CS199522B2

CS199522B2 - Method of producing morphine derivatives

Info

Publication number: CS199522B2
Application number: CS781847A
Authority: CS
Inventors: Ryszard J Kobylecki; Ian G Guest; John W Lewis; Gordon W Kirby
Original assignee: Reckitt & Colmann Prod Ltd
Priority date: 1977-03-23
Filing date: 1978-03-22
Publication date: 1980-07-31
Also published as: AT360664B; BE865182A; US4241067A; HU177722B; PL111722B1; AU3435678A; NZ186693A; IT1105172B; GB1587831A; SE436132B; FR2384775A1; IE46442B1; NL7803084A; CA1089455A; SU856381A3; AU518614B2; PL205497A1; ATA204378A; IE780514L; JPS53121798A

Description

R² značí methylovou skupinu nebo Ar-al- kýlovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

R³ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, výhodně alkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, ' alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až - 7 atomy - uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 4 atomy uhlíku - v alkylovém zbytku, Ar-alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku . v alkylovém' zbytku nebo Ar-alkenylovou skupinu se- 3 až 5 atomy uhlíku v alkenylovém· zbytku, s podmínkou, že substituent . R³ neobsahuje systém —CH=CH— vázaný na atom dusíku v poloze -14, ,

R4 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo' -skupinu COR7, ve které- R⁷ - značí atom ' - vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 11 ' atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 - atomy uhlíku, -skupinu Ar, Ar-alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy ' uhlíku v alkylovém zbytku, Ar-alkenylovou skupinu se 2 ' až ' 5 atomy uhlíku v alkenylovém -zbytku, cykloalkylovou -skupinu se 3 až - - 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až - 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a - 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

Ar značí fenylovou skupinu ' nebo fenylovou skupinu substituovanou ' halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou - skupinou nebo alkoxyskupinou - s 1- až 3- atomy uhlíku,

R5 značí atom vodíku a R6 značí hydroxylovou skupinu, nebo -R5 a R6 představují dohromady atom kyslíku, a přerušovaná -čára značí popřípadě chemickou vazbu, a jejich farmaceuticky -vhodných solí.

. - Jako vhodného' substituentu R² lze podle vynálezu účelně ' použít methylové nebo- fenethylové skupiny.

Jako - vhodného substituéntu R3 lze - účelně použít atomu vodíku, methylové, ethylové, propylové, butylové, pentylové, hexylové,

heptylové, óktylové, nonýlové, decylové, dodecylové, allylové, 3-methallylové, 3,3-dimethylallylové, cyklopropylmethylové, cyklopropylethylové, benzylové, α-fenethylové, β~ -fenethylové, 3-fenpropylové nebo 4-fenbutylové skupiny.

Jako vhodného substituentu R⁴ lze podle vynálezu použít atomu vodíku, methylové, ethylové, propylové, formylové, acetylové, propionylové, butyrylové, pentanoylové, hexanoylové, heptanoylové, oktanoylové, cinnamoylové, fenylacetylové, 3-fenpropionylové, 4-fenbutyrylové, cyklopropylkarbonylové nebo cyklobutylkarbonylové skupiny.

Atom halogenu představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků obsahujících jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.

Sloučeniny obecného vzorce I lze převést na farmaceuticky vhodné netoxické adiční soli s kyselinami působením vhodné kyseliny, například anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné, nebo organické kyseliny, jako kyseliny octové, propionové, malonové, jantarové, fumarové, vinné, citrónové, benzoové nebo skořicové.

14-^-Aminomorfoliny obecného vzorce I jsou při testování na zvířatech farmakologicky účinnými látkami a vykazují hlavně účinnost na centrální nervový systém.

Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu dají vyrábět tím způsobem, že se sloučeniny obecného vzorce II

(Π) ve kterém

R²,R³, R⁴, R⁵, R⁶ a přerušovaná čára mají shora uvedený význam, uvedou do reakce s bromidem boritým nebo s chloridem boritým. Reakce se účelně provádí v prostředí chlorovaných alifatických uhlovodíků, jako chloroformu, tetrachlorethylenu nebo hexachlorethanu, výhodně v methylenchloridu, při teplotě v rozmezí od—50 °C do 0 °C, výhodně od —30 °C do —10 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁵ a R⁶ představují dohromady atom kyslíku, lze rovněž připravit ze sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R³ a R⁴ mají shora uvedený význam a oba substituenty R⁵ a R⁶ představují methoxyskupiny, podobným způsobem, působením bromidu boritého nebo chloridu boritého.

Sloučeniny óbecííého vzorce I, ve kterém R³ a/nebo R⁴ mají jiný význam než atom vodíku, lze rovněž vyrábět z analogických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R³a/nebo R⁴ značí atom vodíku, běžnými způsoby alkylace halogenorganickou sloučeninou obecného vzorce

R⁸X, ve kterém R⁸ má stejný význam jako R³, ale nepředstavuje atom vodíku, а X značí atom chloru, bromu nebo jodu, nebo běžnými způsoby acylace, působením anhydridu karboxylové kyseliny obecného vzorce (R⁷CO)₂O, nebo chloridu karboxylové kyseliny obecného vzorce

R⁷COC1, ve kterých R⁷ má shora uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém přerušovanou čárou vyznačená případná vazba není přítomna, se dají připravit z analogických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém zmíněná chemická vazba je přítomná, hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako například 10%ního palladia na aktivním uhlí, v prostředí vhodného rozpouštědla, jako ethylacetátu, methylenchloridu nebo nižšího alkoholu, například methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém , R⁵ značí atom vodíku a R⁶ představuje hydroxylovou skupinu, lze rovněž připravit z analogických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R⁵ a R⁶ představují dohromady atom kyslíku, redukcí borohydridem sodným v prostředí nižšího alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R³ ₌ r4 ₌ h, r5 _a r6 představují dohromady atom kyslíku a přerušovanou čarou vyznačená popřípadě chemická vazba je přítomna, tj. 14-/3-aminomorfinon, se dá rovněž připravit tím způsobem, že se na roztok 14-/5-nitrokodeinonu (nebo jeho dimethylketalu) v methylenchloridu působí bromidem boritým nebo chloridem boritým při teplo-, tě —50° C až 0 °C, výhodně při —30 ⁰ až —10 °C, a získaný 14-^-nitromorfinon se zredukuje, na příklad dithioničitanem sodným.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R² značí methylovou skupinu, R⁵ a R⁶ představují dohromady atom kyslíku nebo, oba substituenty R⁵ a R⁶ značí methoxyskupiny, a přerušovanou čárou vyznačená chemická vazba je přítomna, lze vyrábět podle následujícího reakčního schématu nebo jeho běžnými obměnami:

198522 β

V prvním stupni reakčního schématu (reakce 1) se dimethylketal 14-/3-nitrokodeinonu zredukuje zinkovým prachem v přítomnosti chloridu amonného, v prostředí methanolu, na ketal 14n?-aminokodeinu. Příslušné ketaly se v dalších ' stupních schématu (reakce 3) převádějí na ketony působením vodné minerální kyseliny, například kyseliny · chlorovodíkové. Primární aminoskupina se alkyluje (stupeň '2] · působením organického halogenidu, jako cyklopropylmethylbromidu, výhodně ve vodném acetonu v přítomnosti kyselého · uhličitanu sodného a jodidu draselného. Aminoskupina sedá též běžnými · metodami acylovat (reakce 4), například působením chloridu kyseliny v prostředí pyridinu, působením chloridu kyseliny . v přítomnosti tríethylaminu v . chloroformu,' působením chloridu kyseliny v přítomnosti kyselého uhličitanu sodného ve směsi chloroformu s vodou nebo působením anhydridu ' kyseliny v pyridinu. . Acylované sloučeniny, ve kterých R⁵ — R⁶ = methoxyskupina, . se redukují (reakce 5) působením například hydridu 'lithno-hlinitého v tetrahydrofuranu.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve. kterém přerušovanou čarou vyznačená případná chemická vazba není přítomna, se. dají připravit z analogických · sloučenin obecného vzorce II, ve kterém zmíněná vazba je přítomna, katalytickou redukcí za použití metod popsaných výše pro podobné převádění sloučenin obecného vzorce I. Podobně' 'se sloučeniny .obecného vzorce II, ve kterých R5 značí atom vodíku a R⁶ značí hydroxylovou skupinu, . dají připravit stejnou pracovní technikou jak bylo popsáno výše pro analogické 'sloučeniny obecného vzorce' I. ,

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R² · značí Ar-alkylovou skupinu s 1 až ' 5 atomy uhlíku, lze rovněž připravit analogickými métodami jak ' bylo popsáno výše ' pro sloučeniny obecného ' vzorce II, ve kterém R² značí methylovou skupinu.

Sloučeniny' obecného vzorce II, 've kterém R2 značí atom vodíku, ' lze připravit odstraněním chránících skupin ' vázaných na dusík ' z analogických sloučenin obecnéhú' vzorce II, ve kterém R2' značí skupinu obecného vzorce —COY, ve ' kterém Y představuje atom vodíku, alkylovou ' skupinu s 1' až 6 ' atomy uhlíku, alkoxyskupinu s ' 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, . benzyloxyskupinu nebo ftA^trichlorěthOxyekupiinu; odstraňování N-chránících skupin se ' provádí'' standardními způsoby. 'Uvedené sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R2 značí ' skupinu obecného vzorce —COY, lze připravit -' 'analogickými způsoby ' jako sloučeniny obecného vzorce II, ' ve kterém R2 značí ' methylovou skupinu ' (viz výše). Jako vhodných metod к odstraňování benzyloxykarbonylové .'skupiny lze ' použít ' katalytické 'hydrogenolýzy, půso bení kyseliny bromovodíkové v prostředí kyseliny octové, bromidu boritého nebo kyseliny trifluoroctové. Fenoxykarbonylovou skupinu lze odstranit působením hydrazinhydrátu. Je třeba si uvědomit, že ačkoliv zmíněná činidla působí změnu v jiných částech molekuly, výběr nejvhodnějšího činidla pro odstraňování uvedených chránících skupin závisí na povaze uvažovaného konečného produktu. A naopak volba chránící skupiny je závislá na tom, jakého činidla se použije k jejímu odstranění.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení,· které však rozsah vynálezu nijak neomezují; teploty jsou uváděny ve °C. V - příkladech 1 až 76 je popsán způsob přípravy meziproduktů, a v příkladech 77 až 153 způsob přípravy sloučenin podle vynálezu.

Příklad 1

14-/--Aminokodeinon

K roztoku dimethylketalu 14-/5-nilrokodeinonu (800 mg) v horkém methanolu (100 mililitrů) se přidá ' chlorid amonný · (1,25 g) a zinkový prach (1,25 g) a směs se zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se za horka zfiltruje, ' z filtrátu se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo, odparek se rozpustí v chloroformu a roztok se - chromatografuje na sloupci kysličníku hlinitého o aktivitě III. Sloupec se eluuje chloroformem, eluáty obsahující žádanou látku Se spojí, rozpouštědlo se odpaří · za sníženého tlaku a odparek se překrystalizuje z . vodného methanolu. Získá se dimethylketal 14-/5-aminokodeinonu (0,58 g, 79%) ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalků o t. t. 133 až 134 °C.

Získaný ketal se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové a směs se nechá stát 2 hodiny -při - teplotě místnosti. Roztok se zneutralizuje kyselým uhličitanem sodným na pH 7,0 a produkt - se vyjme do chloroformu. Organické · extrakty se spojí, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Po · překrystalizování odparku z petroletheru (o t. v. 80 · až 100 °C) se získá 14-/3-amínokodeinon ve formě bezbarvých jehliček o t. t. 193 až 194 °C.

Příklad 2

14-/3-Methylaminokodeinon

a)· К · roztoku dimethylketalu 14-3-amino kodeinonu (2,6 g) v chloroformu (100 ml) se přidá kyselý uhličitan sodný (5 g) a voda (50 ml), pak se za míchání přikape ethylester kyseliny chlormravenčí (0,9 g) a směs se -míchá při teplotě místnosti dalších 30 minut. Organický podíl se oddělí, vodná vrstva se vytřepe chloroformem, všechny chloroformové podíly se · spojí, vysuší a rozpouštědlo se · oddestiluje za sníženého tla- ku. Olejovitý odparek se chromatografuje na ' sloupci kysličníku hlinitého aktivity III za použití chloroformu k eluci - látek; eluáty obsahující produkt se spojí a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. - Získaný olejovitý produkt se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml), roztok . se za míchání přikape k suspenzi hydridu tRhno-hlinitého (1,0 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) a směs se míchá nejdříve 30 minut při teplotě místnosti a pak další 2 hodiny za zahřívání k varu pod zpětným chladičem. Přebytečný hydrid lithno-hlinitý se rozloží nasyceným roztokem síranu ' sodného, suspenze se zfiltruje a pevný podíl -na filtru se promyje chloroformem. Spojené - filtráty se promyjí vodou, vysuší a - rozpouštědlo se oddes- * tiluje za - sníženého tlaku. Získaný olejovitý odparek se rozpustí v přebytečné zředěné kyselině chlorovodíkové a směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok · se zneutralizuje- kyselým uhličitanem sodným na pH 7,0, produkt se vyjme do chloroformu, spojené extrakty -se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek poskytne po překrystalisování ze směsi etheru -s petroletherem 14-/3-methylaminokodeinon (0,90 g, 38 %) ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalků o t. t. 157 až 158 °C.

b) K roztoku - dimethylketalu 14-/S-amlnokodeinonu (3,0 g) v 10%ním - vodném acetonu (100 ml) se přidá kyselý uhličitan sodný (5,0 g) a methyljodid - (2,38 g) a směs se zahřívá 3,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Aceton - se oddestiluje za' - sníženého tlaku, -odparek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové a roztok se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti. Malé množství nerozpustného podílu se odfiltruje, filtrát se - zneutralizuje kyselým uhličitanem ' sodným na pH 7,0, produkt se vytřepe do methylenchloridu, organické podíly se spojí, promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se -oddestiluje. Získaná směs produktů se chromatografuje na silikagelu, za - použití směsi, chloroformu s 10 % methanolu k eluci látek. -Ze -spojených frakcí obsahujících žádaný produkt se po oddestílování rozpouštědel a po překrystalizování odparku z petroletheru (t. v. 60 až 80 °C) získá 14-β-methylaminokodeinon (0,51 g) - -ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalků o t. t, 158 až 159 '°C.

Příklad 3 *

14----Ethylaminokodeinon

K roztoku dimethylketalu 14-/3-aminoko- * deinonu (4,0 g) v bezvodém - pyridinu (20 mililitrů) se za chlazení na 0 °C přidá acetylchlorid (6 ml) a teplota reakční směsi se nechá během 1 - hodiny - vystoupit na teplotu místnosti. Těkavé podíly se - oddestilují za sníženého tlaku a odparek se roztřepe mezi chloroform a zředěný roztok hydroxidu - sod19 9 5 2 2 něho. Organický extrakt se oddělí, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Olejovitý odparek se chromatografuje na krátkém sloupci kysličníku hlinitého aktivity III za použití chloroformu jako elučního činidla. Po oddestilování rozpouštědla z eluátu se získá . , pánovitý odparek, který se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (50 mlj a roztok se přikape během 5 minut к suspenzi hydridu lithno-hlinitého (2,0 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a přebytek hydridu lithno-hlinitého se rozloží přikapáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Vyloučené hlinité soli se odfiltrují, promyjí důkladně chloroformem, spojené filtráty * se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědla se oddestilují. Olejovitý odparek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové, směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti, • roztok se zneutralizuje kyselým uhličitanem sodným na pH 7,0 a produkt se vyjme do chloroformu. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý odparek se chromatografuje na krátkém sloupci kysličníku hlinitého aktivity III za použití chloroformu jako elučního činidla. Z eluátů se oddestiluje rozpouštědlo a odparek se překrystalizuje z petroletheru (t. v. 60 až 80 °C); získá se 14-/5-ethylaminokodelnon (1,59 g, 41,8%) ve formě bezbarvých jehliček o t. t. 226,5 až 228 °C.

Příklad 4

14-/3-Oktylaminokodeinon

К roztoku dimethylketalu 14-/3-aminokodeinonu (5,0 g) v chloroformu (100 ml) se přidá triethylamin (5 ml), za chlazení na 0 °C se přikape oktanoylchlorid (2,5 g) a teplota reakční směsi se nechá během 1 hodiny vystoupit na teplotu místnosti. Rozpouštědla se oddestilují, produkt se rozpustí v diethyletheru, ionizované soli se odfiltrují a ether se oddestiluje zá sníženého tlaku. Bezbarvý krystalický odparek poskytne po překrystalizování z petroletheru (t. v. 40 až 60 °C) dimethylketal 14-/3-oktanoylaminokodeinonu ve formě bezbarvých krystalků o 1.1. 89 až 90,5 °C.

Posléze uvedená látka se po částech, během 5 minut, za míchání a chlazení, přidá к suspenzi hydridu lithno-hlinitého (2,5 g) « v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml), teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a směs se pak míchá přes noc při teplotě místnosti. Přebytek hydridu , lithno-hlinitého se rozloží přikapáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného, vyloučené hlinité soli se odfiltrují, promyjí dobře chloroformem, spojené filtráty se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný olejovitý odparek se rozpustí ve směsi chloroformu (50 ml) se zředěnou kyselinou chlorovodíko10 vou (65 ml) a směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zneutralizuje kyselým uhličitanem sodným na pH 7,0, produkt se vyjme do chloroformu, spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se chromatografuje na krátkém^ sloupci kysličníku hlinitého aktivity III za použití chloroformu jako elučního činidla. Ze spojených eluátů se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku a odparek, který nekrystalizuje, se převede na hydrochlorid přidáním roztoku bezvodého chlorovodíku v diethyletheru. Po překrystalizování produktu ze směsi acetonu s methanolem a s diethyletherem se získá hydrochlorid 14-/3-oktylaminokodeinonu (1,83 g) ve formě světležlutě zbarvených krystalů o t. t. 164 až 167 °C.

Příklad 5

14-/3-Cyklopropylmethylaminokodeinon

a) К roztoku dimethylketalu 14-p-aminokodeinonu (3,0 g) v 10%ním vodném acetonu (50 ml) se přidá jodid draselný (10 g) a kyselý uhličitan sodný (10 g), směs se zahřeje к varu, přidá se cyklopropylmethylbromid (1,0 g) a reakční směs se zahřívá 5 hodin к varu pod zpětným chladičem. Aceton se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se zředí vodou, produkt se vytřepe do chloroformu, spojené extrakty se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové, a směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zneutralizuje kyselým uhličitanem sodným na pH 7,0, produkt se vyjme do chloroformu, spojené extrakty se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Olejovitý odparek se chromatografuje na alkalickém kysličníku hlinitém aktivity I, za použití chloroformu jako elučního činidla. Žádaný produkt se eluuje jako nejméně polární složka; po překrystalizování z petroletheru (t. v. 60 až 80 °C) se získá 14-Д-сук1оргору1methylaminokodeinon (1,78 g, 58%) o t. t. 148 až 150 °C.

b) Redukcí dimethylketonu 14-/3-cyklopropylkarbonylaminokodeinonu (připraveného obecnou metodou popsanou v příkladě 3) hydridem lithno-hlinitým a kyselou hydrolýzou získaného meziproduktu obecným způsobem popsaným ve stejném příkladu se získá rovněž 14-/3-cyklopropylmethylaminokodeinon.

Příklad 6

14-/3-Formylaminokodeinon

Roztok dimethylketalu 14-|3-aminokodeinonu (2,0 g) v 95%ní kyselině mravenčí (10 ml) se zahřívá za míchání 6 hodin na °C. Po ochlazení se reakční směs nalije do přebytečného roztoku kyselého uhličitá199522 nu . sodného, produkt , se vyjme do methylenchloridu, spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se chromatografuje na kysličníku hlinitém aktivity . III, za použití chloroformu jako elučního· činidla. Ze spojených eluátů obsahujících žádanou látku se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku a odparek se překrystalizuje ze směsi dichlormethanu s petroletherem (t. v. 60 až 80 °C). Získá se 14-/-formylaminokodeinon (1,39 g, 73,5 %) ve formě bezbarvých jehliček o t. t. 255 až 256 °C.

Příklad 7

14-/3-Acetylaminokodeinrn

K roztoku 14-/3-aminokodeinrnu (0,164 g) v bezvodém pyridinu (2 ml) se přidá acetanhydrid (1 ml) a směs se ' nechá stát 12 hodin při teplotě místnosti. Těkavé podíly se oddestilují za sníženého tlaku, odparek se zředí přebytečným roztokem kyselého uhličitanu sodného a produkt se vyjme ' do chloroformu. Spojené extrakty se ' vysuší, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se překrystalisuje z methanolu. Získá se 14-JÍ^aaetylaminokodelnrn (0,174 g, 94 %) ve formě bezbarvých jehliček o t. t. 257 až 258 °C.

Příklad 8

14-/^Butyrylaminokodeinon

K roztoku dimethylketalu 14-/-aminokodeinonu (4,0 g) v pyridinu (20 ml) se za chlazení. na 0 °C přidá butyrylchlorid (6 ml) a teplota reakční směsi se nechá vystoupit během 1 hodiny na teplotu místnosti. Těkavé podíly se oddestilují za sníženého tlaku, odparek -se rozpustí ve směsi chloroformu (50 mililitrů) se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a roztok se nechá . stát přes noc. Reakční - směs se zneutralizuje kyselým uhličitanem - sodným na pH 7,0, produkt se vyjme do chloroformu, spojené organické extrakty se- promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se -oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na krátkém sloupci kysličníku hlinitého aktivity III a ze -spojených eluátů obsahujících žádanou látku se oddestiluje rozpouštědlo. Pevný odparek poskytne po překrystalizování z petroletheru (t. v. 60 až 80 - °C) 14-$-butyrylaminokodeinon (0,58 g) ve formě bezbarvých jehliček o t. t. 229 až 231 °C.

P ř í k 1 a d 9

14-(--Cinn·amoylaminokrdeinrn

K roztoku dimethylketalu 14-|3-am·inokrdeinonu (2,0 g) v chloroformu (100 ml) se přidá nejprve - roztok kyselého uhličitanu sodného (10 g) ve vodě (100 ml) a pak cin¹² namoylchlorid (připravený z 5 g kyseliny skořicové), a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. -Organická vrstva se oddělí, přidá se k ní koncentrovaná kyselina chlorovodíková a směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zalkalizuje -zředěným roztokem hydroxidu sodného a nechá -se stát 30 minut při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí, vysuší a rozpouštědlo se - oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na kysličníku - hlinitém aktivity I, - za použití chloroformu jako elučního činidla; po překrystalisování získaného produktu z methanolu - se získá 14--3-cinnamoylaminokrdeinon (1,85 g, 75%) ve formě bezbarvých - destiček o teplotě tání 273 až 275 °C.

Příklad 10

Dimethylketal 14-/íáamino-7,8-dihydrrkodeinonu

Roztok dimethylketalu 14-jЗ-aminokrdelnonu (4 g) v bezvodém methanolu (500 ml) se - hydrogenuje - za atmosférického tlaku v přítomnosti 10%ního- palladia na aktivním uhlí (1 g). Katalyzátor -se -odfiltruje, rozpouštědlo -se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se - chromatografuje na krátkém 'sloupci. - kysličníku hlinitého aktivity III za použití methylenchloridu jako elučního . - činidla. Po oddestilování eluentu za sníženého tlaku se -získá olejovitý- odparek, který ztuhne po přidání pentanu. Po překrystalizování z pentanu se - získá dimethylketal 14-/-amino-7,8-aihydrokodeinonu (3,2 g, 79,6 procent) ve formě bezbarvé krystalické látky o t. t. 89 až 90,5 °C.

Příklad 11

14--J-Acetylamino-a,8-aihydrokodeinrn

Uvedená sloučenina se - připraví z dimethylketalu 14--S-amino-a,8-aihydrokodeinrnu obecným postupem popsaným v příkladu 8. Po překrystalizování ze směsi diethyletheru s petroletherem se získá 14-/3--cetylamino-7,8-dihydrokodeinon ve - formě bezbarvých jehličkovitých krystalků - o t. t. 198 až 199,5 - °C.

Příklad 12

14-/-Aminokodein

K roztoku 14--í^aminokodeinonu v methanolu se při teplotě místnosti přidává po částech borohydrid sodný. Po oddestilování rozpouštědla z ochlazené reakční směsi se získá 14-/^--^i^ii^(^lkodein, t. t. 185 áž 186 °C.

Příklad 13

14-|í^-Allylaminokodem·on

Roztok - dimethylketalu - 14-/--^110-(^^^ zyloxykarbonyl)-norkodeinonu v acetonu se alkyluje allyljodidem způsobem popsaným v příkladu 5 a získaný meziprodukt se použije v - dalším bez čištění.

Roztok posléze uvedeného meziproduktu (13,0 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přikape během 5 minut, za míchání a za chlazení ledem, k suspenzi hydridu lithno-hlinitého (6,5 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) a směs se míchá 24- hodin při teplotě místnosti. Přebytek hydridu lithno-hlinitého - se rozloží opatrným přikapáním nasyceného roztoku síranu , sodného, vyloučené - hlinité soli se odfiltrují, promyjí - dobře - chloroformem a spojené filtráty se zahustí na malý objem. K získanému - -olejovitému odparku se přidá 2 N kyselina chlorovodíková (50 ml) a směs se nechá stát 2 hodiny. Roztok se zneutralizuje, produkt se vyjme do -chloroformu, spojené extrakty se promyjí, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Hnědý olejovitý odparek - se chromatografuje na krátkém sloupci kysličníku hlinitého - aktivity III, ze světle žlutě zbarvených eluátů -se oddestiluje rozpouštědlo a žlutý olejovitý odparek se rozetře s trochou diethyletheru, - přičemž zkrystalizuje. Pevná krystalická látka se odfiltruje, promyje diethyletherem a překrystalizuje ze - směsi acetonu s petroletherem (t, v. 60 až 80 °C). Získá se 14-/3-allylaminokodeinon ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalků (3,89 g) o t.t 171 až 172,5 °C.

Příklad 14

14-/3- (5‘-Fenylpent-4*-enyl) aminokodeinon

a) K roztoku kyseliny 5-fenylpent-4-enové (5 g) v chloroformu se -přidá triethylamin (6,3 g), pak se za chlazení na —30 ^qC přikape chlormravenčan isobutylnatý (4,27 g) a směs -se míchá 5 minut při —20 °C. K roztoku se přidá roztok dimethylketalu 14-/3-aminokodeinonu (10,8 g) v chloroformu (50 mililitrů), -směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a - pak se míchá jednu hodinu při této, teplotě. Roztok se vytřepe vodou (2 X ), chloroformový podíl -se oddělí, vysuší a rozpouštědlo- se oddestiluje. Získaný žlutě zbarvený olejovitý - odparek zkrystalizuje po rozetření -s petroletherem; krystalická látka se odfiltruje -a vysuší.

b) Shora uvedeným způsobem získaný pro dukt se redukuje způsobem popsaným v příkladu 4. ·

Příklad 15

14-/3-apntanoylaminokodeinon ' K roztoku dimethylketalu 14-/3-aminokcdeinonu (5,0 g) v chloroformu - (100 ml) se přidá triethylamin (5 ml) a za chlazení na °C se přikape pentanoylchlorid (1,9 g).

Teplota reakční směsi se nechá během 1 hodiny vystoupit na teplotu místnosti, pak se roztok promyje -vodou -a -rozpouštědlo se 'Oddestiluje. Odparek -sé - rozpustí v - tetrahydrofuranu - (50 ml), - k roztoku se přidá - 2 N 'kyselina - chlorovodíková - (50 -ml) a nechá se stát 2 hodiny při teplotě' - místnosti. - Směs -se zneutralizuje, - produkt se vyjme do- chloroformu, spojené extrakty -se promyjí, vysuší - a rozpouštědlo -se oddestiluje. Získá se 'bezbarvý pevný- odparek, který po -překrystalizování ze směsi - acetonu - s diisopropyletherem poskytne 14-/--pentanoylaminokodelnon ve formě bezbarvých destičkovitých krystalků -o t. t. 213 až 217 °C.

Příklad 16

14-/S-p-Hyyroxyyinnamoylaminokodeinon

K roztoku dimethylketalu - -^-/S-ami-nokodeinonu (3 g) v chloroformu (60 ml) -a -triethy laminu (3 ml) se přidá - p-acetoxycinnamoylchlorid - (čerstvě připravený z - 1,68 g kyseliny -a thionylchloridu) a směs - se ' -míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. -Rozpouštědla se oddestilují, olejovitý odparek se rozpustí ' v koncentrované kyselině chlorovodíkové - a roztok se zahřívá 10 minut- na -parní - lázni. Jasně oranžově žlutě zbarvený ' - roztok -se zředí vodou, -roztok -se zneutralizuje -kyselým uhličitanem sodným, vytřepe směsí -methanolu - s chloroformem (1:1), spojené' -extrakty se vysuší a rozpouštědla se odpaří. Jasně žlutě zbarvený pevný -odparek poskytne po překrystalizování z methanolu -žádaný produkt (1,61 ' g) ve formě .jasně -žlutě zbarvených jehličkovltých krystalků ' -o t. - t. 316 až 317 °C.

Příklad 17

14-/3- (Pent-2-enoy 1) aminokodeinon

Žádaný produkt se připraví z ' kyseliny pent-2-enové a dimethylketalu 14-/3-aminokodeinonu metodou smíšeného anhydridu způsobem popsaným v příkladu 14a, a získaný ' meziprodukt se zhydrolyzuje na příslušný kodeinon -obecným -způsobem kyselé hydrolýzy - popsané v příkladu ' 15. Po překrystalizování z vodného ethanolu se získá žádaný produkt o t. t. 224 až 226 °C.

P ř í k 1 a d ' 18

14-/3-aimethylamiňokodeinon

a) Roztok dimethylketalu - 14-//^-^i^íi^o-(N-benzyloxykarbonyl jnorkodeinonu v acetonu se alkyluje - velkým přebytkem methylj-odidu způsobem popsaným v příkladu 5. - Po 36 hodinách reakční doby se směs zředí vodou, produkt se vyjme do chloroformu, extrakty se promyjí, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Světle žlutě zbarvený -olejovitý -odparek zkrystalizuje po rozetření s trochou etheru; získaný pevný . - dimethylketal 14-/3-aiInethyl·· amino- (N-benzyloxykarbonyl) -norkodeinonu se použije к následující reakci bez dalšího čištění,

b) Posléze uvedený produkt se zredukuje hydridem lithno-hlinitým za použití obecného postupu popsaného v příkladu 3, a vzniklý meziprodukt se kysele hydrolyzuje za použití obecného způsobu uvedeného ve stejném příkladu. Po překrystalizování z cyklohexanu se získá 14-/S-dimethylaminokodeinon ve formě destičkovitých krystalků o t. t. 205 až 207,5 °C.

Příklad 19

14-/5-Hexanoy lamino- (N-benzyl) norkodeinon

a) К roztoku dimethylketalu 14-jS-amino-

- (N-benzyloxykarbonyl) norkodelhonu ve směsi chloroformu s triethylaminem se přidá hexanoylchlorld a směs se zahřívá 24 hodin к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Červeně zbarvený olejovitý odparek se čistí chromatografií na silikagelu a získaný dimethylketal 14-/3-hexanoylamino-( N-benzyloxykarbonyl) norkodeinonu se hydrolyzuje vodnou kyselinou v prostředí tetrahydrofuranu; získá se příslušný kodeinon ve formě bezbarvého olejovitého produktu. i

b) Roztok posléze uvedené sloučeniny ve směsi ethylacetátu s kyselinou octovou (5:1] se hydrogenuje 48 hodin v přítomnosti 10%ního palladia na aktivní uhlí. Rozpouštědla se oddestilují, odparek se zneutralizuje, produkt se vyjme do chloroformu, extrakty se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Bezbarvý olejovitý odparek zkrystallzuje po rozetření s trochou etheru na bezbarvou pevnou látku, která se použije bez dalšího čištění.

c) Roztok 14-/S-hexanoylamino-norkodei nonu se alkyluje benzylbromidem za použití postupu popsaného v příkladu 5. Po překrystalisování z ethanolu se získá 14-^3-hexanoylamino-( N-benzyl) norkodelnon ve formě jehličkovitých krystalků o t. t. 206 až 210 °C.

Příklad 20

14-/3-Hexanoylamino-[ N- (2-f enethyl) ] -norkodeinon

Uvedená sloučenina se připraví analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 19. Po překrystalizování z vodného ethanolu tvoří destičky o t. t. 163 až 166 °C.

V níže uvedené tabulce 1 jsou uvedeny další sloučeniny obecného vzorce

připravené způsoby popsanými ve shora uvedených příkladech. V posledním sloupci tabulky jsou uvedena rozpouštědla použitá ke krystalizaci látek. Použité zkratky rozpouštědel mají následující významy:

A — aceton

DCM — dichlormethan

P — petrolether

DIPE — diisopropylethér

C — chloroform

E — diethylether

V — voda

H — hexan

CH — cyklohexan

Et — ethanol

M — methanol

В — n-butanol

о *5

O

CO rH >N ca b co „ rH rH >N 03 rH to. in cm* ~ CM rH >N ňJ

CM CM rH cn* co rH >N cd tx co

CO b >N cd

CM b· ♦ in o?

'3

O rH

ЫЫ w ,

CL CL· ^1X1

rH

to CO

b

to

CM rH

00

to

oo

to

.rH

to.

*

CO

CM

* to

*

to

to. in

00

to.

O

CD

00

t-Η

&

CM

o.

in

CD

b>

CM

CO

to

co

^O?

CM

CD

C0

CM

Ό

CM

rH

00

rH

>N

rH

>N

rH

b rH

rH

O rH

CO rH

rH

CD

co

to rH

co rH

Ή

rH

rH rH

rH

Ή

rH

>N

Cd

>N

>>N

cd

>N

Cti

>N

>N Cd

>N

>EM

>N

CM

>N Ctí

>N

ca

to

cd

ca

to

CJ

Cl

cd

$

cd

Cd

Cl

CO

>N

>N od

Cd

od

>N cd

cd

od

b>

Ф

to

’Φ

b·

CM

O

’Φ

to

CM

rH

CO

cd

to

CO

co

b

cď

O)

CM

σΤ

b

to

CD

b

CM

CO

to

CD

CO

ID

CM

rH

00

rH

CO rH

rH

O CM

rH

s» rH

rH

O rH

CO rH

rH

t—1

ν'* CO CM

to rH

CO. rH

CO rH

rH

r-1 rH

rH

rH \

rn

CO T5 O *5 S

00 00 00 *Ф 00 ¢0 со oo b b co oo

00 ’Φ ’Φ ”Ф ’Φ ’Φ ’Φ xr to -Ф to

ooooooooooooo ooooooooo « II II n n II li и U [Ml . i II U n II II II

II u n . u n II II II 1.1 II

TJ1 to tó

Ό cd fH £j >tn CU ^ И[Н HP PH PP U* hP P-l Hrt PH

Λ

Рч еч сч .

НЙ Krt PH PH PH PH Krt Hrt PH PH Krt Krt Krt Krt Krt Krt HP HP PH PH ИЧ PH HP HP Prt HP HP HP HP PH HP PH O

COC7H15 = 0 15 160 až 161,5 A/DIPE

СОС(СНз)з = 0 15 196 až 197 DIPE/P

СОСН2С(СНз)з = 0 15 233,5 až 234,5 DIPE/A

CO-cyklo-C7Hi3 = 0 15 284 až 285 Et

rH CM CO to CO lb 00 O) O rH CM co to 00 b co CD o rH CM co J1 id omcmomomcmomcmomomoocooococooo00cococom<x<mi^^^

ESEK

COb00CD OrHCMCOTjlto -Φ ·φ «Φ xji m to to to to to >ω

4-» >СЛ

Ο CU

Μ

ω w ww > ΙΧι ÍXi > CU CX| ►—I НН \ >—< ►—< aeesae <£ <£ <£ <1

CD	a	CM
00	00	M<
CM	CM	CM
>N	>N	>N
cd	cd	Ctí
Ml	oo	rH
00	CM	'Φ
CM	CM	CM

LO CM

Ьч CM rH >N >N

CO CÚ

M< O oo ř>

CM rH

CD o

CM

o	oo	©
CM	00	co
CM	CM	rH
>N	>N	>N
Ctí	Ctí	Ctí
00	00	b.
rH	CM	00
CM	CM	rH

cd Ί0 o

Φ s

IDLOlOinininininininininiDUONin

ΗΗΗΗΗΗΗτΗΗτ-ΙγΗτΗτΗΗΗγΗ co ooooooocooooooo

to

C4

I—t Нч>< Μ >fW ИМ HwH h-l Μ Μ Μ Μ Μ Μ M ИМ M ИуМ M ИМ ИН

Ί3 co \hH

PH

CDb^OOOSOrHCMeO^inCD

COCOCOCOb-brxSMsl· сй^ооспогчемоо^ш

IDUOiniDCDCDCDCOCOCD

Příklad 77

14-/3-Aminomorfinon

a) К roztoku dimethylketalu Í4-/?-amÍnokodeinonu (2,0 g) v methylenchloridu (60 mililitrů) se za míchání, při teplotě —78 °C, přikape bromid boritý (3,0 ml); reakční směs se míchá 5 minut při —78 °C, pak se ohřeje na —15 °C a udržuje se při —10 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zředí methanolem (10 ml) a směs se nalije za chlazení na 0 °C do přebytečného roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje roztokem hydroxidu sodného a dá se stranou. Spojené vodné alkalické po- i díly se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, roztok se zneutralizuje kyselým uhličitanem sodným na pH 7,0 a produkt se vyjme do chloroformu. Spojené extrakty se » vysuší a rozpouštědlo se oddestlluje; bezbarvý pevný odparek (1,25 g) poskytne po překrystalizování ze směsi chloroformu s petroletherem 14-/S-aminomorfinon ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalků o t. t. > > 350 °C.

b) К roztoku 14-(5-nitrokodeinonu nebo příslušného dimethylketalu v methylenchloridu se za chlazení na —60 °C přidá bromid boritý a směs se míchá 1 hodinu při —20 °C až —30 °C. Reakční směs se zředí methanolem, roztok se nalije do zředěného roztoku hydroxidu sodného, směs se zneutralizuje uváděním plynného kysličníku uhličitého a produkt se vyjme do methylenchloridu. Po odpaření rozpouštědla ze spojených extraktů se získá oranžově žlutě zbarvený gumovitý odparek, který po překrystalizování ze směsi diethyletheřu s petroletherem poskytne světle žlutě zbarvené jehličkovité krystalky o 1.1. 200 °C za rozkladu.

К roztoku uvedeným způsobem získaného 14-/3-nitromorfinonu v methanolu se za míchání přidá vodná suspense dithioničitanu sodného (přebytek) a směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem přes noc. Po oddestilování rozpouštědla, vyjmutí produktu a odpaření extraktů se získá 14-^-aminomorfinon, identický s produktem popsaným výše ad a).

Přiklaď 78

14-/3-Methylaminomorfinon

К roztoku 14-/J-methylaminokodeinonu , (0,70 g) v methylenchloridu (60 ml) se za chlazení na —60 °C přidá bromid boritý (2,5 ml) a směs, se míchá 2 hodiny při —20 °C až —30 °C. Reakční směs se zředí methanolem (10 ml), roztok se nalije do zředěného roztoku hydroxidu sodného, alkalicky reagující reakční směs se míchá 5 minut, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a pak se zneutralizuje kyselým uhličitanem sodným na pH 7,0. Roztok se vytřepe směsí chloroformu s methanolem (3:1), organické extrakty se vysuší a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Pevný odparek se čistí chromatografií na krátkém sloupci kysličníku hlinitého aktivity III, za použití směsi chloroformu s methanolem (5 :1) jako elučního činidla. Z eluátů se oddestilují rozpouště.dla a odparek sp překrystalizuje ze směsi chloroformu s petroletherem. Získá se 14-/3-methylaminomorfinon (0,29 g, 44°/o) ve formě světle žlutě zbarvených jehličkovitých krystalků o t. t. 250 až 252 °C (za rozkladu).

Příklad 79

14-|3-Pentanoylamino-7,8-dihydromorfinon

Roztok 14-/3-pentanoylaminomorfinonu (1,5 g) v methanolu (60 ml) se hydrogenuie za atmosférického tlaku v přítomnosti 10%ního palladia na aktivním uhlí (300 mg). Když skončí spotřeba vodíku, odfiltruje se z reakční směsi katalyzátor, oddestlluje se rozpouštědlo a olejovitý odparek se rozpustí v etheru. К roztoku se přidá nasycený roztok chlorovodíku v etheru, vyloučený hydrochlorid se odfiltruje a překrystalizuje ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá se hydrochlorid žádaného produktu, ve formě bezbarvé krystalinické látky (1,03 g) o t. t. 199 až 200 °C.

Příklad 80

14-(3-Hexanoylamlno-( N-benzyl) normorfinon

Dealkylace příslušného kodeinonu se provede způsobem popsaným v příkladu 78. Po překrystalizování surového produktu ze směsi etheru s petroletherem se získá bezbarvá práškovltá látka o t. t. 108 až 110 °C (sklovitá tavenina).

Příklad 81

14-/3-Hexanoylamino- [ N- (2^:f enethyl) ] normorfinon

Dealkylace příslušného kodeinonu se provede způsobem popsaným v příkladu 78 a po překrystalizování produktu ze směsi etheru s petroletherem se získá bezbarvá práškovitá látka, která po odstranění rozpouštědla při 80 °C přejde na sklovitou formu; t. t. 94 až 96 °C [sklovitá tavenina).

P ř í к 1 a d 82

14-/S-Methylaminomorfinon

Látka byla připravena způsobem podle příkladu 78, ale za použití chloridu boritého a za míchání reakční směsi pří 0 °C až 10 °C po dobu 2 hodin. Po zpracování reakční směsi se získá produkt identický (tenkovrstev199522 připravené způsobem popsaným v příkladu

78. V posledním sloupci tabulky jsou uvedena rozpouštědla použitá к překrystalizování látek; význam použitých zkratek rozpouštědel je stejný, jak bylo uvedeno u tabulky 1.

ná chromatografie, IC spektrum, t. t.) s látkou připravenou způsobem podle příkladu 78.

V níže uvedené tabulce 2 jsou uvedeny další sloučeniny vzorce

о Ctí

СЧ

Сн

00

СО

ь-

О

о

Тр

гЧ О)

Th

Ьч

* %

♦ *

* *

ю

’Ф

00

СО

* Си

00

О

ιό

со

03

00

сч

из

сч

00

гЧ

00

CO

σ>

00

ш

о

со

т-Ч

о

ь»

гЧ

ОЗ

00

СЧ

оо

О

о

со

00

к

гЧ

СЧ

со

о**

03

Th

со

ю

о

Th

т-Ч

r4

гЧ

о

г-Ч

сч

00

сч

т-Ч

О)

ь-

сч

т-Ч

со

ю

со

гЧ

сч

05

сч

гЧ

т-Ч

оз

03

гЧ

т-Ч

гЧ

т-Ч

гЧ

сч

т-Ч

Ж

т-4

Ж

о

ж

сч

ж

ж cd

ж

т—1

т-Ч

гЧ

Ж

ж

Ж

ж

т-Ч

Ж

ж

гЧ

ж

Cti O

Ж Cti

Cti r4

Cti 00

cti Т-Ч

о 00

со со

Cti ь*

ж СО

со со

со сч

ιη

со оо'

со со

cd сч

cd со

ж cti

’й

Ж со

ж cti

СО о

со сч

cti Th

cti из

Ж СО

СО Г^

со ю

со Th

ж СО

со 1ГЗ

СО

со 1ГЗ

СО Т-Ч

со о

со оо

СО т-Ч

r4

in

00

о

LO

оз

о

’Ф

гЧ

03

00

гЧ

03

сч

гЧ

о

03

оо

1 л

гЧ

сч

03

со

05

03

Th

тГ

со

ю

03

тг

r4

т-Ч

тЧ

т-Ч

г-Ч

со сч

сч

т-Ч

00 гЧ

сч

т-Ч

со т-4

гЧ

Ю гЧ

со т-Ч

Т-Ч

сч

U7 О т-Ч

т-Ч

Т-Ч

03 т-Ч

гЧ

г—1

гЧ

т-Ч

Т-Ч

т-Ч

to

ООО о о о о о о оооооооо

ООО ооооо ооо ооооо & II II II II II II А II II II и

Cti

оо тг ιη

00 00

ОООООООЗОЗОЗОЗОЗОЗОЗОЗ

ОООЗОгЧОМОО^ЮСО^ОО OOOOOOOÓOOO HrHrHrHrHrHHHrl

ОЗСЗгЧСЧООТ^ШСО^ОООЗСЗ ОННгННННННтЧг-IM г1Нг1НтНгНтЧНг<ННг-|

198522 о

>ω >со й о снА4:>>^4-дсисцсиси сн сн^рн > > га сп > > > > W д Ы Ы <Wйм^{ω ω}ОЫЫыωωыйWW Й»ww»мыS ww g S S 2 ^u2S ♦ ♦

о

СМ

00

см

со

см

tb

05

со

о

00

©

гЧ

со

см

05

ΙΌ

т-Ч

Гч

о

см

а

о

♦

ř-í

ЕН

СО

*

т-Ч

ю

со

Ьч

00

о

tb

со

00

ΙΌ

00

см

т-Ч

СП

Яф

о

Ьч

Mi

Ьч

со

05

Ьч

г-1

о

со

00

QJ

1 о

CM

00

К

т—1

см

т-Ч

см

т-Ч

см

т—1

т-Ч

см

гЧ

т-Ч

СП

см

т-Ч

см

т-Ч

см

OJ т-Ч

oo со

LI J СО

CM

Ьч т-Ч

>N

>СМ

>N

>1М

ИМ

>N

ЯМ

>Ν

нм

ИМ

ЯМ

>N

>Ы

НМ

им

>N

>Ν

им

>N

ИМ

им

им Й

см

>N

им Й

им ctí

Й

cd

й

cd

Ctí

ctí

Ctí

Cd

Ctí

cd

ctí

Ctí

Й

cd

Ctí

ctí

Ctí

й

Й

>N

Й

©

о

со

о

т-Ч

о

CD

ΙΌ

00

т-Ч

ΙΌ

Ьч

м<

©

CM

м<

о

tx

СП

о

1Ό

05

О

00

со

Й

Ctí

ΙΌ

О

ю

со

Ьч

00

о

Ьч

со

00

м<

00

CM

т-Ч

СП

со

о

Ьч

Ml

Ьч

Μ¹

со

05

СО

О

Ь»

MJ

СМ СП см

CM

ΙΌ

СП

т-Ч

см

т-Ч

см

•СМ

см

гЧ

см

CM

rH

гЧ

CM

гЧ

гН

гЧ

СП

см

CM

гЧ

см

гЧ

см

СМ

см

Oj т-Ч

CM

Ьч гЧ

М* т-Ч

Ό >4 '8 o Ξ.

ω O

tK &

to

II II II II II lí II II II II II II И II II II II II II II И II II II II II II II Я Я II II II ) hydrochlorid г. = rozklad

ф CSJ

W гЧ О о

Ό й 3 v>t-<

PH

Η Μ 0Ί м Ю CD b со ОТ О Н СЧ 01 м Ш СО Ь 03 от о н ОО Ю CD b 02 О) С н N ω

СМСМСМСМСМСМСМСМСМеЬсПСПСПСОСОСОООООООхр^^^х^чфяфяф^-фиоюиэиО

НтЧНтНтЧтЧтН1-1тЧгНгННг1тНт-1г1тН1ННгНННг4НтИг-1Нт-1тНННгНгН >> 4xí 8

4tí Й

N

Sloučeniny podle vynálezu vykazují farmakologickou účinnost zprostředkovávanou opiátovými receptory. Jsou účinné v testu transmurálně stimulovaného myšího chámovodu (vas deferens), popsaném G. Hendersonem, J. Hughesem a H. Kosterlitzem [Brit. J. Pharmacol. 46, 764 (1972)].

Při shora uvedené testovací metodě Hendersona a spolupracovníků se samci bílých myší (kmene OLA MFI] usmrtí úderem do hlavy, vyjme se jejich chámovod a umístí se v isolované lázni o objemu 2,5 ml. Nízkofrekvenčním (0,1 Hz) drážděním lineárními pulsy o trvání 0,1 msek. se vyvolají rytmické kontrakce chámovodu. Tato reakce je potlačována velkým počtem farmakologicky různě účinných látek (lokálními anestetiky, ». látkami uvolňujícími křeče hladkého svalstva, adrenergními blokátory, stimulátory presynaptíckých α-receptorů, /3-stimulátory a narkotickými agonisty), avšak je možné • rozlišit potlačení kontrakcí způsobené narkotickými agonisty od potlačování vyvolanými jinými mechanismy tím způsobem, že se test opakuje v přítomnosti narkotického antagonisty naloxonu (bylo zjištěno, že uvedený test je extrémně specifickou metodou к detegování účinnosti narkotických agonistů a antagonistů (viz Hughes J., Kosterlitz H. a Leslie F. M., Brit. J. Pharmacol. 51, 139 až 150)].

Testovaná sloučenina se rozpustí v destilované vodě na zásobní roztok o koncentraci 1 mg/ml. Sériovým ředěním Krebsovým roztokem se připraví roztoky o koncentracích 10 (Ug, 1 jUg a 0,1 |Ug/mI. Sloučeniny se testují přidáním 0,1 až 0,3 ml roztoku do lázničky obsahující izolovaný orgán. Vynese se křivka závislosti reakce orgánu na dávce a srovná se s analogickou křivkou normorfinonu.

Narkotická agonistická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla rovněž testována na krysách za použití stlačení jejich ocasu svorkou jako nociceptivního podnětu, metodou popsanou H. F. Greenem a P. A. Youngem, Brit. J. Pharmac. Chemother. 6, 572 (1951). Sloučeniny vykazující účinnost při tomto antinociceptivním testu jsou agonisté opiátových receptorů a mohou být klinicky využívány, kromě jiného, jako analgetika, neuroleptická analgetika a protiprůjmové látky. Ve shora uvedeném agonistickém testu vy22 kázala sloučenina z příkladu 84, při podkožním podání, střední účinnou dávku EDso = = 0,00053 mg/kg (ve stejném testu má morfin, při podkožním podání, EDso = 0,66 mg/ /kg).

Léčivé přípravky obsahující jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I mohou být připravovány ve formě vhodné pro orální, rektální nebo parenterální podávání. Jako formy orálních přípravků lze použít tobolek, tablet nebo granulí, nebo tekutých přípravků, jako elixírů, sirupů nebo suspenzí.

Tablety obsahují jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I (nebo její farmaceuticky vhodnou sůl] ve směsi s vhodnými exclpienty, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Jako vhodných excipientů lze používat inertních ředidel, jako fosforečnanu vápenatého, mikrokrystalické celulózy, sacharózy nebo glukózy, dále granulačních a desintegračních činidel, jako škrobu, dále pojidel, jako škrobu, želatiny, polyvinylpyrroUdonu nebo arabské gumy, a kluzných látek, jako stearanu hořečnatého, kyseliny stearové nebo talku.

Léčivé přípravky ve formě tobolek mohou obsahovat účinnou látku obecného vzorce I ve směsi s inertním pevným ředidlem, jako s fosforečnanem vápenatým, laktózou nebo kaolinem, v tvrdé želatinové tobolce.

Přípravky určené pro rektální podání ve formě čípků obsahují vedle účinné látky obecného vzorce I vhodné excipientý, jako kakaové máslo nebo čípkový vosk.

Přípravky určené pro parenterální podávání mohou být připravovány ve formě sterilních preparátů, výhodně roztoků, například ve vodě, fyziologickém roztoku soli, pufrováném fyziologickém roztoku nebo v polyhydroxyalkoholech, jako v propylenglykolu nebo polyethylenglykolu.

Z důvodů snadné manipulace a přesnosti dávkování se léčivé přípravky výhodně používají ve formě dávkovatelných jednotek. Pro orální podávání obsahuje dávkovatelná jednotka 0,1 až 10 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo ekvivalentní množství její farmaceuticky vhodné soli. Pro parenterální aplikaci obsahuje jedna dávka 0,01 mg až 10 mg uvedené sloučeniny (nebo její soli) v 1 ml přípravku.

PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby morfinových derivátů obecného vzorce I

R² značí methylovou skupinu nebo Ar-alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, rs značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, Ar-alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo Ar-alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku, s podmínkou, že substituent R³ neobsahuje systém —CH= =CH— vázaný na atom dusíku v poloze 14,

R⁴ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu COR⁷, ve které R⁷ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu Ar, Ar-alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, Ar-alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.

Ar značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku,

R5 značí atom vodíku a R⁶ značí hydroxylovou skupinu, nebo R⁵ a R® představují dohromady atom kyslíku, a přerušovaná čára značí popřípadě chemickou vazbu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém R², R³, R⁴, R⁵, R® a přerušovaná čára mají shora uvedený význam, uvedou do reakce s bromidem boritým nebo chloridem boritým při teplotě v rozmezí od — 50 °C do 0 °C, a ve vzniklé sloučenině vzorce I se popřípadě obmění substituenty.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu morfinových derivátů obecného vzorce I, ve kterém R², R³, R⁴ a přerušovaná čára mají shora uvedený význam a R⁵ a R® představují dohromady atom kyslíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R², R³, R⁴ a přerušovaná čára mají shora uvedený význam a oba substituenty R⁵a R® značí methoxyskupiny, uvedou do reakce s bromidem boritým nebo chloridem boritým při teplotě v rozmezí od — 50 °C do 0 °C.
3. Způsob podle bodu 1 nebo bodu 2, vyznačující. se tím, že se reakce provede v chlorovaném alifatickém uhlovodíku.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako chlorovaného alifatického uhlovodíku použije methylenchloridu.
5. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako chlorovaného alifatického uhlovodíku použije chloroformu, tetrachlormethanu, tetrachlorethylenu nebo hexachlorethanu.

8. Způsob podle kteréhokoliv z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se reakce provede při teplotě v rozmezí od —30 °C do —10 °C.
7. Způsob podle bodu 1, pro výrobu morfinových derivátů obecného vzorce I, ve kterém R³ má jiný význam než atom vodíku, vyznačující. se tím, že se vzniklá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R³ a/nebo R⁴ značí atom vodíku, uvede do reakce s organickým halogenldem obecnéiho vzorce R®X, ve kterém R® má stejný význam jako substituent R³ definovaný v bodu 1, ale má jiný význam než atom vodíku, а X značí atom chloru, bromu nebo jodu, nebo se uvede do reakce s anhydridem organické kyseliny obecného vzorce (R⁷CO)2O nebo s chloridem karboxylové kyseliny obecného vzorce R⁷CQC1, ve kterých R⁷ má význam uvedený v bodu 1·
8. Způsob podle bodu 1, pro výrobu morfinových derivátů obecného vzorce I, ve kterém přerušovanou čárou vyznačená chemická vazba není’ přítomna, vyznačující se tím, že se vzniklá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém přerušovanou čarou vyznačená chemická vazba je přítomná, hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru.
9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru použije 10%ního palladia na aktivním uhlí.
10. Způsob podle bodu 1, pró výrobu 14-3-aminomorfinonu, vyznačující se tím, že se 14-3-nítrokodelnon nebo Jeho dimethylketal uvede do reakce s bromidem boritým nebo s chloridem boritým v prostředí methylenchloridu při teplotě v rozmezí od —50 °C do 0 °C, a získaný 14-0-nitromorfinon se zreduje dithioničítanem sodným.
11. Způsob podle bodu 10, vyznačující se tím, že se reakce s bromidem boritým nebo s chloridem boritým provede při teplotě v rozmezí od —30 °C do —10 °C.