JPS59500418A - 胃腸能動作用障害を回復する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 胃腸能動作用障害を回復する方法 先行技術の説明 胃腸の能動作用障害は多数の人達を患し、多くの臨床的症候及び症候群（Ｓｙｎ ｄｒｏｍｅ　）　に関連している。能動作用の不全に関係するものは、慢性の便 秘、腸閉塞、自然発生的な病的腹部膨満、腹部病、腹部症れん、刺激性腸症候群 、非熱帯性スプルー、甲状腺機能減退に関係する巨大結腸、胃腸管の擬似閉塞、 大腸炎、真性糖尿病に関係する結腸の能動作用不全、ヒルシスプリング病を発現 している成人、神経病、筋肉症病、老人性能動不全症病、二次的な巨大結腸を伴 う空腸症バイパス（ｂｙｐａｓｓ　）、癌化学療法に関連する能動不全、強大火 傷及び他の強度緊張に関連する能動不全、抑うつ症候に関連する能動不全、術後 股部膨満、その他の病的条件である。胃腸能動作用不全に基〈障害は、食道、胃 の能動作用に関する他の障害及び糖尿的な胃不全、蜜皮症等の空胃病を含むもの である。自然発生的な病的便秘は、多数の人達を悩ませている大きな健康上の題 である。数百万の人達が、緩下剤、便通軟化剤、繊維質薬剤、鉱物油、ガス吸収 剤、生薬、孔膜を連続して利用している。部分的な能動不全は幾つかの胃腸障害 の主な特徴である。

能動不全は、屡々、能動不全が反復発生すること、所謂断続的な能動不全−元通 の症候、に関係している。此の病気の臨床的な証拠としては、便秘と下痢を交互 に起すこと、腹部の膨満、痛みと痙れん、回腸炎、局部的腸炎、一般的な刺激性 腸症侯、結腸癌症候、潰瘍及び大腸炎の他の症状がある。

阿片類似抑制体（０ｐｉｏｉｄ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　）は化学的に広く認識 された種類のものである。詳しくは、科学的な又特許」二の文献に記述されてい る。

純粋な阿片類似抑制体は、阿片類似活性体（ｏｐｉｏｉｄａｇｏｎｉｓｔ　）の 効果を明瞭に破壊し、阿片類似受容体（ｏｐｉｏｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　）と 結合するが、阿片類似活性体の作用を示さない化合物（ａｇｅｎｔ　）である。

本発明は、ペンタゾゾン、ブプレノルフィンその他の様な活性と抑制の混合作用 を示す阿片類似活性体とは対照的に、純粋の阿片類似抑制体を使用することに関 する人体の胃腸能動不全に関連した人体障害は、ナロクソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ 　）、ナルトレフノン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ　）、≠ナルメフェン（ｎａｌｍ ｅｆｅｎｅ　）　及び関連化合物の様な純粋の阿片類似抑制体を、治療的に有効 量、投与することによって、改善出来、更に病状の軽減し得ることが発見された 。

本発明の薬理的活性物質は通常、経口的又は非経口的に投与される。成る場合に は両ルートが経時的に或は同時的に利用される。最も効果的な投与量は、１日当 り２−７０　ｍｇである。好適な経口投与量は１０１０−５Ｏ／日で、非経口投 与では、１０１０−７Ｏ／日である。勿論、徐放持続型製剤（５ｕｓｔａｉｎｅ ｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｆｏｒｍ　）で、例えば４．６、又は１２時間という選択 した時間の間、比例した量を放与する（　ｄｅｌｉｖｅｒ　）様に製剤すること も出来る。

前記の量は、投与方法乃至ルートに関係なく、体重６゜−７Ｑ　Ｋｇの成人に対 して最適の治癒をもたらすものと思われる。看護医師は例えば、治療を受ける状 態、患者の年令、体重、一般的な体調等の要因に基いて上記の量を変更、選択す ることが出来る。

本発明の主題となる、主要な好適な化合物はナロクノン、ナルトレフノン、ナル メフェンである。これらの化合物は既知の阿片類似抑制体である。これらは一般 的に純粋な阿片類似抑制体として認められているが、本件記述に於ても同様に認 識される。但し、ナルトレクソンは、僅かな活性作用を持つと記述されているも のがある。

本発明に於ける阿片類似抑制体は、麻酔薬の様に阿片類似活性体の効果を中和す るために使用されるのではなく、それらを、腸の能動作用障害が主な原因である 臨床的な胃腸症病の治療に用いるのである。上記の様な用途に対して、断続的な 、又は長期間にわたる能動作用不全、或は断続的な能動作用不全と光通の治療に 利用し得る。

能動作用不全は、内在性阿片類似物の１つ又は複数個が股部で、又は脳内で、或 は両場所で、相対的に、若しくは絶対的に過剰となることから、又は内在性の阿 片類似物が腸内及び／又は脳内の受容体と異常に結ひつくことから、腸管の収縮 が抑止されるために起ることが発見された。本発明における純粋の阿片類似抑制 体は内在性阿片類似物のバランスを正常に戻し、能動作用障害を軽減する。

慢性の便秘に悩んでいる様な人達は、慢性の能動作用不全に胃されている。成る 人達は成る時には能動作用亢進に、別の時には該作用不全に悩まされる。前述の 様に、本発明の治療剤の効果は、結合可能な（ａｖａｉｌａｂｌｅ　）阿片類似 受容体と、結合済みの（ｂｏｕｎｄ　）肢体の間のバランスを回復させることで あり、便秘をなくシ、腹部膨満をなくし、例示した様な苦痛をなくすことで証明 される様に正常な能動に復帰させることである。

ナロクソン、ナルトレフノン、ナルメフェンは、純粋の阿片類似抑制体として既 知の種類に属する代表的化合物である。此の種の化合物は、モルヒネ、コディン の誘導体である。

ナルメフェンは、米国特許第３８９６２２６号（１９７５年７月２２日）に製造 法と一緒に記述されている一連のイｈ物中の有用様に属する代表的化合物である 。化合物はモルフイン、又は、コディンの誘導体であり、次式に依って示される 。

上記中でＲはアリール又はンクロプロピルメチル、Ｒ１は水素又はヒドロキシ、 Ｒ２ｌ７ｉヒトロキ／又はメトキシ。

上記構造式の示す範囲の代表的な化合物はａ、６−メチレン−６−デシキン−Ｎ −アリール−１４一ヒトロキンジヒドロノルモルフィン。

ｂ、６−メチｖン−ｅｒ−デゾキ７−Ｎ−シクロプロピルメチルー１４−ヒドロ キシジヒドロノルモルフィン。

ｃ、５−メチレン−６−デジキシ−Ｎ−フクロプロピルメチルジヒドロノルモル フイン。

ｄ、６−メｆレン−６−デシキシ−Ｎ−アリール−ジヒドロノルモルフイン。

ｅ、５−メチレン−６−デゾキ７−Ｎ−アリールージヒドロノルコディン。

ｆ、６−メチレン−６−テゾキ／−Ｎ−／クロプロピルメチル−１４−ヒトロキ ７ジヒトロノルコディン。

ｇ、６−ノチレ／−６−デノ゛キノーＮ−アリール−１４−ヒドロキシジヒドロ ノルコテイノ。

化合物すはナルメフェンである。

上記化合物は、適宜な６−ケト出発化合物を過剰なトリフェニルフオスフオメチ レンと反応させ、次いでアリール或は／クロプロビルメチルノ・ライド、好まし くはブロマイド或はクロライドと反応させることで合成できる。

もし出発物質が３−ヒドロキシ化合物、例えば、モルフイン誘導体であれば、最 終生成物はジアゾメタンと反応させて、ヒドロキシ基をメトキン基に変えること で、コテイン化合物に変換することが出来る。

他のモルフイン化合物で本発明に利用し得るもの及びそれらの製造方法は、米国 特許第３２５４０８８号及び第３３３２９５０号に記述されている。それらは次 式で示される ３ 上式中でＲ３は、アリール、３′−メチル−２′−ブテニル、シクロプロピルメ チル又はシクロブチルメチルである。

上記化合物は、適宜の１４−ヒドロキシ出発物質を、適当な有機ハライド化合物 、例えば１−ブロモ−３メチル−２−ブテン、アリールブロマイド或は対応する クロライド化合物と反応させて調製することが出来る。

前記の構造式の範囲に入る代表的々化合物は、ａ、Ｎ−７１７−ルー１４−ヒド ロキシジヒドロノルモルフイノン。

ｂ、Ｎ−フクロプロピルメチルー１４−ヒドロキシジヒドロノル ｃ．　Ｎ−シクロブチルメチルー１４〜ヒドロキシジヒドロノル ｄ．Ｎ−（３’メチル−２−ブテニル）−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフ イノン。

最初にあげた化合物がナロクソン。２番目がナルトシフノン。

本発明で有用な純抑制体の第３の種類は米国特許第３３２０２６２号に製造方法 と共に記述されている。此の種の化合物は下記の式で示されるが、下記の第２番 目の式は三水素化合物を示す。

ＣＨ，、−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２ 上記中’ＩＲ４はメトキシ或はヒドロキシ、Ｒ５は水素原子或はヒドロキシ、Ｒ ６は水素原子、メチル、エチル、プロピル、アリール、或はベンジル。

上記構造式の示す範囲に含まれる代表的な化合物はａ−　Ｎ−シクロプロピルメ チルーノルー１４−ヒドロ上フコディノン−６−カルボキシ−メチロキシム。

ｂ．Ｎ−シクロプロピルメチルーノルーコデイノンー６ーカルボキシメチロキシ ム。

ｃ．　Ｎ−シクロプロピルメチルーノルー１４−ヒドロキシモルアイノン−６− カルボキシ−メチロキシム。

ｄ．Ｎ−／クロプロピルメチルーノルーモルフイノン−６−カルホキツーメチロ キシム　メチルエステル。

ｅ．　Ｎ−シクロプロピルメチル−ツルー１４−ヒドロキシジヒドロコデイノン ー６ーカルポキンーメチロキ／ム。

ｆ．　Ｎ−シクロプロピルメチル−ツルー１４−ヒドロキシジヒドロコデイノン −６−カルホキツーメチロキシム　メチルエステル。

ｇ．Ｎ−シクロプロピルメチルーノルージヒドロコテイノン−６一カルボキシー メチロキシムメチルエステル。

ｈ．　Ｎ−シクロプロピルメチル−ツルー１４−ヒドロキゾジヒドロモルフイノ ン−６−カルボキシ−メチロキシムメチルエステル。

ｉ．Ｎ−シクロプロピルメチルーノルージヒドロモルフイノン−６−カルホキツ ーメチロキシムメチルエステル。

上記化合物は、適宜のケトン出発物質を、上記のような適当な有機ハライド化合 物と反応させ、次いでＮ−置換化合物をカルボキシメトキシルアミンのニステル ト反応させることでつくることが出来る。

上述のすべての化合物は、薬理的に許容可能な塩の形て利用することが出来る。

薬理的に許容可能な塩とは、毒性がなく、又他に治療上有害、望ましくない結果 を与えない塩を言う。例えば、塩酸、臭化水素酸、中性及び酸性フマル酸及ヒマ レイン酸、テレフタル酸、エタンスルフォノ酸、蓚酸及び水素酒石酸の塩類があ る。

揮発性酸類（例、塩酸、酢酸）との塩は、塩基の水性分散液に対して、当量より 僅かに過量の酸の水溶液を加えて、生じた液を減圧下で蒸発させる方法でつくる ことが出来る。残留物は再結晶し得る。不揮発性の酸（例。

オルソ燐酸塩）の塩は、塩基の水性分散液に化学量論量の酸を加えて生ずる溶液 を同様に処理する。水難溶性の有機酸の塩（例、ベンゾエート）は、エチルアル コール媒体中で酸と塩基を等化学量で反応させ、溶液を蒸発させる。

投与を便宜にするため、患者への経口投与が好ましい。

驚くべきことには、後記するが、ナロクソンは、経口投与の場合吸収が悪いと認 識されているが、腸の１部では活性であり、経口投与によっても前記した症状に 有効であることが判った。もし患者の協力が得られない、１０から何も入らない “という状態であれば、例えば、もし胃腸管に強固な閉塞があり、又は、もし頭 脳或は他の体内組織部位での抑制作用が望まれるならば、非経口ルートを選べば よい。

本発明の主要な特徴は、既知の特定の化合物を腸器管の能動作用を調節するため に用いることである。化合物は単独で或は選択した薬剤的担体（ｃａｒｒｉｅｒ 　）と−緒に、有効化合物を有効量含有させた薬剤組成物の形て使用し得る。そ の組成物は注射法、又は注射以外の方法；主として経口ルート、又頬内、舌下位 、直腸、皮膚透過ルートで投与出来、又組成物を比較的速吸収性にも、又、徐放 持続性にすることが出来る。

頬内及び舌下投与の場合には、活性成分は、ラクトース、又は他の美味のある炭 水化物等の水溶性結合剤を用いたタブレットの形にフオームレートすればよい。

直腸投与の場合には、活性成分を例えばココアバター、石油、又は他の天然潤滑 剤、又はポリエチレングリコール１０００又はポリエチレングリコール４０００ の様な合成緩和剤等の物質に分散させて含有せしめた生薬又はインサート（１ｎ ｓｅｒｔ　）　とする。

皮膜透過投与は、通常、パッチ又は皮膚にあてるガーゼの形とする。

本発明の活性物質を投与する好適な方法は、患者に便宜であり、時間を監視する 必要性がなく通常の日常業務を中断しなくてよい故、徐放持続型とすることであ る。

幾つかのその様な製剤に適した組成物が知られており、本発明においても採用し 得る。既述の様に、投与形態は、活性成分が１日当り１Ｏ−５０ｑ吸収される様 に、選択した時間間隔、例えば４．６．１２又は２４時間を分割してよい。

ひとつの便宜な方法は、選択した能動調節剤を時間と共に崩壊するタブレット、 又はペレットとし、カルヌバワノクス、セルローズエステル及びエーテル、油脂 、ケラチン、グルテン、又は適宜の天然、合成エステルの様な物質で種々の厚み にコーチングすることである。タブレノＩ・では、ステアリン酸又はひまし油を 徐溶性のコアにして、その中に活性成分を含有させることが有効である。薬効成 分を混合体とし、例えば脱水ひまし油又は油脂酸のような違った速さで溶解する 物質で薬効成分をコ−１１，、包含せしめ、これらの粒子より成るタブレットと することが出来る。又別法として、活性成分を硫酸型陽イオン交換樹脂に結合さ せることも出来る。

本発明に於ける好適な徐放持続型製剤は、活性成分が胃腸器官内で混合高分子担 体により担持されているものである。担体は徐々に移動する間に消滅して、阿片 類似抑制体は受容体の位置に付着する様に放与される。

これらの製剤での、主要担体は混合した、水利性アルキルヒドロキシセルローズ であって、炭素原子が４個迄のアルキルグループで少なくとも１つはプロピル、 又はブチルであるものである。此のポリマーは薬効成分の解放遅延剤として作用 する。２個の異なるアルキルグループで置換されたセルローズ誘導体が、低結晶 性の故に好適である。此の種のポリマーは標準的なアルキル化反応によってつく られる。２つの異なるアルキルグループを置換する場合、同時的、逐次的反応の いづれも採用し得る。一般ニ、各々約５０％の共置換体で、プロピルヒドロキン メチルセルローズが本発明に於て好適である。

セルローズ誘導体は一般に約１５−２５％（重量）、好ましくは１０−２０％の 度合に水和している。水和度は、実現の容易なことと、持続型としてすぐれた性 質を示すので、１５％が特に好適である。

セルローズポリマーの結晶防止のだめ、結果的には薬効成分の放与の速さを低下 させるため、結晶防止剤を加えてもよい。この作用はセルローズポリマーが結晶 化する様な整列性を生じない様に阻止することである。本発明に好適な結晶防止 剤はアルキレンオキサイド、例えばポリエチレンオキサイド、他の薬剤として使 用可能な類似物である。オキサイド化合物の分子量は１０００００がら１０００ 万程度迄変るが、４００−５００万のものが、入手容易性、コンパランジンクの 容易性、結晶化防止効果の点で好ましい。通常、此の種のものは量的に、１５− ３０％重量程度、加えられ、セルローズの重量が約７０−８５％となる様にする 。

ポリマーと選択した活性成分は、コンパウンドしてタブレット又は他の標準的な 投与形態に従来の装置によって仕上げるが、付着防止剤又は解放剤、例；マグイ ・ンユームステアレート、タルク、を用いる。その量は臨界的てはないが通常約 ０５−２％（重量）である。

徐放持続性製剤は、活性成分を所望の量含有する様にフォームレ−１・出来る。

代表値を言うと、タブレット又は他の製剤に約５−２０％の活性成分と８０−９ ５％の担［本を含有させる。そして前記の様に、選択した量の阿片類（Ｕ抑制体 を、例えば、４−１２時間にわたって放与するように出来る。

これ迄の記述に於て、重量ベースによるすべての量は全重量に対するものである が、セルローズ誘導体の水和度は誘導体重量ベースである。

要約すれば、本発明の能動作用調節剤は、タブレット、カプセル、菓子錠剤（ｌ ｏｚｅｎｇｅ　）　、生薬、エマルジョン、等張圧溶液、その他種々の広範囲の 形態で投与することができる。急速吸収タイプにも徐放持続タイプにも出来る。

以下の実施例は、非限定であり、例示のためのもので過去２０年以上にわたって 慢性の便秘をしている女性で、日頃、多量の緩下剤及び度々窺腸を必要としてい る。

彼女は第１白目の午後４時に研究病院に入り、腸の自然運動を起すには不適当で あると記録されている標準の緩下性食事を与え、体重減少食事療法に付した。

最初の２４時間は、彼女は下記のスケジュールに基いた偽薬（点滴Ａ）による処 置を受けた。

４　ｐｍ−５ｐｍ　１）デキストローズ及び水　２５０ｃｃ、１時間５　ｐｎｎ −１２ｐｍ　２）塩　水　２５０ｃｃ、７時間１２ｐｍ　−８ａｍ　３）デキス トローズ及び水　２５０ｃｃ、８時間８　ａｍ−４ｐｍ　４）デキストローズ及 び水　２５０ｃｃ、８時間１２５０ｃｃ、２４時間 第２１目、午後４時、偽薬投与は中止され、患者は、下記のスケジュールに基い てナロクソンで静脈内投与の処置を受けた。

４　ｐｍ−５ｐｍ　１）デキストローズ及び水　２５０ｃｃ＋１．６■　ナロク ソン　、１時間内 ５　ｐｍ−１２ｐｍ　２）塩　水　２５０ｃｃ　＋８．４ｑ　ナロクソン　、７ 時間内 １２ｐｍ−８　ａｍ　３）デキストローズ及び水　２５０ｃｃ＋９．６■　ナロ クソン　、　８時間内８　ａｍ−４ｐｍ　４）デキストローズ及び水　５００ｃ ｃ＋９．６■　ナロクソン　、８時間内 １２５０ｃｃ＋２９．２７’ｌＦナロクソン、２４時間以内第３日目午後４時注 射投与は中止した、投与計画は経口法に変更し、患者の睡眠時間を除いて、３日 間、３時間毎に、合成グレープジュースにナロクソン３６ｍ７を入れて摂取させ た。全投与量は１日当り２１．６〜。

第５白目の彼女が病院滞在中に、糞便をあつめて計量した。結果は下記に示す。

糞　便　量（ダラム） ５　８０６　６５ 患者の血液と尿のサンプルは毎日集められ、分析に付されノξ。逆効果は見られ なかった。

実験は単純盲験法で行なわれたので、患者は偽薬（ブラ／−ボー）か、活性成分 かを判らず摂取した。

実施例■ ２番目の患者は、過去２０年以上慢性の便秘をしており、緩下剤は役立たず、最 近数ケ月は、浣腸のみで救われて来た女性が入院し、食事療法に付された。

彼女は実施例１の患者と同様に処置されたが、緩下剤や　腸は与えられず、下記 のスケジュールに基いた。

」し　処　置 １　チロ２フフ、２９．２ｍグ、静脈 ２　偽薬、経口 ３　ナロクノン、１４．４ＴｎＬ経口 ４　ナロクノ７．２１．６■、経ロ ナロクノン、２１．ｆｌ！、経口 ６　ナロクノ７．　７．２１Ｗ、経ロ ア　偽薬、経口 ８　偽薬、経口 ９　偽薬、経口 患者の糞便は集められ、毎日計量され、下記の結果を得た。

４　１２５　６６．４ ５　２３０　８２．４ 逆効果は、臨床的検査、血液又は尿の分析によっても認められなかった。

実施例■及びＨの一般手順に従って、患者を追加して行なった処置の結果をまと めて下記の表で示す。実質的に同じ結果はナルトレクソン、ナルメフェン、ソノ 他本発明の範囲の化合物によって得られる。

諸表は、種々の形態の腸能動障害に悩んでいる違った患者に対して行なった、幾 つかの研究の詳細と結果を示している。例え（ば表１は５つの異なった患者、内 ３人は入院患者、２人は通院患者、について研究病院において同一症例に関する 結果を示す。第１番目の研究は２日間にわたるもので、他の研究の長さは記録の 通りである。

第１表から第５表の報告は、慢性便秘の患者に対するものである。第６．７．８ 表は刺激痛のある腸疾患症候群をもった患者に対するもの。第９．１０表はまと めである。

９ ３４ ″　持表昭５９−５００４１８（１２）下記のフォームレ−ジョンは、本発明の 活性成分を種々の投与形態にするために採用し得る処方を例示する。

各フォームレー／コン中の活性成分はナロクンンであるナルトレクノ／、ナルメ フェン又は本発明の他の化合物で置換し得る。

１）経口用：ナロクソン塩酸塩　１２ ステアリン酸マグネシユーム　２ ステアリン酸　５ 薬体化合物、スターチとラクトースの少量、を混合して、スターチペーストで造 粒した。出来た混粒体はトレイの上において、−夜４５℃で放置。乾燥した粒子 は粉末機で粉末化して約２０メツシユのサイズの粉末とした。ステアリン酸マグ ネ７ウム、ステアリン酸、必要残量のスターチを加え、タブレットプレスで圧縮 する前の全成分を混合し、バランス４に？、１１／１２”パンチを用いて２３２ 　ｍｙのタブレットに成形した。これらのタブレットｕｏｓｐｘｖ工に記載の方 法では、半時間で崩壊する。

微結晶セルローズ　３０ スプレィ乾燥ラクト−ス　６゜ ナロクソンを篩にかけて粗大物を除去し次いで微結晶セルローズと混合する。噴 霧乾燥したラクトースを加え、混合する。最後にステアリン酸とコロイド／リカ を加え、均質な混合物にする。

次いで９／３２の薄底凹パッチで圧縮成型する。

カプセル １）ナロクンン塩酸塩　１０■ 薬体化合物、スターチ及びラクトースの少量を混合して、スターチペーストで造 粒した。出来た混粒体はトレイの上において一夜４５℃で放置。乾燥した粒子は 適当なサイズのゼラチンカプセルに詰める。

単体にごま油を混ぜてから、適当なサイズのゼラチンカプセルに詰める。

徐放持続型 １）経　口　用 体内摂取に応じて分離すべき母型（ｍａｔｒｉｘ　）　親水性ポリマーに、ナロ クノン（１２ｍｇ）を包含させる。先ツ単体を適当な非極性溶媒に溶かし、これ をポリマーに吸収させる。溶媒を除くと母型中に固定された製品が得られ、水溶 液により放与されるものとなる。放与の速度は母型の親水性により支配され、母 型は生物的崩壊可能にも不可能にもなし得る。

２）経　口　用 ナロクノン（１２ｍｇ）をサクローズと混合し、１ｍ／ｍ径のベレットを２００ 個つくる。５０個はコートしない形で用いる。残りは３区分し、ステアリン酸、 パルミチン酸、ミリスチン酸グリセリンエステルの適当量をコードン、４．５８ ．１２時間で腸内溶解が起る様にする。ビーズｉｄ硬質ゼラチンカプセルに詰め る。

ナロクソノ塩酸塩　１０ 注　射　用　水　適当量 加熱した注射用水の中にパラベンを先づ溶解し、次いで室温に冷却してから配合 物と食塩を溶解する。次いで殺菌技術を利用して、微生物用フィルター（０，６ ミクロン又はそれ以下の多孔性）を通してから、アンプル又は多回投与用バイア ル瓶へ注入する。

２）ナロクノン　１０又は２０ エタノール　１００ プロピレングリコール　８８０ ナロクソンをアルコールに溶解し、プロピレングリコールで希釈して溶液をつく る。次いで殺菌技術を利用して微生物用フィルターを通してからアンプル又は多 面投与用バイアル小瓶へ注入する。

徐放持続型 １）非経口 ナロクノン塩酸塩（２０ｍｙ　）を適当量のエタノールに溶解する。溶液にと１ 油（５：１比）を混ぜ、４５°真圧下でアルコールを除去する。残留物（ご捷油 中に薬物のあるもの）を、個別又は反復投与用アンプルへ移す。

２）坐　薬　パーセント ナロクソン塩酸塩　４．０６ ポリオキシエチレン１０００（約Ｍ１００Ｏ）　８０．１４ポリオキシエチレン ４０００（約Ｍ４０００）　’１５．００純　水　ＵＳＰ　３．１０ 薬体塩酸塩を水に溶かし、パラベンと一緒にしたポリオキシエチレンの混合体に 加える。此の溶融状混合体を生薬成形金型へ入れ、３グラム／個の生薬に成型す る。

固化してから箔で包装する。

３）タブレット １５チ水利プロピルヒドロキシメチルセルローズ６５７ｍ　とポリエチレンオキ サイド（ｍＷ　＝５，０００，０００　）２４７ｍ　をナロクノン塩酸塩１０２ ｍ　を混合して均一な粉末状スラリーにして、ステアリン酸Ａ４ｇ１■を加える 。

混合物を圧力１００　ａｔｍでプレスする。タブレット１個当りナロクノン１０ ■を含有する。経口投与で１２時間にわたってナロクノンを放与する。

４）タブレット １２時間持続徐放型のメルメフエンタブレソトは、１５チ水利プロピルヒドロキ シメチルセルローズ６３２ｍとポリエチレンオキサイド（ｍＷ　＝　５，０００ ，０００　）　２４９ｍを従来法でナルメフェン塩酸塩１２９ｍ　と共に混合し 、均一な粉末スラリーとする。此の混合物を１００　ａｔｍ圧力で、各タブレッ トがナルメフェン１２ｍ７を含有する様に成型する。

ｆ　；４’＃４ｈＬＡ’Ｕ７ｔｅ　ｍノｑ−ｐＦ７Ｑｅ補正した請求の範囲 （１９８３年８月９８．国際事務局受理）１、　阿片類似活性体の事前の投与に 関係せず、下記の化学式で示される化合物の、能動作用回復に有効な量を投与す ることにより、腸能動作用障害を患っている患者の正常能動作用を回復する方法 。

但し、Ｒ３は３′−メチル−２−ブテニル、アリール、シクロプロピルメチル、 又はンクロブチルメチル及びそれらの薬理的に許容される塩 ２　投与方法が経口法で、投与量は約１０−５０■／日である請求の範囲第１項 記載の方法。

３、　投与方法が非経口法で投与量は約１０−７０■／日である請求の範囲第１ 項記載の方法。

４　投与される化合物がナロクソ／である請求の範囲第１．２．３項の何れかに 記載の方法。

５、　投与される化合物がナルトレクソンである請求の範囲第１．２．３項の何 れかに記載の方法。

６−　能動作用障害の結果が便秘である請求の範囲第１．２．３項の何れかに記 載の方法。

７、能動作用障害の結果が刺激性腸病症候群である請求の範囲第１．２．３項の 何れかに記載の方法。

８　能動作用障害の結果が便秘であり、投与される化合物がナロクノ／である請 求の範囲第１，２．３項の何れかに記載の方法。

９−　能動作用障害の結果が便秘であり、投与される化合物がナルトレクンンで ある請求の範囲第１．２．３項の何れかに記載の方法。

１０、能動作用障害の結果が刺激性腸病症候群であり、投与される化合物がナロ クソンである請求の範囲第１．２．３項の何れかに記載の方法。

１１　能動作用障害の結果が刺激性腸病症候群であり、投与される化合物がナル トレクソンである請求の範囲第１．２．３項の何れかに記載の方法。

１２、阿片類似活性体の事前の投与に関係なく、下記の化学式で示される化合物 の、正常な能動作用を回復するに有効な量を投与することにより、腸能動作用障 害を患っている患者の正常能動作用を回復する方法。

但し、Ｒはアリール、又はシクロプロビルメチル、Ｒ１は水素又はヒドロキシ、 Ｒ２はヒドロキシ又はメトキ／及びそれらの薬理的に許容される塩。

１３、投与方法が経口法で、投与量が１０−１０−５Ｏ＋／日である請求の範囲 第１２項記載の方法。

１４　投与方法が経口法で、投与量が１０−７０■７日である請求の範囲第１２ 項記載の方法。

１５　投与される化合物がナルメフェンである請求の範囲第１２．１３．１４項 の何れかに記載の方法。

１６　能動作用障害の結果が便秘である請求の範囲第１２．１３．１４項の何れ かに記載の方法。

１７　能動作用障害の結果が刺激性腸病症候群である請求の範囲第１２．１３． １４項の何れかに記載の方法。

１８　能動作用障害の結果が便秘であり、投与される化合物がナルメフェンであ る請求の範囲第１２．１３．１４項の何れかに記載の方法。

１９、能動作用障害の結果が刺激性腸病症候群であり、投与される化合物がナル メフェンである請求の範囲第１２．１３．１４項の何れかに記載の方法。

２０、阿片類似活性体の事前の投与に関係せず、下記の化学式で示される化合物 又は対応する脱水素化合物の、正常な能動作用を回復するに有効な量を投与する ことによゆ、腸能動作用障害を患っている患者の正常能動作用を回復する方法。

但し、Ｒ４はメトキン、又はヒドロキシ、Ｒ５は水素又はヒドロキシ、Ｒ６は水 素、メチル、エチル、プロピル、アリール又はベンジル、及びこれらの薬理的に 許容される塩。

２１、投与方法が経口法でありかつ投与量が約１０−１０−５Ｏ日である請求の 範囲第２０項記載の方法。

２２、投与方法が非経口法でありかつ投与量が約１０−１０−７Ｏ日である請求 の範囲第２０項記載の方法。

２３、能動作用障害の結果が便秘である請求の範囲第２０．２１．２２項の何れ かに記載の方法。

２４　能動作用障害の結果が刺激性腸病症候群である請求の範囲第２０．２１． ２２項の何れかに記載の方法。

２５、抑制体が下記の化学式で示される化合物（但し、式中、Ｒ３は３′　−メ チル−２−ブテニル、アリール、シクロプロピルメチル、又は７クロブチルメチ ル、及び薬理的に許容される塩を含む）であって、３ １ これを含むフォームレ−／ヨンが、全重量に対して、約５−２０チは阿片類似抑 制体、８０−９５％は担体、該担体はその全重量に対して、７０−３０％の、炭 素数が４迄のアルキル基と少なくともその内の１つはプロピルかブチルである水 利アルキルヒドロキシセルローズと共に解放剤を包含し、更に全重量に対して、 ３０−７０％の薬理的に許容されるポリアルキレンオキサイドを包含し、かつ前 記アルキルヒドロキシセル口゛−ズの水和度はその全重量に対して５−２５％重 量である、正常な腸能動作用を回復するために患者に投与する阿片類似抑制体に 適した徐放持続性フォームレ−７ヨン。

２６　阿片類似抑制体がナロクノンである請求の範囲第２５項記載のフォームレ −ジョン。

２７、阿片類似抑制体がナルトレフノンである請求の範囲第２５項記載のフォー ムレ−７ヨン。

２８、水和したアルキルヒドロキシセルローズがプロピルヒドロキシメチルセル ローズである請求の範囲第２５．２６．２７項の何れかに記載のフォームレ−７ ヨン。

２９、投与単位の形態である請求の範囲第２５．２６．２７．２８項の何れかに 記載のフォームレ＝／ヨン。

３０、抑制体が下記の化学式で示される化合物（但し、Ｒはアリール又は／クロ プロピルメチル、Ｒ７は水素又はヒドロキシ、Ｒ２はヒドロキシ、又はメトキ／ で、それらの薬理的に許容される塩を含む）であって、 これを含むフォームレ−ジョンが、全重量に対して、約５−２０％は阿片類似抑 制体、８０−９５係は担体、該担体の組成は解放剤と共にその全重量に対して７ ０−３０チの、アルキルグループが炭素数４迄であり、少なくともその１つはプ ロピル又はブチルであり、又その全重量に対して３０−７０％は薬理的に許容さ れるポリアルキレンオキサイドであり、更にアルキルヒドロキシセルローズの水 和度が、その全重量に対して５−２５％である、正常な腸能動作用を回復するだ め患者に阿片類似抑制体を投与するに適した徐放持続性フォームレ−／ヨン。

３１　阿片類似抑制体がナルメフェンである請求の範囲第３０項記載のフォーム レ−／ヨン。

３２水和アルキルヒドロキンセルローズがプロビルヒドロキシメチルセルローズ である請求の範囲第３０項記載のフォームレ−／ヨン。

３３　投与単位の形態である請求の範囲第３０．３１．３２項の何れかに記載の フォームレ−ジョン。

３４、抑制体が下記の化学式で示される化合物及び対応ず（但し、Ｒ１はメトキ シ、又はヒドロキシ、Ｒ５は水素、又はヒドロキシ、Ｒ６は水素、メチル、エチ ル、プロピル、アリール、又はベンジルで、薬理的に許容される塩を含む）であ って、 これを含むフォームレーンヨノの、全重量に対して、５−２０％は阿片類似抑制 体、８０−８５係は担体、該担体の組成は、解放剤と共にその全重量に対して、 ７０−３０％が、そのアルギルグループは炭素数が４迄でありかつ少なくとも１ 個はプロピル、又はブチルで、その全重量に対して、３０−７０％が薬理的に許 容されるポリアルキレンオキサイドであり、かつアルキルヒドロキシセルローズ の水和度はその全重量に対して５−２５％である、正常な腸能動作用を回復する だめ、患者に阿片類似抑制体を投与するに適した徐放持続性フォームレ−ジョン 。

３５、水和アルキルヒドロキシセルローズがプロピルヒドロキシメチルセルロー ズである請求の範囲第３４項記載のフォームレ−ジョン。

３６　投与単位の形態である請求の範囲第３４．３５項の何れかに記載のフォー ムレ−ジョン。

３７、阿片類似活性体の事前の投与に関係せず、能動作用を回復するに有効な量 の純粋阿片類似抑制体の投与を行なう、腸能動作用障害に患っている患者の正常 能動作用を回復する方法。

３８、純粋阿片類似抑制体５−２０係、担体８０−９５％を含み、該担体は解放 剤と共に、その全重量に対して、そのアルキルグループの炭素数が４以内で、そ の少なくとも１つはプロピル、又はブチルである水利アルキルヒト口キ／セルロ ーズ７０−３０％、及び薬理的に許容されるポリアルキレンオキサイド３０−７ ０％、更にアルキルヒドロキンセルローズの水和度は全重量に対して５−２５％ であるフォームレーションヲ包含する、正常な腸能動作用を回復するため患者に 純粋阿片類似抑制体を投与するに適した徐放持続性フォームレ−ジョン ３９水和アルキルヒドロキンセルローズがプロビルヒドロキシメチルセルローズ である請求の範囲第３７項記載のフォームレ−ジョン。

４０、投与単位形態である請求の範囲第３８．３９項の何れかに記載のフォーム レーンヨン。

第１９条に基〈説明 新しい４０−４．２頁と４４−４７頁で現在係属中の出願書類の同一頁を差しか える。

新しい頁は請求の範囲に於て、下記の変更を行なうだめのものである。

・請求の範囲第１．１２．２０項の第２行に於て、各々ゝゝＷｈｉｃｈ　ｉｓ　 １ｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｏｆ　ｐｒｉｏｒ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏ ｆ　ｏｐｉｏｉｄ　ａｇｏｎｉｓｔｓ　“をゝゝｄｙｓｍｏ　ｔ　ｉ　］　ｉ　 ｔｙ　“の後に加入する。

・請求の範囲第１２項、第１行に於て、ａ″を′″Ａ″に変更。

・請求の範囲第２５．３０．３４項の第３行に於て、各々、’　ｕｔｉｌｉｔｙ 　“を’ｍｏｔｉｌｉｔｙ　″　に変更。

・請求の範囲第３８項、第１−２行に於て、’　ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ　 ａｎ　“を’　ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ　ｏｆ　ａｐｕｒｅ　”　に変更。

・請求の範囲第３８項、第３行に於て、’　ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ　ｔｏ　″を ’　；　５ａｉｄ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｑｎ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　、　ｂａ ｓｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅｔｏｔａｌ　ｗｅｉｇｈｔ　、　”　に変更。

・請求の範囲第３８項、第３行に於て、ｂｐｕｒｅ　“に変更。

・４７頁には新しい請求項３９．４０を入れる。

手続補正書（方式） 昭和５Ｆ年に月Ｕ日 特許庁長官　若杉和夫　殿 】、事件の表示 ３、　補正をする者 事件との関係　特許出頭人 ４・　代　理　人　〒１００ ヶ　ヶ　東京都千代田区有楽町１丁目７番１号７、補正の対象

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■、　下記の化学式で示される化合物 烏 ■ チル、及びこれらの薬理的に許容される塩）を、正常な能動作用の回復に有効な 量、投与する、腸能動作用障害に患っている患者の正常な能動作用を回復する方 法。 ２、投与方法が経口法であシ、かつ投与量が約１０−５０η７日である請求の範 囲第１項記載の方法。 ３、　投与方法が非経口法でありかつ投与量が約１０−５０■７日である請求の 範囲第１項記載の方法。 ４、　投与化合物がナロクソンである請求の範囲第１．２．３項の何れかに記載 の方法。 ５　投与化合物がナルトレクンンである請求の範囲第１．２．３項の何れかに記 載の方法。 ６、能動作用障害の結果が便秘である請求の範囲第１．２．３項の何れかに記載 の方法。 ７、能動作用障害の結果が刺激性腸病症候群である請求の範囲第１．２．３項の 何れかに記載の方法。 ８　能動作用障害の結果が便秘であり、かつ投与化合物がナロクソンである請求 の範囲第１．２．３項の倒れかに記載の方法。 ９　能動作用障害の結果が便秘でありかつ投与化合物がナルトレクソンである請 求の範囲第１．２．３項の何れかに記載の方法。 １０、能動作用障害の結果が刺激性腸病症候群であり、投与化合物がナロクソン である請求の範囲第１．２．３項の何れかに記載の方法。 １１、能動作用障害の結果が刺激性腸病症候群であり、かつ投与化合物がナロク ノンである請求の範囲第１．２．３項の何れかに記載の方法。 １２、下記の化学式で示される化合物 （但し、Ｒはアリール、又はシクロプロピルメチル、Ｒ１は水素原子、又はヒド ロキシ、Ｒ２はヒドロキシ、又はメトキ／及びこれらの薬理的に許容される塩） を、正常な能動作用の回復に有効な量、投与する、腸能動作用障害を患っている 患者の正常な能動作用を回復する方法。 １３　投与方法が経口法であり、かつ投与量が１日当り約１０−５０　ｍｑであ る請求の範囲第１２項記載の方法。 １４　投与方法が経口法であり、かつ投与量が１日当り約１０−７０■である請 求の範囲第１２項記載の方法。 １５、投与化合物がナルメフェンである請求の範囲第１２．１３．１４項の何れ かに記載の方法。 １６　能動作用障害の結果が便秘である請求の範囲第１２．１３．１４項の何れ かに記載の方法。 １７、能動作用障害の結果が刺激性腸病症候群である請求の範囲第１２．１３． １４項の何れかに記載の方法。 １８　能動作用障害の結果が便秘であり、かつ投与化合物がナルメフェンである 請求の範囲第１２．１３．１４項の何れかに記載の方法。 １９、能動作用障害の結果が刺激性腸病症候群でちり、かつ投与化合物がナルメ フェンである請求の範囲第１２．１３又は１４項の何れかに記載の方法。 ２０　下記の化学式で示される化合物及び対応する脱水化合物 （但し、Ｒ４はメトキン又はヒドロキシ、Ｒ５は水素又はヒドロキシ、Ｒ６は水 素、メチル、エチル、プロピル、アリール又はベンジル、及びこれらの薬理的に 許容される塩） を、正常な能動作用の回復に有効な量、投与する、腸能動作用障害を患っている 患者の正常な能動作用を回復する方法。 ２１、投与方法が経口法でありかつ投与量が約１０−５０■７日である請求の範 囲第２０項記載の方法。 ２２、投与方法が非経口法でありかつ投与量が約１０−７０■７日である請求の 範囲第２０項記載の方法。 ２３、能動作用障害の結果が便秘である請求の範囲第２０．２１．２２項の倒れ かに記載の方法。 ２４、能動作用障害の結果が刺激性腸病症候群である請求の範囲第２０．２１１ ２２項の何れかに記載の方法。 ２５、抑制体が下記の化学式で示される化合物（但し、式中、Ｒ３は３′−メチ ル−２−ブテニル、アリール、／クロプロピルメチル、又はンクロブチルメチル 、及び薬理的に許容される塩を含む）であって、これを含むフォームレ−ジョン が、全重量に対して、約５−２０チは阿片類似抑制体、８０−９５％は担体、該 担体はその全重量に対して、７０−３０％の、炭素数が４迄のアルキル基と少な くともその内の１つはプロピルかブチルである水和アルキルヒドロキシセルロー ズと共に解放剤を包含し、更に全重量に対して、３０−７０１の薬理的に許容さ れるポリアルキレンオキサイドを包含し、かつ前記アルキルヒドロキシセルロー ズの水和度はその全重量に対して５−２５％重量である、正常な腸能動作用を回 復するために患者に投与する阿片類似抑制体に適した徐放持続性フォームレ−ジ ョン。 ２６、阿片類似抑制体がナロクソンである特許請求の範囲第２ｓ項記載のフォー ムレ−ジョン。 ２７　阿片類似抑制体がナルトレクンンである請求の範囲第２５項記載のフォー ムレ−ジョン。 ２８、水和シタアルキルヒドロキシセルローズがプロピルヒドロキシメチルセル ローズである請求の範囲第２５．２６．２７項の何れかに記載のフォームレ−７ ヨン。 ２９、投与単位の形態である請求の範囲第２５．２６．２７．２８項の何れかに 記載のフォームレ−ジョン。 ３０、抑制体が下記の化学式で示される化合物（但し、Ｒはアリール又はシクロ プロピルメチル、Ｒ１は水素又はヒドロキシ、Ｒ２はヒドロキシ、又はメトキシ で、それらの薬理的に許容される塩を含む）であって、 これを含むフォームレ−７ヨンが、全重量に対して、約５−２ｏ’ｑｂは阿片類 似抑制体、８０−９５％は担体、該担体の組成は解放剤と共にその全重量に対し て７〇−３０チの、アルキルグループが炭素数４迄であり、少なくともその１つ はプロピル又はブチルであり、又その全重量に対して３０−７０％は薬理的に許 容されるポリアルキレ／オキサイドてあり、更にアルキルヒドロキンセルローズ の水和度か、その全重量に対して５−２５％である、正常な腸能動作用を回復す るため、患者に阿片類似抑制体を投与するに適した徐放持続性フォームレ＝ンヨ ン。 ３１　阿片類似抑制体がナルメフェンである請求の範囲第３０項記載のフォーム レ−ジョン。 ３２　水和アルキルヒドロキンセルローズがプロビルヒドロキシメチルセルロー ズである請求の範囲第３０項記載のフォームレーンヨン。 ３３　投与単位の形態である請求の範囲第３０．３１．３２項の何れかに記載の フォームレ−ジョン。 ３４　抑制体が下記の化学式で示される化合物及び対応する脱水素化合物 （但し、Ｒ４はメトキシ、又はヒドロキシ、Ｒ５は水素又はヒドロキシ、Ｒ６は 水素、メチル、エチル、プロピル、アリール、又はベンジルで、薬理的に許容さ れる塩を含む）であって、 これヲ含むフォームレ−／ヨンの全重量に対して、５−２０％は阿片類似抑制体 、８０−８５％は担体、該担体の組成は、解放剤と共にその全重量に対して、７ ０−３０係が、そのアルキルグループは炭素数が４迄でありかつ少なくとも１個 はプロピル、又はブチ／Ｌで、その全重量に対して、３０−７０％が薬理的に許 容されるポリアルキレンオキサイドであり、かつアルキルヒドロキンセルローズ の水和度はその全重量に対して５−２５％である、正常な腸能動作用を回復する ため、患者に阿片類イυ抑制体を投与するに適した徐放持続性フォームレ−ジョ ン。 ３５、水和アルキルヒドロキンセルローズがプロピルヒドロキシメチルセルロー ズである請求の範囲第３４項記載のフォームレーンヨン。 ３６　投与単位の形態である請求の範囲第３４．３５項の何れかに記載のフォー ムレ−ジョン。 ３７　阿片類似活性体の事前の投与に関係せず、能動作用回復に有効な量の純粋 阿片類似抑制体の投与を行なう、腸能動作用障害に患っている患者の正常な能動 作用を回復する方法。 ３８、阿片類似抑制体５−２０チ、担体８０−９５％を含み、該担体は、解放剤 と共にその全重量に対して、そのアルキルグループの炭素数が４以内で、その少 なくとも１つはプロピル又はブチルであろ水和アルキルヒドロキンセルローズ７ ０−３０％、及び薬理的に許容されるポリアルキレンオキサイド３０−７０％、 更にアルキルヒドロキンセルローズの水和度は全重量に対して５−２５％である 、正常な腸能動作用を回復するため患者に阿片類似抑制体を投与するに適した徐 放持続性フォームレーション。