JPS5965078A - 新規架橋ヘキサヒドロベンズ〔ｆ〕イソキノリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 モルヒネ分子に対して僅かな化学的修飾を行うと種々の
異なった活性と習慣性を持った鎮痛性アゴニストが得ら
れることは古くから知られているＯ例えば２モルヒネの
メチルエーテルであるコディンは比較的緩和な鎮痛性ア
ゴニ不トであり、依存性（習慣性）の可能性は僅かであ
る。また９モルヒネのジアセチル誘導体であるヘロイン
は極めて高い習慣性の可能性がある強力なアゴニストで
ある。さらに、古＜　／９／３；年にＰｏｈ　ｌ　　は
コディン（７）Ｎ−メチル基をアリル基で置換して得ら
れる化合物Ｎ−アリルノルコディンがアヘン拮抗剤であ
ることを見出した。／９４ｔＯ年には、Ｎ−アリルノル
モルヒネまたはナロルフインが合成され９モルヒネの鎮
静効果を逆転させる特異的な強い効果を有することが見
出された。モルヒネ分子のその他の簡単な修飾も多くの
興味ある薬物を生んだ。

かくして、習慣性の可能性が少なく、高い活性を有する
改良鎮痛剤探究の実り多い分野が２モルヒネ分子の化学
修飾であったのである。

モルヒネの環構造の化学的修飾に加えて、化学音速は第
二の関連研究分野−モルヒネの部分構造のみを含む化合
物の製造をする分野−を開拓して。

同様の目的、すなわち改善された性質を有する鎮痛性ア
ゴニストおよび／または鎮痛拮抗剤の合成を遂行しよう
としている。例えば、汎用されている鎮痛剤メペリジン
は、ベンゾモルフアンやプロジンと同様にモルヒネの部
分構造として記載することができる。他の多くのモルヒ
ネ部分構造を有する化合物が製造され、そのいくつかは
改善された鎮痛性アゴニストの性質を有し、他のもの、
殊に環窒素に結合したアリル基を有する化合物はアヘン
拮抗作用を有する。アヘン拮抗性は使用者に対してその
化合物が著しく低減された依存傾向を有することを保証
するので２モルヒネの部分構造の研究はアヘンアゴニス
トおよび拮抗剤の両方の作用を有する化合物を創成する
ものと期待された。

最近１市された２種の鎮痛剤、ペンタゾシンとフエナゾ
シンはアゴニストであってかつ拮抗剤であることが見出
されたが、それらはなおある程度のアヘン依存傾向を保
持している。

最近、二つのグループがプロジンおよび／またはベンゾ
モルフアンのイソキノリン同族体を製造【した。Ｍｅｎ
ａｒｄ　、　ｅｔ　ａｌ　　（Ｃａｎ、　Ｊ、　（ｈｅ
ｍ、　、　！；２　、２３／乙（／９７り）はい（つか
のオクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリンを製造し、鎮
痛活性を有していることを報告した。ここで製造され、
試験された化合物はすべてｌＯｂ位がヒドロキシまたは
アシルオキシで置換されていた。

Ｈａｈｎｅ　ｅｔ　ａｌ　　（Ａｒｃｈ、　Ｐｌｌａｒ
ｍ　、　３／２．’１７２　（／９７ワ））はベンゼン
環上に置換基を有しないオクタヒドロベンズ［ｆ］イソ
キノリンの製造と鎮痛活性を報告している。

本発明によれば、新規な架橋へキサヒドロベンズ［ｆ］
イソキノリン誘導体は、麻酔性アゴニストの性質と拮抗
剤の性質の両方を備えていると共に向精神性作用をも持
ち、鎮痛剤として有用である。

すなわち、下記式（１）の化合物およびその製薬上許容
される塩は、有用な鎮痛剤であり、また向精神薬である
。

　　　　６ ［式中 Ｒ１は水素、ヒドロキシ、　Ｃ，−Ｃ，アルコキシまた
はＣ，−Ｃ，ユアルカノイルオキシ。

Ｒユは水素ｅ　Ｃ１’７アルキル、　Ｃ２−０６アルケ
ニルメチル、（Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル）メチル。

（ｐはθ、／または２．Ｙは−ＣＯ−，−ＣＨ（ト）−
２−ＣＨニー＃　　０　１・−５−または−ＮＨ−（但
し、Ｙが−ｏ−、−ｓ−または−ＮＨ−のとき、ｐは２
であり。

Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−のとき、ｐはθではない）、Ｚは
０またはＳ　、　Ｒ，はｃ、−Ｃ，フルキルチオ、ニト
ロ。

アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ＊　水素５Ｃ
２−９アルキル、　Ｃ，−Ｃ４，フルコキシまたはハロ
。

Ｒ４は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、　Ｃ，−Ｃ，アルコ
キシまはハロ、へは水素またはメチル）。

Ｒ１はＣ１−９アルキルまたは水素。

ｎは／または２を表わす。］ 本発明の別の側面では９式（１）の化合物またはその製
薬上許容される塩を製造する方法が提供される。この製
造方法は。

（ａ）式（ＩＩ） で表わされる化合物を還元して式（Ｉ）におい−てＲ１
が水素である化合物を得るか。

υ）工程（ａ）の式（ｎ）においてＲ１が水素またはＣ
１−９アルコキシである化合物を有機金属化合物と反応
させて式（１）においてＲ３がＣ，−Ｃ，アルキルであ
る化合物を得るか。

（Ｃ）式（１）においてＲ２がＣ，−Ｃ，アルコキシま
たはＣ，−Ｃ，ユアルカノイルオキシである化合物を加
水分解するかまたは還元して式（１）においてＲ１がヒ
ドロキシである化合物を得るか。

（ｄ）式（１）においてＲ２がヒドロキシである化合物
をアシル化またはアルキル化して式（１）においてＲ１
がアルカノイルオキシまたはアルコキシである化合物を
得るか。

（０式（１）においてＲユが−ｃｏｏｗ　（ｗはＣ７−
９ア八 （ｆ）式（１）においてＲユが水素である化合物をアル
キルハライドと反応させるかまたはアシルハライドと反
応させた後還元して式（１）においてＲユが水素以外で
ある化合物を得るか。

（→必要に応じて、上記（ａ）ないしくｆ）の生成物を
造塩反応に付することから成る。

ここで、〃Ｃ１−９アルキル〃とは炭素数／ないしょの
直鎖もしくは分枝のアルキル基を意味し。

メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル。

ｔ−ブチル、ヘキシル、オクチルを含み、また〃Ｃ，−
Ｃ４１Ｃルール〃および〃ＣニーＣ，フルキル〃をも含
む。〃９−　Ｃ，アルケニルメチルＩとは炭素数２ない
し乙の直鎖もしくは分枝のアルケン基が結合しているメ
チル基９例えば２−プロペニル（アリル）、２−ブテニ
ル、３−ブテニル、２−ペンテニルヲ意味スる。＃（Ｃ
，−Ｃ，シクロアルキル）メチル〃とは炭素数３ないし
どの飽和脂環で置換されたメチル基２例えばシクロプロ
ピルメチル、メチルシクロプロピルメチル、シクロブチ
ルメチル。

シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル。

／−，２−，３−もしくはグーメチルシクロヘキジルメ
、チル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル
を意味する。

ｔｒ　Ｃ，Ｃ４，フルコギシ〃とは炭素数／ないしグの
直鎖または分枝の脂肪族エーテル基であって９例えはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、　５ｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シを意味し、〃Ｃニーｑアルコキシ〃を含む。

〃Ｃ７−Ｃ１２アルカノイルオキシ〃とは炭素数７ない
し／２の直鎖もしくは分枝の脂肪族アシルオキシ基９例
えばホルミルオキシ、アセトキシ、プ　　　　　　・ロ
ピオニルオキシ、ペンタノイルオキシ、弘−ブチルオク
タノイルオキシ、ラウロイルオキシを意味する。

〃ハロ〃とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを
意味する。

上記製薬上許容される塩は、第四級アンモニウム塩を含
み、前記式で表わされるアミン塩基と酸により、形成さ
れる。この塩には、塩酸、硝酸。

リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜
リン酸などの無機酸から誘導される塩、脂肪族モノまた
はジカルボン酸、フェニル＠換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸またはアルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族また
は芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される塩が含
まれる。この種の製薬上許容される塩には、硫酸塩、ピ
ロ硫酸塩。

重硫酸塩、亜硫酸塩９重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、
−水素リン酸塩、二水素すン酸塩、メタリン酸塩、ピロ
リン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩。

ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン
酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸
塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ス
ペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩
、マンデル酸塩。

ブチン−４ゲージ酸塩、ヘキシン−４６−ジ酸塩。

’％、−ｊ’＜’＜＼ＸＫ＼＼阪＼＼安息香酸塩、クロ
ロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩
、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩。

フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、
キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、フェニル酪酸塩。

クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコー
ル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−／−スルホン酸塩
、ナフタレン−２−スルホン酸塩が含まれる。

〃製薬上許容される塩〃とは、温血動物の化学療法」−
有用な塩のことである。

塩基から塩を製造するのに用いられる通常の非反応性溶
媒には９例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、酢酸エチルが含まれる。第四級塩は、一
般に、同様の方法で塩基を。

硫酸メチル、ヨウ化メチル、臭化エチル、ヨウ化プロピ
ルなどの硫酸アルキルまた、はハロゲン化アルキルと反
応させることによって製造される。

無機酸塩、特に塩酸塩が好ましい。

本発明の好ましい化合物を次に掲げる。

ａ）　　Ｒ，がＣ，−Ｃ，フルコキシ、特にメトキシで
あるもの。

ｂ）　　Ｒ，がヒドロキシであるもの。

ｃ）　　Ｒ２が水素であるもの。

ｄ）　　ＲユがＣ，−Ｃ４，フルキル、特にメチルであ
るもの。

ｅ）　　Ｒ２がＣニーｑアルケニルメチル、特にλ−プ
ロペニル（アリル）であるもの。

ｆ）　　Ｒユがシクロプロピルメチルであるもの。

ｇ）　　Ｒ，Ｌが 特に２−フェニルエチルであるもの。

ｈ）　　Ｒ，が水素であるもの。

ｉ）ｎが／であるもの。

特に好ましいのは分子の９位にＲ１を有する化合物であ
る。

橋頭のｌＩａと／θｂによる環はシスの関係にあり、４
ａ位とｌＯｂ位の炭素は不斉炭素であるため、光学異性
体混合物、すなわちシスー旧体を生じさせる。式（ｆ）
はシス−ｄｌ　　体および個々の光学異性体すなわちシ
ス−１体およびシス−６体を含むように意図されている
。というのは９個々の異性体およびそれらの混合物の相
互間でアゴニストおよび拮抗体としての活性に相当な差
異があるとしても、現時点での知見に従えば個々の異性
体および異性体混合物のすべてが、向精神薬として、そ
して鎮痛性アゴニストまたは鎮痛性拮抗剤として有用で
あるからである。Ｒヨが水素でないときは、さらに７個
の不斉中心が存在することになるが、これによって生じ
る異性体およびそれらの混合物も本発明の意図するもの
である。

本発明の新規化合物は９図Ｉに従って製造される。

（以下余白） 匡　　　　　　　　　　　　　　　　−図ＩにおいてＲ
，、Ｒ３およびｎは前記と同意義を有し、Ｒ；は水素ま
たはメトキシ、ＲつはＣ，−Ｃ，アルコキシまたはＣ／
−Ｃ／２アルカノイルオキシ、Ｘはクロロ、ブロモまた
はヨード、ＷはＣ，−Ｃ４，ｙルキル、ベンジルまたは
フェニルを表わす。

／−テトラロン（Ａ）　（Ｒ’、はメトキシまたは水素
）を常法によってメチル・グリニヤー試薬と反応させて
対応するＲ；−置換−／−ヒドロキシー／−メチル−１
２，３，’ｌ−テトラヒドロナフタレン（Ｂ）とする。

ヒドロキシ中間体（Ｂ）を、ベンゼン、キシレン、トル
エンなどの溶媒中９通常高温で、水の脱離を起させる脱
水剤９例えばポリリン酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などで処理すると。

脱水が起ってＲ；−置換−／−メチル−３，’Ｉ−ジヒ
ドロナフタレン（Ｃ）が生成する。後者を２当量のホル
ムアルデヒドと適当なヘーアミンでアミノメチル化する
とＲ；−置換−３−Ｒ２−置換−１２，３，久ム乙−へ
キサヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン（Ｄ）が得られ、
これはその後のすべての変換に必要な中間体である。

叫−置換−３−Ｒ２−置換−／：　２．３．　’Ａム乙
−ヘキサヒドロベンズ［ｆ］イソキノリンの）を、適当
な溶媒２例えばエーテル類、テトラヒドロフラン。

炭化水素類（ヘキサンなど）を用い、好ましくは　　　
　　ｉ低温（０°Ｃないし一７１°Ｃ＞で、ｎ−ブチル
リチウム、ナトリウムアミド、メチルリチウムのような
強塩基で処理し、得られたアニオンの溶液を所望のアル
カン・シバライドＸＣＨ，（ＣＨ，）　ｎＣＨ，Ｘ’を
溶かした溶液に加えると対応するＲ；−置換−１０ｂ−
ハロアルキル−３−Ｒ２＝置換−／：　２．３．ムロ、
／θｂ−へキサヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン（Ｅ）
が得られる。前記シバライドの式中、ｎは／または２で
あり、ＸおよびＸｏはそれぞれクロロ、ブロモまたはヨ
ードを表わす。ＸとＸｏが同じであっても反応は進行す
るが、ＸとＸｏは異なっている方が好ましく、特にＸと
Ｘｌめいづれか一方がクロロで他方がブロモである場合
が好ましい。従って、好ましい化合物−は、／−ブロモ
−３−クロロプロパンおよび／−ブロモ−弘−りロロブ
タンである。ＸとＸｏが異なる場合に得られる化合物（
Ｅ）は、原子量が小さい方のハロゲンＸの基を有してい
る。例えば、ブロモクロロアルカンを用いた場合、得ら
れる化合物（Ｅ）はクロロ誘導体である。

ハロアルキル中間体（Ｅ）は、非反応性溶媒中でヨウ化
アルカリ金属と共に加熱して架橋中間体０に変換する。

この処理により、プロパノ−またはブタノ−架橋環が生
成し、ヨウ素イオンと結合しているイミニウム部分に二
重結合が転位する。適当な非反応性溶媒としてはアセト
ニトリル、ジオキサン、ジグライムなどが挙げられる。

ヨウ化アルカリ金属としては、ヨウ化カリウムまたはヨ
ウ化ナトリウムを用いるとよい。本反応は９通常は。

ｔθ°Ｃないし反応液の還流温度で実施するが、還流温
度は反応を促進するので好ましい。還流の条件下におい
て２本反応は、溶媒および用いるアルカン・シバライド
の性状に依存して乙ないし４ｔｌｒ時間で通常は完了す
る。

ヨウ化イミニウム中間体（Ｆ）は、導入すべきＲ８基の
性状によって幾つかある内のいづれかの方法で化合物（
Ｇ）に変換する。目的化合物が式（１）に１づいてｔ位
が置換されていない（Ｒ，は水素）化合物である場合は
、中間体（Ｆ）を当業者によく知られている多数の方法
のいづれかで還元する。殊に。

この還元は、ハイドライド還元剤９例えば水素化ホウ素
ナトリウム、ジボラン、水素化アルミニウムリチウム、
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウムを用いて実施される。ハイドライド還元反応は、
一般に、適当な溶媒９例えばジエチルエーテル、ジプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライムのよう
なエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパツ
ールのようなアルコール類の存在下に実施される。還元
をより効率よく行うｔこめに必要なら、ギ酸、酢酸など
の弱酸を反応混液に加えてもよい。好ましい還元方法は
９例えば、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、
水素化ホウ素ナトリウムでヨウ化イミニウム誘導体を処
理することからなる。

使用される還元剤の量は広い範囲で変り得る。一般に、
使用される還元剤の量はヨウ化イミニウム誘導体に対し
て過剰であり２通常約１モルないし約７０モル過剰とす
るが、必要あればこれより多くも少なくもできる。本反
応は通常約／ｆθ°Ｃ以下で実施されるが、詳細な温度
は重要ではない。

せて、約ｊθ°Ｃないし約７３；Ｏ′Ｃとするのが好ま
しい。通常９反応は約７時間ないし約を時間で完了する
。生成物は９例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水酸化アンモニウムなどの塩基水溶液を加えて反応混
液をアルカリ性とし９例えばジエチルエーテル、酢酸エ
チル、ジクロロメタン−などの水非混和性有機溶媒でこ
のアルカリ性の水性反応混液を抽出することによって回
収される。

ヨウ化イミニウム化合物（Ｆ）の還元はまた。水素化に
よっても実施される。水素化は、好ましくは９例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタノー
ル、水、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非反
応性溶媒中、中性、酸性または塩基性の条件下に実施さ
れる。特定の溶媒を使用することは重要ではないが、ヨ
ウ化イミニウム誘導体が少なくとも部分的に溶解し得る
溶媒を用いることが好ましい。水素化は２例えばラネー
ニッケル、酸化白金、白金、パラジウムなどの適当な触
媒と炭素、硫酸バリウムのような適当な担体を用いて実
施する。本工程にとって特定の反応条件は重要ではない
が、水素化は一般に約２！ｉ′Ｃないし約２０θ°Ｃの
温度において、水素圧約２θないし約／θＱ　ｐｓｉで
実施される。

また、化合物（Ｆ）をグリニヤー試薬（Ｒ，ＭｇＸ）ま
たはリチウム試薬（Ｒｓ　Ｌ　ｔ　）　（ＲＪおよびＸ
は前記と同意義を有する）と常法により反応させて本発
１１３０　＋　−Ｒ，−置換化合物を得る。

例えば、臭化水素酸と酢酸あるいは三臭化ホウ素を用い
る既知方法によってメトキシ基（ｃ、Ｒ；＝メトキシ）
を開裂させて対応するフェノールとすることにより式σ
Ｄの化合物を得る。このようなエーテルの開裂はよく知
られている。例えば、米国特許３，３２１ＡＩ３９号参
照。このフェノール化合物は、鎮痛剤として有用であり
、またＣ、−Ｃ，アルコキシおよびＣ，−Ｃ，ユアルカ
ノイルオキシ誘導体（Ｊ　、　Ｒ汁Ｃ２−９アルコキシ
＊Ｃｉ”ｉ２アルカノイルオキシ）への中間体でもある
。これらのフェノールは、必要に応じて水酸化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化マグネシ
ウムなどの酸結合剤の存在下にＣ，−Ｃ，アルキルハラ
イド（Ｃ，−Ｃ，アルキルおよびハライドについては前
記の定義のとおり）でアルキル化して、適当なアルコキ
シ−置換−３−Ｒニー置換生成物＜Ｊ、ｒｅ、−Ｃ，−
Ｃ４，フルコキシ）を得る。普通は、各等モル量のフェ
ノールとアルキル化剤を、約θ℃ないし溶液の還流温度
、好ましくは常温において、好ましくはアミド類（ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセ１−アミドなと）また
はスルホキサイド（ジメチルスルホキサイドなど）など
の不活性溶媒中で攪拌する。アルカノイル誘導体もまた
同様にして。

フェノールに適当なＣ／　　’／Ｊアルカノイルハライ
ドを作用させて、弐〇）　　＜Ｒ’、　＝ｃ、−ｃ、２
アルカノイルオキシ）で表わされる化合物を得ることに
より製造される。

また、適当な置換−／、　２３．　ｌＡｉ乙−へキサヒ
ドロベンヌ’　［ｆ］イソギノリン（ＧｙｌｊにＲニー
メチル）は、これをハロホルメートと反応させてカルバ
メート（Ｋ　、　Ｗ−Ｃ，−’Ｃ，アルキル、ベンジル
、フェニル）とし２次いで塩基で処理して第二級アミン
とすることにより脱メチル化し、対応する３−水素化合
物（Ｌ）を得る。この型式の反応は、Ａｂｄｅｌ−Ｍｏ
ｎｅｎ　、　Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ　’ｔ　Ｊ、　Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｍ　、　／　！；　、　２θざ（／　９７
．２）　　にさらに詳しく述べられている。具体的には
９例えばフェニルクロロホルメート、エチルブロモホル
メートまたはベンジルクロロホルメートなどのハロホル
メートを第三級アミン、本件の場合には例えば３−メチ
ルイソキノリン誘導体と反応させてカルバメルトを得る
ｉ反応は、一般にジクロロメタン、クロロホルム、アセ
トン、酢酸エチルのような非反応性溶媒中で実施する。

温度は通常約２θ０°Ｃ以下とし９反応は約／ないし約
５時間で実質的に終了する。生成物カルバメート（Ｋ）
は単に溶媒を留去することによって単離され、それ以上
の精製は一般に不要である。カルバメート（埒は、適当
な塩基９例えば水酸化すトリウム水溶液または炭酸カリ
ウム水溶液を作用させることにより３−水素化合物に変
換される。この際、カルバメートを溶解させるために９
通常適当な有機溶媒を加える。適当な有機溶媒には、エ
タノール、メタノールのようなアルコール類およびジオ
キサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類が含ま
れる。加水分解反応は、約ｓｏ′ｃないし約／３０”Ｃ
で実施した場合、一般に約７２ないし約３６時間で完了
する。生成物は、ジエチルエーテル、メチレンクロライ
ドなどの適当な溶媒で水性反応混液を抽出することによ
り単離される。

この非置換化合物（Ｌ）は、クロマトグラフィー。

結晶化、蒸留などの方法によりさらに精製され得る。

これらの３−水素化合物（Ｌ）は有用な鎮痛剤であり、
また常法によって対応するメトキシ−Ｒ；−置換−３−
Ｒ２−置換−／：２３．　ｌＡ４乙−ヘキサヒドロベン
ズ［ｆ］イソキノフラＧ神に変換されあるいは臭化水素
酸と酢酸を用いてメトキシ基を開裂させることによりフ
ェノール（Ｎ）に導かれる。このフェノール（Ｎ）は次
いでＲ２−ハライドで前記のようにして３位をアルキル
化して化合物（Ｐ）を得てもよく、さらに必要に応じて
フェノール位を１＜’、−ハライドでアルキル化して化
合物（Ｑ）を得てもよい。

フェノール誘導体（Ｒ２＝ヒドロキシ）および多くの３
−水素誘導体（Ｒニー水素）のアルキル化は。

常法により、酸結合剤の存在下に適当なアルキルハライ
ドを用いて実施される。反応材は一般におよそ等モル量
を用い、好ましく有機溶媒中で混合する。一般的に使用
される溶媒には、ジメチルホ　　　　゛ルムアミド、ジ
メチルアセトアミ・ドのようなアミ、いや’５　、ｌ　
ｆ　、ＩＬ／　７．ＪＬ／オヤッ６．。よう４３，９オ
ヤ　　　１サイド類が含まれる。一般に、酸結合剤とし
て作用する塩基が反応混液に加えられる。典型的な塩基
には、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化マグ
ネシウム、トリエチルアミンなどが含まれる。アルキル
化は、約２０　’Ｃないし約／２０’Ｃで実施した場合
、一般に約７ないし約７６時間で完了する１、生成物は
一般的方法によって単離し。

必要ならさらに精製される。Ｒ７がヒドロキシでありＲ
，が水素であるときは、１モル当量のハライドで３位が
選択的にアルキル化されるが、それ以上のハライドを用
いるとフェノール位のアルキル１ＣＪも起る。

ある種のＲ，置換基の導入は、また３−水素誘導体を適
当なアシルハライドで処理し、得られたカルバメートを
還元することによっても遂行され得る。この方法は、窒
素原子に隣接する位置にメチレンを有する場合に利用さ
れる。例えば、　　（Ｃ，−９シクロアルキル）メチル
化合物は、　Ｃ３−、−Ｃ，シクロアルキルカルボン酸
ハライドを用い２次いで還元することにより製造される
。２−フェニルエチル基は、フェナセチルハライドを用
い９次いで還元することにより導入される。通常、カル
ボン酸クロライドは、トリエチルアミン、炭酸水素ナト
リウムのような酸除去剤の存在下、ベンゼン、ジメチル
スルホキサイド、ジオキサンのような溶媒中で用いられ
る。カルバメート中間体を単離し。

例えばテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチ
ウムでメチレン化合物に還元する。同様にして、　Ｒ，
ｊｉ置換基おいてＹが−ｃｏ−であるときは。

これを部分的にあるいは完全に還元することによって対
応するアルコールまたはメチレン化合物に変換し得る。

図／において、／−テトラロンおよび弘種類のメトキシ
テトラロン（Ａ）のすべてが市販されており９本発明の
対応する水素およびメトキシ化合物（Ｇ）を得ることが
できる。この化合物は、メトキシ化合物の対応するフェ
ノールへの開裂およびこれに続くアルキル化またはアシ
ル化によって９本発明のＲ；置換化合物を効果的に製造
することを可能にする。当業者には明らかであるように
、この一連の反応において、他のアルコキシテトラロン
を原料として用いて、対応する本発明化合物を直接得る
こともできる。化合物（Ａ）のヒドロキシ体やアシルオ
キシ体は、副反応を起すため原料として利用することは
できない。

本発明によって提供されるヘキサヒドロベンズ［ｆ］イ
ソキノフラ類としては次のような化合物が挙げられる。

／：　２．３．　ｌＡ４６−ヘキサヒドロ−３−シクロ
プロピルメチル−ざ−エトキシ−≠ａ、／θｂ　−プロ
パノベンズ［ｆ］イソキノリン。

／：　２　ｓ、　ｘｉ、ムロ−へキサヒドロ−３−ベン
ジル−％ａ、１０ｂ　−プロパノベンズ［ｆ］イソキノ
リン−９＝オール。

ｌ　２．３．　ｌＡ５．乙−へキサヒドロ−１ｌｔａ　
、　／θｂ　−プロパノベンズ［ｆ］イソキノリン。

／：　２．３．　ｌＡｊ　４−へキサヒドロ−２−メト
キシ−ｇａ、／Ｑｂ−プロパノベンズ［ｆ］イソキノリ
ン。

４２．４乞ムロ−へキサヒドロ−３，弘−ジエチル−７
−メドキシーｇａ、／θｂ−ブタノベンズ［ｆ３イソキ
ノリン。

１２、３．　ｌＡｔ、乙−へキサヒドロ−３−メチル−
ざ−アセトキシ−朔、１ｏｂ−ブタノベンズ［ｆ］イソ
キノリン。

７２、３．　’Ｉ−，ムロ−ヘキサヒトローダ−メチル
−／θ−ｎ−プロポキシー１ｌ−ａ、１０ｂ　−プロパ
ノベンズ［ｆ］イソキノリン。

／：　２．３．　乞ム乙−へキサヒドロ−’＋ａ、／θ
ｂ−ブタノベンズ［ｆ］イソキノリン。

４２、ａ久ム乙−へキサヒドロ−３−（２−フェニルエ
チル）−クーオクチル−ざ−アセトキシ−Ｖａ　、　１
０ｂ　　−ブタノベンズ［ｆ］イソキノリン。

／：　２．３．　＠　Ｊ乙−へキサヒドロ−３−ｔ−ブ
チル−４ｔａ、／θｂ−ブタノベンズ［ｆ］イソキノリ
ン−７−オール。

／：　２．３．１Ａｊ　６−へキサヒドロ−３−シクロ
ペンチルメチル−グーエチル−！ａ、／θｂ−フロパノ
ベン・ズ［ｆ］イソキノリン。

に２．３．４’、　Ｊ乙−へキサヒドロ−３−オクチル
−２−メトキシ−’＋ａ、／θｂ−ブタノベンズ［ｆ］
イソキノリン。

１２．３．’ｌ、ム乙−へキサヒドロ−７−ニトキシー
１１ｔａ、１０ｂ　−ブタノベンズ［ｆ］イソキノリン
。

／：２３．　ｌＡ４乙−ヘキサヒドロ−３−シクロヘキ
シルメチル−ｇａ、７θｂ−ブタノベンズ［ｆ］イソキ
ノリン−ざ−オール。

／、２．３．ｌＡムロ−ヘキサヒト０−％ａ、／θｂ−
ブロバノベンズしｆ］イソキノリン−？−オール。

／、　２．３．　’ｌ、　３．乙−ヘキサヒドロ−３−
イソプロピル−グーへキシル−１Ｉ−ａ、１０ｂ　ブタ
ノベンスジｆ」　イソキノリン。

／：　、２．３．　ｔｉ、−乞６−へキサヒドロ−３−
シクロへブチルメチル−グーブチル−＋ａｌ／θ）〕−
プロパ、ノベンズＩＬｆ］イソキノリン。

ｌ　２．３．　’Ａ式６−へキサヒドロ−３−メチルー
／θ−工ｌ・キシー弘ａ、１０ｂ−プロパノベンズにｆ
ｊイソキノリン。

１２、３．　ｌＡ４６−へキサヒドロ−ｇ−メトキシ−
ｇａ、／θｂ−プロパノベンズ［ｆ］イソキノリン。

１２、ユ久式乙−へキサヒドロ−３−＜４’−メチルシ
クロヘキシルメチル）−４ｔａ、／θ１）−ブタノベン
ズ［ｆ］イソキノリン−／θ−オール。

／：　２．３．　’Ａふ６−ヘキサヒドロ−ダニプロピ
ル−４ｔａ、／θｂ−プロパノベンズ［ｆ］イソキノリ
ン。

／、　２．３．　ｌＡ４　ｇ−ヘキサヒトｏ−９ａ、／
Ｑｂ　−ブタノベンズ［ｆ］イソキノリン−９−オール
。

に２．３．　’Ａム乙−ヘキサヒドロー３−（３−ブテ
ニル）　　　ｑ　ｅｘ　＊　７θ１〕−ブタノベンズ［
ｆ］イソキノリン。

１２、、３．１１．　弐乙−ヘキサヒドロー３−メチル
−％ａ。

／θ１）−フロバノベンズＬｆＩｌイソギフランーデー
オル。

Ｘ≦’、　３．４／、　ｊ乙−へキサヒドロ−グーメチ
ル−／θ−イソプロポキシー！ａ　、　１０ｂ−プロパ
ノベンズ［〔］　イソキノリン。

１２、３．　ＩＩ、　３；、乙−へキサヒドロ−３−シ
クロブチルメチル−ＩＬｔａ　、　１０ｂ−プロパノベ
ンズ［ｆ］イソキノリン−１０−オール ／：、２．３．ｌＡｓ、乙−ヘキサヒドロ−３−ベンジ
ル−グーオクチル−／θ−ホルミルー＜４１．＃）ｌ）
−ブタノベンズｔＤイソキノリン。

／クユ臓ムローへキサヒトクー３−へキシル〜７−（弘
−ブチルオクタノイルオキシ）〜４ａ。

／θｂ−プロパノベンズＬｆ］イソキノリン。

／：　２．３．スム乙−ヘキサヒドロー３−メチル−４
／、ａ。

１Ｏｂ−ブタノベンズ［ｆ］イソキノフラーワデーール
。

／、　２．３．　’Ａ弐６−へキサヒドロ−／θ−メト
キシー４ｔａ、１０ｂ−ブタノベンズ［ｆ］イソキノリ
ン。

ｌ　２．ｊｔＡ式６−へキサヒドロ−３−エチル−ｔ−
へブチル−ｇａ、７θｂ−プロパノベンズ［ｆ］イソキ
ノリン−７−オール。

１２、３．　久、５；乙−ヘキサヒドロ−７−メトキシ
＝Ｑａ、／θｂ−プロパノベンズ［ｆ］イソキノリン。

ｌ　２．３．　ｌＡ、５；乙−へキサヒドロ−３−プロ
ピル−ｇａ、＃）Ｉ）−プロパノベンズ［ｆ］イソキノ
リン。

１２、３．　’Ａ弐６−へキサヒドロ−３，ゲージメチ
ル−７−オフタライルオキシ−！ａ　、　１０ｂ−ブタ
ノベンズ［ｆ］イソキノリン。

１２．３．乞工乙−ヘキサヒドロ−３−（グーエチルヘ
キシル）−７−プタノイルオキシー！ａ、／θｂ−ブタ
ノベンズ［ｆ］イソキノリン。

４２、ジｌＡムロ−へキサヒドロ−３−Ｅ２−＜３゜グ
ージメトキシフエノキシ）エチル］−≠−メチル−！ａ
、＃７ｂ−プロパノベンズ［ｆ］イソキノリン。

１２、３．　’Ｉ、求６−へキサヒドロ−３−（ｊ−メ
チル−２−フリルメチル）−７−ボルミルーグａ。

１０ｂ−ブタノベンズ［ｆ］イソキノリン。

１２、３．　ｌＡ３．乙−ヘキサヒドロ−弘−プロピル
−デープロポキシー４’ａ、１０ｂ−プロパノベンズ［
ｆ］　イソキノリン。

／、　、２．３．　’ｌ、ムローヘキサヒドロー３−メ
チル−１０〜ラウロイルオキシ−４ａ、／θｂ−ブタノ
ベンズ［ｆ］　イソキノリン １２、３．　’Ａ改６−へキサヒドロ−３−［，２−（
３−メチル−２−フリルメルカプト）エチル］−り〜プ
ロピルー４ｚａ、１０ｂ−ブタノベンズ［ｆ］イソキノ
リン−９−オール。

１２、３．　ｌＡＪ乙−へキサヒドロ−３−シクロへブ
チルメチル−ｑ−メチルーデーメトキシークａ。

／θｂ−ブタノベンズ［ｆ］イソキノリン。

ｉ　２．３．　／４　ｊ　６−へキサヒドロ−３−＜３
．ゲージクロロベンジル）−４−プロピオニルオキシ−
４ａ。

／θｂ−プロパノベンズ［ｆ］イソキノリン。

１２．３．久Ｓ６−へキサヒドロ−３−ヘキシル−Ｑａ
、／θｂ−プロパノベンズ［ｆ］イソキノリン−７−オ
ール。

ｌ　２．こｌＡ広乙−へキサヒドロ−３−Ｃ２−Ｃグー
クロロアニリノ）エチル］−９”−アセトキシ−グミ、
／θｂ−ブタノベンズ［ｆ］イソキノリン。

ｌ　、２．３．　’Ａ弐工乙へキサヒドロ−３−（グー
メチル−２＝チエニル）メチル−グーメチル−Ｖａ。

／θｂ−プロパノベンズ［ｆ］イソふノリンーざ一オー
ル。

１２３、　ｌＡ、５；乙−へキサヒドロ−３−ベンジル
−７−プトキシー４１ａ、１０ｂ−プロパノベンズ［ｆ
］イソキノリン。

１２．３．’Ｉ、ム乙−へキサヒドロ−３−［３−Ｃ４
を一ヒドロキシフェニル）プロピル］−を一エチルーｇ
ａ、／θｂ−ブタノベンズ［ｆ］イソキノリン。

／、２，３．’／−、！；、乙−へキサヒドロ−３−［
３−＜２−フリル）プロピル］　−４ａ、／θｂ〜ブタ
ノベンズ［ｆ］イソキノリン−ざ−オール。

１２．３．’／！、３；、乙−へキサヒドロ−弘−ヘブ
チル−／θ−ブタノイルオキシーＩＩａ、／θｂ−ブタ
ノベンズ［ｆ］イソキノリン−ＩＯ−オール。

１２、３．１ＡＪ６−へキサヒドロ−３−（３−メチル
ベンジル）−サーデカノイルオキシー％ａ、／θｂ−プ
ロパノベンズ［ｆ］イソキノリン。

７２３、　ＩＩ、５乙−へキサヒドロ−３−（３−アミ
ノベンジル）−４−（１−エチルヘキシル）−９−アセ
トキシ−Ｉｌａ、１０１）−プロパノベンズ［ｆ］イソ
キノリン。

４２ユ久工乙−へキサヒドロ−３−［２−Ｃ２−チェニ
ル）エチル］−≠ａ、／θｂ−ブタノベンズ［「］イソ
キノリン−７−オール。

１２、３．　Ｉｆ、　３．乙−ヘキサヒドロ−７−ヘキ
サツイルオキシー弘ａ、１０ｂ−プロパノベンズ［ｆ］
インキ、フラン。

４２、３’Ｉ、工乙−へキサヒドロ−３−（２−メトキ
シ−ｑ−メチルメルカプトベンジル）−グａ。

１０ｂ−ブタノベンズ［ｆ］イソキノリン−７−オール
。

１２、３．　ＩＡ弐工乙へキサヒドロ−３−（３−フェ
ニルプロピル）−クーメチル−’ｌ　ａｓ　／θｂ−プ
ロパノベンズ［ｆコイソキノリン。

ｉ　、２．３．　ＩＡｊ　６−へキサヒドロ−３’−［
３＝＜’Ｉ−＝トリフルオロメチルフェニル）プロピル
コー１０−メトキシ−％ａ　、　＃７ｂ−ブタノベンズ
［ｆ］イソキノリン。

／　２．、３．　’ｌ、弐乙工乙キサヒドロ−３−（弘
−フルオロベンジル）−ｔ−イソプロピル−７−アセト
キシ−％ａ、／θｂ−ブタノベンズ［ｆコイソキノリン
。

１２、３．　’Ａ弐６−へキサヒドロ−３−アリル−７
−ペンタノイルオキシ−Ｖａ、／θｌ〕−プロパノベン
ズ［ｆコイソキノリン。

１２．３．’ＩＩ、ｔ−ヘキサヒＦｏ−３−Ｃ２−Ｃ３
゜ｔ−ジメチルフェニル）エチル］−ｐａ＊／θｂ−プ
ロパノベンズ［ｆ］イソキノリン−ざ−オ、−ル。

本発明化合物は９価値ある向精神薬ないしは鎮痛剤であ
って、動物における疼痛の治療に用いられる。式（１）
の化合物の鎮痛活性は９例えば標準的なマウスのライジ
ング検定（ｗｒｉｔｈｉｎｇ　ａｓｓａｙ）で比較する
と、メペリジンのそれに匹的する。この化合物は、マウ
スにおける試験では、〃モルヒネ様〃ではなく、麻酔拮
抗剤様の性質を示す。

本発明によって提供される化合物の鎮痛活性は標準的な
ラットのテール・ジャーク検定（ｔａｉｌｊｅｒｋ　ａ
ｓｓａｙ）およびマウスのライジング検定によって測定
された。

マウスのライジング検定 腹部筋肉の収縮、後肢の伸張および体躯の回転によって
特徴づけられるライジングを、Ｃｏｘ標準系の雄白色を
マウスに誘発させた。すなわち９体重／Ｉ−２’ｌｆの
マウスを一夜絶食させ、被検化合物をアラビヤゴムに懸
濁して（５％）胃管（ｇａｖａｇｅ　）により投与し、
６０分後に酢酸（０６０％）を腹腔内投与してライジン
グを誘発させた。各処置群は、／群ｊ匹とした。酢酸投
与の５分後から７０分間ライジングの総数を観察した。

コ、シトロール群では、観察時間中にグθないし６０回
のライジングが見られた。

表■に９本発明化合物について得られた検定結果を示す
。マウスライジング検定の結果は、被検動物に誘発させ
たライジングを５０％阻止するのに必要な被検化合物の
有効用量（ＩＩＩｇ／ｋｇ）ＥＤ’、　０として示しで
ある。結果は、右側欄に、皮下投与（！；。

ｃ、　）および経１」投与（ｐ、ｏ、）の両方について
、標準化合物メペリジンと対比して示されている。

表Ｉ ／　　　　　／７　　　　　２３ ２　　　　　２、’ｌ　　　　　／７ ３　　　　　　　３乙　　　　　　　　　６６弘　　　
　５２７ｇ 乙　　　　　　　　　　　　乙θ　　　　　　　　　　
　　＞ｆ０７　　　〉ざ０　　　　〉ざＯ と　　　　　　　　２３　　　　　　　　　６ｇメペリ
ジン　　　　　２ｆ　　　　　　　２／本発明はさらに
、上記式の化合物を含有する医薬製剤を提示する。この
製剤は、混血動物における疼痛を治療するのに有用であ
る。意図されている製剤は本発明化合物の鎮痛的に有効
な用量と。

多くの製薬上の賦形剤、補助剤、担体から選ばれた成分
を組合せてなるものである。この種の製剤に一般に使用
される代表的な賦形剤には、ラクトース、シュクロース
、澱粉、微結晶セルローズ。

硫酸カルシウム、安息香酸ナトリウムが含まれる。

代表的型剤は、約／ないし約３θ％（重量）の活性成分
を含む。製剤は、経に１投与の便宜のために錠剤にｉ淀
しまたはゼラチンカプセルに充填されてもよい。また、
製剤は、静脈注射または筋肉注射用に滅菌水または食塩
水に溶解し、適当なバイアルに入れてもよい。

本発明の化合物は価値ある鎮痛活性を示し、疼痛の治療
と有用である。本発明はまた・９本発明化合物の鎮痛的
に有効な量を投与することにより動物に疼痛の鎮圧を起
させる方法を提供する。典型的な用量は、一般に動物の
体重に対して約Ｏｊないし約／５ｏｎｙ／ｋｑの範囲で
ある。好ましい用量は約／、０ないし約３ＯＮ／ｋｌｊ
である。この治療方法は２本発明の鎮痛性化合物を、経
口的または非紅口的に投与することによって遂行され得
る。好ましい投与経路には、経口投与および筋肉内投与
が含まれる。また、適切に製剤された活性化合物を、必
要なら、皮下投与することもできる。治療法の具体例と
しては、乙２．３．　久３．乙−ヘキサヒドロー？−メ
トキシ−！ａ、＃７ｂ−プロパノベンズ［ｆ］　イソキ
ノリン・塩酸塩約！θｑを食塩水約／ｙｚｌに溶かした
製剤を、鎮痛治療を必要としている疼痛を持つ患者に一
日に／ないしｔ回投与する。

本発明の各側面をより完全に説明するために。

以下に非限定的実施例を掲げる。

参考例／ ７−メドキシー／−テトラロン２０ざざｇ（７２モル）
を無水エーテルｌｌ００ｙｔｔｌに溶かした溶液を臭化
メチルマグネシウム／７＆ｌＩＣ１，！；モル）を無水
エーテルｊθｑｔｘｌに溶かした溶液に滴加した。全量
滴加後、３０分間加熱還流して塩化アンモニウム飽和溶
液２ｊθｍｌで反応を停止した。

得られる層を分離して有機層を水で９次いで塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、溶液を
蒸発乾固して黄褐色の固体／９１０ｇを得た。ヘキサン
から再結晶すると黄褐色の固体として標記化合物１ｇ９
ｔｉｙを得た。融点：およそ７ｊ〜７７°Ｃ０ 元素分析　リ２Ｈ１６０ユとして 計算値：　Ｃ，７４４９７；Ｈ，と３９実測値：Ｃ，７
４４乙ざ；Ｈ９ざ／２ 参考例２ ／−メチル−７−メドキシー３．ψ−ジヒドロナフタレ
ン ／−ヒドロキシ−／−メチル−７−メドキシーに２．ユ
≠−テトラヒドロナフタレン３６７２ｆ（１９モル）お
よびｐ−）ルエンスルホン酸弘θｇをトルエン≠ｌに溶
かした溶液を、　Ｄ＝ａｎ　５ｔａｒｋｔｒａｐ法によ
り水を採取しつつ一晩加熱還流した。

この反応液を水で数回洗浄し、塩化ナトリウム飽和溶液
で洗浄した。有機溶液を炭酸カリウムで乾燥し、蒸発乾
固して褐色の液体３グ５♂１を得た。

この液体をとｔ〜と６°Ｃで０　／　ａｍｌｌＦＩにて
減圧蒸留して無色の液体として標記生成物３／θ／ｇを
ｆξ−７こ。

元素分析　Ｃ７２Ｈ７やＯとして 計算値：Ｃ２と２．７２　；　Ｈ、と１０実測値：Ｃ９
ざ３．０２　；　Ｈ、７９ｇ参考例３ ／−メチル−７−メドキシー３．４ｔ−ジヒドロナフタ
レンｉａｉ／ｙ＜θに１モル）およびホルムアルデヒド
（３，２弘モル）の３７％溶液２１．３．　Ｏｆを酢酸
７θＯｙｇｌに溶かした溶液を攪拌下に３θ分間乙ｊ〜
７θ°Ｃに加熱した。温度を７０′Ｃ以下に保って、メ
チルアミン・塩酸塩／２３１ｆＣ１、す乙モル）を加え
、７０”Ｃで３時間攪拌した。

この溶液を室温まで冷却し、氷水／７！で希釈してエー
テル３×夕θθｓＩｌで洗浄した。水層をｊθ％水酸化
ナトリウム約ｊＯθｍｌで塩基性にし、エーテルで抽出
した。有機層を分取し、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発乾
固して黄色油状物質／６３．Ｉｆを得た。この油状物質
を／ｊθ乃至２０３；’Ｃでθ０／ＭｊＭＮｇにて減圧
蒸留して黄色油状物質として標記生成物ワ乙、２ｆを得
た。エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩を製造し、溶媒
を蒸発させ、エーテル／エタノールから再結晶して標記
生成物の塩酸塩を得た。融点：およそ２２９−２３２°
Ｃ０元素分析　Ｃ、、Ｈ、、Ｎｏ、　ＨＣｌとして計算
値：　Ｃ，６７，９９：Ｈ，７３９：Ｎ、左２７実測値
：　Ｃ，６７９９；）（，７３９；Ｎ、！；、０７ｎ−
ブチルリチウムをヘキサンに溶かしｔこｌ乙Ｍ溶液Ｃｆ
１９ｔｎｌ、０／３１モル）を、に２．３．　ｔＡ３：
乙−へキサヒドロ−３−メチル−９−メトキシベンズ［
ｆ］イソキノリン３０θｆを無水テトラヒドロフランｊ
θθｙｌに溶かした溶液に−／θ”Ｃで徐々に加えた。

得られる溶液を、／−ブロモ−３−クロロプロパンｌ、
’；Ｉｆｆ　（θ弘３２モル）ヲ無水ジエチルエーテル
グθθｍｌに溶かした溶液に一６θ〜−７０′Ｃで加え
た。この反応を塩化ナトリウム飽和溶液約Ｓθθｙｓｌ
で停止し、更にジエチルエーテル／ｌで希釈した。約θ
°Ｃまで暖まったら。

水層を分取しジエチルエーテル２１で抽出した。

エーテル層を合し、冷水ｊＯＯｍｌづつで３回洗浄して
／Ｎ浴塩酸乙Ｏθｍｌづつで３回抽出した。酸性層を合
してエーテルで洗浄し、水層を５０％水酸化ナトリウム
で塩基性にしてエーテルで抽出した。エーテル抽出物を
炭酸カリウムで乾燥させｊ〜ｉｓ”ｃで蒸発乾固し、得
られる橙色の泡状物質をアセトニトリル２１中に溶解し
た。ヨウ化ナトリウム５ｔｉｙ　　＜θｊ２弘モル）を
このアセトニトリル溶液に加え、２弘時間還流し、濾過
して蒸発乾固した。残渣をエタノール２．！Ａに溶解す
ると緑色溶液になり、水素化ホウ素ナトリウム３２．Ｏ
ｆ　（１３ｇモル）を加えると黄橙色に変化した。

この混液を室温で７時間攪拌して水／！で希釈し。

得られる溶液をジエチルエーテル／！づつで３回抽出し
た。エーテル抽出物を合して水で数回洗浄し、炭酸カリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固して黄橙色の油状物質２２．２
１を得た。この油状物質をθｑ７１１＋７１１−１ｙに
て７９２〜２２θ°Ｃで減圧蒸留して、黄色の油状物質
として標記生成物（遊離塩基）／ヨθＶを得た。標記生
成物（遊離塩基）、２ｇをエーテル性塩化水素中で塩酸
塩に変換し、これを酢酸エチル／θＯｍｌおよびエタノ
ール／ｊθｙｇｌから再結晶して標記生成物（塩酸塩）
７７ｇを白色固体として得た。融点：およそ２ｇ５〜２
ざ乙°Ｃ８元素分析　Ｃ，、Ｈユ、ＮＯ，ＨＣｌとして
計算値：Ｃ２７θ２２：Ｈ，ざ３；／：Ｎ、’１３３実
測値：Ｃ９７θ／ざ；Ｈ９ざ３ど；Ｎ、ＩＡ３／／２．
３．Ｃ５：乙−へキサヒドロ−３−メチル−デーメトキ
シ−１１ａ、１０ｂ−プロパノベンズ［ｆ］イソキノフ
ラ弘θｙ＜ｉｓミリモル）を≠ｇ％臭化臭化水素酸ｌｌ
−０起ｔび酢酸≠Ｏｍｌに溶解して、−晩加熱還流した
。この反応液を水層θ０ｔｎｌで希釈し。

ｐＲ１０／に調整し、ブタノール／トルエン（、、？：
／）７θθｍｌ中に抽出した。この有機抽出物を炭酸カ
リウムで乾燥し、蒸発乾固して黄褐色の固体４’、２！
を得た。これを酢酸エチル／２θｔｅｌから結晶化して
標記生成物（遊離塩基’＞ｉ　’７　ｔ　ｙを黄褐色の
固体として得た。融点：およそ２／θ〜２／！；”Ｃ。

マレイン酸塩はエタノール中で生成し、これを酢酸エチ
ル／エタノールから再結晶して、標記生成物のマレイン
酸塩θ５ｊｇを白色針状晶として得た。

融点：およそ９３−９６℃。

元素分析　Ｃ，７Ｉ−ＩユヨＮＯ，Ｃ，Ｈ，０，として
計算値：Ｃ９乙７ｊμ；Ｈ，７，２ヲ：Ｎ、３．７！；
実測値：　ｃ、ｇ７３０；Ｈ，７θ３；Ｎｏ３．乙／皇
隼 １２、３．　’Ａ工乙−ヘキサヒドロー３−メチル−９
−メトキシ−４ｔａ　、　／θｂ−プロパノベンズ［ｆ
コイソキフランｓｙ　　（ｉ、ｙミリモル）をメチレン
クロライドＩＯ＊ｌに溶解し、ここに、フェニルクロロ
ホルメート２．９１Ｃ／ざミリモル）をメチレンクロラ
イド２θｔ１１／に溶かした溶液を加えてｔ時間還流し
た。これを更に室温で一晩攪拌したのち、蒸発乾固した
。残渣を５％水酸化すトリウム１００ｍ１に溶解し、ジ
エチルエーテル中に抽出して、エーテル溶液を水、／θ
％塩酸９次いで再度水で順次洗浄した。炭酸カリウムで
乾燥後、エーテル溶液で蒸発乾固して黄色油状物質７２
ｆを得た。これを５０％水酸化カリウム水溶液ｊθ耐お
よび２Ｂエタノール２００　ｍｌに溶解して、６０時間
還流した。エタノールを蒸留除去して得られる溶液を濃
塩酸で酸性にし、この水溶液をジエチルエーテルで洗浄
して、５０％水酸化ナトリウムで塩基性に一ルｊθｍｌ
およびエタノール／！；ｍｌから結晶化して標記生成物
（塩酸塩＞３．０９を白色針状晶として得た。融点：お
よそ２θグ〜２０乙”Ｃ８元素分析　Ｃ７□Ｈ２３ＮＯ
・ｌｌＣｌとして８１算値：　Ｃ，乙９１Ｉ９　；ＩＩ
、Ｉｒ、２３；Ｎ、　％７７実測値：Ｃ２乙９２９：Ｉ
１．７９ざ；Ｎ、よθ弘実施例ｔ １．２．３．　乞４乙−へキサヒドロ−２−メトキシ−
Ｑａ、／Ｑｂ−プロパノベンズ［ｆ］イソキノリン３．
乙ｆ　（／ｌｌｌラミル）を１１ｔ♂％臭化水素酸！　
Ｏｔｔｔｌおよび酢酸３０ｔｓｌに溶解して一晩加熱還
流した。

この混液を水ｊθθｍｌで希釈し、５０％水酸化ナトリ
ウムでｐＨ９，０まで塩基性にした。／Ｎ水酸化ナトリ
ウムを用いてｐＨを／θ２としたのち、溶液をブタノー
ル／トルエンＣ３：　／）　ｆ００ｍｌ中に抽出いこ。

有機層を炭酸カリウムで乾燥し、蒸発乾固して黄色固体
２．３；Ｉを得た。酢酸エチルｊ。

ｍｌおよびエタノール／３；０ｔｔｌから再結晶して標
記生成物１ｓｓｙを黄褐色固体として得た。融点：およ
そ２’ｌＯ〜２≠２°ｃ。

元素分析　Ｃ，、Ｈ２，Ｎｏとして 計算値：　Ｃ，７，Ｙ９７；Ｈ，＆７ｏ；Ｎ、５．７ｇ
実測値：　Ｃ，７ｇ、７’ｌ　；Ｈ，ざざｊ；Ｎ、５Ｉ
ｔ５’ス１県札！ ｔ−！、、Ｓ、ダム乙−へキサヒドロ−ｔａ、／Ｑｂ−
プロ・マノベンズ［ｆ］イソキノリン−９−オール２７
ｇ（／／ミリモル）およびトリエチルアミン２ざダ（，
２ｆＥ　リモル）をジメチルホルムアミドｌｌ！；　ｔ
ｎｌに溶解して、塩化フェニルアセチルＣ１１，３ｆ、
２ｆミリモル）を加えた。これを７ｇ°Ｃで２時間加熱
して水中に注加し、得られた溶液をジエチルエーテルで
抽出した。エーテル層を炭酸カリウムで乾燥し、蒸発乾
固して黄褐色の泡状物質３．３ｇを得た。この泡状物質
を無水テトラヒドロフラン１１０−に溶解して得られる
溶液を、水素化アルミニウムリチウム１２９を無水テト
ラヒドロフランざθｔｔｔｌに懸濁した液に滴加した。

これを３．５時間還流して酢酸エチルで停止した。無機
塩を塩化アンモニウム飽和溶液で沈澱させ、有機層をデ
カントで採取した。塩をテトラヒドロフランで洗浄して
有機層を合し、蒸発乾固して白色固体／、　７１’を得
た。

この固体を酢酸エチル６０ｙｓｌおよびエタノールλθ
πｔから結晶化して標記生成物θｔｓｙを白色固体とし
て得た。融点：およそ２／’Ｉ〜２／３°Ｃ０元素分析
　Ｃ２，Ｈ２，Ｎｏとして 計算値：　Ｃ，１２，９３：Ｈ，ｌ’ｌ／　：Ｎ、’Ａ
Ｏ３実測値：Ｃ９ざ２．７　／　；　Ｈ、と２７；Ｎ、
３．ざ３実施例６ 実施例Ｓの方法に従って、　／、、　２３．　ｌＡ５．
乙−へキサヒドロ−！ａ、／θｂ−プロパノベンズ［ｆ
］イソキノリン−デーオールＩｆグラム（７ミリモル）
。

トリエチルアミン１ｌｒｙ　　＜ｉｇミリモル）および
シクロプロピルカルボン酸塩化物１３；ｆｃ／’Ａミリ
モル）を全量５θ献のジメチルホルムアミド中で７θ°
Ｃにて１３時間加熱した。同様に処理して黄色固体１７
ｆを得て、これを水素化アルミニウムリチウム２．ｏｆ
および無水テトラヒドロフラン／９０ｖｒｌで処理した
。ｊ時間還流後、同様に処理して白色泡状物質ｌ／ｇを
得て、酢酸エチル力）ら結晶化して標記生成物θ１２ｆ
を白色固体として得た。融点：／７乙〜／７７°Ｃ０ 元素分析　Ｃ２，Ｈユ、ＮＯとして 計算値：Ｃ９と０７乙；Ｈ，９，＃；Ｎ、Ｉ１．７／実
験値：Ｃ９ざ０９乙；Ｈ，？！／ざ；Ｎ、ｌＡ幻乙２．
３．　’ｌ弐工乙ヘキサヒドロー≠ａ、／θｂ−プロパ
ノベンズ［ｆ］イソキノリン−９−オール２．．５ｙ（
７０ミリモル）および臭化アリルｌｌＩ−ｇ（７７２９
モル）をジメチルホルムアミドｔθｍｌＡこ溶解して、
炭酸水素ナトリウム／♂ｙ　（２２ミ１ノモル）を加え
た。これを７時間還流させ、冷却し、水中に注加した。

この水溶液をジエチルエーテル抽出して水で数回洗浄し
，炭酸力１功ムで乾燥し。

蒸発乾固して褐色の泡状物質２．！；Ｉを得ｔコ。この
泡状物質を酢酸エチルｇθｍｌから結晶化して標言己生
成物０７６ｇを黄褐色固体として得た。融点：７７９〜
７５０°Ｃ０ 元素分析　Ｃ，、Ｈ２，ＮＯとして 計算値：Ｃ，♂θタ２：Ｈ，ざ．ｒ９；Ｎ，ｌＡりθ実
測値：Ｃ，ざＣ２ざ；Ｈ，ざ乙３；Ｎ，１１．７３実施
例ざ 実施例／の方法に従って，１２，３，ｌＡ３．６−へキ
サヒドロ−３−メチル−ベンズ［ｆ］イソキノフラ／ｌ
／ｆｃ３乙ミリモル）（参考例３の方法で製造）を無水
テトラヒドロフラン／ざθｙｎｌに溶解し。

−７°Ｃまで冷却して，ｎ−ブチルリチウムのｌ乙Ｍヘ
キサン溶液３３ｍｌ＜！；ｌ，ミリモル）を滴加した。

この溶液を７０分間攪拌したのち，／−プロモル３−ク
ロロプロパン２９１　＜／１３ミリモル）を無水ジエチ
ルエーテル／　３　３；　ｍｌに溶かした溶液に−６０
°Ｃで加えた。塩化ナトリウム飽和溶液２ｊＯｎｌを加
えてこの反応を停止し，ジエチルエーテル／ｌを加えた
。得られる二層を分離し，エーテル層を／Ｎ塩酸／　！
；　Ｏ　ｍｌづつで３回洗浄した。

この酸性層をエーテルで洗浄し，ｊθ％水酸化ナトリウ
Ｊλで塩基性にした。水層をジエチルエーテルで抽出し
，エーテル層を炭酸カリウムで乾燥して，ｊ〜／！；”
Ｃで蒸発乾固した。得られる黄色泡状物質をアセトニト
リル２．’ｌｌに溶解し，ヨウ化ナトリワム２　ｌＡ３
；Ｆｌを加え，２≠時間還流した。

室温まで冷却後，混液を濾過し，炉液を蒸発乾固して緑
色油状物質３’Ａ９ｆ／を得た。エタノール／ｌ，次い
で水素化ホウ素ナトリウム２０乙ゾを加え，室温で／時
間攪拌後，水３０θπｌを加え，得られる溶液をジエチ
ルエーテル２１で抽出した。

これを水で数回洗浄して炭酸カリウムで乾燥し。

蒸発乾固して黄褐色油状物質ｚｓｙを得た。この油状物
質を７２３〜１３０°Ｃでθ／　？Ｉｌｊｌｌｔｌｙに
て減圧蒸留して黄色の油状物質５６ｆ／を得た。これは
。

標記生成物の遊離塩基と同定された。得られた物／エタ
ノールから結晶化して標記生成物を白色固Δとして得た
。融点：　２３（５″〜２ｊ９°Ｃ０元素分析　Ｃ７□
Ｈ２３Ｎ−ＨＢｘ−として計算値：Ｃ９乙３３乙；Ｈ，
７５／；Ｎ、ＩＡＩ実測値：Ｃ９乙３．Ｉ３　；Ｈｔ　
７７！；　：Ｎ、３．９ｇ実施例ワ Ａ　Ｉ２．３．　ＩＩ、　３．　乙−ヘキサヒＦ　ｏ　
−ＩＩ　ａ　、　／’θｌ）−プロパノベンズ［ｆ］イ
ソキノリンの製造実施例３の方法に従って、１２．３．
ｌＡ！；、乙−ヘキサヒドロ−３−メチル−≠ａ、／θ
ｂ−プロノ々ノベンズ［ｆ］イソキノリン２１ｓｙ　＜
ｇｑミ１ノモル）をメチレンクロライド３ｊθＩＩｔｔ
中でフェニルクロロホルメート／乙乙／ｆｃ１０６ミリ
モル）と反応させる。水素化は、！θ％水酸化力１ノウ
ム水溶液／りθ屓ｔおよび２Ｂエタノール７２７　ｍｌ
を用０て遂行した。得られる油状物質を７０５〜７１０
°Ｃで００２ｍ１１ｇにて減圧蒸留して７２３．久ｓ、
乙−へキサヒドロ−ＩＬａ、／θｂ−プロノでノベンズ
［ｆ］イソキノフラ／２．２６ｇを得ｔこ。

ａ　／　２．３．　ｔＡｊ乙−ヘキサヒドロ−３−シク
ロプロピルメチル−！ａ、＃）１）−プロノ（ノベンズ
［ｆ］イソキノリン・塩酸塩の製造 実施例乙の方法に従って、１２，３．’／−、工乙−へ
キサヒドロ−！ａ、／θｂ−プロノマノベンズ［ｆ］イ
ソキノリン２．２７９ＣＩθミリモル）、トリエチルア
ミン２．９３’ｌおよびシクロプロピルカルボン化物Ｑ
Ｉ３ｆをジメチルホルムアミド’１２ｔｔｔｌ中で反応
させ，無水テトラヒドロフラン７３πｔ（こ漕力）しｔ
こ水素化アルミニウムリチウムｌ乙ｙで還元し１こ。塩
酸塩に変換し，ヘキサン／イ゛ノプロ／Ｎ６ノールから
結晶化して標記生成物θ１７ｆをｔ畳？．。融点：およ
そ２／／〜２Ｉ３°Ｃ０ 元素分析　Ｃ．、）（、、Ｎ４（ＣＩ　として計算値：
　Ｃ，７ｉｊｇ；Ｈ，＃７；Ｎ，４Ｚ．！／実測値：　
Ｃ，７３Ｊ／；Ｈ，ざ９θ：Ｎ，４４３２ベンズ　ｆイ
ソキノリン・塩酸塩 実施例乙の方法に従って，／，２，３，乞３，乙−ヘキ
サヒトローターメトキシ−＋ａ，ｉｏｂ−プロパノベン
ズ［ｆ］イソキノリン２．３１（１０ミリモル）。

トリエチルアミン２．９３１およびシクロプロピルカル
ボン酸塩化物２、ｆｊｆをジメチルホルムアミド４ｔ２
ｍｌ中で反応させ，無水テトラヒドロフラン７３ｔｔｔ
ｌに濱かした水素化アルミニウムリチウム／．乙ｆで還
元し，塩酸塩に変換し，ヘキサン、／イソプロパツール
から結晶化して標記生成物１．！；７ｆを得た。融点：
およそ２５ざ５〜２乙θ°Ｃ。

元素分析　Ｃユ，Ｈ２，ＮＯ．ＨＣｌとして計算値：Ｃ
，７２．ダタ；Ｈｓざ乙デ；Ｎ，弘０３実測値：　Ｃ，
　７２２６　；Ｈｅざ３！；　；Ｎ，　３．７７逮施劃
１ヱ 実施例７の方法に従って，１２，３，’／ー，３，Ａー
ヘキサヒドロー！ａ，／θｂープロパノベンズ［ｆ］イ
ッキノリン２．２７ｆ（１０ミリモル）をジメチルホル
ムアミド３！；ｍｌ中で臭化アリル１２１Ｉｔｌ／およ
び炭酸水素ナトリウム／．２Ｏｆと反応させ，塩酸塩に
変換し，ヘキサン／イソプロパツールから結晶化して標
記生成物θ７ｊｇを得た。融点：〉２２！；’Ｃ　（分
解）。

元素分析　Ｃ，　、Ｈ，　、Ｎ−ＨＣ　１として計算値
：　Ｃ，７！；、／θ；Ｈ，と乙２；Ｎ，弘乙／実測値
：　Ｃ，　７１１．９／　；Ｈ，どＨ；Ｎ，ＩＡ！；９
実施例／２ ニーオール 実施例７の方法に従って，に２，　３，　％　ｊ乙−へ
キサヒドロ−’＠ａ，／θｂ−プロパノベンズ［ｆ］イ
ソキノリン−９−オール０タ ｇおよび炭酸水素ナトリウムθ２乙ｆをジメチルホルム
アミド１０−中で反応させ，酢酸エチルから結晶化して
標記生成物３　２　０　ｍｌを得た。融点：およそ／ざ
７〜１１３°Ｃ。

几素分析　Ｃ，，１１２，ＮＯとして 、言算イ直　Ｃ９７９乙乙；ｌ］、？、２９；Ｎ、ｉ／
６実測値：　Ｃ，７５！７３；ＩＩ、９！Ｉ１９；Ｎ、
孜Ｏｊ特許出願人　　　・ｆ−ライ・リリ　・アンド・
カンパニー化　理　人　　弁理士　　岩崎　先陣はか／
８置）

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１） で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩。 ［式中。 Ｒ７は水素、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシまたは
   Ｃ７−・Ｃ７２アルカノイルオキシ。 馬は水素ｐｃ、−Ｃ，アルキル、ＣニーＣ６アルケニル
   メチル、（Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル）メチル。 （ｐは０．／またはコ、Ｙは−Ｃｏ−，−，ＣＨ（Ｏ均
   一。 −ＣＨ−、−０−、−３−または−ＮＨ−（但し、′Ｙ
   が＝Ｏ−、−Ｓ−または−双一のとき、ｐは２であり。 Ｙが−ｃＨ（ｏＨ）−のとき、ｐは０ではない）、Ｚは
   ０またはＳ　、　Ｒ，はＣ，−Ｃ４，アルキルチオ、ニ
   トロ。 アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、水素。 ｃ、−ｃ、アルキル、　、　Ｃ，−Ｃ４，フルコキシま
   ｆこはハロ。 Ｒ６は水素、　Ｃ，−Ｃ４，アルキル、ｃ、−ｃ、アル
   コキシまたはハロ、へは水素またはメチル）。 Ｒ３はＣ１−９アルキルまたは水素。 ｎは１または２を表わす。］
2. （２）　Ｒ，がヒドロキシまたはＣ，−Ｃ，アルコキシ
   であ〜　リ、Ｒ２が水素、　Ｃ，−Ｃ４，７Ｐルキル、
   　Ｃ２−ｃ、アルケニｒルメチル、（Ｃ，−Ｃ，シクロ
   アルキル）メチルまた１寸 であり、Ｒ３が水素であり、ｎが／である特許請求の範
   囲（１）記載の化合物。
3. （３）　／　２．３．　ｌＡｉ乙−へキサヒドロ−３−
   メチル−％’ａｔ、／θｂ　−プロパノベンズ［ｆ］イ
   ゛ノキノ１ノンワーオールまたはその製薬上許容される
   塩である特許請求の範囲（１）記ａｔの化合物。
4. （４）　／、　、２．３．１！、　３．乙−ヘキサヒド
   ロ−３−メチルーデーメトキシー舶、　／ｕｂ　　−プ
   ロパノベンズ［ｆｌイソキノリンまたはその製薬上許容
   される塩である特許請求の範囲（１）記載の化合物。
5. （５）　／、２．３．ス弐乙−ヘキサヒドロー３−シク
   ロフ。 ロピルメチル−ｇａ、／θｂ　−フロノ々ノベレ・ス口
   ］・イソキノリンーデーオールまたはその製薬上許容さ
   れる塩である特許請求の範囲（１）記載のイし合物。
6. （６）式（１）で表わされる化合物またはその製薬上許
   容される塩を製造するに際して。 で表わ２；れる化合物を還元して式（１）においてＲ３
   が水素である化合物を得るか。 （ｂ）工程ＧＬ）の式（ＩＩ）においてＲ７が水素また
   はｃ、−Ｃ４，フルコキシである化合物を有機金属化合
   物と反応させて式（１）においてＲ３がｃ、　　Ｃ，ｒ
   ７　Ｊレキルである化合物を得るか。 ＜ｃ＞式（１）においてＲ７がＣ，−Ｃ，フルコキシま
   ｔこはＣ／−Ｃ／、１アルカノイルオキシである化合物
   を加水分解するかまたは還元して式（１）においてＲ７
   がヒ１−ロキシである化合物を得るか。 （ｄ）式（１）においてＲ７がヒドロキシである化合物
   をアシル化またはアルキル化して式（１）においてＲ，
   が゛′ルカノイルオキシまたはアルコキシである化合物
   を得るか （ｅ）式（＋）においてＲ，が−ｃｏｏｗ　（ｗはＣ，
   −Ｃ４Ｉｙルキル、ベンジルまたはフェニル）である化
   合物を塩基で処理して式（１）においてＲユが水素であ
   る化合物を得るか。 （ｆ）式（１）においてＲｊ；水素である化合物をアル
   キルハライドと反応させるかまたはアシルノーライドと
   反応させた後還元して式（１）においてＲ，が水素以外
   である化合物を得るか。 （ｇ）必要に応じて、上記（ａ）ないしくｆ）の生成物
   を造塩反応に付すことを特徴とする製造方法。
7. （７）式（１）で表わされる化合物またはその製薬上許
   容される塩を有効成分とし、７種またはそれ以上の製薬
   上許容され・る担体もしくは賦形剤を配合して成る医薬
   組成物。
8. （８）式（１）で表わされる化合物またはその製薬上許
   容される塩の有効量を温血動物に投与して疼痛を治療し
   ま７．ｍは向精神効果を得る方法。