JPS5965077A - 新規オクタヒドロベンズ〔ｆ〕イソキノリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 モルヒネ分子に対して僅かな化学的修飾を行うと種々の
異なった活性と習慣性を持った鎮痛性アゴニストが得ら
れることは古くから知られている。

例えば２モルヒネのメチルエーテルであるコディンは比
較的緩和な鎮痛性アゴニストであり、依存性（習慣性）
の可能性は僅かである。また９モルヒネのジアセチル誘
導体であるヘロインは極めて高い習慣性の可能性がある
強力なアゴニストである。さらに、古＜　／９／！ｉ年
にＰｏｈｌはコディンのＮ−メチル基をアリル基で置換
して得られる化合物Ｎ−アリルノルコディンがアヘン拮
抗剤であることを見出した。１ｑｔｔｏ年には、Ｎ−ア
リル、ノルモルヒネまたはナロルフインが合成され９モ
ルヒネの鎮静効果を逆転させる特異的な強い効果を有す
ることが見出された。モルヒネ分子のその他の簡単な修
飾も多くの興味ある薬物を生んだ。

かくして、習慣性傾向が少なく、高い活性を有する改良
鎮痛剤探究の実り多い分野が１モルヒネ分子の化学修飾
であったのである。

モルヒネの環構造の化学的修飾に加えて、化学音速は第
二の関連研究分野−モルヒネの部分構造のみを含む化合
物の製造をする分野−を開拓して、同様の目的、すなわ
ち改善された性質を有する鎮痛性アゴニストおよび／ま
たは鎮痛拮抗剤の合成を遂行しようとしている。例えば
、汎用されていル鎮痛剤メペリジンは、ベンゾモルフア
ンやプロジンと同様にモルヒネの部分構造として記載す
ることができる。他の多くのモルヒネ部分構造を有する
化合物が製造され、そのいくつかは改善された鎮痛性ア
ゴニストの性質を有し、他のもの、殊に環窒素に結合し
たアリル基を有する化合物はアヘン拮抗作用を有する。

アヘン拮抗性は使用者に対してその化合物が著しく低減
された依存傾向を有することを保証するので１モルヒネ
の部分構造の研究はアヘンアゴニストおよび拮抗剤の両
方の作用を有する化合物を創成するものと期待された。

最近１市された２種の鎮痛剤、ペンタゾシンとフエナゾ
シンはアゴニストであってかつ拮抗剤であることが見出
されたが、それらはなおある程度のアヘン依存傾向を保
持している。

最近、二つのグループがプロジンおよび／またはベンゾ
モルフアンのイソキノリン同族体全製造しｊコ。Ｍｅｕ
ａｒｄ、　　ｅｔ　　ａｌ（Ｃａｎ、Ｊ、ＣｈＣ＋ｎ、
、！；２＋２３／乙（／９７ｇ））はいくつかのオクタ
ヒドロベンズ［ｆ］イソキノリンを製造し、鎮痛活性を
有していることを報告した。ここで製造され、試験され
た化合物はすべて７０５位がヒドロキシまたはアシルオ
キシで置換されていた。

Ｈａｈｎｅ　ｅｔ　ａｔ　（Ａｒｃｌ＋、Ｐｈａｒｒｎ
、、　３／２．’１７２　（／９７９））　　はベンゼ
ン環上に置換基を有しないオクタヒドロベンズ［ｆ］イ
ソキノリンの製造と鎮痛活性を報告している。

本発明によれば、新規な置換オクタヒドロベンズ［ｒ］
イソキノリン誘導体は、　麻酔性アゴニストの性質と拮
抗剤の性質の両方を備えていると共に向精神性作用をも
持ち、鎮痛剤として有用である。

すなわち、下記式（１）の化合物およびその製薬上許容
される塩は、有用な鎮痛剤であり、また向精神薬である
。

ノ 式中。

Ｒ７は水素、　ｃ、　−ｃ、アルキルまたはｃ、−ｃ、
ユアルカノイル。

−はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ２−Ｃ，アルケニルまたは
（Ｉｌｌは／、２または３）。

Ｒ３は水素、ｃ、−ｃ、アルキル、ｃ、−ｃ、アルケニ
ルメチル、（Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル）メチル。

（ＰはＯｌ、／または２．Ｙは−Ｃｏ−、−ＣＨ（０１
（）−。

−ＣＨ，２−、−０−、−８−または−Ｎｌ（−（但し
、Ｙが−ｏ−、−ｓ−または−ＮＨ−であるときｐはコ
であり、Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−であるときＩ）はθでは
ない）。

２は０またはＳ、Ｒ，はＣ，−Ｃ，アルキルチオ、ニト
ロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ。

水素、ｃ、−ｃ、アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシまた
はハロ、Ｒ６は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ｃ、−ｃ弘
アルコキシまたはハロ、　Ｒ７は水素またはメチル）。

ＲヶはＣｔ　　Ｃｒアルキルまたは水素を表わす。

本発明の別の側面では１式（１）の化合物またはその製
薬上許容される塩を製造する方法が提供される。この製
造方法は。

（Ｉｆ） て表わされる化合物を還元して式（１）にＪｊいてＲヶ
が水素である化合物を得るが。

（Ｌ＋１式（Ｉｌｌ） （Ｒ，はＣ，−Ｃ，アルキル）で表わされる化合物を有
機金属化合物と反応させて式（１）においてＲやがＣ７
−Ｃ，アルキルである化合物を得るか。

（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して式（１）におい
てＲ７が水素である化合物を得るか。

（ｄ）式（１）においてＲ７がＣ７−Ｃやアルキルまた
はＣ２−Ｃ１２アルカノイルである化合物を加水分解す
るかまたは還元して式（１）においてＲ１が水素である
化合物を得るか。

（ｅ）式（１）においてＲ２が水素である化合物をアシ
ル化するかまたはアルキル化して式（１）においてＲ，
がアルカノイルまたはアルキルである化合物を得るか。

（「）式（１）においてＲヨが−ｃｏｏｗ（ｗがｃ、　
−ｃ、アルキル、ベンジルまたはフェニル）である化合
物を塩基で処理して式（１）においてＲｊが水素である
化合物を得るか。

（Ｒ１式（１）においてＲ５が水素である化合物をアル
キルハライドと反応させるかまたはアシルハライドと反
応させた後還元して式（１）においてＲ３が水素以外で
ある化合物を得るか。

（１１）必要に応じて、上記（ａ）ないしくｇ）の生成
物を造塩反応に付する ことからなる。

ここで、’／Ｃ，−Ｃ，アルキル′とは炭素数／ないし
ざの直鎖もしくは分枝のアルキル基を意味し。

メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル。

Ｌ−ブチル、ヘキシル、オクチルを含み、また′ｃ、−
ｃ、アルキル′および／／Ｃ，−ｃ、アルキル′をも含
ム。′ＣニーＣ６アルケニル“とは炭素数２ないし乙の
直鎖もしくは分枝のアルケン基１例えばビニル、アリル
、ｔ−メチル−３−ペンテニル、３；−へキセニルを意
味する。＃Ｃ，Ｃ，アルケニルメチル′とは炭素数２な
いし乙の直鎖もしくは分枝のアルケン基か結合している
メチル基９例えばコープロベニル（アリル）、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、２−ペンテニルを意味スる。／／
　（Ｃ，Ｃ，シフ「」アルキル）メチル′とは炭素数３
ないしｇの節用脂環で置換されたメチル基１例えばシク
ロプロピルメチル、メチルシクロプロピルメチル、シク
ロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチル、　／　−，２−、３−ｔ、シ、＜ハ≠−メチ
ルシクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シク
ロオクチルメチルを意味する。

’／Ｃ，−Ｃヶアルコキシ′とは炭素数／ないしｔの直
鎖または分枝の脂肪族エーテル基であって１例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、　５ｅａ−ブトキシ、Ｌ−ブトキシ
を意味する。

’／Ｃ，−Ｃ，ユアルカノイル〃とは炭素数／　ナイＬ
。

／２の直鎖もしくは分枝の脂肪族アシル基９例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ペンタノイル、１Ｉ−
−ブチルオクタノイル、ラウロイルを意味する。

″ハコ“とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを
意味する。

上記製薬上許容される塩は、第四級アンモニウム塩を含
み、前記式で表わされるアミン塩基と酸により形成され
る。この塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸。

亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、脂肪族モノま
たはジカルボン酸。フェニル置換アルカン酸、ヒドコキ
シアルカン酸またはアルカンジ酸。

芳香族酸、脂肪族または芳香族スルホン酸などの有機酸
つ）ら誘導される塩が含まれる。この種の製薬上許容さ
れる塩には、硫酸塩・ピロ硫酸塩・重硫酸塩、亜硫酸塩
１重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、−水素リン酸塩、二
水素すン酸塩、メクリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩・酢酸
塩・１０１オン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アク
リル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタ
ン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩
、マレイン酸塩、マンデル酸塩。

ブチン−１’ｌ−ジ酸塩、ヘキシン−４６−ジ酸塩。

安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジ
ニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩。

メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル醋塩、ペ
ンセンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベ
ンゼンスルホン酸塩、キシＬｌンスルホン酸塩、フェニ
ル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコー
ル酸塩、リンゴ酸塩、ｉ石酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−／−スルホン酸塩
、ナフタレン−２−スルホン酸塩が含まれる。′製薬」
“二許容される塩′とは、温血動物の化学療法Ｆ有用な
塩のことである。

塩基から塩を製造するのに用いられる通常の非反応性溶
媒には、アセトン、テトラヒドロフラン。

ジエチルエーテル、酢酸エチルが含まれる。第四級塩は
、一般に、同様の方法で塩基を、硫酸メチル、ヨウ化メ
チル、臭化エチル、ヨウ化プロピルなどの硫酸アルキル
またはハロゲン化アルキルと反応させることによって製
造される。

無機酸塩、特に塩酸塩が好ましい。

本発明の好ましい化合物を次に掲げる。

ａ　）　ＲｔがＣ，Ｃ，アルキル、特にメチルであるも
の。

ｂ）Ｒ，が水素であるもの。

ｃ　）　ＲＪがメチルであるもの。

ｄ）ＲＪがｎ−プロピルであるもの。

ｅ　）　Ｒ３が水素であるもの。

ｆ）Ｒ３がＣ，−Ｃ，アルキル、特にメチルであるもの
。

ｇ）Ｒ？がＣ，−Ｃ，アルケニルメチル、特にコープロ
ベニル（アリル）であるもの。

ｈ）Ｒヨがシクロプロピルメチルであるもの。

ｉ　）　Ｒ３が １ ｉｔ 特に２−フェニルエチルであるものおよび」）Ｒ７が水
素であるもの。

特に好ましいのは分子の９位にＲ，Ｏを有する化合物で
ある。

橋頭置換基、すなイ）ちＱａ位の水素と７０５位のちは
相互にシスまたはトランスの関係にある。つまり、これ
ら２個の置換基はオクタヒドロイソキノリン環の同じ側
にあってもよいしくシス）、互いに反対側にあってもよ
い（トランス）。さらに。

ｌａおよび／θｂの炭素は共に不斉炭素であるためグ個
の光学異性体を生じさせ、それらはまた２種の光学異性
体混合物、すなわちシスーｄ１体とトランス−ｄＥ体を
形成する。かくて９式（１）はシスーｄｌ１体とトラン
ス−ｄＪ体の両方および個々の光学活性体を含むように
意図されている。というのは。

個々の異性体および個々のラセミ体の相互間でアゴニス
トおよび拮抗体としての活性に相当な差異があるとして
も、現時点での知見に従えば個々の異性体および異性体
混合物のすべてが、向精神薬として、そして鎮痛性アゴ
ニストまたは鎮痛性拮抗剤として有用であるからである
。しかし、シス型の式（１）の化合物、すなわち、シス
ーｄｅ体、シスーｄ体およびシス−２体が好まし０゜Ｒ
７が水素でないときは、さらに７個の不斉中心が存在す
ることになるが、これによって生じる異性体オづよびそ
れらの混合物も本発明の意図するものである。

本発明の新規化合物は１図／に従って製造さｆ＋る。

（以ド余白） 図　　　／ Ａ　　　Ｂ　　　Ｃ Ｅ Ｎ　　　　　　　　　　　　　　　ｐ 図／において、Ｒ２およびＲ８は前記と同意義を有Ｌ／
　、　Ｒ，ハＲ，−Ｒ４，フルキルｉｔ：ハＣ，−Ｃ，
，２７Ａｔカ／１゛ル、ＷはＣ，−Ｃ４ｔアルキル、ベ
ンジルまたはフェニルを表わす。

メトキシ−／−テトラロン（Ａ）を常法によってメチル
・グリニヤー試薬と反応させて対応するメ［・キシー／
−ヒドロキシー／−メチル−１２，３，グリ 一テトラヒドロナフタレン（Ｂ）とする。ヒドロキΔ中
間体（Ｂ）を、ベンゼン、キシレン、トルエンなどの溶
媒中１通常高温で、水の脱離を起させる脱水剤９例えば
ポリリン酸、硫酸、Ｐ−）ルエンスルホン酸などで処理
すると、脱水が起ってメトキシ＝７−メチル−３ＩＩ−
ジヒドロナフタレン（Ｃ）が生成する。後者を２当量の
ホルムアルデヒドと適当なＲ３−アミンでアミノメチル
化するとメトキシ−３−Ｒ３−置換−１２，３，ｌＡジ
乙−へキサヒドロベンズ［「］イソキノリン（Ｄ）が得
られ、これはその後のすべての変換に必要な中間体であ
る。

メトキシ−３−Ｒ５−置換−／：　２．３．乞ムロ−へ
キサヒドロベンズ［ｒ］イソキノリン（Ｄ）を、適当’
−１［、例えばエルチル類、テトラヒドロフラン。

炭化水素類（ヘキサンなど）を用い、好ましくは低温（
０°Ｃないし−７ざ°Ｃ）で、　１１−ブチルリチウム
、ナトリウムアミド、メチルリチウムのような強塩基で
処理し、得られたアニオンの溶液を所望のＲ２−ハライ
ドを溶かした溶液に加えると、対応するメトキシ−／θ
ｂ−Ｒ，−置換−３−Ｒ８−置換−１２，３，Ｊ　Ａ、
　１０ｂ　−ヘキサヒトロヘンズ［ｆ］　イソキノリン
（Ｅ）が得られる。適当なＲ，２基は先に述べたとおり
であり、適当なハライド基は塩素、臭素、ヨウ素である
。従って、上記反応のための適当Ｒニーハライドとして
は、臭化メチル、ヨウ化ｎ−ブチル、塩化イソプロピル
、臭化エチル、臭化ｊ−へキセニル、ヨウ化メチルなど
がある。

上記のへキサヒドロ誘導体から対応するメトキシ−１０
ｂ−Ｒ２−置換−３−Ｒ３−置換−９−メトキシ−乙２
．３．　Ｉ７／、ｌＩａ　、ム乙、／θｂ−オクタヒド
ロベンズ［ｆ］イノキノリン（Ｆ）への還元は当業者に
知られている多くの方法によって実施される。殊に。

この還元は、その遊離塩基化合物または過塩素酸塩のよ
うな適当な塩の形で、ハイドライド還元剤。

例えば水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素化アル
ミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキンエトキシ
）アルミニウムナトリウムを用いて実施される。ハイド
ラ・イド還元反応は、一般に。

適ソ１な溶ｒ諜１例えばジエチルニーデル、ジプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジグライムのようなエ
ーテル類、メタノール、エタノール、イノプロパツール
のようなアルコール類の存在下に実施される。還元をよ
り効率よく行うために必要なら、ギ酸、酢酸などの弱酸
を反応混液に加えてもよい。好ましい還元方法は９例え
ば、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、酢酸の
ような酸の存在下に水素化ホウ素ナトリウムで−、キサ
ヒドロ誘導体を処理することからなる。この反応は。

本発明の好ましいシス化合物を主として与える。

使用される還元剤の量は広い範囲で変り得る。一般に、
使用される還元剤の量はへキサヒドロ体に対して過剰で
あり１通常約１モルないし約１０モル過剰とするが、必
要あればこれより多くも少なくもできる。本反応は通常
約／ざ０°Ｃ以下で実施されるが、詳細な温度は重要で
はない。好ましくは温度を約Ｏ″Ｃないし約２０”Ｃに
保ちながら１反応材を混合する。反応材の混合が完了し
た後に温度を上昇させて、約ｓｏ°ｃないし約／！；Ｏ
°Ｃとするのが好色しい。通常１反応は約１時間ないし
約７時間Ｃ完了する。生成物は１例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムなどの塩籠水
溶液を加えて反応混液をアルカリ性とし１例えばジエチ
ルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメクンなどの水非混
和性有機溶媒でこのアルカリ性の水性反応混液を抽出す
ることによって回収されるわ ヘキサヒＩ’口化合物（Ｅ）の還元はまた。水素化によ
っても実施される。水素化は、好ましくはテトラヒドコ
フラン、ジオキサン、エタノール、メタノール、　水、
　Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非反応性
溶媒中、中性、酸性または塩基性の条件下に実施される
。特定の溶媒を使用することは重要ではないが、ヘキサ
ヒドロ誘導体が少なくとも部分的に溶解し得る溶媒を用
いることが好ましい。水素化は１例えばラネーニッケル
、酸化白金、白金、パラジウムなどの適当な触媒と炭素
。

硫酸バリウムのような適当な担体を用いて実施する。本
工程にとって特定の反応条件は重要ではないか、水素化
は一般に約２！；’Ｃないし約２θθ”Ｃの温度におい
て、水素圧約２０ないし約ｌ′θθｐｓｉて実施される
。反応に用いた触媒によって。

ある程度までオクタヒドロ体のどの異性体が生成するか
が支配される。例えば、水素化をパラジウム−炭素の存
在下に実施すると、オクタヒドロ体は主としてシス体と
して得られる。必要であれば。

シス体およびトランス体の混合物は９通常用いられる方
法１例えば蒸留、気体／液体クロマトグラフィー、高速
液体クロマトグラフィー、固体／液体クロマトグラフィ
ー、結晶化などによって分離され得る。こうして、Ｒ７
とＲ，？が共にメチルである化合物が製造される。これ
らの化合物も１本発明の他の化合物を製造するための中
間体として有用である。

例えば、臭化水素酸と酢酸あるいは三臭化ホウ素を用い
る既知方法によってメトキシ基を開裂させて対応するフ
ェノールとすることにより式（Ｇ）の化合物を得る。こ
のようなエーテルの開裂はよく知られている。例えば、
米国特許３，３２　久／　３９号参照。このフェノール
化合物は、鎮痛剤として有用であり、またＣ、　−Ｃ，
アルキルエーテル誘導体への中間体でもある。これらの
フェノールは、必要に応じて水酸化ナトリウム、炭酸カ
リウム、トリエチルアミン、水酸化マグネシウムなどの
酸結合剤の存在下にＣ，−Ｃ，アルキルハライド（Ｃ，
−Ｃ，アルキルおよびハライドについては前記の定義の
とおり）でアルキル化して、適当なＲ′／−置換−３−
メチル−７Ｑｂ−Ｒ，−置換生成物（Ｈ）を得る。普通
は、各等モル量のフェノールとアルキル化剤を。

約θ℃ないし溶液の還流温度、好ましくは常温において
、好ましくはアミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドなど）またはスルホキサイド（ジメチル
スルホキサイドなど）などの不活性溶媒中で攪拌する。

アルカノイル誘導体もまた同様にして、フェノールに適
当なＣ７−Ｃ７４アルカノイルハライドを作用させて９
式（Ｉ（）で表わされる化合物を得ることにより製造さ
れる。

また、適当ＩＣメトキシ−３−メチル−１０ｂ　−Ｒ。

−置換−／、　２．３．乞働、ム乙、１０１）−オクタ
ヒドロベンス［「］　イソキノリン（Ｆ、Ｒ＝メチル）
は。

これはハロホルメートと反応させてカルバメート（Ｊ　
、　Ｗ＋＝Ｃ，−ｃ、アルキル、ベンジル、フェニル）
とし１次いで塩基で処理して第二級アミン（Ｋ）とする
ことにより脱メチル化し、対応する３−水素化合物を得
る。この型式の反応は、Ａｂ＋］ｃｌ→＆ｎｅｌｌ　＋
ＰｏｒＬｏｇｌｔｅｓｃ　、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ
ｍ、、　／　！；　、　２０１　（／　９７２　）にさ
らに詳しく述べられている。具体的には１例えばフェニ
ルクロロホルメート、エチルフ゛ロモホルメートまたは
ベンジルクロロホルメートなどのハロホルメートを第三
級アミン、本件の場合には例えば３−メチルイソキノリ
ン誘導体と反応させてカルバメートを得る。反応は、一
般にジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、酢酸エ
チルのような非反応性溶媒中で実施する。温度は通常約
２θθ°Ｃ以下とし１反応は約／ないし約５時間で実質
的に終了する。生成物カルバメート（Ｊ）は単に溶媒を
留去することによって単離され、それ以にの精製は一般
に不要である。カルバノート（Ｊ）は、適当な塩層９例
えば水酸化ナトリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液
を作用させることにより３−水素化合物に変換される。

この際、カルバメートを溶解させるために１通常適当な
有機溶媒を加える。適当な有機溶媒には、エタノール、
メタノールのようなアルコール類およびジオキサン、テ
トラヒドロフランのようなエーテル類が含まれる。

加水分解反応は、約ｊＯ°Ｃないし約１５０°Ｃで実施
した１合、一般に約７２ないし約３乙時間で完了する。

、生成物は、ジエチルエーテル、メチレンクロライドな
どの適当な溶媒で水性反応混液を抽出することにより単
離される。この非置換化合物（Ｋ）は、クロマトグラフ
ィー、結晶化、蒸留などの方法によりさらに精製され得
る。

これらの３−水素化合物（Ｋ）は有用な鎮痛剤であり、
また常法によって対応するメトキシ−３−Ｒ３−置換−
／θｂ　−Ｒ，−置換＝１２．３．４ｔ、　％ａ、　３
．乙。

／θｂ−オククヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン（Ｌ）
に変換されあるいは臭化水素酸と酢酸を用いてメトキシ
基を開裂させることによりフェノール（Ｍ）に導かれる
。このフェノール（Ｍ）は次いでＲ３−ハフイドで前記
のようにして３位をアルキル化して化合物（Ｎ）を得て
もよ（、さらに必要に応じてフェノール位をＲ′／−ハ
ライドでアルキル化して化合物（Ｐ）を得てもよい。

フェノール誘導体（Ｒ，−水素）および多くの３〜水素
誘導体（Ｒ３＝水素）のアルキル化は、常法により、酸
結合剤の存在下に適当なアルキルハライドを用いて実施
される。反応材は一般におよそ等モル量を用い、好まし
くは有機溶媒中で混合する。一般的に使用される溶媒に
は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類やジメチルスルホキサイドのようなスルホ
キサイド類が含まれる。一般に、酸結合剤として作用す
る塩基が反応混液に加えられる。典型的な塩基には、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化マグネシウム
、トリエチルアミンなどが含まれる。アルキル化は、約
コθ°Ｃな（１）シ約／２θ°Ｃで実施した場合、一般
に約／ないし約／乙時間で完了する。生成物は一般的方
法によって単離し、必要ならさらに精製される。Ｒ７お
よびＲ５が共に水素であるときは、７モル当量のハライ
ドで３位が選択的にアルキル化されるが、それ以、Ｌの
ハライドを用いるとフェノール位のアルキル化も起る。

ある種のＲ３置換基の導入は、また３−水素誘導体を適
当なアシルハライドで処理し、得られたカルバメートを
還元することによっても遂行され得る。この方法は、窒
素原子に隣接する位置にメチレンを有する場合に利用さ
れる。例えば、（Ｃ３−Ｃｅクロアルキル）メチル化合
物は、Ｃ３−Ｃ，シクロアルキルカルボン酸ハライドを
用い９次いで還元することにより製造される。２−フェ
ニルエチル基は、ツェナ老チルハライドを用い１次いで
還元することにより導入される。通常、カルボン酸クロ
ライドは、トリエチルアミン、炭酸水素ナト＋Ｊ　ウＡ
のような酸除去剤の存在下、ベンゼン、ジメチルスルホ
キサイド、ジオキサンのような溶ｔＪＸ中で用いられる
。カルバメート中間体を単離し。

例えばテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチ
ウムでメチレン化合物に還元する。同様にして、Ｒ３置
換基においてＹが−ＣＯ−であるときは。

これを部分的にあるいは完全に還元することによって対
応するアルコールまたはメチレン化合物に変換し得る。

図／において、グ種類のメトキシテトラロン囚のすべて
が市販されており１本発明の対応するメトキシ化合物（
Ｆ）を得ることができる。この化合物は、対応するフェ
ノールへの開裂およびこれに続くアルキル化またはアシ
ル化によって９本発明のＲ′Ｉ置換化合物を、効果的に
製造することを可能にする。当業者には明らかであるよ
うに、この一連の反応において、他のアルコキシテトラ
ロンを原料として用いて、対応する本発明化合物を直接
得ることもできる。化合物（Ａ）のヒドロキシ体やアシ
ルオキシ体は、副反応を起すため原料として利用スるこ
とはできない。

図／は、Ｒ７が水素である本発明の好ましい化合物の製
造を示している。化合物（Ｅ）の好ましい水素化ホウ素
ナトリウム還元においては、Ｅの塩。

特に過塩素酸塩が通常用いられる。この塩は１次の図２
において使用される。

図　　　２ 化合物（Ｅ）を酸で処理すると二重結合が移動してイミ
ニウム化合物（Ｑ）が生成し、これを水素化ホウ素ナト
リウムで処理すると前述のとおり化合物（Ｆ）が生成す
る。他方、化合物（Ｑ）を常法に従ってグリニヤー試薬
（Ｒ，ＭｇＸ）またはリチウム試薬（Ｒ，Ｌ＋　）　（
但し、〜およびＸは前記のとおり）と反応させると本発
明のｐ−ｐ、、−置換化合物（Ｓ）が得られる。この１
６合物は１図７に示されているのと同様に処理（すなわ
ち、脱メチル化、エーテル開裂、アルキル化、アシル化
）して１本発明に含まれる他のＲヶ置換化合物に導かれ
る。

本発明によって提供されるオクタヒドロベンズ［ｆ］イ
ソキノフラ類としては次のような化合物が挙げられる。

１２．３．’ｌ、’／−ａ、３．乙、／θｂ−オクタヒ
ドロ−３−イ゛ノプロビルー９−イソプロポキシ−１０
ｂ−メチルベンズ［ｆｌイソキノリン。

１２、３．　ｔＡ％ａ　、　ｊ　乙、　／θｂ−オクタ
ヒドロー　３．　！　−ジメチル−／θｂ−プロピルベ
ンズ［ｆ］イソキノリン−デーオール。

ｉ　２．３．　＃、％ｎ、　ｊ乙、１０ｂ−オクタヒド
ロ−３−シフ［」ヘキシルメチル−ｆｆ−〇−ブ）キシ
ー／θｂ−エチルベンズ［ｒ］イソキノリン。

１２．３．’ｌ、’１４．３．乙、／θｂ−オクタヒド
ロ−３−（λ−フェノキシエチル）−／θｂ−メチルベ
ンズ［［］イソキノリン−７−オール。

１２．３．乞’Ｉａ、　３．乙、１０ｂ−オクタヒドロ
ーデーメトキシ−７θｂ　−ｎ−ブチルベンズ リン・臭化水素酸塩。

１　２、３．４’，’ｌａ．　３，乙，　１０ｂ−オク
タヒドロークーフ゛チル−７−アセトキシ−／θｂーエ
チルベンズ［「］イッキ、フラン。

／，　２．３勲４，　ｉ　乙，　１０ｂ−オクタヒドロ
−３−（２−ブテニル）　−　１０ｔ１−イソプロピル
ベンス［ｒ］イソキノリン−７０−オール。

１　２、　３．ス１１．ａ，工乙．／θｂーオクタヒト
ローダ−イソプロピル−９−エトキシ−１０ｂ−＜？ー
ーメチル−３−ペンテニル）ペン、’；’［ｒ］イソキ
ノリン。

１２、３．’ｌ，’ｌ＆．．！；，乙．１０ｂ−オクタ
ヒドロ−３−シクロプロピルメチル−ざ−８−ブトキシ
−１０ｂ−エチルベンズ［［］イソキノリン・硫酸塩。

１　２、　３，ｌＡＩＩａ，　３，乙，１０ｂ−：ｌｒ
り／ｐ　ヒＦｏ−１０　−エトキシ−／θｂ−ｎ−プロ
ピルベンズ［ｒ］イソキノリン。

／，２，３，’Ａ，’ｌａ．友乙，／θｂーオクタヒド
ロ−３−シクロへブチルメチル−７　−　ｎ−プロポキ
シ−／θｂ−ｎ−ブチルベンズ［ｆ］イソキノリン。

１２、３．　’Ｉ、偽ｌ１式乙、／θｂ−オクタヒドロ
−３−（３−）゛テニル）−／θ−８−フ゛チルベンン
にｒ１イノキノリノ−７−オール。

ｌ　２．３．ス弘＋１．５乙、／θｂ−オクタヒドロ−
３−へキンルーグーメチル−９−メトキシ−／θｂ−エ
チルベンス「「］イソキノリン・塩酸塩。

／：　２．３．　Ｖ、　４ａ　、　ｊ　乙、　１０ｂ−
オクタヒトａ　−３−（グーメチルシクロヘキシルメチ
ル）−＃７−ニトキシー／θｂ−ｔ−ブチルベンズ［ｒ
］＼イソキノリン。

１２．３．’ｌ、’ｌａ、ｉ乙、／θｂ−オクタヒトａ
−３−、［３−＜３．’Ｉ−−ジクロロフェニル）プロ
ピル］−９−メ１−キシ−１０ｂ−プロピルベンズ［ｆ
］イソキノリン。

にノ、３ダグａ、５乙、／θｂ−オクタヒドロ−／θｂ
−ペンジルベンズ［ｆ］イソキノリン−と＝オール。

１２．３，４Ｌ、’ｌａ、或乙、／θｂ−オクタヒトロ
ーア０−アセトキシ−／θｂ−メチルベンズ［ｒコイソ
キノリン。

ｉ、２．３．’ｌ、’Ｉｎ、弐乙、　１０ｂ−オクタヒ
ドロ−１ｏｂ　−（３−フェニルプロピル）ベンズ［ｒ
］イソキノリン−９−オール。

１２．３．’／−、’Ｉｎ、！；、乙−オクタヒド＊−
３−［，２−（，２，ｌｌ−ジヒドロキシフェニル）エ
チル］　−１０ｂ−（３−フェニルプロピル）ベンズ［
ｒ］イソキノリン−７−オール。

１２、３．１ＡＱａ　、　５乙、　１０ｂ−オクタヒＦ
ｏ−３−（弘−トリフルオロメチルベンジル）−イーヒ
ドロキシ−１０ｂ−メチルベンズ［ｆ］イソキノリン。

７２．３．’ｌ、’ｌａ、！；、乙、／θｂ−オクタヒ
ドロ−３−’［ニー＜Ｓ−メチル−２−フリル）エチル
−／θｂ−へキシルベンズ［ｒ］イソキノフラーワーオ
ール。

ｌ　２．３．１ＡＩＩ−ａ　、　３．　Ａ、　／θｂ−
オクタヒトｌｌｌ−３−メチル−弘−エチル−／θｂ−
へキシルベンズ［１”］イソキノリン−ざ一オール。

１２．３，１／、’Ａｇ、　３，６，１０ｂ−オクタヒ
ドロ−３−ベンジル−／θ−アセトキシー／θｂ−オク
チルベンズ［ｆ］イソキノリン。

／：　２．３．　ＩＡＩＩａ　、ム乙、１０ｂ−オクタ
ヒドロ−３−［２−Ｃ２−フリルメルカプト）エチル］
−７−ブロビオニルオキシー／θｂ−エチルベンズ［ｆ
］イソキノリン。

／、２．３．久ｔＩａ　、ム乙、／θｂ−オクタヒトｏ
−ｐ−メチル−２−メトキシ−／θｂ−Ｌ２−フェニル
エチル）ベンズ［ｒ］イソキノリン。

Ｘ２．竪久グａ、ム乙、／θｂ−オクタヒドロ−３−［
３−（３−メトキシ−ｔ−クロロフエニＪＬ／　）　フ
ロビル］−サーホルミルー１０ｂ−（５−へキセニル）
ベンズＩニ［］イソキノリン。

７２．３．乞’／−＠、！；、乙、／θｂ−４クタＬ　
Ｆ　ロー　３−　［２＜’Ｉ”−クロロアニリノ）エチ
ル］　−’！−、１０ｂ−ジメチルベンズ［ｆ］イソキ
ノリン−７−オール。

１２、３．　％　ｌＩａ　、　４乙、／θｂ−オクタヒ
ドロー３−［λ−（２−チェニル）エチルコーク−エチ
ル−７−メドキシー１０ｂ−メチルベンズ［ｆ］イソキ
ノリン。

１２、３．　ｌＡｇａ　、ム乙、／θｂ−オクタヒトｏ
　−３−（３−メチルベンジル）　−１０ｂ−メチルベ
ンズ［ｆ］イソキノリン−９−オール。

７２．３．久グａ、に乙、／θｂ−オクタヒドロ−グー
メチル−ざ−メトキシ−／θｂ−アリルベンズ［ｒ］イ
ソキノリン。

／：　２，３．１Ａ’Ａａ、　友１．，１０ｈ−オクタ
ヒドロ−３−Ｃノーメトキシ−≠−メチルメルカプトベ
ンジル）−ざ−オクタノイルオキシー１０ｂ−Ｃ３−ブ
テニル）ベンズ［ｆ］イソキノリン。

１２、３．乞％ａ、ム乙、　１ｏｂ−オクタヒトｏ−３
−［２−Ｃ’ｌ−アミノフェニル）エチル］−９−エト
キシー１０ｂ−メチルベンズ［ｆ］イソキノリン。

１２．３．’Ａ、’Ｉａ、！；、乙、　１０ｂ−オクタ
ヒトｏ−３−［（ニーフリル）メチル］−／θｂ−アリ
ルベンズ［「］］イソキノリンー９−オール ｌ　２．３．　ｌＡ％ａ　、　ｊ　乙、　／θｂ−オク
タヒトｏ　−１７−エチル−／θｂ−メチルベンズ［ｆ
］イソキノリン−７−オール・マレイン酸塩。

ｉ２．３，１ＡＩＩｔ、改６．／θｂ−オクタヒトＯ−
３−シクロプチルメチルーヲーブロポキシ−／θｂ−＜
２−７’ロペニル）ベンズ［ｆ］イソキノリン・安息香
酸塩。

ｉ２．３．’Ａ’ｌａ、ｉ乙、１０ｂ−オクタヒトｏ−
ｐ−フロビルー１０ｂ　−ｎ−プロピルベンズ［ｆ］イ
ソキノリン−ざ−オール・プロピオン酸塩。

１２、３．　’Ａ弘ａ、ム乙、／θｂ−オクタヒドロ−
３−ベンジル−２−メトキシ−７０ｂ＝エチルベンズ［
ｒ］イノキノリン・乳酸塩。

／：　２，３．乞グａ、ム乙、／θｂ−オクタヒドロ−
３−（λ−フェニルエチル）−／θ−イソプロホキシー
／θｂ−プロピルベンス［ｆｌイソキノリン。

１２．３３．’Ｉａ、５乙、／θｂ−オクタヒ）’ｔｆ
ｆ−／Ｑｂ　−）−ｆ−ルヘンズ［ｆ］イソキノリン−
９−オール・ヨウ化水素酸塩。

ｉ２，３．’Ｉ、’Ａａ、ム乙、１０ｂ−オクタヒドロ
−３−シクロヘキシルメチル−グーエチル−９−ラウロ
イルオキシ−／θｂ−プロピルベンズ［ｆ］イソキノリ
ン。

１２、３．　ｔＡ％ａ　、　！；、　乙、　／θｂ−オ
クタヒドロー３−オクチル−グーへブチル−♂−＜ｙ、
−ブチルオクタノイルオキシ）−＃７ｂ−（ｊ−へキセ
ニル）ベンズ［ｆ］イソキノリン。

１２．３．乞グａ、弐乙、／θｂ−オクタヒドロ−３−
シクロペンチルメチル−７０−ブタノイルオキシ−／（
７ｂ　−ｎ−ブチルベンズ［ｆ、］イソキノリン。

／：　２．３．　ＩＡ％ａ　、　４　乙、　／θｂ−オ
クタヒド０−１０ｂ　−プロピルベンズ［ｆ］イソキノ
リン−９−オー　ＪＬ／　。

に２．３．　乞！ａ　、ム乙、／θｂ−オクタヒトｔｆ
ｆ−３，！　−ジメチル−／θｂ−エチルベンズ［１’
］イツキノリンーざ一オール・トルエンスルボン酸塩。

／２ｉ、ｌＡｇａ、５；乙、’１０ｂ−オクタヒＦ　ロ
ー１１−メチル−デーメトキシー１０ｂ　−ｎ−ブチル
ベンズ［ｆ］イソキノリン。

４２、！乞Ｑａ、ム乙、／θｂ−オ’；ｙタヒトｏ−３
，１０ｈ−ジエチル−７−イツプロポキシベンズ［ｒ］
イソキノリンおよび １２．３．ｌＡ’ｌａ、ム乙、／θｂ−オクタヒドロー
乞／θｂ−ジメチルベンズ［ｆ］イソキノリン−デーオ
ール。

本発明化合物は１価値ある向精神薬ないしは鎮痛剤であ
って、動物における疼痛の治療に用いられる。式（１）
の化合物の鎮痛活性は１例えば標準的なマウスのライジ
ング検定（ｗｒｉｔｈｉｎｇ　ａｓｓａｙ）で比較する
と、メペリジンのそれに匹敵する。この化合物は、マウ
スにおける試験では、′モルヒネ様′てはなく、麻酔拮
抗剤様の性質を示す。

本発明によって提供され、る化合物の鎮痛活性は標桑的
なラットのテール・ジャーク検定（ｔａｉｌｊｃ　ｒ　
ｋ　ａ　ｓ　ｓ　ａ　ｙ　）およびマウスのライジング
検定に３１′って測定された。腹部筋肉の収縮、後肢の
伸張および体躯の回転によって特徴づけられるライジン
グを、　Ｃｏｘ標準系の雄白色マウスに誘発させた。

すなわち１体重／ざ一２’ｌｆ／のマ。ウスを一夜絶食
させ、被検化合物をアラビヤゴムに懸濁して（３％）胃
管（ｇａｖａｇｅ）により投与し、６０分後に酢酸（０
６０％）を腹腔内投与してライジングを誘発させた。各
処置群は、／群ｊ匹とした。酢酸投与の５分後から７０
分間ライジングの総数を観察した。コントロール群では
、観察時間中にグθないし６０回のライジングが見られ
た。表１に１本発明化合物について得られた検定結果を
示す。マウスライジング検定の結果は、被検動物に誘発
させたライジングを５０％阻止するのに必要な被検化合
物の有効用ｉ１ｔ　（ｌｌｌ９１ｋｔ１　）　ＥＤ、ｏ
として示しである。結果は、右側欄に、皮下投与（ｓ、
ｃ、）および経口投与（ｐｏ、）の両方について、標準
化合物メペリジンと対比して示されている。

（以下余白） 表　　　■ ／１０　　　　　　／！； ２　　　　　　　１０　　　　　／／ ３２．３　　　　　７２ 弘　　　　　　　　　リ　　　　／３ ｊ　　　　　　　　　乙２　　　　　ざθ乙　　　　　
　　　　　　　　　＞ｇｏ　　　　　　　　　＞ざθ７
　　ざＯ＞ざθ ｆ　　　／３　　＞ざθ ９　３２　〉どθ １０　　　ｉ２　３ざ２ ／／　　　　　　　　　乙２　　　　〉ざθ／２　　　
／２　　’１３ ／３３グ　７３ ／グ　　７ｇ　〉ざθ メペリジン　　　　　　２．ど　　　　２ダ本発明はさ
らに、上記式の化合物を含有する医薬製剤を提示する。

この製剤は、部面動物をこおむする疼痛を治療するのに
有用である。意図されてＬ）る製剤は本発明化合物の鎮
痛的に有効な用量と。

多くの製薬上の賦形剤、補助剤、担体から選ｌｆれた成
分を組合せてなるものである。この種の製剤に一般に使
用される代表的な賦形剤には、ラクトース、シュクロー
ス、　澱粉、　微結晶セｌレロース。

硫酸カルシウム、安息香酸ナトリウムが含まれる。

代表的製剤は、約／な（ル約３θ％（重量）の活性成分
を含む。製剤は、経口投与の便宜のｔ、＝めに錠剤に打
錠しまたはゼラチンカプセルに充填されてもよい。また
、製剤は、静脈注射まｔこｌよ筋肉注射用に滅菌水また
は食塩水に溶解し、適当なノ〈イアルに入れてもよい。

本発明の化合物は価値ある鎮痛活性を示し、疼痛の治療
−ヒ有用である。本発明はまた９本発明化合物の鎮痛的
に有効な量を投与することにより動物に疼痛の鎮圧を起
させる方法を提供する。典型的な用量は、一般に動物の
゛体重に対して約Ｏｊないし約／ｊθｍｇ／　ｋｔｉの
範囲である。好ましい用量は約７０ないし約５θ■／ｋ
ｔｉである。この治療方法は９本発明の鎮痛性化合物を
、経口的または非経口的に投与することによって遂行さ
れ得る。好ましい投与経路には、経口投与および筋肉内
投与が含まれる。また、適切に製剤された活性化合物を
、必要なら、皮下投与することもできる。治療法の具体
例としては、１２、ぶ乞ｇａ、ｇ、／θｂ−オクタヒト
ローワ−メトキシ−／θｂ−ｎ−プロピルベンズ［ｆ］
イソキノリン・塩酸塩約５θ〜ヲ食塩水約／ｍｌに溶か
した製剤を、鎮痛治療を必要としている疼痛を持つ患者
に一日に／ないし弘回投与する。

本発明の各側面をより完全に説明するために。

以下に非限定的実施例を掲げる。

参考例／ ／−ヒドロキシ−／−メチル−７−メドキシーｌ　２．
３．　％−テトラヒドロナフタレン７−メトキシ−／−
テトラロン２θどｆ’１ｃｉ２モル）を無水エーテル／
ｌθθｙｎｌに溶かした溶液を、メチルマグネシウムブ
ロマイド／７１１９Ｃ１５モル）を無水エーテルｊθθ
ｍｌに溶かした溶液に滴加した。すべての溶液の添加後
に、混液を３０分間加熱還流し２次いで飽和塩化アンモ
ニウム水溶液２３０ｍ１を加えて反応を停止させた。得
られた二層を分離し、有機層を水９次いで飽和塩化ナト
リウム水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した１、この溶
液を蒸発乾固させて黄褐色固体／　９．８’、０ダを得
た。ヘキサンから再結晶して標記生成物／と９弘９′を
黄褐色固体として得た。融点約７５−７７°Ｃ０ 元素分析　ＣｔｘＨｉｔＯｘとして 計算値：　Ｃ，７１Ａ９７．Ｈ，ざ３９実験値：Ｃ，７
１Ａ乙ざ；Ｈｌざ／２ 参考例ス ／−メチル−７−メドキシー３．ｔ−ジヒドロナフタレ
ン ／−ヒドロキシ−／−メチル−７−メドキシー１２、３
．　ｇ−テトラヒドロナフタレン３６７２ｇ（／９モル
）、！：Ｐ−）ルエンスルホン酸４＋！、ｏｙをトルエ
ン’１ｇに溶かした溶液を一夜加熱還流し、水をティー
ン・スターク・トラップで分離した。反応混液を数回水
で洗浄し、さらに飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有
機溶液を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を留去して褐色油
状物３’／−！；、Ｉｆｌを得た。これを減圧蒸留し、
標記生成物３／θ／ｇをざグーざ乙”Ｃ／θ／朋１（ｇ
で留去する無色液体として得た。

元素分析　Ｃ７ユＨ１やＯとして 計算値：Ｃ９ざ２．７２；Ｈ，ざ／θ 実験値：Ｃ１ざ３．０２　；Ｈ、Ｚ９７参考例３ １２、３．　％　Ｊ乙−へキサヒドロ−３−メチル−タ
ーメトキシベンズ［ｆ］イソキノフラ ／−メチル−７−メドキシーぶり一ジヒドロナフタレン
／Ｉｌｌ／ＩＣθざ１モル）と３７％ホルムアルデヒド
溶液２６３．０９Ｃ３，，１４４モル）を酢酸７００ｍ
１に溶かした溶液を乙ｊ−７θ°Ｃで３θ分間攪拌下に
加熱した。次に、温度を７ｇ°Ｃ以下に保ちながらメチ
ルアミン・塩酸塩／２３．ざｇ（／ｌ乙モル）を加え、
混液を７ｇ°Ｃで３時間攪拌した。この溶液を室温まで
冷やし、氷水／Ｅで希釈シ、エーテル３×５０θｍｌで
洗浄した。水層を５ｇ％水酸化ナトリウム約ｊθ０ｔｔ
ｌで塩基性とし。

エーテルで抽出した。有機層を分離し、炭酸カリウムで
乾燥し、溶媒を留去して、黄色油状物／６３．ざｆ得た
。この油状物を０θ／肩肩１１ｇにお（１て／ｊθない
し２θｊ′Ｃで蒸留して標記化合物９４２ｇを黄色油状
物として得た。エーテル性塩化水素で塩酸塩とし、溶媒
蒸発後エーテル／エタノ−Ｊｌ／から再結晶して標記化
合物の塩酸塩を得た。融点約２．２９−２３２°Ｃ０ 元素分析　ｃ、Ｈ，Ｎｏ−ＨＣ７１として計算値：　Ｃ
，６７９９−、Ｈ，７！；９：Ｎ、！；、２７実験値：
Ｃ９乙７９９暮Ｈ，７３９：Ｎ、３．θ７参考例弘 １２．３Ｊ乙、／（７ｂ−へキサヒドロ−３，１０ｂ−
ジメチル−９−メトキシベンズ［ｆ］イソキノフラｎ−
ブチルリチウムのｉ６Ｍヘキサン溶液Ｃｌ７１１ｗ１．
０１９０モル）を、／、２．３．’ｌ、！、、６−ヘキ
サヒドロー３−メチルーヲーノトキシベンス［「］イソ
キノリン２９２ｆＣＯ／２７モル）を無水テトラヒドロ
フラン！；００ｇｔに溶かした溶液に、窒素気流中−３
”Ｃて徐々に加えた。得られた溶液を、臭化メチル２’
ＡＩＩ（０２３’１モル）がエーテルｔθθｍｌに含ま
れるように一７！；”Ｃで予め調製した溶液に徐々に加
えた。添加中および７時間の反応期間中、温度を一６Ｏ
′Ｃ以下に保持した。反応混液をエーテルｊＯθ１１１
１と飽和塩化ナトリウム水５θθｍｌを加えて稀釈し、
室温まで温めた。混液を数回エーテルで抽出し１合併し
た有機層を水で洗浄した。有機溶液を炭酸カリウムで乾
燥し、溶媒を留去して黄褐色油状物２３．　弘ｆを得た
。０θ３１１ＩＩＩ１１１ｇの減圧下に７７７°Ｃない
し７３５°Ｃで蒸留して、黄色油状物として標記化合物
／９．２ｇ（収率乙２％）を得た。過塩素酸塩として酢
酸エチル／エタノールに溶かし、冷却後、灰色固体の過
塩素酸塩／乙２１／を瀘取した。融点約７７２−／７１
Ｃ０ 元素分析　Ｃ，Ｈユ、Ｎｏ・ＨＣＪＯ，として計算値：
　Ｃ、！；６．０１．　ｉＨ，乙／ざ；Ｎ、１Ａ０９実
験値：　Ｃ，！；６．３０；Ｈ，６，弘２；Ｎ、３ざｌ
参考例ｊ シス−／　２３．．５；乙、　１０ｂ−へキサヒドロ−
３−メチルーデーメトキシー７Ｏｂ−グロピルベンズ［
ｆ］イソキノリン 参考例ｔの方法に従って、ｎ−ブチルリチウムの／乙Ｍ
ヘキサン溶液／２２．θｍｌを、１２，３．ｌＡムロ−
ヘキサヒドロ−３−メチル−９−メトキシベンズ［ｆコ
イソキノリン３００ｇを無水テトラヒドロフラン！；　
弘０　友１に溶かした溶液に−ｊ６Ｃで加えた。この溶
液を、臭化プロピル３２．０ｇを無水ゴーチルエーテル
／ｌに溶かした溶液に、＝乙θ°Ｃで加えた。後処理し
て褐色油状物３’Ａ’ｌｆｌを得た。

０θｊ簡Ｈ９，／２４１−／’！；、／℃で減圧蒸留し
て。

黄色油状物として標記化合物２１．９９を得た。過塩素
酸塩とし、酢酸エチル／エタノールから結晶化させて黄
褐色固体２２．／ｆを得た。融点約／乙乙−／乙ｇ℃。

元素分析　Ｃ，、ＨおＮｏ−ＨＣＪＯ，として訓算値−
〇、バ／Ｉ−：に、７．０３：Ｎ、３．７７実験値：Ｃ
，３７，ざ乞■、乙ざざ、Ｎ、３．！；３（以下余白） シス−７２，３，ｌＡＡｌ１ム乙、／θｂ−オクタヒド
ロー３、１０ｈ−ジメチル−９−メトキシベンズ［ｆ］
イソキノリン・塩酸塩 シス−１２，３，５乙、／θｂ−へキサヒトローワ−メ
トキシ−３／θｂ−ジメチルベンズ［ｆ］イソキノリン
・過塩素酸塩３θｆｃＫ７ｊリモル）をエタノール１５
θｍｌに溶かした溶液に水素化ホウ素ナトリウム３θｇ
（７９ミリモル）を加え、この混液を室温で７時間攪拌
した後、水で稀釈した。この溶液をエーテルで抽出し、
有機層を先ず水で洗浄し１次いで炭酸カリウムで乾燥し
た。溶媒を蒸発させて、黄色油状物２．３ｙを得た。エ
ーテル性塩化水素中で塩酸塩を形成させて、白色固体３
θｆを得た。これを酢酸エチル／エタノールから結晶化
させ、標記化合物の第１晶／乙ｆおよび第２晶θ／３１
を得た。両者共に融点約２３９−２１１０°Ｃを示し、
これを合併して分析した。

元素分析　Ｃ、、Ｉ（、ＪＮｏ・ＭＣＩとして計算値：
Ｃ１２ざ／？；Ｈ，ざｊざ；Ｎ、≠９７実験値：Ｃ１６
ざ００；Ｈ，ざ≠３；Ｎ、ＩＡ７乙実施例コ シス−に２，３．久グａ、ｊ乙、１０ｂ−オクタヒドロ
−３−メチル−９−メトキシ−／θｂ−プロピルベンス
［ｒ］イソキノリン・塩酸塩 実施例／の操作に従って、シス−ｉ　２．３．　ｔ、　
ｇ。

／θｂ−へキサヒドロ−３−メチル−９−メトキシ−７
Ｏｂ−プロピルベンズ［ｆ］イソキノリン・過塩素酸塩
３．９９を水素化ホウ素ナトリウム３．９で処理して黄
色油状物２．９ｇを得た。塩酸塩とし。

結晶化を行って、白色固体として標記化合物１３ｊｆを
得た。融点約２乙θ−２乙／°Ｃ０元素分析　Ｃ，、Ｈ
，７Ｎｏ−ＨＣＪとして計算値：Ｃ９乙５！７７；Ｈ１
／／；Ｎ＋＃Ｊ−２実験値：Ｃ５乙９．３０．Ｈ，と９
（７１，ｇ、：け実施例３ シス−／、２．３．ｌＡｌＡｇ、３．乙、１０ｂ−オク
タヒＦｏ　−３、／θｂ−ジメチルベンズ［ｆコイソキ
ノリン−９−オール シス−１２，ユｌＡｇａ　、よ乙、／θｂ−オクタヒド
ロー３、／θｂ−ジメチルーヲーメトキシベンズ［ｒ］
イソキノフラ！；、／ＩＣ２θｇミリモル）を酢酸ｊθ
ｒｕｅおよび４Ｊ’％臭化水素酸！；Ｏｍｌに溶かした
溶液を一夜加熱還流させた。混液を水ｊθθｔｕｔで稀
釈し、５０％水酸化ナトリウムで中和した。この溶液を
／Ｎ水酸化ナトリウムでｐＴ（／θコとし、ブタノ′−
ル／トルエン（３：／）≠００ｍ１で抽出した。

有機層を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を留去して黄色固
体１Ａｚｙを得た。これを酢酸エチル／エタノールから
結晶化させて、標記化合物の第１晶お？　　よび第２晶
合計２．乙９ｇを黄褐色固体として得た。

融点約２７ど一２２０℃。

元素分析　Ｃ、、Ｈ２，Ｎｏとして 計算値：Ｃ，７７ｇざ；Ｈ，９／！；：Ｎ、６．θ５実
験値：Ｃ，７，ｆ＃；漬）（，９／７ｉＮ、乙２５実施
例ｔ シス−１２，３，’／、’ｌＬ、５６．／θｂ−オクタ
ヒドロ−３−メチル−／θ−プロピルベンズ［ｆ］イソ
キノリン−９−オール・塩酸塩 実施例３の操作に従って、シス−１２，３，’１．ｌＩ
＆。

ム乙、／θｂ−オクタヒドロー３−メチル−９−メトキ
シ−１０ｂ−プロピルベンズ［ｆ］イソキノリン・塩酸
塩３／ｇを酢酸ｊθゴおよびグざ５ａ臭化水素酸ｊθｍ
ｌの混液中で加熱した。標記化合物の遊ｍｔ塩基は、融
点約／９！；−／９１．°Ｃの白色結晶として得られた
。これを塩酸塩に変換し、エタノール／スケジーＢ　（
Ｓｋａｌｌｙ　Ｂ）がら結晶化させて。

標記化合物７２ｇを得た。融点約２２２−２２４１℃。

元素分析　Ｃ７７Ｈ，、Ｎｏ−Ｈｅ７１として計算値：
Ｃ９乙９．０／：Ｈ，ざ♂ｇ；Ｎ、４ｔ、７≠実験値：
Ｃ２乙と９３：Ｈ，ざ７ｊ；Ｎ、４４乙／実施例ｊ シス−７２，３，’Ｉ、　ｇａ　、　３．乙、／θｂ−
オクタヒドロー？−ノドキシ−１０ｂ−メチルベンズ［
ｆ］イソキノリン・塩酸塩 シス−にス、３．ｌＡ弘ａ、ムロ、／θｂ−オクタヒド
ロー３、１０ｂ−ジメチル−９−メトキシベンズ［ｆ］
４ソキノリン２．７１１ＣＩ７ミリモル）をメチレンク
ロライド’Ａ□ｓｌに溶かし、フェニルクロロホルメー
ト１７９ｃ／／ミリモル）をメチレンクロライド／θｍ
ｌに溶かした溶液を徐々に加えた。この混液をｊ時間還
流させた後溶媒を留去し、残留する油状物をｊ％水酸化
ナトリウＪ、３０ｍ１に溶かした。

生成物をエーテルで抽出し、抽出液を水、７０％塩酸お
よび水で洗浄した。炭酸カリウムで乾燥し。

溶媒を留去して無色油状物３．３ｇを得た。これをエタ
ノール／θθＭｌと５θ％水酸化カリウム水溶液２７　
ｙｎｌに溶かして６０時間還流させ１次いで室温まで冷
却した。エタノールを留去し、残留溶液を濃塩酸で酸性
とし、エーテルで洗浄し、５０％水酸化ナトリウムで塩
基性とした。この塩基性溶液をエーテルで抽出し、抽出
液を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を留去して黄色油状物
７７９を得た。

この油状物を塩酸塩に変換し、酢酸エチル／エタノール
から結晶化させて、白色固体として標記化合物ｉｓｙを
得た。融点約２７９−２２０”Ｃ。

元素分析　Ｃ２，Ｈ２７ＮＯ・ＭＣＩとして計算値二〇
、乙Ｚ２ざ；Ｈｌと２ざ；Ｎ、ムＲ実験値：Ｃ，ｌ、７
θ３；Ｈ１とグ／；Ｎ、３．０９実施例６ シス−／、　２．３．　’ｌ−，ｇａ　、　３．乙、　
１０ｂ−オクタヒドロ−ソーメトキシ−／θｂ−プロピ
ルベンズ［ｆ］イソキノリン・塩酸塩 実施例ｊの操作に従って、シス−１２，３，ｌＡｌ／、
ａ　。

改名、／θｂ−オクタヒドロー３−メチル−？−メトキ
シー／θｂ−プロピルベンズ［ｒ］イソキノフラｊθｙ
　＜　／ｚ＝リモル）を標記化合物１２’ｌ−９に変換
した。−融点約７９ざ−２００”Ｃ。

元素分析　Ｃ，７Ｈ，、Ｎｏ−ＨＣＪとして計算値：Ｃ
９乙９θ２；Ｈ９ざざ６；Ｎ、１Ａ７３実験値：Ｃ２乙
とざ２；Ｈｌざざ／：Ｎ、’Ａ３３実施例７ シス−／、　２．３．　’ｌ−、ψａ、ユ６．１０ｂ−
オクタヒドロ−／θｂ−メチルベンズ［ｒ］イソキノリ
ン−９−オール 実施例３の操作に従って、シス−／：　２．３．　ｌＡ
４／、ａ　。

ムロ、／θｂ−オクタヒドロー９−メトキシ−１０ｂ−
メチルベンズ［ｆ］イソキノリン１ｌｆｃ３１ミリモル
）を酢酸１０θｍｌおよびｌ’％臭化水素酸／θθｙｔ
ｔｌ中で一晩還流させた。同様に処理し、酢酸エチル／
エタノールから結晶化させて、黄褐色同体として標記化
合物２．乙ｔｔｙを得た。融点約２３；３−２３；！ｉ
″Ｃ０ 元素分析　Ｃ，、Ｈ１９Ｎｏとして 計算値：Ｃ，７７，３ざ；Ｈｌとざ／二Ｎ、乙８ｔ５実
験１直　：Ｃ，７７θざ；Ｈ９ざ！；３：Ｎ、乙、／９
実施例ど シスー乙２，３．乞ｇａ、工乙、　１０ｂ−オクタヒド
ロ−３−＜２−プロペニル）−／θｂ−ブチルベンズ［
ｆ］イソキノリン−９−オール シス−／：　２．３．　’Ａダａ、弐乙、１０ｂ−オク
タヒドロ−１０ｂ−メチルベンズ［ｆ］イソキノリン−
９−オール２．０１９ミリモル）、臭化アリル１２９　
（／θミリモル）、炭酸水素ナトリウム／、９ＦＩｃ２
．２ミリモル）およびジメチルホルムアミドｊθｖｒｌ
の溶液を７時間還流させ、冷却し、水ｊθθｙｔｔｌに
注加した。溶液をエーテル／ｌで抽出し１両層を分離し
た。エーテル層を数回水洗し、炭酸カリウムで乾燥し、
溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルから結晶化して、黄
白色結晶として標記化合物／θ７ｇを得た。融点約／乙
グー　／乙ｓ　’ｃ。

元素分析　Ｃ、、）Ｉ、３Ｎｏとして 計算値：　Ｃ，７９３３；Ｉ５ｑ、θ／ｉＮ、、５ニゲ
７実験値：Ｃ，７９乙θ、Ｈ，５！、２乙；Ｎ、！、２
３実施例９ シス−１，２，３，久１Ｉ−ａ　、　５乙、１０ｂ−オ
クタヒドロ−３−シクロプロピルメチル−１０ｂ−メチ
ルベンズ［「］イソキノリンーワデーール シス−１２，３，久４’ａ　、５乙、　１０ｂ−オクタ
ヒドロ−／θｂ−メチルベンズ［ｒ］イソキノフラーン
ーオール２．０９ＣＩθミリモル）、トリエチルアミン
２、！；ＩＩ（２３；ミリモル）’、塩化シクロプロパ
ンカルボン酸、２．／　ｇ（２θミリモル）およびシメ
チルホｋｌ、　７　ｉ　！”ｌ　！；薫ｌの溶液を７θ
℃に９θ分間加熱した。冷浸混液を水３θθｍｌに加え
、エーテルｊθ０ｔｎｌで抽出した。エーテル層を炭酸
カリウムで乾燥し、溶媒を留去して黄褐色泡状物質を取
得シタ。この泡状物を無水テトラヒドロフラン７５ｍ１
に溶かし、水素化アルミニウムリチウム１０１をテトラ
ヒドロフラン１００ｙｎｅに溶かした溶液に商船し、こ
の混液をｔ時間還流させ９次いで酢酸エチル／θゴを加
えて反応を伸出させた。飽和塩化アンモニウム溶液を加
えて無機塩を沈澱させ。

有機層を傾斜して採り、塩をテトラヒドロフランで洗浄
し、テトラヒドロフラン層と洗液を合併し。

溶媒を留去し、残渣をエーテルで抽出した。エーテル層
を水洗し、炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
渣を／ＮＮ塩酸５００ｍ区溶かし、エーテルで洗浄し、
５０％水酸化ナトリウムで塩基性とし、エーテルで抽出
した。エーテル層を水洗し２．炭酸カリウムで乾燥し、
溶媒を留去して白色固体θｊｙを得た。これを酢酸エチ
ルから再結晶して、標記化合物の白色固体０２６ｇを得
た。融点約２θ２−２θｇ’ｃ。

元素分析　Ｃ，、Ｈユ、Ｎｏとして 計算値：　Ｃ，７９，３１ｓ　；Ｈ，？！Ａ、２；Ｎ、
ｉ／弘実験値：　Ｃ，７９，３２；Ｈ，９’Ａ９：Ｎ、
’Ａ９ｇ実施例ｉ。

シス−１２，３，’Ａ、　ｇａ　、　改６．１０ｂ−オ
クタヒトロー３−＜２−フェニルエチル）−／θｂ−メ
チルベンス［「］］イソキノリンー２−オー ル実施例の操作に従って、シス−１２，弐ＩＡｇａ。

ｉ　４．１０ＩＪ−オクタヒドロ−１０ｂ−メチフレベ
ンズ［「］］イソキノリンー９−オール２．７！；ｆｌ
ｃ／３ミリモル）を、先ずジメチルホルムアミド９０ａ
ｌ中でトリエチルアミン３．２４１９（３２ｉリモル）
および塩化フェニルアセチル１１．９１１ｆ＜３２ミリ
モ゛　　ル）と加熱した。得られた油状物をテトラヒド
ロフラン／２θｍｌに溶かし、水素化アルミニウムリチ
ウムｌざｆをテトラヒドロフラン層グθｍｌに溶かした
溶液に加えた。得られた生成物を酢酸エチル／エタノー
ルから結晶化させて、標記化合物の白色固体ＯＳ乙ｆを
得た。融点約２２θ−，２２２°Ｃ０元素分析　Ｃ２，
Ｈユ、Ｎｏとして 計算値：Ｃ，ｆ２．２θｉ　Ｈ＋ざ弘７ｉＮ、ｌＡ３乙
実験値：Ｃ，ｆ７９！：Ｈ，と７０Ｉ　Ｎ　＋佑Ｑ実施
例／／ シス−／：　２．３．　％　％ａ　、　ｉ　乙、　／θ
ｂ−オクタヒトロー１０ｂ−プロピルベンズ［ｆ］イソ
キノフラーワ−オール 実施例７の操作に従って、シス−４２，ユＩＩ、　Ｖａ
　。

虐乙、　１ｏｂ−オクタヒドロ−９−メトキシ−１ｏｂ
　−プロピルベンズ［ｒ］イソキノリン３．！；ｆｌＣ
／３ミリモル）を酢酸３θｔｔｒｌおよびｌＩす％臭化
水素酸３θｔｔｒｌで処理し、白色固体として標記化合
物／ゲタヲ得た（酢酸エチル／エタノールより結晶化）
。

融点的２０２．−２０３°Ｃ０ 元素分析　Ｃ、、Ｈ２３Ｎｏとして 計算値：Ｃ１７ざ３２；Ｈ，９弘５；ＮＪ、７／実験値
：Ｃ１７とθグ、Ｉ（，９２弘；Ｎ、ｌ／実施例／２゜ シス−１２，３，’Ａグａ、虐乙、／θｂ−オクタヒド
ロ−３−Ｃ２−フロベニル）−７Ｏｂ−プロピルベンズ
［ｆ］イソキノリン−９−オール 実施例ざの操作に従って、シス−７２，３，’ｌ、’ｌ
＆。

↓乙、１ｏｂ−オクタヒドロー１０ｂ−プロピルベンズ
［ｒ］イソキノリン−９−オール２．０ｇ（ｇミリモル
）を、白色固体である標記化合物１／ｆに変換した。融
点的／グｇ−ノ弘ダＣ０ 元素分析　Ｃ、、Ｉ−Ｉ、　７Ｎｏ　、１！：　Ｌ　テ
＋？ｌ’ＩＣ’）値：　Ｃ，７９，９３；Ｉｌ、９Ｊグ
；Ｎ、弘９／実験（直：Ｃ１ざθ／乙；Ｈ，９Ｊ’ｏ；
Ｎ、ｌ１７゜実施例／３ シス−１２，３，’ｌ、’Ｉａ、ム乙、１０ｂ−オ’）
タヒＦロー３−シクロプロピルメチル−／θｂ−プロピ
ルベンズ［Ｆコイソキノリン−９−オール 実施例９の操作に従って、シスｌａ２．Ｊ、１Ａｕａ。

ｔ、　ｇ、　／θｂ−オクタヒドロー／θｂ−プロピル
ベンズ［Ｃ］イソキノリン−９−オール２．Ｏｆ（、１
０ミリモル）を、白色固体である標記化合物２，７ｇに
変換した。融点的／　ｆ　２−／♂３°ｃ０元素分析　
Ｃ　、、Ｈ，、Ｎｏとして 計算値：Ｃ，ざθ２２；Ｈ，９！７乙ｉＮ，４４６ざ実
験値：　Ｃ．７９９７；Ｈ．９ｊ／ｉＮ，ｌＡ乙／実施
例／グ シスー１２．３，ＩＩ，４ｔ＊．ｉ乙，　１０ｂ−オク
タビトロ−３−Ｃ２−フェニルエチル’）　−　１０ｂ
−プロピルベンズ［ｆ］イソキノリン−９−オール 実施例／θの操作に従って，シス−１２．３，ｌＡＩｌ
−ａ．浅乙．／θｂーオクタヒドロ−／θｂ−プロピル
ベンズ ミリモル）を、標記化合物０３ｇに変換した。融点的２
／’ｉｔ−２／乙°Ｃ　Ｏ 元素分析　Ｃ２□Ｈ３，Ｎｏとして 計算値：Ｃ，ざ２．グア；Ｈ，と９’ｌ；Ｎ．’１．０
／実験値：Ｃ，ざ２．、２／；Ｈ．９／／：Ｎ．３．９
／実施例／ｊ シス−／：　２，　３，乞ダａ，改乙，　１０ｂ−オク
タヒドロ−、３’　−　（　２−メチル−２−プロペニ
ル）　−　１０ｂ−メチルベンズ［ｆ］　、イソキノリ
ン−９　−　オー　ＪＬ／実施例ざの操作に従って，シ
ス−ｉ２．３，’ｌ，’ｌａ。

改乙，１０ｂ−オクタヒドロ−／θｂ−メチルベンズ［
ｆ］イソキノリン−９−オール／／ざｙ＜ｓミリモル）
、炭酸水素ナトリウノ・０６２ｇおよび３−クロロ−２
−メチルレフ０ロペンθ乙θｆをジメチルホルムアミド
２　ｊ　ｔｙｌ中で６５−７ｇ°Ｃに７時間加熱し．前
記同様に後処理して標記化合物３２θ■を得た。融点的
７３と，５−　−／ｌＯ！；°Ｃ。

元素分析　Ｃ，、ＨＪ，Ｎｏとして 計算値：Ｃ．７９！；乙：Ｈ．９２９；Ｎ．！；．／乙
実験１直：　Ｃ　、７５！ｌ；Ｈ．５！０５；Ｎ，ｌＡ
９乙実施例／乙 シス−４２，ユｌＡ弘ａ．改乙，／θｂーオクタヒドロ
−３−（３−ブテニル’）　−　１０ｂ−メチルベンズ
［「］］イノキノリンーターオー ル施例ざの操作に従って，シス−１２，３，’Ａｌｌｔ
ｈ。

ｊ乙．／θｂーオクタヒドロー１０ｂーメチルベンズ［
「］イソキノリンーワデーールθ乙３ｆ．炭酸水素ナト
リウムθ３ｊ１／および弘−ブロモー／ーブテンθｔｔ
ｔｙをジメチルホルムアミド２　！；　ｍｌ中。

７３−１３”Ｃで７時間加熱し，前記と同様に後処理し
た。ｎ−ヘキサン２　！；　ｌｌｌｌおよび酢酸エチル
／２ｔｇｅから結晶化させて，標記化合物１ｔ９６”ｆ
を得た。

融点約／乙乙５−／６ざ°Ｃ０ 元素分析　Ｃ７，町，Ｎｏとして 計算値：Ｃ，７９．６乙：Ｈ．９．２９；Ｎ．よ１６実
験値：　Ｃ．７９．’１２；Ｈ．９２３．Ｎ．’１．９
乙実施例／７ シス−／：　２，　３，　ｌＡｇａ．　ｊ乙，／θｂー
オクタヒトロー３ープロピル−１０ｂ−メチルベンズ腹
コイソキノリン−９−オール 実施例どの操作に従って，シス−１２．３，ｌＡ’Ｉａ
。

改６．／θｂ−オクタヒドロ＝／θｂ−メチルベンズ［
ｆコイソキノリン−９−オール０６３１１．炭酸水素ナ
トリウム０３！Ｉおよび臭化プロピル。クコｆをジメチ
ルホルムアミド２３；ｖｔｌ中，乙ｊ−７θ°Ｃで７時
間加熱した。後処理し，ｎ−ヘキサン２ｊｍｔｌおよび
酢酸エチル／　！；　ｔｙｒｅがら結晶化させて，標記
化合物２６９〜を得た。融点的／７２−／７’１°Ｃ０ 元素分析　Ｃ／７町，Ｎｏとして

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ一般式（１） で表わされる化合物または製薬上許容されるその塩。 ［式中。 Ｒ７は水素、ｃ、−ｃ４ｔアルキ・ルまたはＣ／　　’
   ／Ｊアルカノイル。 ＲユはＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル・ま
   たは（ｍは／、２または３）。 ＲＪは水素、ｃ、−ｃ、アルキル、ｃ、−ｃ、アルケニ
   ルメチル、（Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル）メチル。 Ｒ。 （ｐ　ハ０　、　／　マタハ２　、　ＹバーＣｏ−、−
   ＣＨ（ＯＨ）−。 −ＣＨ，２−、−０−、−８−または−ＮＨ−（但し、
   Ｙが−Ｃ）−、−３−または−ＮＨ−のとき、　１１は
   ２であり。 Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−のとき、ｐはθではない）・２は
   ＯまたはＳ、Ｒ，はｃ、−ｃ、アルキルチオ、ニトロ。 アミン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、水素。 Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシまたはハロ
   。 Ｒ１は水素、ｃ、−ｃ、アルキル、ｃ、−ｃ、アルコキ
   シまたはハロ、Ｒ７は水素またはメチル）。 〜はＣ，−Ｃ，アルキルまたは水素を表わす。］２Ｒ７
   が水素またはＣ，−Ｃ，アルキルであり、Ｒ２がＣ，−
   Ｃやアルキルであり、Ｒ３が水素、ｃ、−ｃ、アルキル
   、ｃ、２−ｃ、アルケニルメチル、（ｃ、−ｃ、シクロ
   アルキル）メチルまたは Ｒ。 であり、〜が水素である゛特許請求の範囲ｌ記載空化合
   物。 ３シス−１２，３，’ｌ、　！ａ　、’ｊ；　６．　／
   θｂ−オクタヒトロー３，１０ｂ−ジメチルベンス［ｆ
   ］イソキノリンーワ−オールまたはその製薬上許容され
   る塩である特許請求の範囲ｌ記載の化合物。 ≠シスー１２．３．ス働、ムロ、／θｂ−オクタヒｙ口
   ＝３−メチル−１０ｂ−グロピルベンズ［ｒ］イソキノ
   リン−デーオールまたはその製薬上許容される塩である
   特許請求の範囲／記載の化合物。 ５式（１）で表わされる化合物またはその製薬上許容さ
   れる塩を製造するに際して。 （ａ）式（ｎ） （以下余白） で表わされる化合物を還元して式（１）においてＲ７が
   水素である化合物を得るか。 （ｂ）式（ｌ［ｌ） （Ｉｎ） （Ｒ，はＣ，−Ｃ，フルキル）で表オフされる化合物を
   有機金属化合物と反応させて式（、Ｉ　）においてＲヶ
   がＣ２−Ｃ，アルキルである化合物を得るか。 （ｃ）式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を還元して式（
   １）においてＲヶが水素である化合物を得るか。 （ｄ１式（１）においてＲ１がＣ，−Ｃ，アルキルまた
   はＣｌ−０７ユアルカノイルである化合物を加水分解す
   るかまたは還元して式（りにおいてＲ１が水素である化
   合物を得るか。 （０１式（１）においてＲ１が水素である化合物をアシ
   ル化またはアルキル化して式（１）においてＲ１がアル
   カノイルまたはアルキルである化合物を得ルカ。 （［’１式（Ｉ）におイテＲ，カーＣ００Ｗ（ｗハｃ、
   −Ｃ，７ＪＬ／キル、ペンシルまたはフェニル）である
   化合物を塩基で処理して式（１）においてＲ３が水素で
   ある化合物を得るか。 （ｇ）式（１）においてＲ３が水素である化合物をアル
   キルハライドと反応させるかますこはアシルハライドと
   反応させた後還元して式（１）においてＲ３が水素以外
   である化合物を得るか。 （１１）必要に応じて、上記（Ｌ）ないし伝）の生成物
   を造塩反応にイ」することを特徴とする製造方法。 ４式（Ｉ）で表わされる化合物またはその製薬上許容さ
   れる塩を有効成分とし、１種またはそれ以上の製薬上許
   容される担体もしくは賦形剤を配合して成る医薬組成物
   。 ７式（１）で表わされる化合物またはその製薬上許容さ
   れる塩の有効量を温血動物に投与して疼痛を治療しまた
   は向精神効果を得る方法。