JPS5827790B2 - 置換１，２，４，５−テトラヒドロ−３ｈ，３−ベンゾアゼピン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の一般式■ 〔ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ
２及びＲ８はそれぞれＨ又は低級アルキルであり、Ｒ４
及びＲ６はそれぞれ水素、ヒドロキシル又は低級アルコ
キシであり、 Ｒは、−ＣＨ２−Ｒ’ （ここでＲ′はアルカノイルア
ミドフェニル又はアルカノイルアミドフェニル低級アル
キルである） である〕 の置換１・２・４・５−テＩ・ラヒドロー３Ｈ・３ベン
ゾアゼピン類並びにそれらの酸付加塩の製造法に関する
。

前記化合物は有機塩基であって、塩酸、マレイン酸、酒
石酸、硫酸及びその他の非毒性酸のような有機又は無機
酸と容易に塩を形成して治療学的に適合できる酸付加塩
を生成する。

本発明の化合物は鎮痛剤を製造するための試剤として有
用であり、しかして動物の苦痛をなくする。

また、それらはモルフインのような無痛覚及び麻酔性拮
抗作用の点から特に満足できる化合物は、Ｒ４及びＲ５
がヒドロキシル及び低級アルコキシである化合物である
。

本発明の主題は、次の一般式１／ 〔ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ
２及びＲ８はそれぞれＨ又は低級アルキルであり、Ｒ４
及びＲ５はそれぞれ水素、ヒドロキシル又は低級アルコ
キシであり、Ｒ′は低級アルカノイルアミドフェニル又
は低級アルカノイルアミドフェニル低級アルキルである
〕 の化合物の製造法にあり、この方法は次の一般式（ここ
でＲ１−Ｒ８は前記と同じ意味を有する）の化合物と次
式１■ （コこテＲ“はニトロフェニル又は二［・ロノエール低
級アルキルである） ノ化合物をジシクロへキシルカルボジイミドの存在Ｆに
反応させて次式丁■ （ここでＲ１−Ｒ８及びＲ“は前記の意味を有する）の
化合物を得、式１■の化合物の置換基Ｒ“中のニトロ基
をアミノ基に還元し、生じた化合物のカルボニル部分を
メチレン基に選択的に還元して次の一般式■ （ここでＲ１−Ｒ８は前記と同じ意味を有し、Ｒ″′は
アミノフェニル又はアミノフェニル低級アルキルである
） の化合物を製造し、式■の化合物の置換基Ｒ″′中のア
ミノ基をアシル化し、必要ならば生じた化合物を酸で処
理してその酸付加塩を得ることを特徴とする。

上記の製造法において、最初の反応は有機溶媒、例えば
テトラヒドロフラン中で行なわれる。

−トロ基のアミノ基への還元は、周知の二１・口塞の還
元法を用いることができ、例えば触媒（例えば酸化白金
）の存在下に水素化することによって行なわれる。

カルボニル基のメチレン基への還元は、水素化アルミニ
ウムリチウムのような水素化物によって行なわれる。

アシル化剤としては、低級アシル化剤、例えば低級アル
カン酸のハロゲン化物、無水物などが用いられる。

また、前述の製造法で製造された一般式１′の化合物に
おいて、Ｒ４又はＲ５が低級アルコキシであるときは、
必要に応じて、脱アルキルしてＲ４又はＲ５がヒドロキ
シルである化合物を得ることもできる。

用いられる脱アルキル剤は、好ましくは臭化水素酸であ
る。

本発明の化合物の製造法に用いられる一般式Ｈの化合物
の製造法の一つば、次の式 の置換オルトキシレンから出発して次の式の置換１・２
・４・５−テトラヒドロ−３Ｈ・３−ペンゾアゼピンを
得ることからなる。

この方法の例は、次の化学式によって例示される７−メ
ドキシー１・２・４・５−テトラヒドロ−３Ｈ・３−ベ
ンゾアゼピンの製造である。

７−メドキシート２・４・５−テトラヒドロ−３Ｈ・３
−ベンゾアゼピンの製造 ３・４−ジメチルアニソール ３・４−ジメチルフェノール（１ｋｇ、８．２モル）を
水（３３００Ｔｌｌ）に懸濁させ、攪拌させた混合物を
４５℃に温めた。

熱源を除いた。絶えず攪拌しながら、反応熱が温度を４
７〜５０℃に保持するように硫酸ジメチル（１３１０？
、１０．４モル）、そして水酸化ナトリウム（５７６Ｐ
、１４．４モル）の水（１４８０ｍｌ）溶液を交互に加
えた。

添加は約５時間を要した。

生成した混合物を室温でさらに３時間攪拌し、次いで一
晩中室温に放置させた。

反応混合物をクロロホルム（１回×８００ＴｆＬ１１３
回Ｘ４００７７１０で抽出した。

一緒にしたクロロホルム層を水（３回Ｘ２００ｍ０で洗
浄した。

りｏｏホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、溶媒を１５７７１１の圧力で回転蒸発器で蒸発させた
。

残った淡黄色油状物を７ｍｍの圧力で蒸留し、８５〜８
８℃で沸騰する留分を集めた。

重量９４２グ。

４−メトキシフタル酸 ３・４−ジメチルアニソール（２５０グ、１．８４モル
）を水（７１）に７０℃で懸濁させた。

過マンガン酸カリウム（２ｋｇ、１２，６モル）を温度
を７５〜８５℃に保持する割合で数回で加えた。

添加は５時間で完了した。

反応は加熱することなくさらに３時間攪拌し、次いで一
晩室温に放置した。

沈殿した二酸化マンガンを吸引ｊｊ過により除去した。

Ｐ液に塩化ナトリウム（１５０Ｃ１）を加え、次いでそ
れを濃塩酸（はぼ８００ｍ１）でｐＨ１〜２に酸性化し
た。

沈殿した固体を酢酸エチル（３回×１１）で抽出した。

酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次
いで溶媒を１５間で蒸発させた。

残留固体はｍｐ １６８〜１７４℃を有した。

重量２４０グ。４−メトキシフタル酸無水物 ４−メトキシフタル酸（９５９Ｐ、５−０６モル）と無
水酢酸（２１）とを混合し、加温還流させた。

２時間還流させた後、溶液を熱いうちに濾過した。

１液を室温に冷却し、次いで一７０℃で一晩冷却した。

固体沈殿物を吸引濾過により回収し、石油エーテル（４
０〜６０℃）で洗浄し、風乾する。

重量６４９グ、ｍｐ ８９〜９４℃ 無水酢酸母液を１５７ｎＴｔで蒸発乾固させた。

残留物を酢酸エチル（１１）に溶解し、その溶液を水（
２回Ｘ５００ｍ）、飽和炭酸すトリウム溶液（２回Ｘ５
００ｍの、水（５００ｗＬＡ）及び飽和塩水溶液（５０
０ｍｌ）で洗浄した。

酢酸エチルを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、１５７Ｉ
Ｌｍで蒸発させた。

得られた固体はｍｐ８９〜９３℃を有した。重量１０３
ＰＯ ４−メトキシ−０−キシレノール 水素化アルミニウムリチウム（７５ダ、１．９８モル）
をテトラヒドロフラン（２，ｅ）に窒素雰囲気下に室温
で懸濁させた。

攪拌した懸濁液に４メトキシフタル酸無水物（２５Ｃ１
，１，４０モル）のテトラヒドロフラン（５ｏｏｍｌ）
溶液を３時間で滴下した。

生成した反応混合物を２時間加温還流させ、次いで室温
で一晩放置した。

攪拌された水冷反応混合物に水（７５ｍの、１５％水酸
化すトリウム溶液（７５ｍ７）及び水（２２５ｍのを順
次加えた。

攪拌をさらに１時間続け、次いで塩を１過した。

Ｐ液を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶媒を１
５ｍｍで蒸発させた。

無色油状物が得られ、これは放置すると固化してジオー
ルを与えた。

ｍ９６９〜７３℃、重量２１７グ、ｂｐ１４６℃／ ０
．０２５ ｍｍ。

分析：ｃ６Ｈ１２０３ 計算：Ｃ６４，２７Ｎ７．１９ 実測：Ｃ６４，０１Ｎ７．４３ ４−メトキシ−α・α−ジブロム−〇−キシレン ４−メトキシ−０−キシレノール（２５１’、１．４９
モル）をジクロルメタン（２，５Ａ）に室温で懸濁させ
た。

三臭化りん（４１７Ｐ、１，４９モル）を５時間半で滴
下した。

温度は決して３５℃を越えなかった。

最初臭化物の１００ｒｎｌを５時間で添加し、残りは３
０分間で加えた。

反応をさらに２時間攪拌し、次いで１０℃に冷却し、そ
して水（５００ｍＡ）を１０分で加えた。

温度は２５℃以下に留めた。

さらに５分後にジクロルメタンを分離し、飽和炭酸ナト
リウム溶液（５００ｍの、水（２回Ｘ４００ｍ０及び飽
和塩水溶液（４，００ｍので洗浄した。

りロロホルム溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を１５關の圧力で蒸発させると固体をら、えた
４８〜５０°Ｃ１重量 ｍｐ ４３０グ。

生成物を石油エーテル（４０〜６０℃）で再結晶した。

ｍｐ４９〜４９．５°Ｃ０分析： Ｃ９Ｈ，ＯＢｒ２０ 計算：Ｃ３７，０４Ｎ３．４３ Ｂｒ５４．３６実ｄ
Ｊｌｌ：Ｃ３７，１５Ｎ３．６０ Ｂｒ５４．４２４
−メトキシ−〇−フェニレンジアセトニトリル微粉砕シ
アン化ナトリウム（７３′？、１．４８モル）を” Ｖ
ｌｂｒｏ−Ｍｉｘｅｒ”によってジメチルスルホキシド
（５００ｍ〜に懸濁させた。

４−メトキシ−α・ｄ−ジブロム−〇ーキシレン（１１
：ｌ’、０、３８４モル）のジメチルスルホキシド（２
００ｍ．１． ）溶液をシアン化物懸濁液に滴下した。

内部温度は水浴によって３５〜３８℃に保った。

添加は１５分間かかった。

反応の攪拌をさらに１時間半続げた。

反応混合物を水（４１）に注いだ。水溶液をエーテル（
２回Ｘ１１，３回Ｘ５００ｍｌ）で抽出し、そして一緒
にした抽出物を希塩酸（６Ｎ）（２回Ｘ５００ｍの、飽
和炭酸ナトリウム溶液（５ｏｏｍＯ、水（３回Ｘ５００
ｍの及び飽和塩化すトリウム溶液（２回Ｘ５００ｍ〜で
洗浄した。

エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥した。

乾燥エーテル溶液を蒸発させて油状物となし、これを蒸
留し、そして沸点範囲１６０〜１６５℃（０．１ｍ０の
留分を集めた。

重量５３′？。得られた油状物をエーテル（６５０ｍ〜
より結晶化して４５グ（ｍｐ５１〜５３℃）を写えた。

５．８１の二次収量（ｍｐ４９〜５ＦＣ）を得た。

分析： Ｃ＋ Ｉ ＨＩＯ Ｎ２ ０ 計算：Ｃ７０．７８ Ｎ５．４８ Ｎ１４．９０実
測：Ｃ７０．９５ Ｎ５。

４１ Ｎ１５．０５４−メトキシ−０−フェニレンジ
アセトイミド４−メトキシ−０〜フエニレンジアセトニ
トリル（１３５Ｐ、０．７ ２ ５モル）を酢酸（１８
０ｍｌ）に溶解し、そして１５〜２０℃で臭化水素の酢
酸溶液（３２％、５０Ｍ’）に３０分間で滴下した。

反応を室温で４時間攪拌した。

沈殿した固体を１過し、そしてその固体が無色となるま
で酢酸で洗浄した。

その固体をアセトンで洗浄し、風乾した。重量１９６Ｐ
０ 上記固体を予め８５℃に加熱してあった水（３，５，ｅ
）に添加した。

固体が溶解したときに無水酢酸す） ＩＪウム（４８Ｐ
、０．５９モル）を５分間で加えた。

温度は９３℃に上昇し、そして１時間９２〜９３℃に保
持した。

熱源を除き、反応を４５分間攪拌したが、その間に温度
は７０ ’Ｃに降下した。

暖かい反応物をｔｊ過すると所望のイミドを与えた。

ｍ９１８０〜１８３℃、重量１０５グ。イミドを無水ア
ルコールより再結晶した。

ｍｐ１８１〜１８３℃ 分析：ＣＩＩＨＩ□ＮＯ３ 計算：Ｃ６４，３８Ｈ５，４０Ｎ６．８３実測：Ｃ６４
，５７Ｈ５，５９Ｎ６．６２７−メドキシート２・４・
５−テトラヒドロ−３Ｈ・３−ベンゾアゼピン 方法■ 窒素雰囲気下に１０℃で攪拌しつつあるボランのテトラ
ヒドロフラン溶液（１１，ＢＨ３で１モル）に４−メト
キシ−〇−フェニレンジアセトイミド（５０グ、０．２
４５モル）を２０分間で数度に加えた。

その溶液を室温で５時間攪拌した。攪拌した水冷反応物
に塩酸（６Ｎ、２０ｍ〜を４５分間で加えた。

初期発泡を静め、さらに２３０ｍ１の塩酸（６Ｎ）を３
０分間で加えた。

その懸濁液を室温で１６時間攪拌し、次いで不溶物を１
過した。

涙液を１５關で蒸発乾固させ、そして残留固体を水（５
００ｍｌ）で処理した。

水性混合物を１１過し、涙液を１０％水酸化ナトリウム
溶液で塩基性とした。

沈殿した油状物をベンゼン（１１）で抽出し、ベンゼン
抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。

ベンゼンを蒸発させると油状物（３２Ｐ）を与えたが、
これを０．０５１ｎ７ＩＬで蒸留した。

沸点範囲９０〜９３℃の留分な集めた。

重量２８．１’。このアミンは、メチルエチルケトンよ
り再結晶したマレイン酸塩として分析した。

ｍｐ１４０〜１４１°ｃ。

分析：Ｃ１□Ｈ１５ＮＯ−Ｃ４Ｈ４０４ 計算：Ｃ６１，４２Ｈ６，５３Ｎ４．７８実測：Ｃ６１
５２Ｈ６，７４Ｎ４．９３ 方法■ Ｐａｒｒの水素添加ボンベ（１１）に４−メトキシ−〇
−フェニレンジアセトニトリル（７５Ｐｌｏ、４０３モ
ル）、無水エタノール（５ｏｏｍｚ）及びラネーニッケ
ル触媒（水に加えたＲａｎｅｙ Ａ２８．５０１の湿潤
触媒）を装入した。

触媒は加える前に無水エタノールで数回洗浄した。

溶液の温度が９０’Ｃとなり且つ水素圧力が１０００
ｐｓｉとなるまでボンベを加熱した。

攪拌を初め、そして加熱を止めた。

還元は１０００〜７００ ｐｓｉで行ない、そして温度
が３０ ’Ｃに降下するまで攪拌を続げた。

水素圧力の還元は１７６０ｐｓｉであった。

触媒を１別し、溶媒を蒸発させた。残留油状物を蒸留し
、そして沸点範囲８２〜８６℃（０，０１ｍｍ）の留分
を集めた。

重量２４１゜例１ ３−（ｐ−アミノフェネチル）−７−メドキシート２・
４・５−テトラヒドロ−３Ｈ・３−ベンゾアゼピン ｐ−ニトロフェニル酢酸（１１，７？、０．０６４モル
）のテトラヒドロフラン（５Ｑｍの溶液を７−メドキシ
ー１ ・２・４・５−テトラヒドロ３Ｈ・３−ベンゾア
ゼピン（１０，、ｌ’、０．０５８モル）のテトラヒド
ロフラン（５０ｍ７）溶液に加えた。

この反応物にジシクロへキシルカルボジイミド（１４，
５グ、０．０７０５モル）のテトラヒドロフラン（５０
ｒｎの溶液を直ちに加、え、そして攪拌を４時間続げた
。

反応物に酢酸（Ｈ）ｍのを加え、次いで固体をｐ別した
。

溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（
１５０ｍの及びベンゼン（１５０ｒ／１０で処理した。

不溶性固体を１別し、ベンゼン（２ｏｏｍＯで洗浄した
。

固体をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解し、少
量のジシクロヘキシル尿素より１過した。

ベンゼン：エーテル抽出物を炭酸カリウム溶液及び塩酸
（３Ｎ）で洗浄した。

テトラヒドロフラン抽出物を炭酸カリウム溶液で洗浄し
た。

抽出物を−緒にし、真空中で蒸発して粗製のアミドを得
た。

重量２５グ。

粗製のアミドをメタノール（２ｏｏＴｎｚ）に溶解し、
酸化白金（１グ）上で６０ ｐｓｉで水素化した。

水素の吸収は２０分後に止み、そして１７ ｐｓｉに圧
力は低下した。

触媒を１別し、溶媒を真空中で蒸発させた。

残留物を塩酸（０，３Ｎ、１５００ｍｇ）に溶解し、若
干の不溶物を１過した。

酸溶液をエーテルで洗浄し、次いで水酸化ナトリウム溶
液で塩基性にした。

沈殿した生成物をクロロホルム中へ抽出した。

クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
中で蒸発させて粗製のアミドとした。

重量２２．５Ｐ０アミノ−アミドをテトラヒドロフラン
（１５０ｍのに溶解し、そして水素化アルミニウムリチ
ウム（５グ、０．０１３２モル）のジエチルエーテル（
１７５７７Ｉｌ）懸濁液に、緩かな還流が維持されるよ
うな速度で、滴下した。

反応物を２１時間還流した。水（５ｒｒｌｌ）、１５％
水酸化ナトリウム溶液（５Ｉ１１７）及び水（１５ｍｌ
）を順次加えることによって錯体を分解した。

溶媒を濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を真空中で蒸発させると油状物を与え、これをジ塩
酸塩に変換し、そしてメタノールから再結晶して標記化
合物のジ塩酸塩とした。

ｍｐ２６４．５〜２６５．５℃、重量１１，１グ。

分析： Ｃ１０Ｈ２４Ｎ２０・２ＨＣ１ 計算：Ｃ６１，７９Ｈ７，１０Ｎ７．５９Ｃ１１９，２
０ 実測：Ｃ６１，６３Ｈ６，８６Ｎ７−６１Ｃ１１９，４
５ 例２ ３−（ｐ−アセトアミドフェネチル）−７−メドキシー
ト２・４・５−テトラヒドロ−３Ｈ・３−ベンゾアゼピ
ン ３−（ｐ−アミノフェネチル）−７−メドキシート２・
４・５−テトラヒドロ−３Ｈ・３−ペンゾアゼピンジ塩
酸塩（１３？、０．０３５モル）のクロロホルム（２０
０ｍの懸濁液にトリエチルアミン（１１，，０グ、０．
１０８モル）を加えた。

その混合物を攪拌し、氷−水浴で冷却した。

塩化アセチル（３，３Ｌ？、０．０４．２モル）を５分
間で滴下し、そして反応物を室温で１時間攪拌した。

不溶物を１過して標記化合物を塩酸塩として与えた。

ｍ９２８９〜２９０℃、重量８．１’。

分析：Ｃ２□Ｈ２６Ｎ２０２・ＨＣＩ 計算二Ｃ６７，２８Ｈ７，２６Ｎ７．４７ＣＩ９．４６ 実測：Ｃ６７，１０Ｈ７，５６Ｎ７．５３Ｃ１９，３４ 例３ ３−（ｐ−アセトアミドフェネチル）−７−ヒドロキシ
−１・２・４・５−テトラヒドロ−３Ｈ・３−ベンゾア
ゼピン ３−（ｐ−アミノフェネチル）−７−メドキシート２・
４・５−テトラヒドロ−３Ｈ・３−ペンゾアゼピンジ塩
酸塩（１１，３グ、０．０３０６モル）を４８％水性臭
化水素酸（１７５ｍのに懸濁させ、２時間還流させた。

過剰の酸と水を真空中で除去した。

残留固体を水（２５０ｍＡ’）に溶解し、炭酸カリウム
溶液によって塩基性とした。

沈殿した固体を沢過し、乾燥した。

この固体を塩酸塩に変換し、メタノール：ジエチルエー
テル（１： ２）から再結晶した。

ｍｐ３０９．５〜３１１．５℃。８．７２の３−（ｐ−
アミノフェネチル）−７−ヒドロキシ−１・２・４・５
−テトラヒドロ−３Ｈ・３−ペンゾアゼピンジ塩酸塩を
得た。

分析：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２０・２ＨＣ１ 計算：Ｃ６０，８４Ｈ６，８１Ｎ７．８９Ｃ１１９，９
５ 実測：Ｃ６０，６２Ｈ７−０３Ｎ８．０６Ｃ１１９，８
５ 次いで、このジ塩酸塩を例２に記載の方法で塩化アセチ
ルと反応させて所期の化合物を得た。

ベンゾアゼピン化合物の薬理学的活性 本発明の化合物群は動物実験において鎮痛作用ないしは
活性、ならびに強い麻酔性鎮痛剤の作用を抑制する能力
に関し評価されている。

著しい毒性の兆候をもたらさない投与量とレベルでの一
つないしいくつかの投与法によるこれら活性の種々の度
合いを立証することは慣用の動物試験法を用いることに
よって可能であった。

加えて本発明の代表的な化合物の他の薬理学的性質例え
ば抗ヒスタミン、抗コリン活性が見出された。

モルフインを常時薬されているザルに本発明の化合物を
投与したその後、阿片剤に典型的な薬剤習慣性の目立っ
た兆候は観察されなかった。

このことはこれらのベンゾアゼピン化合物には習慣性の
傾向がないことを示している。

かくして、薬理学上の評価結果は、発明に開示した式を
有するベンゾアゼピン化合物が麻酔性を抑制された鎮痛
剤として価値があるという陳述を裏付けるものである。

鎮痛作用 本発明の代表的な化合物を既述の方法により鎮痛作用に
ついて試験した時に得られた結果を第１表に提示する。

抑制された麻酔性を示す鎮痛剤ベンタゾシンと麻酔性鎮
痛剤モルヒネおよびコデインとを比較のために包含する
。

この比較から、毒性兆候以下の投与量レベルすなわち毒
性兆候を示さない最大投与量（ＨＮＳＤ）において目立
った活性を示す化合物は主として非経口投与により有効
であることが明らかである。

非経口投与による効力の優位性は腹腔内投与が用いられ
るポットフレート法と、皮下投与によるライジング （Ｗｒｌｔｈｉｎｇ ）法の両者により明らかである。

×※ 本発明のベンゾアゼピン化合物について、種
々の度合いの類似した毒性兆候が投与量の増加に伴ない
生起し、それは抑うつ症、運動失調症、呼吸低下、眼球
突出症、よだれ症、催涙、血管拡張、チアノーゼおよび
散瞳により特徴づけられた。

又、全ての化合物に共通することは中位塵から強度の間
代性けいれんを発現することであり動物の死は呼吸不能
が原因であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式■′ 〔ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は水素であり、Ｒ
   ２及びＲ８はそれぞれＨ又は低級アルキルであり、Ｒ４
   及びＲ５はそれぞれ水素、ヒドロキシル又は低級アルコ
   キシであり、Ｒ′は低級アルカノイルアミドフェニル又
   は低級アルカノイルアミドフェニル低級アルギルである
   〕 の化合物を製造するにあたり、次の一般式■（ここでＲ
   １−Ｒ８は前記と同じ意味を有する）の化合物と次式■ （ここでＲ“は二ｌ・ロフェニル又はニトロフェール低
   級アルキルである） の化合物をジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に
   反応させて次式■ （ここでＲ１−Ｒ８及びＲ“は前記の意味を有する）の
   化合物を得、式■の化合物の置換基Ｒ“中リニトロ基を
   アミノ基に還元し、生じた化合物のカルボニル部分をメ
   チレン基に選択的に還元して次の一般式Ｖ 〔ここで、Ｒ１−Ｒ８は前記と同じ意味を有し、Ｒ″′
   はアミノフェニル又はアミノフェニル低級アルキルであ
   る〕 の化合物を製造し、次いで式■の化合物の置換基Ｒ″′
   中のアミン基をアシル化し、必要ならば生じた化合物を
   酸で処理してその酸付加塩を得ることを特徴とする一般
   式■及びその酸付加塩の製造法。