヘキサンの１：１０の混合溶媒で流し
出したところ、３，５−ジメチル−２−（２−メチル−
２−プロペン−１−イル）−６−（２−プロペン−１−
イル）ベンゾキノン（化合物（２７））を３２６mg、収
率７０．９％で黄色油状物として得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ） δ1.76(s,3H) , 2.02(s,3H) , 2.05(s,3H) , 3.21(s,2
H) , 3.26(d,J=5.4Hz,2H) , 4.53(s,1H) , 4.76(s with
fine coupling,1H) , 5.03(d with fine coupling,J=1
7.7Hz,1H) , 5.03(d with fine coupling,J=9.9Hz,1H)
, 5.76(ddt,J=17.7,9.9 and 5.4Hz,1H)ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ，ｆｉｌｍ） ２９８４，２９３２，１６４８cm^-1 （参考例２１）

【化２７】 参考例２０で合成した化合物（２７）３１０mg（１．３
５mmol）を塩化メチレン２mlに溶解させ、アルゴン気流
下、室温にて水素化ホウ素ナトリウム５６mg（１．４８
mmol）を加えた。さらにメタノールを、溶液の色が赤か
ら黄白色になるまで数滴滴下した。反応液を０℃に冷や
し、１３０分間攪拌し、さらに水素化ホウ素ナトリウム
２２mg（０．５８mmol）、メタノール数滴を加え２時間
攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に
投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、続いて飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥の後、濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、酢
酸エチルとヘキサンの１：６の混合溶媒で流し出したと
ころ、３，５−ジメチル−２−（２−メチル−２−プロ
ペン−１−イル）−６−（２−プロペン−１−イル）ヒ
ドロキノン（化合物（２８））を２４０mg、収率７６．
６％で得た。 融点：９７．０〜９９．０℃（無色微粒状晶、ジエチル
エーテルとヘキサンより再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ） δ1.79(s,3H) , 2.17(s,3H) , 2.18(s,3H) , 3.37(s,2
H) , 3.43(d,J=5.7Hz,1H) , 4.28(s,1H) , 4.61(s with
fine coupling,1H) , 4.68(s,1H) , 4.83(s with fine
coupling,1H) , 4.95(d with fine coupling,J=17.1H
z,1H) , 5.03(d with fine coupling,J=10.5Hz,1H) ,
5.95(ddt,J=17.1,10.5 and 5.7Hz,1H)ppmＩＲ（ＫＢ
ｒ） ３４７８，１６４１cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ２３２（Ｍ⁺ ，１００），１７６（２９），１６１（１
２），９１（１６），４３（３６），４１（２４） （参考例２２）

【化２８】 参考例２１で合成した化合物（２８）１６５mg（０．７
１１mmol）を塩化メチレン２mlに溶解させ、０℃、アル
ゴン気流下で三フッ化ホウ素エーテラート１２１mg
（０．８５３mmol）を加え、２５分間攪拌した。反応液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ、酢酸エチルで
抽出した。抽出層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム乾燥の後、濃縮した。濃縮物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルと
ヘキサンの１：６の混合溶媒で流し出したところ、２，
３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−プロペン−
１−イル）−２，２，４，６−テトラメチルベンゾ
〔ｂ〕フラン（化合物（２９））を１５２mg、収率９
２．１％で得た。 融点：９３．０〜９４．８℃（無色柱状晶、ジエチルエ
ーテルとヘキサンより再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ） δ1.43(s,6H) , 2.11(s,3H) , 2.13(s,3H) , 2.91(s,2
H) , 3.31(d with finecoupling,J=6.0Hz,2H) , 4.13
(s,1H) , 4.94(d with fine coupling,J=17.1Hz,1H) ,
4.95(d with fine coupling,J=10.3Hz,1H) , 5.88(ddt,
J=17.1,10.3 and 6.0Hz,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ３５３０，２９７８，１６４０cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ２３２（Ｍ⁺ ，１００），１７６（２１），１６１
（７），９１（１０），４３（２８），４１（１６） （参考例２３）

【化２９】 参考例２２で合成した化合物（２９）１８２mg（０．７
８４mmol）をＤＭＦ０．５mlとＤＭＥ１．５mlの混合溶
媒に溶解させ、臭化ベンジル１６１mg（０．９４１mmo
l）、無水炭酸カリウム３２５mg（２．３５mmol）を加
えて、アルゴン雰囲気下、２時間３０分間加熱還流し
た。反応終了後、反応液を室温にもどし、水に投じヘキ
サンで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム乾燥の後、濃縮した。濃縮物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキ
サンの１：９の混合溶媒で流し出したところ、５−ベン
ジルオキシ−２，３−ジヒドロ−７−（２−プロペン−
１−イル）−２，２，４，６−テトラメチルベンゾ
〔ｂ〕フラン（化合物（３０））を、２２８mg、収率９
０．５％で得た。 融点：３５．５〜３６．２℃（無色微粒状晶、エタノー
ルと水より再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ） δ1.45(s,6H) , 2.16(s,3H) , 2.20(s,3H) , 2.91(s,2
H) , 3.31(d,J=6.9Hz,1H) , 4.71(s,2H) , 4.95(d with
fine coupling,J=16.2Hz,1H) , 4.96(d with fine cou
pling,J=10.2Hz,1H) , 5.90(ddt,J=16.2,10.2 and 6.9H
z,1H) , 7.30 〜7.54(m,5H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ２９８０，１６４２cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ３２２（Ｍ⁺ ，６），２３１（１００），１７５
（５），９１（２１） （参考例２４）

【化３０】 無水ＴＨＦ３５mlをアルゴンを満たしたフラスコに加
え、続いて９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナン（以
下９−ＢＢＮと略す）４．６５ｇ（３８．１mmol）を室
温で加えた。さらにこの溶液へ、５mlの無水ＴＨＦに溶
解させた参考例２３で合成した化合物（３０）９．６８
ｇ（３０．１mmol）を加え、アルゴン気流下、室温のま
ま１時間攪拌した。反応液に、エタノール３．６５ml
（６０．１mmol）を加え、２０分間攪拌の後、２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液３０．１ml（６０．２mmol）を加え
た。この混合液を０℃に冷却し、３０％過酸化水素水１
３．６ml（１２０．２mmol）を徐々に加えた。溶液を室
温にもどし、さらに１時間加熱還流を行った。反応液を
室温にもどし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、チ
オ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。濃縮物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
とヘキサンの１：３の混合溶媒で流し出したところ、３
−〔５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，２，
４，６−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕
プロパノール（化合物（３１））を９．１９ｇ、収率８
９．９％で得た。 融点：４２．５〜４３．５℃（無色針状晶、ヘキサンよ
り再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ） δ1.49(s,6H) , 1.70 〜1.80(m,2H) , 2.16(s,3H) , 2.
22(s,3H) , 2.70(t,J=6.3Hz,2H) , 2.94(s,2H) , 3.51
(t,J=5.4Hz,1H) , 4.72(s,2H) , 7.30 〜7.55(m,5H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ３４６８，２９４４cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ３４０（Ｍ⁺ ，７），２４９（１００），２０５（１
９），９１（３２） （参考例２５）

【化３１】 ０℃，アルゴン気流下ジメチルスルフィド４．０ml（５
５．６mmol）をトルエン１００mlに加え、さらにＮ−ク
ロロコハク酸イミド５．３３ｇ（３９．９mmol）を加え
て、３０分間攪拌した。反応液を−２５℃に冷却し、参
考例２４で合成した化合物（３１）７．０ｇ（２１．５
mmol）を加え、−２０〜−３５℃に保ちながら２時間攪
拌した。反応混合物にトリエチルアミン４．０４ｇ（３
９．９mmol）を徐々に滴下した後、室温まで昇温した。
反応液を、水、１Ｎ塩酸、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チルとヘキサンの２：９の混合溶媒で流し出し、ヘキサ
ンより結晶化したところ、３−〔５−ベンジルオキシ−
２，３−ジヒドロ−２，２，４，６−テトラメチルベン
ゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕プロパナール（化合物（３
２））を６．１９ｇ、収率８８．９％で得た。 融点：１００．０〜１０１．５℃（無色微粒状晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ） δ1.45(s,6H) , 2.16(s,3H) , 2.22(s,3H) , 2.63(t wi
th fine coupling,J=7.8Hz,2H) , 2.89(t,J=7.8Hz,2H)
, 2.90(s,2H) , 4.71(s,2H) , 7.30〜7.55(m,5H) , 9.
82(s with fine coupling,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ２９０４，２８６４，２７４０，１７１８cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ３３８（Ｍ⁺ ，６），２４７（１００），２０５（２
１），２０３（２９），９１（３７），４１（９） （参考例２６）

【化３２】 ０℃，アルゴン気流下にて６０％水素化ナトリウム５５
０mg（１３．８mmol）を無水ＴＨＦ１００mlにけん濁さ
せた。この溶液にアセト酢酸エチル１．７５ml（１３．
８mmol）を加え、３０分間攪拌した。続いてブチルリチ
ウムの１５％ヘキサン溶液８．８１ml（１３．８mmol）
を加え、１時間攪拌した。反応液を−７８℃に冷却し、
参考例２５で合成した化合物（３２）３．１０ｇ（９．
１７mmol）の１０ml無水ＴＨＦ溶液を加え、３０分間攪
拌した。反応終了後、反応混合物に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、室温に昇温後酢酸エチルで抽出した。
抽出層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルとヘキサンの１：２の混合溶媒で流し出
したところ、７−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒ
ドロ−２，２，４，６−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン−７−イル〕−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン
酸エチル（化合物（３３））を３．０３ｇ、収率７０．
６％で黄色油状物として得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ） δ1.26(t,J=7.2Hz,3H) , 1.47(s,3H) , 1.48(s,3H) ,
1.54 〜1.75(m,2H) , 2.16(s,3H) , 2.21(s,3H) , 2.52
〜2.81(m,4H) , 2.93(s,2H) , 3.50(s,2H) , 3.64(d,J
=3.3Hz,1H) , 3.85〜3.98(m,1H) , 4.17(q,J=7.2Hz,2H)
, 4.72(s,2H) ,7.31〜7.57(m,5H)ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ，ｆｉｌｍ） ３５２８，２９８０，２９４０，１７４８，１７１６cm
^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ４６８（Ｍ⁺ ，４），３７７（６１），３３１（１
４），２４７（６６），２０５（５２），２０３（１０
０），９１（８５），４３（８２），３１（７２） （参考例２７）

【化３３】 ピバリン酸８０mg（０．７８mmol）に、アルゴン気流
下、室温にてトリエチルボラン（１．０Ｍ ＴＨＦ溶
液）１６．５ml（１６．５mmol）を加え、１時間攪拌し
た。この溶液に参考例２６で合成した化合物（３３）
６．２２ｇ（１３．３mmol）の無水ＴＨＦ５０ml溶液を
滴下した。１時間後、−７８℃に冷却し、メタノール１
８mlを加えた後、水素化ホウ素ナトリウム４３０mg（１
１．４mmol）を加えた。４０分後、５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液１８ml、続いて３０％過酸化水素水２８mlを加
え、０℃へ昇温した。さらに室温へ昇温後、１時間攪拌
した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで
抽出した。抽出層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮した。濃縮物をトルエン５０mlに溶解さ
せ、４時間、加熱還流させた。反応終了後、溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、酢
酸エチルとヘキサンの２：１の混合溶媒で流し出したと
ころ、トランス−（±）−６−（５−ベンジルオキシ−
２，３−ジヒドロ−２，２，４，６−テトラメチルベン
ゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−ヒドロキシテ
トラヒドロピラン−２−オン（化合物（３４））を４．
７４ｇ、収率８４．１％で得た。 融点：１２１．０〜１２２．０℃（無色柱状晶、酢酸エ
チルとヘキサンより再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ） δ1.45(s,3H) , 1.46(s,3H) , 1.75〜2.04(m,4H) , 2.1
6(s,3H) , 2.24(s,3H), 2.45〜2.82(m,4H) , 2.90(s,2
H) , 4.35〜4.45(m,1H) , 4.66 〜4.77(m,1H),4.71(s,2
H) , 7.32 〜7.53(m,5H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ３５２０，２９７４，２９３４，１７３４，１５９４cm
^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ４２４（Ｍ⁺ ，６），３３３（７１），３１５（１
１），２２９（１１），２０５（２７），２０３（１０
０），６１（９１） （実施例３）

【化３４】 参考例２７で合成した化合物（３４）１．０３ｇ（２．
４２mmol）をアセトン１０mlと水１０mlの混合溶媒に溶
かし、５Ｎ水酸化ナトリウム０．４４ml（２．２０mmo
l）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で５時間攪拌し
た。反応液よりアセトンを留去した後、凍結乾燥したと
ころ、７−〔５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−
２，２，４，６−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７
−イル〕−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム
（化合物（３５））を無色不定形固体として１．１７ｇ
得た。（定量的） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ） δ1.44(s,6H) , 1.52 〜1.70(m,4H) , 2.13(s,3H) , 2.
21(s,3H), 2.27(dd,J=15.1 and 7.7Hz,1H) , 2.37(dd,J
=15.1 and 5.0Hz,1H) , 2.51〜2.75(m,2H) , 2.91(s,2
H) , 3.72〜3.83(m,1H) , 4.07 〜4.17(m,1H) , 4.70
(s,2H) , 7.28〜7.50(m,5H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ３４５２，２９７６，２９３６，１５７４，１４１８cm
^-1 （参考例２８）

【化３５】 参考例２７で合成した化合物（３４）１６６mg（０．３
７９mmol）を１，２−ジクロロエタン２mlに溶解させ、
ジヒドロピラン３８μｌ（０．４５４mmol）とｐ−トル
エンスルホン酸ピリジニウム１０mg（０．０４mmol）を
加え、アルゴン気流下、室温にて一晩攪拌した。さら
に、ジヒドロピラン３８μｌ（０．４５４mmol）とｐ−
トルエンスルホン酸ピリジニウム１０mg（０．０４mmo
l）を加え、６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル
で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水，飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチルとヘキサンの１：１の混合溶媒で流
し出したところ、トランス−（±）−６−（５−ベンジ
ルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，２，４，６−テトラ
メチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）テトラヒドロピラ
ン−２−オン（化合物（３６））を１８９mg，収率９
４．４％で無色油状物として得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ） δ1.45(s,6H) , 1.46 〜1.60(m,4H) , 1.60 〜1.98(m,5
H) , 2.05 〜2.14(m,1H) , 2.16(s,3H) , 2.24(s,3H),
2.62〜2.80(m,4H) , 2.90(s,2H) , 3.44〜3.57(m,1H) ,
3.76 〜3.88(m,1H) , 4.20 〜4.35(m,1H) , 4.55 〜4.
75(m,2H), 4.71(s,2H) , 7.30〜7.52(m,5H)ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ） ２９４０，２８７６，１７４４，１５９８cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ５０８（Ｍ⁺ ，３），４１７（３６），３１５（１
３），２０５（２２），２０３（４７），９１（３
３），８５（１００） （参考例２９）

【化３６】 参考例２８で合成した化合物（３６）１２３mg（０．２
４２mmol）をメタノール３mlに溶解させ、１０％Ｐｄ／
Ｃ ３５mgを加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌
した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルと塩化メチ
レンで希釈し、セライトろ過後、ろ液を濃縮した。濃縮
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチルとヘキサンの１：１の混合溶媒で流し出したとこ
ろ、トランス−（±）−６−（２，３−ジヒドロ−５−
ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチルベンゾ
〔ｂ〕フラン−７−イル）エチル−４−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）テトラヒドロピラン−２−オン
（化合物（３７））を９３mg，収率９１．９％で無色不
定形固体として得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ） δ1.43(s,6H) , 1.45 〜1.61(m,4H) , 1.60 〜2.00(m,5
H) , 2.03 〜2.09(m,1H) , 2.10(s,3H) , 2.17(s,3H),
2.60〜2.85(m,4H) , 2.90(s,2H) , 3.45〜3.60(m,1H) ,
3.77 〜3.90(m,1H) , 4.18(d,J=2.4Hz,1H) , 4.20〜4.
30(m,1H) , 4.55 〜4.77(m,2H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ３４８８，２９４４，２８７４，１７２５cm^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ４１８（Ｍ⁺ ，７１），３３４（４７），２０５（７
６），２０４（３９），１８９（１５），８５（１０
０），４１（５１） （参考例３０）

【化３７】 参考例２９で合成した化合物（３７）１．２７６ｇ
（３．０５mmol）を、１，２−ジクロロエタン２０mlに
溶解させ、氷冷下、アルゴン気流下でトリエチルアミン
１．１６ml（８．３２mmol）を加えた。この溶液に、塩
酸ニコチン酸クロリド７１２mg（３．９９mmol）を加
え、１５分間攪拌した。反応液を室温に昇温させ、酢酸
エチルで抽出し、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付して、酢酸エチルとヘキサンの２：１の混合溶
媒で流し出したところ、トランス−（±）−〔２，３−
ジヒドロ−５−（ピリジン−３−カルボキシ）−２，
２，４，６−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イ
ル〕エチル−４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
テトラヒドロピラン−２−オン（化合物（３８））を
１．６４ｇ得た（定量的）。 融点：１４９．０〜１５０．５℃（無色柱状晶，ジエチ
ルエーテルより再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ） δ1.47(s,6H) , 1.45 〜1.60(m,2H) , 1.60 〜1.95(m,6
H) , 2.01(s,3H) , 2.09(s,3H) , 1.95 〜2.18(m,2H) ,
2.64 〜2.88(m,4H) , 2.95(s,2H) , 3.44〜3.58(m,1H)
, 3.75 〜3.88(m,1H) , 4.22 〜4.31(m,1H) , 4.57 〜
4.80(m,2H) , 7.51(dd,J=4.6 and 7.8Hz,1H) , 8.50(d
with fine coupling,J=7.8Hz,1H), 8.88(d with fine c
oupling,J=4.6Hz,1H) , 9.43(s with fine coupling,1
H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ２９７４，２９４８，２８７６，１７４４，１５９２cm
^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ５２３（Ｍ⁺ ，２０），３１０（１３），２０５（１
３），２０３（３３），１０６（４８），８５（１０
０），７８（２７），４１（４３） （参考例３１）

【化３８】 参考例３０で合成した化合物（３８）１４mg（０．０２
６８mmol）を酢酸エチル１．３mlに溶解させ、１２Ｎ塩
酸を触媒量加え、アルゴン気流下、室温にて一日攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで流し
出したところ、トランス−（±）−６−〔２，３−ジヒ
ドロ−５−（ピリジン−３−カルボキシ）−２，２，
４，６−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イル〕
エチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン
（化合物（３９））を１１mg、収率９３．５％で得た。 融点：１８２．５〜１８４．０℃（無色粒状晶、ジエチ
ルエーテルとヘキサンより再結晶） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ） δ1.47(s,6H) , 1.70 〜2.00(m,4H) , 2.01(s,3H) , 2.
09(s,3H) , 2.10 〜2.21(m,1H) , 2.61(ddd,J=17.7,3.9
and 1.5Hz,1H) , 2.76(dd,J=17.7 and 5.0Hz,1H) , 2.
65〜2.88(m,2H) , 2.95(s,2H) , 4.32〜4.41(m,1H) ,
4.65 〜4.77(m,1H) , 7.49(dd,J=8.1 and 4.8Hz,1H) ,
8.48(ddd,J=8.1,1.8 and 1.5Hz,1H) ,8.87(dd,J=4.8 an
d 1.8Hz,1H) , 9.43(d,J=1.5Hz,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ３５５０，２９７０，２９３６，１７３７，１５９３cm
^-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％） ４３９（Ｍ⁺ ，７８），４２１（１３），３３３（２
０），３１０（１２），２０５（２６），２０３（１０
０），１９１（１５），１０６（７８），７８（４４） （実施例４）

【化３９】 参考例３１で合成した化合物（３９）、５００mg（１．
１４mmol）をアセトン５mlと水５mlの混合溶媒に溶か
し、炭酸ナトリウム１０９mg（１．０３mmol）を加え、
アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液よりア
セトンを留去し、ろ過した後凍結乾燥したところ、７−
〔２，３−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−カルボキ
シ）−２，２，４，６−テトラメチルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン−７−イル〕−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナト
リウム（化合物（４０））の粗精製物、５６８mgを得
た。エタノールに溶かし、ろ過した後濃縮したところ、
化合物（４０）を５２４mg、収率９６．０％で無色不定
形固体として得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ） δ1.47(s,6H) , 1.55 〜1.71(m,4H) , 2.00(s,3H) , 2.
07(s,3H) , 2.27(dd,J=15.1 and 7.7Hz,1H) , 2.37(dd,
J=15.1 and 5.0Hz,1H) , 2.55 〜2.80(m,2H) ,2.98(s,2
H) , 3.75 〜3.86(m,1H) , 4.07 〜4.20(m,1H) , 7.66
(dd,J=7.8 and4.9Hz,1H) , 8.60(ddd,J=7.8,1.6 and 1.
5Hz,1H) , 8.84(dd,J=4.9 and 1.6Hz,1H) , 9.32(d,J=
1.5Hz,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ３４１６，２９７２，２９３２，１７４２，１５９２，
１４２０cm^-1 （実施例５）

【化４０】 参考例３１で合成した化合物（３９）、５００mg（１．
１４mmol）をアセトン５mlと水５mlの混合溶媒に溶か
し、水酸化バリウム８水和物１６３mg（０．５２mmol）
を加え、アルゴン雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反
応液よりアセトンを留去し、水を加え、酢酸エチルで水
層を洗浄した。水層をろ過後、凍結乾燥したところ、ビ
ス｛７−〔２，３−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−カ
ルボキシ）−２，２，４，６−テトラメチルベンゾ
〔ｂ〕フラン−７−イル〕−３，５−ジヒドロキシヘプ
タン酸｝バリウム（化合物（４１））を４７２mg、収率
７８．９％で無色不定形固体として得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ） δ1.47(s,6H) , 1.52 〜1.70(m,4H) , 2.00(s,3H) , 2.
07(s,3H) , 2.26(dd,J=15.1 and 8.2Hz,1H) , 2.38(dd,
J=15.1 and 4.4Hz,1H) , 2.56 〜2.80(m,2H) ,2.98(s,2
H) , 3.25 〜3.35(m,1H) , 4.10 〜4.20(m,1H) , 7.66
(dd,J=8.0 and4.9Hz,1H) , 8.59(ddd,J=8.0,2.1 and 1.
7Hz,1H) , 8.85(dd,J=4.9 and 1.7Hz,1H) , 9.32(d wit
h fine coupling,J=2.1Hz,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ） ３４５６，２９７２，２９３２，１７４０，１５９２，
１５６４，１４２２cm^-1 （試験例１） ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用の
測定 実施例で合成した化合物についてジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー（Ｊ・Ｂｉｃｌ・Ｃｈｅ
ｍ）２３４巻、２８３５頁（１９５９年）記載の方法に
従いＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用を測定し、阻
害活性を求めた。結果を表１に示す。

【表１】 （試験例２） コレステロール値低下作用の測定 遠藤らの方法（Ｅｎｄｏ，Ａ．，Ｔｈｕｊｉｔａ，
Ｋ．，Ｋｕｒｏｄａ，Ｍ．，ａｎｄ Ｔａｎｚａｗａ，
Ｋ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｇｈｙｓ．Ａｃｔａ，５
７５，２６６（１９７９））に従って作製したＴｒｉｔ
ｏｎ誘発高脂血症モデルラットでの血清総コレステロー
ル値低下作用を調べた。コンパクチン値（ＭＬ−２３６
Ｂ）を１００とした結果を表２に示す。

【表２】

【発明の効果】本発明は、新規な前記一般式（Ｉ）で表
わされる３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体を提供
する。この３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体は、
強力なＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用及びコレス
テロール低下作用を有するため、例えば動脈硬化症治療
に用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 307/79 A61K 31/34 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 で表される３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体（式
   中、Ｒ¹ は水素原子、アルカリ金属又はアルカリ土類金
   属であり、Ｒ² 及びＲ³ は水素原子又は低級アルキル基
   であり、Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
   ニル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイ
   ル基又は置換スルホニル基である。）。