SU856381A3 - Способ получени производных морфина - Google Patents

Description

изобретение относитс  к способу получени  не описанных в литературе производных морфина обшей формулы где Rl - метил или арилалкил - водород, алкил , алкенил C--Cfr, циклоалкил С -С7-алкил , арилалкил или арилалкенил Cj-Cg при условии, что R не содержит структурной группы - СНаСН-, присоединенной к атому азота в положении 14; алкил Сч-Сз или группа со , где водород, алкил , алкенил , арил, арилалкил , ари алкенил С а-С 5-, циклоалкил Cj-Cg или циклопропилметил причем арил представл ет с бой фенил, незамещенный ил замещенный хлором, алкилом , гидроксилом или алкоксильной группой « - водород ; R - гидроксил или « вместе представл ют атом кислорода, прерывиста  лини  означает возможную углерод-углеродную св зь, обладающих фармакологической активностью. Известен способ получени  спиртов, заключающийс  в диметилировании простых метиловых эфиров при действии трехбромистого бора Cl . . Цель изобретени  - синтез новых фармакологически активных производных морфина общей форму.пы 1, основанный на использовании известной реакции. Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  производных морфина общей формулы Т соединение общей формулы rfHjO 1Г-Б . . J где R - R имеют указанные значени , подвергают обработке боротрибромидом при температуре от -50 до в среде хлорированного алифатического углеводорода с последующим выделением целевого продукта. В качестве хлорированного углеводорода предпочтительно используют хлористый метилен. Процесс предпочтительно провод т при температуре от -30 до -10°С. Производные морфина общей формулы 1 могут использоватьс  в клиничес кой практике как анальгетики, нейролептические анальгетики и в качестве противопоносных препаратов. Пример 1. 14-Э-Аминокодеинон . В 100 мл гор чего абсолютного метилового спирта раствор ют 800 мг диметилкетал  14-П1-нитрокодеинона, и раствор обрабатывают 1,25 г хлорист ого аммони  и 1,25 г порошка цинкаи Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Гор чую реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток раствор ют в хлороформе и пропускают через колонку с окисью алюмини  сорта ш . Колонку промывают хлороформом и объединенные элюенты упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из водного метилового спирта, получа  диметилкеТсшь 14-р-аминокодеинона в виде бесцветных игольчатых кристаллов {0,58 79%), точка плавлени  133-134°С.Раствор кетал  в разбавленной сол ной кислоте вьадерживают при комнатной темп ратуре в течение 2 ч,регулируют рН до 7 добавлением бикарбоната натри  и экстр гируют хлороформом.Объединенные экстр кты сушат,удал ют в вакууме рабтворитель , получа  из петролейного эфира tT04Ka кипени  80-100°С ) 14-р)-аминокодеинон в виде бесцветных игольчатых кристаллов, точка плавле ни  193-194°С. Пример 2. 14-1Ь-Метиламино . кодеинон. а Раствор 2,6 диметилкетал  14-1 -аминокодеинона в 100 мл хлороформа обрабатывают 5 г бикарбоната натри  и 50 мл воды. К перемешиваемой смеси по капл м добавл ют -0,9 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты, допол нительно перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отдел ют, и водную фа зу экстрагируют хлороформом. Объеди ненные экстракты сушат и упаривают в вакууме. Оставшеес  масл нистое вещество адсорбируют на окиси алюми ни  сорта и элюируют хлороформом. Объединенные элюенты упаривают в ва кууме. Остаток раствор ют в безводном тетрагидрофуране (15 мл) и по капл м добавл ют к перемешиваемой суспензии алюмогидрида лити  (1,0 г в 40 мл тетрагидрофурана. Полученну смесь перемешивают при комнатной те пературе в течение 30 мин и при нагревании с обратным холодильником еще в течение 2 ч. Избыток алюмогидрида лити  разлагают насыщенным раствором сульфата натри , суспензию фильтруют и твердый продукт промывают хлороформом. Объединенные фильтраты промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Оставшеес  масло раствор ют в избытке разбавленной сол ной кислоты и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, рН довод т до 7,0 бикарбонатом натри  и экстрагируют смесь хлороформом. Объедин ют экстракты, промывают их водой, сушат и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из серного эфира - петролейного эфира, получа  14-|Ь-аминокодеинон в виде бесцветных кристаллов (0,90-г, 38%) с точкой плавлени  157-158с. б) Раствор 3,0 г диметилкетал  14-р-аминокодеинона в 100 мл 10% водного ацетона обрабатывают 5,0 г бикарбоната натри , 2,38 г метилиодида и кип т т в течение 3,5 ч.-Ацетон испар ют в вакууме, остаток раствор ют в разбавленной сол ной кислоте и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор фильтруют , добавками бикарбоната натри  довод т рН до 7,0, экстрагируют хлористым метиленом и органические экстракты проглывают водой, сушат и упаривают . Целевой материал выдел ют из смеси продуктов хроматографированием на силикагеле (хлороформ + 10% метилового спирта); Получают 0,51 г бесцветных кристаллов игольчатой формы 14- Ь-метиламинокодеинона путем перекристаллизации из петролейного эфира (с точкой рипени  60-80С) . Точка плавлени  158-159°С. Пример 3. 14-f -этилaминoкoдеинон . Раствор диметилкетал  14-р)-аминокодеинона (4,0 г) в 20 мл сухого пиридина охлаждают до , обрабатывают б мл ацетилхлорида и оставл ют смесь дл  охлаждени  до комнатной температуры в течение 1 ч. Летучие компоненты удал ют в акууме и остаток экстрагируют смесью хлороформа и разбавленного раствора едкого натра. Органические экстракты отдел ют, сушат и упаривают, получа  масл нистый продукт, который пропускают через короткую колонку окиси алюмини  сорта И с использованием в качестве элюирующего растворител  хлороформа. Элюенты выпаривают и получают пену. Эту пену раствор ют в сухом тетрагидрофуране (50 мл) и по капл м добавл ют в течение 5 мин к суспензии 2,0 г алюмогидрида лити  в сухом тетрагидрофуране (30 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Дл  разложени  избытка алюмогидрида лити  к охлажденной реакционной

пропускают через короткую колонку с окисью алюмини  сорта . Элюенты бледно-желтого цвета yiаривают, получают желтое масло, которое кристаллизуетс  при растирании с серным эфиром . Полученные кристаллы отфильтровывают , промывают эфиром и перекристаллиэовываютиз смеси ацетона и петролейного эфира (60-80°С).получают бесцветные игольчатые кристаллы (3,89 г) с точкой плавлени  171172 ,5°С.

Пример 14. 14-р-15-фенилпент-4-енил )аминокодеинон .

. а) Раствор 5 г 5-фенилпент-4-еновой кислоты в хлороформе обрабатывают 6,3 г триэтиламина, охлаждают до -30°С, обрабатывают 4,27 г иэобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и полученный раствор перемешивают при -20°С в течение 5 мин. Затем раствор обрабатывают раствором 10,8 г диметилкетсш  14-р-аминокодеинона в хлороформе (50 мл) и дают возможность раствору нагретьс  до комнатной температуры в течение 1 ч. Раствор встр хивают с водой (дважды), отдел ют хлороформенный слой, сушат и упаривают, получают желтый масл нистый продукт. Последний кристаллизуют при растирании с петролейным эфиром . Твердый продукт собирают и сушат .

б) Указанное вещество восстанавливают методом, описанным в примере 4 .

Пример 15. 14-р-пентаноиламинокодеинон .

Раствор димеТилке1ал  14-1ь-аминокодеинона (5,0 г) в хлороформе (100 мл) и триэтиламине (5 мл) охлаждают до , обрабатывают пентаноилхлоридом (1,9 г) и предоставл ют ему возможность нагретьс  до комнатной температуры в течение 1 ч. Раствор промывают водой, упаривают до малого объема, раствор ют в тетрагиДрофуране (50 мл), обрабатывают 50 мл 2 н.СОЛЯНОЙ кислотой и выдерживают в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют,экстрагируют хлороформом, экстракты про1Ф1вают , сушат и упаривают, получа  бесцветное твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси ацетона и диизопропилового эфира, получают продукт в виде бесцветных пластин с точкой плавлени  213-217°С.

Пример 16. 14-Р -пара-оксициннамоиламинокодеинон .

Раствор 3 г диметилкетал  14-|1-аминокодеинона в 60 мл хлороформа и 3 мл триэтиламина обрабатывают пара-ацетоксициннамоилхлоридом (свежеприготовленным из 1,68 г кислоты и хлористого тионила) и перемешиBcUOT при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и масл нистый остаток раствор ют в концентрированной сол ной кислоте.

Раствор вьадерживают на паровой бане в течение 10 мин. Раствор разбавл ют водой, нейтрализуют кислым углекислым натрием, экстрагируют смесью метилового спирта и хлороформа (1:1) и объединенные экстракты сушат и упаривают. Полученное  рко-желтое твердое вещество перекристаллизовывают из метилового спирта, получают целевой продукт (1,61 г) в виде  рко-желтых игольчатых кристаллов с

0 точкой плавлени  316-317°С.

Пример 17. (пент-2-еноил )аминокодеинон.

Целевой продукт получают из пент-2-еновой кислоты и 14-|Ь-аминокодеи5 нондиметилкетал , следу  описанной в примере 14а методике, и гидролиз соответствующего кодеинона осуществл  ют в соответствии с общим методом дл кислотного гидролиза, описанного в примере 15. Продукт, подвергнутый

0 перекристаллизации из водного этилового спирта, имеет точку плавлени  224-22бС.

Пример 18. 14-(А-диметиламикокодеинон .

5

а)Следу  методике примера 5, алкилируют раствор диметилкетал  14-р-амино- (ы-бензилоксикарбонил)норкодеинона в ацетоне избытком метилйодида . Спуст  36 ч смесь разбавл ют

0 водой, экстрагируют хлороформом, экстракты промывают, сушат и упаривают. Полученный бледно-желтый масл нистый продукт кристаллизуют путем растирани  с эфиром и полученный диметилке5 таль 14-Р-диметиламин (4-бeнзилoкcикарбонил )норкодеинон используют без дополните.пьной очистки.

б)Следу  методике примера 3, восстанавливают это вещество алюмогид- . РИДОМ лити , а затем провод т кислот0 ный гидролиз, следу  той же общей методике , получают из циклогексана 14-|Ь-диметиламинркодеинон в виде пластинчатых кристаллов с точкой плавлени  205-207,7°С.

5

Пример 19. 14- Ь-гексаноиламино- (N-бенэил)норкодеинон.

а)Осуществл ют ацилирование раствора диметилкетал  14-(S-aминo-(N-бензилоксикарбонил )норкодеинона гек0 саноилхлоридом в растворе хлороформа/ триэтиламина при нагревании до кипени  с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь промывают водой, сушат и упаривают, получают

5 красный масл нистый продукт. Смесь очищают хроматографически на силикагеле , и диметилкеталь, 14-Р-гексаноиламиио-{М-бензилоксикарбонил )норкодеинона гидролизуют водной кислотой в

0 растворе тетрагидрофурана, получают соответствующий ко.цеинон в виде бесцветного масла.

б)Раствор указанного вещества в этиловом эфире уксусной кислоты/уксусной кислоте (5:1) гидрируют в те5

чение 48 ч над 10%-ным палладием на угле. Растворитель удал ют, смесь нейтрализуют, экстрагируют хлороформом , экстракты сушат и упаривают/, получают бесцветное масло, которое кристаллизуют растиранием с эфиром .получают бесцветное твердое вещество , которое используют без последующей очистки.

в) Следу  методике примера 5, раствор 14-Р-гексаноиламиноноркодеинона сшкилируют бёнзилбромидом, получал из этилового спирта игольчатые . кристаллы 14-1Ь-гексаноиламино (N-бензил}норкодеинона с точкой плавлени 

206-210°С.

Пример 20. 14-(Ь-гексаноиламино-N- (2-фенетил)норкодеинон.

Целевой продукт синтезируют аналогично примеру 19 в виде пластинчатых кристаллов из водного этилового спирта, точка плавлени  1бЗ-1б6С.

В табл.1 приведены другие соединени  формулы

15 синтезированные способами, описанными в приведенных примерах.

Таблица 1

Н Н

H-CO,HT

Н-СдНд

Н

H-CjH i

Н Н Н Н Н

н-С(,

н-С|0Н2

ИЗО-С Нд

CHqPh

(CHQ)Ph

Н Н

(CH,j)2,Ph

tOCg-H

Н

COCfcH ri

Н

coCaHjg

Н 23

Н

CoPh

Н

Со(СНг)о.РН

Н

Н

Н

н-СэН т

Н

СН -с-ЦН,,

Н

CH,-c-CgH 5

Н

CH,CH,j -c-C3H5

Н

{С)

Н

(CH)sP

В/Р

137-138

о 141-144

Р о 122-122,5

Р о

Е/Р 137-139,5 о 72-76

Р о

А/М/Е

191-195 о 177-181

Р о

Н 163,5-165 о

Р 194-197 о

Р 124-125 о

А/ I РЕ 209,5-212 о

Е/Р 175-178 о

A/IPE 174-177,5 о

А/ IPE 157-158 о

A/IPE 152-155 о

Е/Р 190-191 о

Р 107-107,5 о 164-167

М/Е о

Et/W 125-126 о

Р/А 132-133 о

Р 151-152 о

Р

96-98 о

М/А/Е 237-237,5 о

смеси добавл ют по капл м насыщенный водный раствор сульфата натри  и выпавшие в осадок .соли ал тамини  удал ют фильтрованием, тщательно прюмывают хлороформом. Органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают i Получаемый масл нистый продукт разбавл ют разбавленной сол ной кислотой , вьщерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, довод т рН до /,0 с помощью бикарбоната натри  и смесь экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой , сушат и упаривают, получа  масл нистое вещество, которое пропуска .ют через короткую колонку с окисью алюмини  сорта III в хлорофоргэе. Элюенты упаривают, и из петролейного эфира (60-80С) получают 1,59 г (41,8%; 14-| -этиламинокодеинона в виде бесцветных игольчатых кристаллов точкой плавлени  22б,5-228°С-,

Пример 4. 14-(Ь-Октиламинокодеинон .

Раствор 5,0 г диметилкетал  14-/ -аминокодеинона в 100 мл хлороформа и 5 МП триэтиламина охлаждают до обрабатывают октаноилхлоридом (2,Ь г и дают возможность реакционной смеси прин ть комнатную температуру в течение 1ч. Растворитель затем испар ют продукт раствор ют в эфире, соли отфильтровывают и эфир удал ют в вакууме , получают бесцветный кристаллический продукт, при перекристаллизации которого из петролейного эфира (с точкой кипени  40-60°С) получают бесцветные кристаллы диметилкетал  14-Р -октаноиламинокодеина с точкой плавлени  89-90,5°С. Это вещество добавл ют по част м в течение 5 мин к охлажденной суспензии апюмогидрида лити  (2,5 г в бй мл сухого тетрагидрофурана и дают возможность смеси нагретьс  до комнатной температуры и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Избыток алюмогидрида лити  разлагают добавлением по капл м насыщенного расTBOpia сульфата натри , алюминиевые соли отфильтровывают, тщательно промывают хлороформом и органические экстракты промывают водой и сушат. Растворитель испар ют в вакууме. Остаточный масл нистый продукт раствор ют в смеси хлороформа (50 мл) и разбавленной сол ной кислоты (65 мп и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, рН довод т до 7,0 добавлением бикарбоната натри  и экстрагируют смесь хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат и растворитель удал ют в вакууме . Остаточное Масло пропускают через короткую колонку с окисью алюмиtfi .

использу  в качестве

ни ,сорта

элюирующего растворител  хлороформ, и выпаривают элюенты в вакууме. Этот продукт не получаетс  в кристаллическом виде, его превращают в хлоргидрат добавлением раствора сухого НСВ в серном -эфире и перекристаллизовывают из смеси ацетона (метилового спирта) серного эфира, получают хлоргидрат 14-р-октиламинокодеинона (1,83 г) в виде бледно-желтых кристаллов с точкой плавлени  164-167°С. Примерь. 14-р-циклопропилметиламинокодеинон .

а)Раствор 3,0 г диметилкетал 

0 14-р|-аминокодеинонав 10%-ном водном ацетоне (50 мл обрабатывают 10 г йодида кали , ДО г бикарбоната натри , кип т т с обратным холодильником , обрабатывают 1,0 г циклопропил5 метилбромида и осторожно нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Удал ю в вакууме ацетон, разбавл ют остаток водой, экстрагируют хлороформом; объединенные экстракты сушат и упаривают, получают масл нистый про0

дукт, который раствор ют в разбавленной сол ной кислоте и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. рН довод т до 7,О с помощью бикарбоната натри , смесь экстрагируют

5 хлороформом и объединенные экстракты сушат и упаривают. Полученный масл нистый продукт адсорбируют на основной окиси агаомини  сорта 1, элюируют хлороформом, выдел   путем перекрис0 таллизации из петролейного эфира (60-80°С) 14-|Ь-циклопропилметиламинокодеинон (1,78 г, 58%) в виде слабо пол рного компонента с точкой плавлени  148-150°С.

5

б)Восстановление диметилкетал  14-(Ь-циклопропилкарбониламинокодеинона (приготовленного в соответствии с общЬм способом примера .3) с помощью алюмогидрида лити  с последующим кит слотным гидролизом с использованием

0 той же общей процедуры также позвол ет получить 14-(Ь-циклопропилмётил .аминокодеинон.

Пример 6. 14-)-формиламино5 кодеинон.

Раствор 2,0 г 14-Р-аминокодеинондиметилкетал  в 10 мл 95% муравьиной кислоты выдерживают при перемешивании и при 55°С в течение 6 ч. Охлаж0 денную реакционную смесь вливают в избыток бикарбоната натри  и экстра .гируют хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат, растворитель выпаривают в

5 вакууме, получа  масл нистый продукт, который экстрагируют на окиси алюмини  сорта HI и элюируют хлороформом. Элюенты выпаривают в 1эакууме, полученный твердый продукт перекристаллазовывают из дихлорметана петролейно0 го эфира VC точкой кипени  60-80С), получгиот 1,39 г 14-(Ь-формиламинокодеинона (73,5%) в виде бесцветных кристаллов игольчатой формы с точкой плавлени  255-256 0. Пример 7. 14- -Ацетиламино кодеинон. К раствору 0,164 г 14-Г8-аминокодеинона в сухом пиридине (2 мл) . добавлшат 1 мл уксусного ангидрида и вьщерживают смесь при комнатной тем пературе в течение 12 ч. Летучие ком поненты удал ют в вакууме, остаток разбавл ют избытком раствора бикарбоната натри  и экстрагируют хлороформом . Объединенные экстракты суша и упаривают в вакууме и полученный твердый остаток перекристаллизовыва ют из метилового спирта, получают 0,174 г (94%) бесцветных игольчатых кристаллов 14-р-ацетиламинокодеинона с точкой плавлени  257-258с. Пример 8, 14-р-Бутириламинокодеинон . Раствор 4,0 г 14-(-аминокодеинон диметилкетал  в 20 мл пиридина охлаж дают до О С, обрабатывают бутирилхлоридом (6 мл) и дают возможность смеси прин ть комнатную температуру в течение 1ч. Летучие компоненты удал ют в вакууме,остаток раствор ют в смеси 50 мл хлороформа и 50 мл разбавленной кислоты, раствор выдерживают в течение 8 ч. рН довод т до 7,0 добавлением бикарбоната натри  и смесь экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат и удал ют растворитель в вакууме. Ос таток пропускают через короткую колонку с окисью алюмини  сорта 1М и элюент выпаривают. Остаточный твердый продукт перекристаллизовывают из пе-гролейного эфира (с точкой кипени  60-80 С), получают 0,58 -г бесцветного кристаллического 14-|Ь-бутир иламинокодеинона с точкой плавлени  229231 . С. Пр и мер 9. 14-(5-циннамоиламинокодеинон . Раствор 2,0 г диметилкетал  14-р-аминокодеинона в 100 мл хлороформа сначала обрабатывают раствором 10 г бикарбоната натри  в 100 мл воды и затем хлорангидридом коричной кислоты (из 5 г коричной кислоты) и смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Органический слой отдел ют, обрабатывают концентрированной сол ной кислотой и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь подщелачивают разбавленным раствором едкого натра и вьщерзкивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отдел ют, сушат и упаривают в вакууме. Остаток очшцают хроматографически на окиси алюмини  сорта 1с использованием в качестве растворител  хлороформа и при последукадеи перекристаллизации из метилового спирта получают 1,85 г (75%) 14-Pi-циннамоиламинокодеинона в виде бесцветных таблеток с точкой плавлени  273-2750С. Пример 10. 14-р -амино-7,8-дигидрокодеинондиметилкеталь . Раствор 14-Э-аминокодеинондиметилкетал  (4 г) в сухом метиловом спирте fSOO мл) гидрируют при атмосферном давлении над 10%-ным палладием на угле (1 г). После прекращени  поглощени  H/j катализатор удал ют фильтрованием и растворитель испар ют в вакууме, получают масл нистый продукт , который раствор ют в хлористом метилене и пропускают через короткую колонку с окисью алюмини  сорта 1(1 . Элюенты упаривают в вакууме. Остаточное масло подвергают кристаллизации при добавлении пентана, твердый продукт перекристаллизовывают из пентана, получают твердый кристаллический диметилкеталь 14-п -амино-7 ,8-дигидрокодеинона (3,2 г,79,6%) с точкой плавлени  89-90,5°с. Пример 11. 14-р-ацетиламино-7 ,8-дигидрокодеинон. Целевой продукт синтезируют из диметилкетал  14-р -амино-7,8-дигидрокодеинона , следу  общему методу примера 8. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси диэтилового зфира и петролейного эфира, получают бесцветные игольчатой формы кристаллы 14-Р-ацетиламино-7,8-дигидрокодеинона с точкой плавлени  198-199,5°С. Пример 12. 14-р-аминокодеин. Раствор 14-р-аминокодеинона в метиловом спирте обрабатывают порци ми борогидрида лити  при комнатной температуре . После удалени  растворител  из охлажденной реакционной смеси получают 14-р-аминокодеин, точка плавлени  которого 185-186С. Пример 13. 14-|ь-аллиламинокодеинон . V , Следу  методу, примера 5, алкилируют раствор диметилкетал  14-р-амиHO-iN-бензилоксикарбонил )-норкодеинона йодистым аллилом. Полученный промежуточный продукт используют в соответствии с описанной ниже процедурой без дополнительной очистки. Раствор 13,0 г указанного промежуточного соединени  в тетрагидрофуране (50 мл) по капл м добавл ют в течение 5 мин к охлаждаемой на льду перемешиваемой суспензии алюмогидрида лити  (6,5 г) в 100 мл тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Избыток алюмогидрида лити  разлагают осторожным добавлением насыщенного раствора сульфата натри , фильтруют соли алюмини , тщательно промывают хлороформом, и объединенные фильтраты упаривают до малого объема. Полученное масло подкисл ют 2 н. сол ной кислотой (50 мл) I и выдерживают в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют, экстрагируют хлороформом , экстракты промывают, сушат и упаривают, получают масло, которое

17

СОСбН,4

Н

н

СОСдН

Н

СОСиН з

н

18

856381 Продолжение табл. 2

А/Р

153-155

о А/Р 198-202

О

А/Р

141-143

о А/Р 109-110 о

.19 .(4-Ме) COCHQPh CO(CH,, CO(CH,)4.Ph eo(CHjjyph , СОСН СНСНз (СН),; CO(CH2), СОСН СНСН2СН СО(СН)СП СКСНо, COCHfj CH CHPh CO(CHrL)rj, О139-141 СОСН СН-СбН4(4-СЕ; О302-304 СОСН СН-СбН4(4-Ме) О274-276 СОСН СН-СбН4(4-ОН) О240-242 ,-C H4{4-Cl) О277-279 cOCH2CH--Cf,H4(4-Me; О143-145 COCHjCH -C jH t -OH) о 260-261 СОСН СН-СьН (3,4-се; о195-197

используемый при перекристаллизации

Растворитель, Дихлоргидрат. Хлоргидрат.

856381

20 Продолжение

Claims (3)

1. табл. 2 о250-252 о166-168 о270-272 О231-233 О200-202 О1/6-177 О267-269 О285-286 О148-150 О131-133 О225-227 О117-119 О134-139 Е/Р Et/W Et/W Et Et СН Е/Р Е/Р Е/Р Е/Р Е/Г Е/Р Et/W Е/Р Et/W Et/W В/М Et/W Et/W 5 В/М Е/Р Растворитель, используемый при пе -,8 дигидро. Пример 21. 14-р-аминоморфиа ) к перемешиваемому раствору диметилкетал  14-1Ь-аминокодеинона в 60 МП хлористого метилена при-78°С добавл ют по капл м 3,0 мл бороброМИДа , спуст  5 мин при реакционную смесь нагревают до -15°С и поддерживают температуру равной в течение 1ч. Реакционную смесь разбавл ют 10 мл метилового спирта и вливают раствор в избыточный расПродолжение табл, 1 екристаллизации твор едкого .натра при 0°С. Органичес кий слой отдел ют, промывают едким натром и сливают. Объединенные водные растворы подкисл ют разбавленной сол ной кислотой, довод т рН до 7,0 бикарбонатом натри  и экстрагируют «Оводный раствор хлороформом. Объединенные экстракты сушат и упаривают, получают рыжевато-коричневое твердое вещество (1,25 г), которое перекристаллизовывают из хлороформа/петро65лейного эфира, получают бесцветные игольчатые кристаллы 14-р-амино-морфинона с точкой плавлени  выше б)Охлаждают до раствор 14-fi-нитрокодеинона или соответствующего диметилкетал  в хлористом метилене , обрабатывают боробромйдом и переме шивают при минус 20 - минус в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают метиловым спиртом и вливают ее в разбавленный раствор едкого натра., который нейтрализуют путем пропускани  через него углекислого газа, и затем экстрагируют хлористым метиленом . Испарение экстрактов дает ора жево-желтую смолу, при перекристаллизации которой из серного эфира/ петролейного эфира получают бледножелтые игольчатые кристаллы, точка плавлени  которых 200°С (с разложением ) . в)Обрабатывают раствор 14-р-нитроморфинона в метиловом спирте водно суспензией дитионита натри  (избытком ) и полученную смесь осторож-но кип т т с обратным холодильником в течение 8 ч. после удалени  растворител  остаток экстрагируют и упаривают экстракты, получают 14-(Ь-аминофорфинон . Пример 22. 14- Ь-метиламиноформинон . Раствор 0,7 г 1-1-1Ь-метиламинокоде инона в 60 мл хлористого метилена охлаждают до , обрабатывают 2,5 мл боробромида и затем перемешивают в течение 2 ч при минус 20 минус 30°С. Реакционную смесь разбавл ют метиловым спиртом (10 мл), вливают в разбавленный раствор едкого натра, вз том в количестве доста точном дл  того, чтобы придать ему основность, перемешивают в течение 5 мин, подкисл ют кондентрирова:нной сол ной кислотой и довод т до рН 7,0 добавлением бикарбоната натри . Получаемый раствор экстрагируют смесью хлороформа и метилового спирта (3:1) сушат органические экстракты, после чего удал ют в вакууме растворитель Полученное твердое вещество очищают на короткой колонке с окисью алюмини  сорта 111 , использу  в качестве элюирующего растворител  смесь метилового спирта и хлороформа (1:5). Элюенты выпаривают, а из твердого остатка после перекристаллизации из хлороформа - петролейного эфира вцдвл ют 0,29 г (44%) бледно-желтых игольчатых кристаллов 14- Ь-метиламиноморфинона с точкой плавлени  250-252 С с разложением). Пример 23. 14-р-пентаиноиламино-7 ,8-дигидроморфинон. Раствор 1,5 г 14-р-пентаноиламиноморфинона в метиловом спирте (60 мл) гидрируют при атмосферном давлении над 10% палладием на угле (300 мг). После прекращени  поглощени  водорода катализатор отфильтровывают, оставшеес  масло раствор ют в эфире, обрабатывают насыщенным раствором сол ной кислоты в эфире, полученный хлоргидрат отдел ют фильтрованием и первкристаллизовывают из смеси метиловый спирт - эфир, получают бесцветное кристаллическое вещество (1,03 г) с точкой плавлени  199-200 С. Пример 24. 14-р)-гексаноиламино- (N-бензил)норморфинон. Следу  методике примера 22, осуществл ют деалкилирование соответствующего кодеинона и путем перекристаллизации из смеси эфир - петролейный эфир получают бесцветный порошок с точкой плавлени  108-110°С (стекловидна  масса). Пример 25. 14-f -гeкcaнoиламино-N- (2-фенетил)норморфинон. Следу  методике примера 22, осуществл ют деалкилирование соответствующего кодеинона и путем перекристаллизации из смеси эфир - петролейный эфир получают бесцветный порошок . Точка плавлени  94-9бс (стекловидное пларление) .. В табл.2 описываетс  получение дpVгиx соединений формулы приготовленных в услови х примера 22. Таблица 2 В табл.1 и 2 прин ты следующие обо значени : А - ацетон; ДМС-дихлорметан Р - петролейный эфир; РЕ - дииэопропиловый эфир; С - хлороформ; Е - эфир W - вода; Н - гексан; СН - циклогек-; сан; Et - спирт; М - метанол; В - бутанол; d - разложение. Формула изобретени  Способ получени  производных морфина форму/ш I где R метил или арилалкил водород,, ал кил ОрС, алкеНИЛ , циклоалкил CJ-CT. алкил (з, арилалкил сфилалкенил при условии, что R не содержит структурной группы , присоединенной к атому азота в положении 14; алкил или группа COR, где fC - водород, алкил ,, алкенил Crj-Cj, арил, арилалкил , арилги1кенил C/j-Cfl, циклоалкил или циклопропилметил, причем арил представл ет собой феНИЛ незамещенный или замещенный хлором, ал килом ) гидроксилом или алкоксильной группой водород; R - гидроксил или; R и R вместе представл ют атом кислорода, прерывиста  лини  означает возможную углерод-углеродную св зь, отличающийс  тем, что соединение формулы II , s где R - R6 имеют указанные значени , подвергают обработке боротрибромидом при температуре от -50 до в среде хлорированного гшифатического углеводорода с последующим вьзделением целевых продуктов.
2. 2.Способ ПОП.1, отличающийс  тем, что в качестве хлорированного углеводорода используют хлористый метилен.
3. 3.Способ ПОП.1, отличающийс  тем, что процесс провод т при температуре от -30 до . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Физер Л., Физер М. Реагенты дл  органического синтеза. М., 1970, Т.1, с.110.