DE1921861A1 - 3-Benzazepine,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Description

DR. EULE DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

8 MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE 2O

• Dr. Eul« Pf. Berg Dipl.-Ing. Stopf, B MOndian 2, HilbleilroB« M ·

Ihr Zeichen Un$«r Zeichen Datum 9 Q ünril «WM

Anwaltsakte 1b 407
Be/Sch

American.-Home Products Corporation, New York 17 /

"3-ßenzazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und

ihre Verwendung

Diese Erfindung betrifft 3-Benzazepine, Verfahren zu deren Herstellung, neue zu ihrer Herstellung verwendete Zwischenprodukte und deren Ver\vendung als Arzneimittel. Im besonderen betrifft die vorliegende Erfindung 2,3i_L4i5-^f-i-¹etrahydro-1»1»5»5-tetrasubstituierte 1H-5-Benzazepine mit niederen Alkyl- oder miteinander verbundenen (verketteten) niederen Alkylsubstituenten in den 1,1,5- und 5-ötellungen, die ge-

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gebenenfalls in der 2-v/bellung t.it obickstorx-, ^-.- ersboi'T- oder Schwefel-enthaltenden Gruppen oder aiii; suosxiviiierten oder nicht substituierten, ,vesatti^ten oder uujec- cbieten Alkylgruppen, und in der 7-^β11ΐΐΐΐ_ο iüit ^ibro-, Ämäuo-, Halogen-, Hydroxy- (oder verest-arteii oder veräth^x-ceu ny- droxy-)-gruppen (I) substituiert sein können die entsprechenden 2,4—Dione (II) und die öalae. Ks handelt sich um eine neue Klasse von Verbindungen, die unerwartete und brauchbare pharniakologische Eigenschaften aufweiset*. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.

Besondere Beispiele der Verbinduag^en dieser Erfindung sind 3-ßenzazepine der allgemeinen Formel I:

viorin der Rest R Wasserstoff, eine liitroso-, Äraino-, Carboxaraidino-, j?ormyl-, niedere Alkylsulfonyl™, Phenylsulfonyl-, gegebenenfalls substituierte Äroyl-₅ Cycloalkylcarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls mit Halogen substituierte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, oder niedere Alkynylgruppe, cycloniedere Alkyl-, Phenyl-, äalogenphenyl-, Nitrophenyl-, Aininophenyl-i niedere Alko3£ypheayl-₉ Amino-,

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niedere Alkylatnino-, di-niedere Alkylamino-, Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoyloxy- oder carbo-niedere Alkoxyjpcuppe ist, die Reste K und R² unabhängig voneinander niedere Alkylgruppmoder, wenn sie miteinander verbunden sind, -(CHp) - sind, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 6 isb und der Rest R^ .i'asserstoff, eine ilitro-, Amino-, uiilo \xu-, niedere Ali-ioxj- oder niedere Alk? oyloxygruppe ±is"c und bäureadditiont:salze derselben mit pharmazeutisch vertr'- iichen nicht toxischen Säuren.

besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin die jJeste ii und Ή*¹ Wasserstoff sind, besonders Sjjj^-j^-'^etraliydro-1,1_l5»5~"tetrane"tlijl-1Ii-5-benzazepin und sein Hydrochlorid und andere in den Beispielen" erwähnten Verbindungen.

Die iienzazepindione der allgemeinen Formel II

worin der Rest R Viasserstoff, eine niedere Alkenyl-, halogen-niedere Alkenyl-, niedere Alkynyl-, Nitroso-, Amino-, öarboxamidino-, lOrmyl-, niedere Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Ben^oyl-, cyclo-niedere Alkylcarbonyl-, niedere AliQ-lcarbonyl- oder Z-niedere Alkylengruppe ist, worin Z

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wiederum Wasserstoff, eine cyclo-niedere"Alkyl-, Phenyl-, •Halogenphenyl-, riitrophenyl-, Aminophenyl-, niedere Alkoxyphenyl-, Amino-, niedere Alkylamino-, di-niedere. Alkyl-

" amino-, Hydroxy-, niedere AlKoxy-, niedere Alkanoyloxy-

1 2 oder carbo-niedere Alkoxygruppe ist und die Reste Li , H und V? die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind Beispiele wertvoller Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.

Besonders bedeutende Zwischenprodukte sind 5-(5-Dirnethylaminopropyl)-2,5,4,5-tetrah,ydro-1,1,5» 5-t; etrain ethyl-1-H-5-benzazei)in-2,4-dion und solche der. Formel II, worin die

χ 12

Reste R und R^ Wasserstoff sind und die Reste R und R die vorausgehend angegebenen Bedeutungen haben, besonders 2,5,4-, 5-£etrahydro-1,1,5,5-t etramethyl-i H-J-benzazepin-2,4-dion..

Die Bezeichnung "niederes Alkyl" und die Ableitungen hiervon wie "niederes Alkoxy", "niederes Alkanoyloxy", "niederes Alkenyl", "niederes Alkylen", "carbo-niederes Alkoxy", "niederes Alkylsulfonyl", "cyclo-niedereß Alkylcarbonyl", "niederes Alkylcarboxy" und ähnliche bezeichnen eine Gruppe mit einer verzweigten oder geraden Kohlenwasserstoffkette,

die von ungefähr 1 biß ungefähr 6 Kohlenstoffatome enthält. Typische niedere Aikylgruppen Bind daher Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, e-Butyl-, t-Butyl-, n-

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Pentyl-, Isopentyl-, Hexylgruppen und ähnliche und für" die Heste R und H sind die bevorzugten Gruppen n-niederes Alkyl, besonders Methyl. Die Bezeichnung niederes Alkoxy umfaßt Gruppen, die von ungefähr 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatome enthalten und über eine Sauerstoffätherbindung, wie Methoxy, üthoxy, i-Propoxy, Hexyloxy und ähnliche gebunden sind. Es ist klar, daß wenn die Art der jeweils besonderen funktionellen Gruppe in diesen Substituenten, wie eine olefinische Bindung in einer Alkenyl gruppe, 2 Kohlenstoffatome erforderlich macht, der Kohlenwasserstoffteil des Substituenten dann von ungefähr 2 bis ungefähr 6 Kohlenstoff atome enthalten kann, 'fypisch für "niederes Alkanoyloxy" ist Acetoxy, Propanoyloxy, Butanoyloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy und ähnliche, während typische Beispiele für "niederes Alkenyl" Vinyl-, Allyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Methyl-2-butenyl, 2-Butenyl-, 1,3-Butadienyl-, 2-Pentenyl- und ähnliche Gruppen sind. Zu "niederem Alkylen" gehören Methylen, d*h_e -CH₂- und Äthylen d.h. -GH₂OH₂-, Propylen d.h. -CHpOH₂OHp- und ähnliche. Die Bezeichnung "Halogen" beinhaltet Chlor, Brom, Fluor und Jod, wobei Chlor und Fluor bevorzugt werden.

Der Substituents, wie oben angegeben, kann ©ine Stickstoff-enthaltende Gruppe sein, wie eine Nitroso-, Amino-, Carboxamidino- und ähnliche Gruppe oder eine Sauerstoff-

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enthaltende Gruppe, wie die Garboxaldehyd-Cforuiyl)- und ähnliche Gruppe oder eine üchwefel-entiialu^ude Gruppe wie eine niedere Alkylsulfonyl- oder Phenolsulfone- und ähnliche Gruppe, jedoch ist der Kest R vorzugsweise Wasserstoff oder ein bubstituent von im weseu'jiiouuu kohlenwasserstoff- (oder substituierter Kohlenwasüeri;i;oif-)-i_iatur. i3eispielsweise kann i< ebenso niederes Alkjri, ^uu Beispiel. Methyl, niederes Alkenyl, wie Vinyl, Allj-1, ci-I'iebhyl-2—■ . propenyl, 2-Propenyl, 2-^utenyl, 2-Hebh;yl-2-butenyl und ähnliches, oder niederes Alkyn^l wie kthju^l, i^ropynyl, Propargyl und ähnliches sein. Zusätzlich icann der x.est R eine substituierte niedere Alkylgruppe sein, v/orin ein Wasserstoff atom der Alkylgruppe durch einen ^uostitueriten ersetzt ist, wobei der oubstituent eine c/clo-niedere Alkylgruppe mit von ungefähr 3 bis ungefähr 6 kohlenstoffatomen, wie beispielsvieise eine Gyclopropyl-, Fneny.l-, einschlieülich Halogenphenyl-, zum Beispiel Cihl or phenyl-,- Jodohenyl-, liromphenyl-, Hitrophenyl-, Aminophenyl-, niedere AlKoxyphenyl- und ähnliche Gruppe, eine Aminogruppen,einschlieülich der mono- und di-niederen Alkylamino- und cyclo-niederen Alkylaminogruppen, Hydroxy, eine niedere Alkoxy-,niedere Alkanoyloxy- oder carbo-niedere Alkoxygruppen sein kann,BeI--spiele für diese substituierten niederen Alkylgruppen sind, solche wie Gyclopropy!methyl-, Phenyläthyl-, 3,4-Diclalorbenzyl-,4-Aminophenyläthyl-,Metbylaminopropyl-,2-Pip eridinyläthyl-,2-Ithoxyäthylf,2-Hydxoxyäthyl₇2-Acetoxyäthyl-,Oarbo-t^

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butoxymethyl- und ähnliche Gruppen. Ebenso gehören in den Bereich der Bedeutung des Kestes R substituiertes niederes Alkenyl wie halo^en-niederes Alkenyl, zum Beispiel 2-Halogeii-2-prop enyl.

Die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung und ihre oalze sind nicht toxische Analgetica, wobei sie bei pharmakologischen Standarduntersuchungen eine Wirksamkeit im gleichen Umfang wie d-Propoxyphenhydrochlorid aufweisen. Diese Wirksamkeit macht sie zur Behandlung von Zuständen, die auf die Verabfolgung analgetischer Mittel ansprechen, wie zur ochmoralinderung bei wertvollen Haustieren wie Hunden und Pferden und bei Versuchstieren wie Hatten, Mäusen und ähnlichen geeignet. Wenn sie für diese Zwecke verwendet werden, können die Verbindungen der Formel I und ihre balae parenteral oder oral in irgendeiner der üblichen pharmazeutischen Formen wie Tabletten, Pulver, Suspensionen, Lösungen, als Sirup und ähnliches verabfolgt werden. Zu den besonders bevorzugten Zubereitungen gehören solche mit verzögerter Freigabe und alle beabsichtigten Formen können nach bekannten Verfahren- hergestellt werden. Die Dosierungen werden sich mit der Verabfolgungsart, der Schwere der Symptome ändern, liegen jedoch im allgemeinen innerhalb der für Analgetica wie PropoxyphenhydroChlorid vorgesehenen Normen (Merck Index, Seventh Edition, Seite 862 (I960)).

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Weil nahezu die gesamten Verbindungen der Formel 1 basisch sind (ausgenommen die, worin R Sauerstoff- oder Schwefelenthaltende Gruppen darstellt), sind besonders wertvolle Ausführungsformen der Erfindung die nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der gesamten basischen Verbindungen der Formel I. Zu solchen Salzen gehören Verbindungen, die von organischen und anorganischen Säuren wie, ohne Einschränkung, von Balzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, hethansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure,

+ Aconitsäure, Phthalsäure, Weinsäure und ähnlichen Säuren nach Standardverfahren hergestellt werden, wie durch Mischen einer Acetonlösung der Base mit der stöchiometrischen Menge der Säure in einem Lösungsmittel, sofern gewünscht, wie Aceton und Verdampfen des Lösungsmittels, wodurch man das gewünschte Salz als Rückstand erhält» Weil weiterhin viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine sekundäre Aminogruppe enthalten (d.h; solche Verbindungen der Formel I, worin R im besonderen H ist) können verschiedene naheliegende Derivate ohne Abweichen vom Erfindungsgedanken der vorliegenden Erfindung hergestellt werden. So können beispielsweise verschiedene quarternäre Salze wie das Methjodid oder Methchlorid hergestellt werden« Weiterhin zeigen die N-Oxide der vorliegenden Erfindung bedeutende Eigenschaften.

⁺ Embonsäuiien

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98477120$ bad or,g,nal

Die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel II

mit einem reduzierenden Mittel, wie einem Aluminiumhydrid, besonders Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Bei der Formel II ist hervorzuheben, daß in bestimmten Fällen, wo die Reste R und Br die oben angegebene Bedeutung haben, Nebenreaktionen auftreten können. Wenn diese Gruppen beispielsweise Alkanoyloxy-, carbo-niedere Alkoxy-, Pormylbenzoyl-, cyclo-niedere Alkylcarbonyl-, niedere Alkylcarbonyl- und ähnliche Gruppen sind, kann die Umwandlung zu entsprechend reduzierten Gruppen erfolgen. Wenn es nicht gewünscht wird solche Gruppen zu reduzieren, wird es vorgezogen, eine Verbindung der Formel II mit nicht labilen Gruppen, wie beispielsweise Wasserstoff, zu verwenden und die gewünschten Gruppen durch nachfolgende Verfahrensstufen, wie dies später noch aufgezeigt wird, einzuführen.

Während R in der Formel II vorzugsweise Wasserstoff ist, können statt dessen andere inerte Gruppen im Rahmen der oben angegebenen Definition von R vorhanden sein. Bei-

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-io-

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spielsweise kann anstelle von Wasserstoff eine Hethyl- oder andere niedere Alkylgruppe oder eine phenyl-niedere Alkylgruppe, wie eine Benzylgruppe, verwendet werden. Wenn eine solche Gruppe an dem Stickstoffatom die gleiche ist wie die R-Gruppe in der gewünschten Endverbindung der Eormel I, sind keine weiteren Reaktionen nach der Reduktion mehr nötig. Wenn eine unterschiedliche B-Gruppe wie eine Alkenyl-, Alkynyl-, Alkoxyalkyl- oder ähnliche Gruppe gewünscht wird, wird die Verwendung zusätzlicher Verfahrens-

™ stufen für eine maximale Ausbeute und Reinheit bevorzugt.

In solchen Bällen wird die Reduktion vorzugsweise mit einer Il-nicht substituierten Verbindung der formel II unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I durchgeführt und dann ist es uöglich, unter Anwendung verschiedener Verfahren, eine große Vielzahl von Substituenten (H) an dem Stickstoffatom des Benzazepinkerns einzuführen. Beispielsweise erhält man durch Behandlung einer Verbindung der Formel I (R»H) mit einem Alkenyl- oder Alkynylhalogenid, zum Beispiel -Chlorid oder -sulfonatester die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R eine Alkenyl- oder Alkynylgruppe ist. Wo eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe gewünscht wird und die Verwendung des entsprechenden Alkyl- oder Phenylalkylhalogenid zu einem quarternären Salz führt, wird die Gruppe vorzugsweise unter Verwendung eines Acyl— oder Aroylreagens mit nachfolgender Reduktion dee so gebildeten Aiaids eingeführt. Beispielsweise kann die

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Behandlung einer Verbindung der Formel I (H=H) mit einem Acyl- oder Phenacylhalogenid oder -anhydrid oder einem cyclo-niederen Alkylcarbonsäurehalogenid, wie einem Cyclopropancarbonsäurechlorid verwendet werden, wonach die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erfolgt. Zusätzlich stehen in bestimmten Fällen verschiedene Verfahren als Alternativen zur Verfügung. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel 1, worin R eine Iiethylgruppe ist, durch Behandlung der Verbindung der Formel I, worin H Wasserstoff ist, mit wasserfreiem Chloral (Trichloracetaldehyd) unter nachfolgender Reduktion, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden. Andere Substituenten (R) im Rahmen der oben angegebenen Definition können in die Verbindungen der Formel I (worin R Wasserstoff ist) durch nachfolgende Stufen, wobei ins Einzelne gehende Beispiele noch folgen, eingeführt werden. Beispielsweise wird die 3-Carboxaldehyd-(formyl)-gruppe durch Behandlung mit wasserfreiem Chloral, die $-Carboxamidinogruppe durch Behandlung mit einem Amidinierungsmittel, beispielsweise jjH^-Dimethylpyrrazol-carboxamidinnitrat, die omega-Oarboalkoxyalkylgruppe durch Behandlung mit dem entsprechenden Garboalkoxyallcylhalogenid, die omega-Alkylaminoalkylgruppe durch Behandlung mit dem entsprechenden omega-Aminoalkylhalogenid, die Hitrosogruppe mit einem Reagens wie Natriumnitrat eingeführt und die Reduktion der Nitrosogruppe führt zu Verbindungen, worin R eine

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Ätninogruppe ist.

Unter Verwendung der ötandardverfahren ist es möglich, den Substituenten Ir in der 7-ütellung des Benzazepine einzuführen, wobei man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel I verwendet, worin IV Wasserstoff ist, vorausgesetzt natürlich, daß die durch R dargestellten Substituenten gegenüber den Reaktionsbedingungen inert sind, üo erhält man durch Nitrierung die 7-Nitroverbindung (^), die nach Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators zur 7-Aminoverbindung (R^₂ führt, die nach Btandarddiazotierungsverfahren, zum Beispiel mit Salpetersäure, in das Diazozwischenprodukt überführt wird, das seinerseits zu dem Phenol (R*=QH) in einer wäßrigen Bäurelösung hydrolysiert wird und dieses, wenn gewünscht, kann nach bekannten herkömmlichen Verfahren acyliert oder veräthert werden. Die entsprechenden 7-Halogenverbindungen (worin "Br Chlor, Brom, Jod oder Fluor ist) P werden dadurch hergestellt, daß man das Diazozwischenprodukt unter den bekannten Sandmeyer-Bedingungen umsetzt, d.h. die Diazogruppe durch Halogengruppen unter dem Einfluß von Kupfer-(I)-Salzen, ersetzt. Die Hydrogenolyee der entsprechenden Verbindungen der Formel I (worin R eine Arylalkyl-, zum Beispiel Benzylgruppe ist) ist ebenso als sehr brauchbares Verfahren Verbindungen der Formel I herzu-Bteilen, worin der Rest R Wasserstoff und E^ eine Amino-,

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Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe ist. Der Rest R kann dann in irgendeinen der vorausgehend definierten Werte durch nachfolgende, oben ausgeführte Verfahren überführt und, wenn gewünscht, kann die 7-Hydroxygruppe verestert und/oder verethert werden.

Die Verbindungen der Formel II können in verschiedener Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann ein o-Phenylen-disubstituiertes Diessigsäureanhydrid (III) mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak behandelt werden, wonach die Mutterlaugen verdampft und der Rückstand der Pyrolyse bei Temperaturen von ungefähr 190 bis 30O⁰O unterworfen wird, wodurch man die Verbindungen der Formel II, worin R=H ist, wie nachfolgend erhält:

Hi

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worin die Reste R , R und R^ die voraus angegebenen Bedeutungen haben. Wenn gewünscht, können diese Verbindungen zu Verbindungen der Formel II, worin R eine andere Bedeutung wie oben definiert, hat, dadurch umgewandelt werden, daß man mit einer Verbindung der Formel RX, worin X eine ver-

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drängbare Gruppe, v?ie ein Halogen oder bull'ouatescex¹ ist, in Gegenwart von liatriumhydrid oder einem Alkalimetallamid alkyliert.

Eine andere höglichkeit, Verbindungen der i'ormel Xl zu erhalten besteht darin, das Anhydrid III mit einew primären Amin RNHp zu behandeln, wodurch man ein Produkt der Formel IV erhält und dieses zu pyrolysieren unter Bildung der Verbindung der lOrmel II mit der entsprechenden Gruppe Hi

ff

worin der Rest H eine andere Bedeutung als «/asserstoi'f hat, R^ V/asserstoff - ist und die Keste R und H die oben angegebenen Bedeutungen haben. Wenn gewünscht wird, von einer

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Verbindung der Formel II, worin K^ Wasserstoff ist, zu einer Verbindung, v;orin der Rest Κ"³ eine andere, oben definierte Bedeutung hat, zu gelangen, können die Nitrierung, Reduktion der 7—Arainogruppe, Diazotierung, Hydrolyse, Keajfctioii der Diazoverbindung mit Kupfer-(I)-halogenid, Veresterung und Veretherung nach herkömmlichen Verfahren durca;_..ei."ührt werden.

Brauchbare AuK£:angsuaterialien der Formel III, worin Ir L'aseerstoff ist, können nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sina, erhalten werden. Diese Verfahren haben den üeaktionsablauf.

¹ i^c-csc-·

OH «H

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RAD ORIGINAL

worin die iteEte R und H die oben angegebene Bedeutung haben. Aus^angsmaterialien sind die geeigneten acetyleniscnen 1,4~ditertiären Glycole der Formel IX, die bei Khar as cb und itiieinmuth, ·'Grignard Keactions of lion-Metallic Substances", Seiten 134-7-1362 beschrieben sind, und die vom Fachmann geraäij. dem dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden können. Die Behandlung der Verbindungen der Formel IX mit einem Quecksilber-II-balz in saurer Lösung verursacht die Hydratisierung der acetylenisohen Bindung und der Bildung,eines inneren Äthers, wodurch man ein 2,2,5,5-tetrasubstituiertes Tetrahydrofuranon der Formel VIII erhält.

Die Verbindung VIII liefert nach Kondensation mit Benzol in Gegenwart von AlGl, oder einem naheliegenden chemischen Äquivalent derselben, das ß-Tetralon der Formel VII. Die Verbindung VII wird bei der SeCU-Oxidation in das α-Di;: keton der Formel VI umgewandelt. Die Oxidation der Verbindung VI mit KHnCk oder vorzugsweise einer Perjodsäure liefert die Di-Säure der Formel V. Die Verbindung V erfährt am Rückfluß mit Essigsäureanhydrid leiBht Anhydrid-

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BAD

bildung zu der Verbindung der !formel III.

Zur pharniakologischen Bewertung der Verbindung hinsichtlich ihrer analgetischen Wirksamkeit wurden die Verbindungen in vivo bei niederen V/arrablütern nach Standardverfahren untersucht. Bei einem solchen Verfahren der analgetischen Bewertung, dem Verfahren des "Rattenschwanzzuckens" ("rat tail flick method"), modifiziert von D'Araour und Smith, J. Pharmacol. 72, 74 (1941), werden Gruppen von 10 männlichen Ratten (150 bis 200 g) in einzelne Behälter gebracht. Die Behälter werden so aufgestellt, daß ein hoch intensiver Lichtstrahl auf die Spitze des Schwanzes scheint. Die Intensität des Lichtstrahls wird so eingestellt, daß normale Ratten so reagieren, daß sie ihre Schwänze in 5 bis 8 Sekunden aus dem Lichtstrahl •herausbewegen. Der Durchsohnitt von zwei 2Q Minuten auseinanderliegenden Ablesungen dient als Kontrolle vor Verabfolgung des Wirkstoffe. Für den Test werden Ratten ausgewählt, deren Kontrollablesung auf eine Sekunde übereinstimmt. Die Verbindungen werden oral oder intraperitonal (i.p.) verabfolgt und die Reaktionszeiten alle 20 Minuten bis 2 Stunden nach Verabfolgung des Medikaments gemessen. Die Reaktionszeilien nach Verabfolgung das Medikaments werden mit dem KontJ»ollduj?caschait;t verglichen und hinsichtlich ihrer Btdmiimng nach dem Verfahren voa Bonnycaetle und Blisa g®pj$*tu

-;■-■" -V- ^: - - —18··

BAD

i diesen Untersuchungen veranlagte beispielsweise -1 ~ΐ> >4 > 5-'i'etruh,/dro-1 ,1,5, ^-tetrauütny 1-111-^-benzasGpinh^dro chlor id, intraperitonal in oiueu wäiji-i^en i'riljer mit einer Dositi von 25 mrt/kob verabfolgt, vior xtatt^u onalö'etische lärkung zu zeigen und v;ar wirksam; o&x einer Dosis von 50 ra^/kg verursachte diese Verbindung· bei aechs Hatten analgetische Wirkung zu zeigen und war ebenso wirksam .

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

2,3»4-»5-^f-?ötrahydro-1,1 ,^,S-tetraraeth^l-IH-^-benzazepin und -hydrochlorid

(a) 2,3,4,5-Tetrahydro-1,1,5,5-tetramethyl-1jti-3-benzazepin"-2,4-dion.- «,a'-o-Phenylendiisobuttersäure (hergestellt naoh dem Verfahren von Barclay, Milligan und Hall, Can.J₀ Ohem,, 40, 1664 (1962), 18 g) wird zu konzentriertem wäßrigem Ammoniak (75 ml) zugegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und man erhält eine klare Lösung. Di© Lösung wird auf ein kleines Volumen konzentriert, dann in einem geschmolzenen Balzbald während einer Zeitdauer von 1 Stunde erhitzt, bis eine Badtemperatur von 29O⁰O erhalten wird_o Der Rückstand wird gekühlt und aus Aceton «mkristallisi©^ unter Bildung von 12 g dee ^Produkts, Schmelzpunkte 142 bis

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Analyse: die Ja?uttof orniel C^ii^liOg erfordert

(..,): 72,70 C, 7,4-1 π, 6,06 U -cfuiiden Co): ?2,7O Ü, 7,21 n, o,15 l"i

IR(IuJr) 1705 und 1665 era" (,die niederere .bande ist stärker) KLR (öü01₅)-.üpitzen bei 1,6b (12Ii binglett 4- OH₅), 7,3B (<jüntrua 4-ü Apijy Lultiplett aroinatisclie Protonen) und 6,1 ppm (1H breite bpitze V/ 1/2 ii 10 cps Iniidproton).

^, i>»^-, 5--i'etrahydro-1,1,3,5-t etramet u,>^rl-'1 ii-3-b enzazepin-2,4—dion, 1ü,0 tj·, in 200 ml .i'etrah^drofuran wird langsam einer icrüftib" ^ex'iilii'ten ousi^ension von 12,5 G Lithiumaluminiuinhj'drid in einer.) ii.ther-(3jOü ml)-letrahydroi'uran-(lOOiiil)-geniiscli zugegeben. Das Reaktionsgernisch wird 44 Stunden au Rückfluß gerührt, dann wird gekühlt, gerührt und langsam mit 62,5 ωΐ 5,jiger Iiaüü-Lösung (unter einer btickstoffatmosphäre zugegeben) behandelt. Die Ausfällung w.ird filtriert und axt einem heizen iLther-'±ietrah;yarofuran geraisch filtriert. Die zusammengegebenen Filtrate werden verdampft, der kristalline Rückstand in üther aufgenommen und mit Salzlösung gewaschen, (über ITapSQ^) getrocknet und auf 8,7 E kristallinen Rückstand verdampft. Das Amin erweist sich in den üblichen organischen Lösungsmitteln als sehr löslich. Die analytische Probe, Schmelzpunkt 77 biß 80⁰C, wird durch üublimierung eines Teile erhalten.

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Analyse: die ßruttoformel G^H^W erfordert

{/o)'. .82,70 O₁ 10,4-1 11, 6,89 Ii gefunden <;*) : 82,99 0, 10,28 Ii, 6,81 N

ΚΙ-άί (ODOl₇)-Sp it ζ en bei 1,39 (12H Singlet ti,- 2,25 (1H . breites Signal N-H), 3,02 (411 Bin^lett) W 1/2 H 2,5 cps), 7,35 ppm (4H Zentrum A₂B₂ Hultiplett).

Die rückständige üase (8,3; g) in Äther (200 ml) wird langsam mit einem Überschuß von 6,6 W isopropanolischem HOl behandelt. Eine kristalline Ausfällung, 8,7 gj Schmelzpunkt 270 bis 280⁰G₁ AminhydrοChlorid wird sofort gebildet. Die analytische Probe, Schmelzpunkt 275°C, wird durch Umkristallisieren aus Dichlormethan-Aceton erhalten..

Analyse: die Bruttoformel C₁^H₂₂NCl (203,32) erfordert

Gi): 70,2 0, 9,24 H, 5,83 Ü, 14,82 01 gefunden (<v): 70,01 0, 9,06 H, 5,84 H, 14,56 Cl.

Beispiel 2

2,3i4,5-'-Cet;rahydro-1_i1,5-»5-'be'trainethyl-1H-3-beuzazepin-3-carbοxaldehyd

2,3,4,5~l'etrahydro-1,1,5,5-t etramethyl-1 H-3-benzazepiii,. freie Base, 1,3 S» 6,36 χ 10"^ Hol, in 3 ml· GHOIv wird .in einem Eis-Acetonbad gekühlt und tropfenweise während 20 Hinuten mit wasserfreiem Chloral, 0,9 ml, 1,35 g, 9,2 χ .10 -^J Mol, behandelt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur

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unter stickstoff 1 fag lang gerührt, dann 30 Hinuten am Rückfluß gehalten und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der in Et₂O gelöste Rückstand wird mit verdünnter HOl, V/asser, gesättigter ITaHGO--Lösung und Salzlösung gewaschen und über HapSCk getrocknet. Das Verdampfen dos EtoO und Umkristallisieren des Rückstands aus Hexan liefert 1,2 g Produkt, Schmelzpunkt 96°C. Die analytische Probe, Schmelzpunkt 116 bis 117°0 wird durch Umkristallisieren eines feile aus Hexan erhalten. IR 1655 cm

Analyse: die Bruttoformel Ο^,-Η^ΝΟ erfordert

00: 77,88 C, 9,15 H gefunden (#): 78,04 C, 9,57 H.

Beispiel 3

2,3,4,5-^ff etrahydro-1,1,3»5»5-pentamethyl-1H-3-benzazepin und -hydrochlorid

2,3,4,5-fetrahydro-1,1,5,5-tetramethyl-1H-3-benzazepin-3-carboxaldehyd, 1,1 g, in Et₂O: THF (1:1, 100 ml) wird mit 500 mg LiAlH^ 4 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Das Heaktionsgemisch läßt man bei ungefähr 23°0 über Nacht stehen, wobei überschüssiges Hydrid durch Zugabe von 2,5 ml 3#ige wäßrige NaOH-Lösung zum Zerfall gebracht wird. Das Reaktionsgemisch wird durch eine Filterhilfe filtriert, um anorganische Bestandteile zu entfernen, und das Filtrat wird verdampft. Der Rückstand in Et₂O auf-

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genommen, wird mit"Salzlösung gewascuen, über n'a^oü^ getrocknet und die Et-O-Lösung wird mit isopropanoli:;chem HGl behandelt. Die la?ißtalline Ausfüllung -.*ird einmal uit Aceton urnki'istallisiert, wodurch laan die aaaljrtiscne i-'xobo erhält, Schmelzpunkt 216 bis 218°ö.

Analyse: die üruttoforrael G^ ,-EL,*^·*¹⁰¹ erfordert

(#): 70,67 J, 9,44 rl, 5,37 i., '13,0$ Gl gefunden (;';): 7O,$8 G, 9,53 U₁ 5,52 χ., '13,97 ül.

Beispiel 4

2,3,4,5-Tetrahydro-1,1,5,5-tetraiaeth_i/l-1ii-3-benzBzepin-3-carboicamidin und -hydrochlorid

hydrochlorid, 5g, 2,00x10 HoI, wird zu der freien Base dadurch umgewandelt, daß man seine wäßrige Lösung mit einer überschüssigen Kaliuiacarbonatlösung behandelt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzwasser gewaschen, über Na^SO^ getrocknet und verdampft. Der Rückstand und fein pulverisiertes 3»5-Diraethji^rlp;yrrazolcarboxamideinnitrat, 3g, 1,5x10 hol, werden in einem ölbad bei 130 bis 132°G 25 Minuten lang erhitzt. ;ieil eiae ^clare ochmelze nach dieser Reaktionszeit nicht erhalten wird, wird das Erhitzen weitere 25 Minuten fortgesetzt, v/ob öl' während dieser Zeit die Temperatur des Ölbades allniahiich auf 180°C erhöht wird. Die gekühlte Schmelze wird mit Athar

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jjewaccäen, in. siedendem Aceton _u-elös-b und durch Zugabe au iltiier (;; bis 4 VoI) umkristallisiert. Die kristalline Ausfülluu^ liefert na cn Umkristallisieren aus Acetonhexan ϊ>-,4- l: l-icifcerial, Schmelzpunkt 172 bis 178⁰O, da;j, wie festgestellt wurde, ein Geaiiscn des (löslicheren) Produkts und des AusganGaüiinnitrataalzes ist. Das fraktionierte Umkristallisieren aus Aceton und Aceton-hexangemischen liefei"t danach reine .Proben des Produkts, u,7 gj und 4,5-i^eiizo-Oi^ibjb-tetrauetliyl-i-azacycloheptennitrat, 1 g, wobei die Identitüt desselben durch die starke i«itratabsorption bei der ΓΚ-Untersuchung und durch Umwandlung zu seinem Hydrochloricsalz festgestellt wurde, das mit einer authentischen Probe identisch ist. Die analytische Probe wird aus ^ceton-Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 180 bis

Analyse: die Bruttoforrael'C^^H^Ii^O^ 1 1/4 H₃O erfordert

(;0: 57,70 G, 7,91 H, 17,95 H

gefunden (Ji): 57,68, 57,77, 57,96 0, 7,91, 7,92,

7,98 H, 18,20 N.

Beispiel 5

2,3,4-,5-a?etrahydro-1,1 ,^^-
essigsäure, t-butylester

2,5,4,5-ü?etrahydro-1,1 ^,^, Et 5,65 χ 10"⁵ Mol, wird 4 Stunden unter Stickstoff

-24- '

909847/1205 - ^{; r}" ^: BAD ORIGINAL

α it 5 ml Acetonitril, das t-^ut^l-a-ciiloraceto-t, 1,14 g., 7,6 χ 1ü~⁵ hol, und Triätn^laniin, 0,79 G, 7,7 x ΙΟ*"⁵ Hol, enthalt, em Rückfluß gehalten. Acetonitril wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen einer ütheruiid verdünnten iiauuL»₇-Lösung; aufgeteilt, uev ^therextraict v/ird t.iit ,Vasser (zweim-r-l) und balzlüsun,.; gewaschen und über i,apöOy. getrocknet. Der kristalline Rückstand wird aus wüiirigem Methanol umkristalliuiert, wodui'cn man daa irodukt, 1,5 E> Schmelzpunkt 50 bis 52 0, erhält. Iii 1715 Om"¹. MAi (ODOl,-): 9^ oinglett 1,pö (t 12;i bin.;lett 1,5 (4 GiU), 4n öin^lett 2,95 (U~2 und 0-4-I .ethylene), 2u Siu^lett 5,47 (w-oi^-GOg^u*), 4ä A₂U₂ mit der Hitte bei 7»29 ppm (aromatische

x-rotonen).

Analyse: die .Bruttoformel 0.2_ΟΗ..^Π0ρ (517»46) erfordert

■(£): 75-,67 0, 9,Ö4 H₁ 4,41 N ¹ gefunden "(#): 75,51 G, 9,68 il, 4,43 N.

Beispiel 6

2,5,4,5-ietrahydr 0-1,1,5,5-t etramethyl^-nitroso-IH-J-ben2azepin«>

2,5,4,5-l^letrahydro-1,1',5_f5-tetramethyl-1H-3-benzazepin, 2,5 S, 1,2 x 10""² Mol, in 40 ml Wasser, das Salzsäure, 2,4 χ 10 Mol, enthält, wird auf Q⁰O gekühlt und tropfen weise mit einer Lösung von 2,0 g ITaNOp in 5 ml Wasser

-25-90984 7/1205 ^BAD

behandelt. Die Ausfällung des Produkts erfolgt nach 30 I-iinuten. Die Ausfällung wird durch Filtrieren entfernt und das Umkristallisieren aus Aceton liefert 1,15 g Produkt, schmelzpunkt 101 bis 103°C. Weitere 550 mg kristalliner .Feststoff, Schmelzpunkt 101 bis 1Ü3°C trennt sich aus den wäßrigen Mutterlaugen über Nacht ab. Die analytische Probe wird aus Aceton umkristallisiert und hat einen ochmelzpunkt von 109 bis 111⁰G.

Analyse: die, jiruttoformel Ο^Ε^Ν^Ο erfordert

(#): 72,30 G, 8,68 H, 12,06 il gefunden (#): 72,4-5 O₁ 8,65 Ii₁ 12,24 Li

Beispiel 7

J-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1 , 1,5,5-tötraniethyl-1H-3-benzazepin und -hydrochiorid

1,2,4,5-Tetrahydro-i,1,5_f5-tetrameth^l-3-aitroso-3H-3-benzazepin, 1,15 g» in üther-Tetrahydrofuran (1:1, 12ü ml) wird 8 Stunden lang mit 1 g LiAlH. am Rückfluß gehalten, überschüssiges Hydrid wird durch Zugabe von 5 ml 5>jiger NaOH-Lösung zerstört. Die Lösung wird von anorganischen . ütoffen filtriert, abgestrippt und der Rückstand in Et₂O wird mit Salzlösung gewaschen und über Ka₂SO₂, getrocknet. Unmittelbare Behandlung der Ätherlösung mit isopropanolischem Chlorwasserstoff liefert eine ausgeflockte Ausfällung, die nach Umkristallisieren aus Aceton-Jither das

-26-

9098-47/1205

BAD ORIGINAL

1921361

- 2ο -

irod-ukt als Hydrochloric!, bcarnelzpuakt 21o bis 2^O O er gibt. Dei¹ »struktur nachweis beraiit auf eiuüki i.aijoe^o^e^fcx das axe far die freie -Däso zutreffenden, iicsöö-iioaei- und keine Verunreini arn^en zeirrfc.

x)-eispiel 6

oenzazepin

2,5,4-, p-i.'etrahyci.ro-i ,1,5»5~teti'aaiet a^l-'lh— ^-uexiS&üepi:!— hydrochlorid, 10 g, 4,2 χ ICf^ MoI, wird eine« gerüiirtea Geraisch von OHoGIp (6CO al) und x.anOCs (600 ml) zugegeben, wonach man Jenaoylchlorid (o ul, 7,2 j, 5^1^ I^ol) augibt und das Gemisch bei ZUuinerteiiiuur^tur 3 otuaden räkct. Die organische Schicht wird äbyetreimb, zur j-Üocuürj dei· L(3sun_t; filtriert und abgesbi-ipot. iJer fiückstand, ubkristallisiert aus hexan, ergibt das Produkt (ii r), üchinelzpunkt 1p5 '"is 157°G.

Analyse: die ^ruttoforniel Ο^Ηρ^Ο· (ρΟ7,^2) erxoi'dert

(;ό): £>2,C4 G, ö,20 H, 4,56 i.' gefunden (>J): 61,77 G, 8,01 n, 4,39 ₄;.

Beispiel 9

3-ßenz,/l-2,5,4, p-tetrametnyl-irl-p-bensazepin und -Lydro Chlorid

3-Jienz oyl-2,5 > 4,5-t etrahydro-1,1,5» 5-

-27™

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BAD ORIGINAL

ii (,'d .., ο,5 χ 10~* LoI) in einem x'etrahydrof uran:

cli ('1:1, 160 ml) v/ird alt LiAIl^ (400 ag, 1,05 x

—P _ ...

10 KoI) '«>> stunden am ^ackflui» gehalten. überschüssiges i.jäx'id v.'ii'd durch Zugabe einer p/^ij(iii wiüarigen liaQH-Lösung (*_ inl) zei-£"cört. i)ai.; Geuiüca wird von anorganischen balzen filtriert, aojcc-strippt und der kristalline Hackstand in j-lthör aur£e:ioauen. Die iitherlösun.T wird mit Salzwasser gev/a:;chen, :-©trocknet (i.apöO^) und iüit einem leichten übersciiuii isoprooanolischem- Chlorv/asserstoff behandelt und die kristalline Ausfällung aus Äceton-C^CX^ umkristallisiert unter Bildung des Produkts, Schmelzpunkt 245 0.

Analyse: die bruttoformel O₂₁B₂₈KGl (529,90) erfordert:

(^): 76,45 G, 8,55 H, 4,25 H", 10,75 01 gefunden (_/W): 76,18 Ü, 8,46 H, 4₅25 K, 10,94 01.

Beispiel 10

5-Benzoyl-7~nitro-2,5,4,5-tetrahydro-1,1,5» 5-tetraraethyl-1M—3—benzazepin

Eine Lösung von 3-£enzoyl-2,3,4-,5-tetrahj dro-1,1,5,5-tetramethyl-iil-3-benzazepin (3_%3 g, 1,18 χ 10 hol) in Essigsäure (5 ml) viird tropfenweise unter Stickstoff während 1 stunde zu einem gerührten Gemisch von rauchender .Salpetersäure (11 ml. sp. gr. Ί,5, 2,6 χ 1Q"""¹ Mol) und Essigsäure (6 ml) zugegeben. Die temperatur wird im Bereich von O bis 5°C während der gesamten Zugabe gehalten.

-28-

909847/12@i

BAD ORIGINAL

- 2c3 - ·

Nach 4- Stunden bei Ziimmerteraperatur wird das Reaktionsgernisch über zerstossenes Eis gegossen. Die Ausfällung wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und in einem

aufgenommen. Die organische Schicht

wird mit HaIiCO₇-Losung, Salzwasser gewaschen, (über ₂^ getrocknet und abgestrippt. Der kristalline Rückstand Og) wird aus Aceton-Hexan utukristallisiert unter bildung des Produkts (3,5 g), Schmelzpunkt 166 bis 171⁰G.

Analyse: die ßruttoformel ^σ2ΐ^Η24-^ΙΤ2°3 erfordert -

(#): 71,57 G, ^»öb H₁ 7,95 W gefunden (Ji): 71,71 G, 6,47 H, 7,60 H.

Beispiel 11 ·

3-Benzoyl-7-amino~2,3,4-,5-tetrahydro-1,1,5.» 5-tetrarnethyl-1H-3-benzazepin und -hydrochlorid

Eine Lösung von J-Benzoyl^-nitro-SiSj^^-tetrahydro-1,1,5,5-tetramethyl-1H-3-ben2azepin (7,5 g» 2,1 χ 10"² Mol) in MeOH (225 ml) wird zu einem voraus reduzierten Pd auf Kohlenstoff-Katalysator (600 mg, 5#) in Methanol (120 ml) in einer Wasserstoffatmosphäre zugegeben. Die Reduktion ist vollständig binnen 1 Stunde beendet. Nach Filtrieren vom Katalysator wird die Lösung zu einem kleinen Volumen konzentriert und zwischen der Äther- und NaHGO^-Losung . aufgeteilt. Die Ätherlösung der freien Base wird mit Salzwasser gewaschen, getrocknet (Ka₂SO^) und mit isopropanoli-

-29-

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BADORIGiNAL

schein Chlorwasserstoff behandelt. Das ausgefällte öl kristallisiert nach kurzem Triturieren mit Aceton, wobei das Produkt in der Form seines Hydrochloride (6,5 s)» Schmelzpunkt 243 bis 245⁰G, gebildet wird.

Beispiel 12

3-Benzyl-7-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1,1,515-tetramethyl-1H-3-benzazepin und -hydrochlorid

3-B-enzoyl-7-^araino-2,3,4,5-tetrahydro-1,1,5» 5-tetraraethyl-1H-3-benzazepinhydrochlorid (6,5 g) wird zurück zu seiner freien Base umgewandelt und dadurch reduziert, dali man !Tetrahydrofuran (160 ml) mit LiAlH^ (3 g) 12 Stunden unter Rückfluß nimmt. Das überschüssige Hydrid wird durch vorsiohtige Zugabe von 6 ml 3#iger NaOH-Lösung zerstört. Nach Filtrieren von den anorganischen Bestandteilen wird das ffiltrat gestrippt und der Rückstand in iither aufgenommen, getrocknet (Ha^SO^) und gereinigt mittels Ausfällen als semikristallines Hydrochlorid, Dekantieren von den Mutterlaugen und erneute Umwandlung zu der freien Base (5»45). Eine analytische Probe, Schmelzpunkt 90 bis 92⁰O, wird duroh zweimaliges Umkristallisieren eines !Ceils aus Hexan erhalten.

Analyse» die Bruttoformel 0₂/jH₂qN₂ erfordert

Wi 81,77 G, 9,15 H, 9,08 N gefunden (#): 81,93 0, 8,90 H, 8,97 N.

-30-9098477120S BAD₀RIGiNAt

Beispiel 13

3-Benzy 1-7^^0X^-2,3,4,5-tetrah.ydro-i ,'1,5,5-tetpaGiethjl-1H-3-benzazepin und -hydrochlorid

1iI-3-benzazepin (5,3 g_t V74 x 10~² hol) in 3 ^^ (36 ml, 1,18 χ 1Cf*'¹ Hol) wird auf -5°ü abgekühlt und tropfenweise während 15 Minuten mit einer Lösung aus UaIIC^ (1 »2 g, 1,74 χ 10 hol) behandelt. Die i'e&iperatur des mild exotherrnen reaktionsgemische wird unter 3°0 während der gesamten zugabe gehalten. Nach weiteren 2 Minuten wird dann die Lösung in 1 bis 2 ml Teilen während ungefähr 10 Minuten zu einer Lösung von konzentrierter ILjSO^ (25 ml) in

Wasser (50 ml) zugegeben, die bei 75 bis 85°C gehalten wird. Die Lösung wird weitere 25 Minuten bei ungefähr 85°ü gehalten, dann gekühlt und mit überschüssiger HaHCCU-Lösung behandelt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wild zu einem kleinen Volumen konzentriert und durch eine Woelm-Aluminiumoxid-Kolonne (40 g, Körnung I, neutral) filtriert und mit Äther eluiert, bis das Eluat mit isopropanolischem HGl eine negative Reaktion ergibt. Das Äthereluat wird gekühlt und mit einem Überschuß isopropanolischem HGl behandelt. Der Rückstand kristallisiert beim Triturieren mit Aceton unter Bildung des Produkts (4,9 g), Schmelzpunkt 245°C (Zerfall). Die analytische Erobe, Schmelzpunkt 250 bis 255⁰G (Zerfall) wird aus Methanol-Äther umkristallisierU

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-31-BAD

Analyse: die uruttof orr.ie.1 O₂^H₂₈NOUl erfordert

OJ): 72,91 ΰ, 8,16 χι, 4,05 H Gefunden OJ): 72,59 0, 7,B? H, 4,02 ΰ

Beispiel 14-

7-Acetoxy-2-beiisyl-2, ;> ,4,5-tetruhj dro-1,1,5,5-tetramethyliii-i>-benzözepin

β g 5-oenzyl-7-iiydro3Q-2,3,4,5-tetrahydro-i ,1,5,5-tetraineth,yl-1lI-3-benzazepin und $0 ml iSssigsäureanhydrid werden bei 10O⁰C Ί Stunde eruitzt. Nach Beendigung dieser Zeitdauer v/ird die Lösung gekühlt, durch Zugabe von verdünntem lictriuialiydroxid basisch gemacht und filtriert. Der so geseinimelte Feststoff wird in ji.ther gelöst und diese ätherische Lösung filtriert und dann über natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösuu^siaittels ergibt dann das I^Jrodukt.

Beispiel 15

5-Benzyl-7-methoxy-2,5,4,5-t etrahydro~1,1,5»5-t etramethyl-1H-5-benzazepin

Zu einer Lösung von 17,2 g Phenyltrimethylammoniumchlorid in 25 ml absolutem liethanol bei 25°0 wird eine Lösung von 2,25 g Natrium in 25 ml absolutem Methanol zugegeben. Das gebildete Natriumchlorid wird durch Filtrieren in Abwesenheit von Feuchtigkeit und Kohlendioxid entfernt. Zu dieser

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BAD ORIGINAL

Lösung werden 25,0 g 3-ßenzyl-7-hydroxy-2,3»4,5-tetrahydro-•1,1,5,5-tetramethyl-1H-3-benzazepin in Toluol zugegeben. Das Geraisch wird dann unter Rühren so erhitzt, daß es die ' Entfernung der Lösungsmittel erlaubt (100 bis 11O⁰G). Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, mit kalter verdünnter wäßriger Hatriumhydroxidlösung gewaschen und mit verdünnter wäßriger Salzsäure extrahiert. Die Säureextrakte werden durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak basisch gemacht. fc Der sich bildende Feststoff wird in Chloroform gelöst und die Losung über natriumsulfat getrocknet. Durch iäitfernen des Lösungsmittels erhält man das Produkt als Rückstand·

Durch Hydrogenolyse der Produkte der ßeispiele 12 und 15 erhält man 7-Arnino-2,3,4,5-tetrahydro-1,1,5,5-tetramethyl- ■ 1H-3-benzazepin und 7-Methoxy-2,3»4-,5-tetrahydro-1,1,5*5-tetramethyl-1H-3-benzazepin.

Beispiel 16 ·

7-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,1_l5,5-tetramethyl-1H-3-benzazepin und -hydrochlorid

3-ßenzyl-7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 ,5,5-tetramethyl-ΙΙί-3-benzazepinhydrochlorid (2,6 g, 7,5 χ 10""^ Mol), 10# Pd auf Kohlenstoff (700 mg) und Methanol (100 ml) werden bei 50 0 in einer Wasserstoffatmosphäre bei 3,5 kg/cm (50 psi) (Parr-Hydrierung) 5 Stunden erhitzt. Wach Filtrieren vom Katalysator wird das Lösungsmittel unter reduziertem

-33-., 909847/120*

BAD ORIGINAL

Druok entfernt und der Rückstand zwischen Äther- und NaIICO,-Lösung aufgeteilt. Die Ätherlösung wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und verdampft. Der Rückstand aus Aceton-Hexan auskristallisiert ergibt das .Produkt (1,05 g) . Die analytische Probe (Schmelzpunkt 196 bis 197⁰O) wird durch Umkristallisieren eines Teils aus Aceton-Hexan erhalten.

KMK (d₆ DMSO) 12H Singlett 1,27 (4 CH₅), 4H Singlett 2,0 (O₂ und O^-Iiethylen), 2H breite Spitze 3,3 bis 4,4 (-011 und MH- beide austauschbar mit D₂O), 1H Quartett 6,53 (Og-Proton, Jqq β,5 ops, J^q 3 cps), 1H Doublett 6,86 (0^- Proton, JgQ 3 ops, J^q 0 cpß), 1H Doublett 7,2 (Cn-Proton, ^jq9 ^öi5 ops, J₆^ 0 cpe).

Analyser die Bruttoformel O^IL^NO erfordert

(Hi): 76,66 0, 9,65 H, 6,39 N gefunden 00: 77|O1 0, 9_t22 H, 6,39 N.

Beispiel V

3-Allyl-2,2,3,5-tetrahydro-1,1,5»5-tetramethyl-1H-3-benzazepin und -hydrochlorid

Man läßt 2,3,4,5-T*trahydro-1,1,5_f5-tetramethyl-1H-3-benaazepin (2,0 g, 1 χ 10"*² Mol), Triäthylamin (1,5 g, 1 χ 10~² Mol) und Allylbromid (1,45 Si 1_t2 χ 1O"² Mol) in Acetonitril (20 ml) über Nacht bei ungefähr 23°0 stehen.

-34-909847/120i _{mD 0HmHAl}

Der Rückstand wird zwischen Äther- und gesiltti^er UaHQO₇--Lösung aufgeteilt. Die Ätherschicht wird mit Balzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂BO₂,) und mit einem leichten Überschuß isopropanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Die kristalline Ausfällung (1,8 g, Schmelzpunkt 222 bis 224,5°C) wird aus Aceton umkristallisiert unter Bildung des Produkts, Schmelzpunkt 224⁰C (Blasenbildung).

Analyse: die Bruttoformel C₁₇H₂₆NCl (279,85) erfordert

(#)/ 72,96 C, 9,37 H, 5,01 N, 12,67 Cl gefunden (#): 72,72 C, 9,31 H, 4,91 H, 12,79 01.

Beispiel 18

3-Propargy1-2,3,4,5-t etrahydr0-I,1,5,5-t etramet ny 1-1H-3-benzazepin und -hydrochlorid

Ein Gemisch von 2,3,4,5-Tetrahydro-1,1,5,5-tetramethyl-1H-3-benzazepin (2 g), Triethylamin (1,5 g), Propargylchlorid (900 mg) und Acetonitril (20 ml) wird unter Stickstoff 4 Stunden am Hückfluß gehalten. Das Losungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen iither- und ilaHCQj-Lösung aufgeteilt. Die Ätherlösung wird mit Wasser, Balzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂BO^) und mit einem leichten Übersohuß isopropanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Me Ausfällung wird zweimal aus Aceton-Dichlormethan umkrretallisiert unter Bildung des Produkte, Schmelzpunkt 226 bis 227⁰C

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BAD

Beispiel· 19

i>-(;>-hctuyl-2-üuteu;) l)-2,"i> ,4, ;)-tetrahydro-1»1151 5-tetra-

und -hjdroclilorid

Jäiiio Lesung von 2,2,4-,5-Tetrahydro-i,1,5,5-tetraiaethyl-IH-5-benzazepin (2,0 g, 1 χ 10"* hol), itiätuylamin (1,5 G, 1 χ 1ü"² hol), DiuiüthjIaIl^lbrouiid (1,5 c» 1»1 x -10"² hol) in Acetonitril (20 tnl) v;ird 20 hinuten unter Rückfluß genommen. TLO zeigt ein Hauptprodukt, etwas quarternisiertes haterial plus eine geringe henge Ausgangsmaterial. Dimethylallylbromid (160 mg) wird zugegeben und die Lösung weitere 5 Hinuten am Rückfluß gehalten und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Kückstand wird zwischen Äther- und gesättigter HallOO^-Lösung aufgeteilt. Die ütherschicht wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na^tiO^) und mit einem leichten Überschuß isopropanolischera Ghlorwasserstoff behandelt. Die kristalline Ausfällung wird aus Aceton umkristallisiert unter Bildung des Produkts (1,4- g), Schmelzpunkt 210 bis 211⁰C (Blasenbildung) .

Analyse: die ßruttoformel C^qH^HOI ($01,9) erfordert

Wt 73,59 C, 10,02 H, 4,64 K₁ 11,74 01 gefunden (#): 75,79 0, 9,60 H, 4,60 N, 11,54

Beispiel 20

3-(5-0hlor-2-propenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,1,5,5-tetra~

. 909847/1205

BAD ORIGINAL

. methyl-1Il-3-benzazepin

Ein Gemisch von 8,7 S 2,3,4i5-'£etrahydro-1,1 ,'3,5-tetrainethyl-1H-3-benzazepin und 4,4 g cis-1,3-Dichlor-i-propon wird nach dem Verfahren von Beispiel 1? umgesetzt, wodurch man das Produkt erhält.

Beispiel 21

3ß-(5-Phenyläthyl)-2,5»4,5-tetrahydro-1,1,5ι5-tetramethyl-1H-;)-benzazepin und -hydrochlorid

(a) 2-Hethyl-2-/o-(1-methyl-1~/phenäthylcarbamoyl)-äthyl)-phenyl7-propionsäure, - α,α¹-o-Phenylendiisobuttersäureanhydrid (2,0 g, 8,65 χ 10~^ hol) in iither (50 ml) wird wit Phenathylamin (2,2g, 1,8 χ 10*² Mol) behandelt. Die klare Lösung wird rasch trübe und es trennt sich ein weißes Ül ab. Han läßt das üemisch bei Zimmertemperatur über Rächt stehen. Der iltherextrakt wird angesäuert, mit Wasser, jB lösung gewaschen und getrocknet (HapSO^). Das Verdampfen des ilthere ergibt einen kristallinen Rückstand (5,2 g). Die analytische Probe, ßcVnnelzpunkt 122 bis 123⁰G, wird durch Umkristallisieren eines Teils aus Aoeton-Hexan erhalten.

Analyse: die Bruttoformel ⁰p2^2?^HÜ3 ^3^3»^) erfordert

(*>): 74,75 G, 7»7O H, 3,96 K gefunden (%)i ?4,69 O₁ 7,46 U₁ 5,76 If.

-37-909847/12QS

BAD ORIGINAL

- 27 -

(b) 3-(ß-Phenathyl)-2,l>,4,5-tetrahydro-i,1,5,5~tetraraethyl-1H-3-benzazepin.-2-Methyl-2-/ö"-(methyl~1-^phenäthylcarbamoyl7-Uthyl)-phenyl7-propioriSuure (2,0 g) v/ird unter Stickstoff bei 23O⁰C 30 Minuten erhitzt. Die klare gekühlte Schmelze wird unter Stickstoff mit einem Überschuß von LiAlIL (2 g) in einem JitherrTetrahydrofurangeoiisch CIiI₁ 160 ml) 40 Stunden lang am Rückfluß gehalten, überschüssiges Hydrid wird durch Zugabe von 3#igeni wäßrigem NaOH (10 ml) zum Zerfall gebracht und die Lösung wird von anorganischen Stoffen filtriert, gestrippt und der Hückstand in Jither aufgenommen. Sie Ätherschicht wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und mit einem leichten Überschuß isopropanolisohem Chlorwasserstoff behandelt. Die Ausfällung kristallisiert aus Aoeton-Hexan unter Bildung des Produkts (1,24 g), Schmelzpunkt 215 bis 21ö°C, in zwei Ausbeuten. Die analytische Probe, Schmelzpunkt 214 bis 217⁰C, wird aus Aoeton-Hexan umkristallisiert.

Analyse* die Bruttoformel O₂₂H₃₀NCl (343_t73) erfordert

(#)j 76|82 O, 8,79 H, 4,07 N, 10,31 Ol gefunden <&)ι 76,71 O, 8,71 H, 4,20 N, 10,55 01.

Beiapi»! 22

3-^-(4-Aminophenyl)-äthyl7-2,3,4,5-tetrahydro-1,1,5,5-tetramethyl-1H-3-benzazepin

(a) 3-^-(4-Nitrophenyl.)-äthyl7-2,_l3,4,5-tetrahydro-1,1,5,5-

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809847/1201 bad ob,g,nal

tetramethyl-IH-3-benzazepin.- Ein Geuiisch von 12 g 2,3,4,5-Tetrahydro-1,1 ^^-tetramethyl-IH^-benzazepin, 12 g 2-(4-iiitrophfcmyl)-äthylbromid und ö g kaliumcarbonat in 180 ml Dimethylformamid wird bei 95 bis 99°C Ö Stunden gerührt. Das gekühlte Gemisch wird dann in 1 1 V/asser gegossen und in iithylacetat extrahiert. Das Verdampfen des Extrakts ergibt das Produkt.

(b) 3-/13-(4-Aminophenyl)-ät hy 17-2,3,^,5-1,1,5,5-t et ra- * metUyl-IH-3-bonzazepin.- Eine Suspension von 4,5 s des Produkts von Stufe (a) und 3 g von 1G# iralladium-auf-Holzkohle in 200 ml Äthanol wird in einer Parr-Vorrichtung

2 2

unter Druck von 2,0 kg/cm (40 Ibs/in ) hydriert. Wenn die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert iat, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und aas l'iltrat zur Trockne verdampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wodurch man das Produkt, erhalt.

h Beispiel 23

3-Cyclopropylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1,5,5-tetramethyli 1H-3-benzazepin

Wenn man eine stöchiometrische Menge Oyclopropylcarbonfläurechlorid anstelle von Benzoylchlorid in dem Verfahren von Beispiel θ verwendet und dann das dort beschriebene Verfahren und nachfolgend das Verfahren von Beispiel, 9

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ORlGiNAL

durchführt, wird das Produkt erhalten.

In ähnlicher Weise werden mit äquivalenten hengen n-Valerylchlorid, ß-Iiethoxypropionylchlorid und ß-Chlorpropionylchlorid nach dem Verfahren der Beispiele 8 und 9 die Verbindungen 2-n-Pentyl-2, ο ,4,5-tetrahydro-1,1,5» 5-t etra-Tflethyl-1H-3-benzazepin, 3-(3-Methoxypropyl)-2,3|4,5-tetrahydro-1II-3-benzazepin und 5-(5-0hlorpropyl)-2,i?,^-,5-tetrahydro-1,1,5,5-tetraiaethyl-1li-5-bönzazepin erhalten.

Beispiel 24

5_( ^-liethylarninopropyl)-2, ö ,4,5-tetrahydro-1,1,5»5-t etrainothyl-"1H-3-benzazepin

10 g 3-(3-0hlorpropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,1_l5_t5-tetramethyl--1H-3-benzazepin werden in einem großen molekularen Überschuß flüseigem Hethylarnin in einem Druckgefäß..bei 80⁰O 8 Stunden erhitzt, iiacli dieser Zeitdauer wird das Gemisch gekühlt und das nicht umgesetzte l-iethylamin durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wodurch man das Produkt erhält.

Die Behandlung einer Acetonlösung dieses Produkts mit wasserfreiem Chlorwasserstoff verursacht die Ausfällung des Dihydrochloridsalzes.

Durch Verwendung anderer Amine wie von Ammoniak, Diäthyl-

-40-

Ö0QÖ47/U0I

BAD ORIGINAL

■19? 1861

arain und ähnlichen werden nach dem Verfahren dieses Beispiels die entsprechenden il~sub st itui erteil ^-Aminopropylverbindungen erhalten.

Beispiel 25

3;-(3-l)iwetiij lo.minopropyl)-2, ρ ,4,5-tetrahydro-1,1,5» 5~ tetrameth;yl-1li-2--benzazepin und —hydrochlorid.

(a) ^-(3-Dimethylarainopropyl)-2,i;,A-,5-tetrahydro-1,1-5, ^-tetrainethyl-1ii-$-benzazepin-2,4-dion. - α,α' -o-Pheny-

—2 lendiisoüuttersäureanhydrid (5,0 g, 2,15 χ 10 Hol) in Äther (100 ral) wird rait J-Kjl^-Dimetajlarainopropylainin (5,0 g, 4,95 x 1O~² Hol) behandelt. Ilach 2 Stunden bei Zimmertemperatur wird der üther unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in einem ölbad auf 250⁰G erhitzt, etwas 5-n,i,-Dimeth;yiaminoprop;ylamin unter reduziertem Druck entfernt und die Reaktion 20.1-iinuten lang bei 250 G beibehalten. Das gekühlte Gemisch wird zwischen der Äther- und gesättigten IiaHOOv-Lösung aufgeteilt. Die Ätherlösung wird mit NaHGOx-Lb"sung, Salzlösung gewaschen, getrocknet (liapSO^,) und abgestrippt, wodurch man das Produkt in seiner freien Basenform (6 g) erhält. IR I7IO und 1660

—1
cm . Ein 1g 'feil in itther wird mit einem Überschuß isopropanolischem HCl behandelt und die Ausfällung aus Aceton (Horite) auskristallisiert, wodurch man das Produkt (9Ö0mg), Schmelzpunkt 191 bis 192⁰G, erhält. Die analytische Probe,

909947/UOi _BAD OR₁OINAL

Schmelzpunkt 191 bis 192⁰G, wird aus Aceton erhalten. .

Analyse: die Bruttoformel G,,gH₂gN₂0₂Cl (552,90) erfordert

(#): 64,66 G, 8,28 H, 7,94 N, 10,05 Gl gefunden (5»).j 64,69 G, 8,39 H₁ 7,66 U₁. 10,31 Cl.

(b) 3-(3-Dimethylaminopropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,1,5,5-tetramethyl-1H-3-benzazepindihydrochlorid, hemi-hydrat.-

Die Reduktion von 3-(3-Dimethylaminopropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,1,5»5-tetraraethyl-1H-3-benzazepin-2,4-dion (4,5 6» 1,43 x 10~² Mol) rait LiAlH₄ (1,5 g, 3,95 x 10~² Mol) in Äther-l'etrahydrofuran (1:1, 360 ml) während 2 Tagen mit nachfolgenden Isolieren (Verfahren von BeispieL9) liefert das Produkt (Dihydrochiorid 4,0 g). Me analytische Probe, tichmelzpunkt 240 bis 241⁰G, wird aus Hethanol-Jither umkristallisiert.

Analyae:. die Bruttoformel G₁QH₃₄N₂Cl₂. 1/2 HgO erfordert

(*): 61,61 0, 9,52 H, 7,56 U₁ 19,14- Cl gefunden (Si): 61,52 G, 9,16 H₁ 7,61 N, 18,77 01.

Beispiel 26

3-(2-Hydroxyäthyl)-2,3,4,5-tetranydro-1,1,5,5-tetramethyl-1H-3-benzazepin

2 g 2,3,4-, 5-Tetrahydro-1,1,5,5-tetramet hyl-1H-3-benzazepin werden in ausreichend absolutem Äthanol gelöst und die Lösung mit i'Lthylenoxid gesättigt,. Man läßt die gesättigte

-42-BAD ORIGINAL

Lösung 15 Stunden bei 25°C stehen und verdampft dann unter Vakuum. Der feste Rückstand wird i>us Aceton uGi.cristc.llisiert, wodurch man das Produkt eraT.lt.

Durch Behandeln dieses ITodukts mit Essi_&-s".'.urer ..Ις diid erhält man i>-(2-Aceto:QUfciiylj-SjJj^^^-tutre...,di.,-'l ,1,;, _}>-

Beispiel 27

Das Verfahren von Beispiel 1, Stufe (a) v/iru v/ieder.iclt, vjobei man ans belle des α,α-o-Hien^lendiisobutters-'.ureanhydrids, stöchiometrische hengen der nachfolgenden Anhydride verwendet:

si

GH(0H₃)₂

-43-

BAD ORIGINAL *

1 9? ι 86-1

Es werden die entsprechenden Imide der Formel erhalten:

CH(GHj)₂

-GHp ( GHpv

Das Verfahren von Beispiel 1, Stufe (b) wird wiederholt, wobei anstelle von 2,3^4-,5-'Ietrahydro-1,1,5,5-tetramethyl-1H-3-benzazepin-2,4—dion, stöchiometrische Mengen der oben angegebenen Imide verwendet werden. Man erhält die nächfolgenden Benzazepine:

-44-

909847/1206

BAD ORIGINAL

GH₃GH₂

Beispiel 28

Das basische Produkt Von Beispiel 1 wird in Aceton gelöst und mit stöchiometrischen Mengen der nachfolgenden Säuren, gelöst in Isopropanol, behandelt: Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Hethansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Aconitsäure, Phthalsäure, Weinsäure und Eniboleäure . Die Verdampfung der Lösungsmittel liefert die entsprechenden Säureadditionssalze als Rückstände.

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09847/1205

BAD ORIGfNAL

Claims (1)

1. Patentansprüche :

   1. ^-Benzazepine der allgemeinen Formel:

   1 2
   worin die Reste H und H niedere Alkylsubstituenten sind, die unabhängig voneinander oder miteinander verbunden sein können, R Wasserstoff, eine ütickstoff-, Sauerstoff- oder ochwefel-enthaltende Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alk^nylgruppe ist und H^ V/asaerstoff, eine Nitro-, Amino-, Halogen-, Hydroxy- oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe ist oder ein Säureadditionssalz derselben.

   2. Verfahren zur Herstellung der 3-Benzazepine der allgemeinen Formel

   903347/1205

   -46-

   BAD ORIGINAL

   1SP 1861

   Λ ρ

   worin die Reste R und R niedere Alkylsuastibuenten sind, die unabhängig oder miteinander verkettet sein Können, κ Wasserstoff, eine otickstoff-, Sauerstoff- oder cjchwefelenthaltende Gruppe oder eine gegebenenfalls subscituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe ist und .? ./aoü «r stoff, eine Hitro-, Amino-, Halogen-, Hydroxy- oder οine veresterte oder verätharte Ujdroxygruppe i^t oder JLairoadaitionssalzo derselben dadurch gekennzeichnet, Ja.j man ein 3-ßenza2epin-2,4-dion der allgemeinen i'Onnel

   reduziert, wenn jewünscht, ein Produkt, worin R Wasserstoff ist, r.iit einem gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylhalogenid oder ^.ulfonatester oder mit einem Acylierungsmittel (einschließlich Chloral) umsetzt, um eine Acyl- (einschließlich SOrmyl-)-gruppe einzuführen, wenn gewünscht, diese letztere Gruppe reduziert oder,wo die Reaktion mit einer halogen-substituierten Gruppe erfolgt, mit Ammoniak oder einem Amin umsetzt oder ein Produkt, worin R Wasserstoff ist, mit einem Amidinierungsmittel,

   BAD ORfGiNAL

   _ -19? 1861

   e-inen ^itrit oder i&LVjlcnozild umsetzt oder ein Produkt, worin ±i eine ^itrosofjruppe i.^c:t, reduziert zu einer Verbindun^, worin :-: eine Aminogruppe ist oder ein i'rodukt, worin j. eine Ar^lalkylgruppe ist, h^drogenolysiert, wenn UViiüuiiCtit _t <iiae Vcrbiuduiij., worm Ii i/aGburstol'i" lüt, nitriert, eine Veruiudurnj.,. worin l\r i«itro iüt, reduziert au einer Yex'bi-iüun-j, warin Ii Au in ο ist, eine Verbindung, \.'ariii- iP Ataiiio ±nt_% diazotiert und hj-droljsiert oder unter oandiaejföx*— jeJin^uii^en u^set^t unter bildung einer Verbiiiuun.:, v/oria \\r eine ilj-droxjjjruppe oder rialojjen ist ouer eine Verüinaun.;:, worin R^ "U^droxjy ist, verestert oder vei*i.^r.thurt uritwr ^ilduiiij einer Verbindung, worin Ii eine veresterte oder vera.tfa.erte iiydroxy^ruppe ist und, wenn geiiicht,, das 1-rodulct au einem iaüureadditionö-salz umwandelt. ·

   J. Verfahren zur liersteliuii^ von 5-Jenzaaepinen der allgemeinen !formel.

   Λ 2

   worin die Reste R und R niedere Alkylsubstituenten sind, die unabhängig voneinander oder miteinander verbunden sein können, R .

   -48-

   909047/1201

   BAD ORIGINAL

   eine gegebenenfalls .substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alk^n^lgruppe oder eine Aroyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder, niedere Alkylcarbonylgruppe ist und Ir Wasserstoff, eine liitro-, Amino-, Halogen-, Hydroxy- oder eine veresterte .. oder verätherte Ujdroxygruppe ist oder bäureadditions-V salze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung, worin R Wasserstoff ist, mit einem gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylhalogenid oder einem Sulfonatester oder mit einem Acylierungsinittel (einschließlich Chloral) umsetzt, um eine Acyl-(einschließlich Formyl-)-gruppe einzuführen, wenn gewünscht, die letztere Gruppe reduziert oder wo die Reaktion mit einer halogen-substituierten Gruppe erfolgt, mit Ammoniak oder einem Amin umsetzt und ,wenn gewünscht, das Produkt zu einem Säureadditionssalz umwandelt.

   4. Verfahren zur Herstellung von $-ßenζazepinen der allgemeinen Formel -

   Ί 2
   worin die Reste R und R niedere Alkylsubstituenten sind,

   909847/12OS

   BAD ORIGIMAL

   1 9?18 6Ί

   die unabhängig voneinander oder·.miteinander verbunuen lP .vasserstoff, eine i.'itro-, Amino-, iialo:;en-, lijuroxjodei¹ eine veresterte oder veretherte Ujdrox^ygruppe ist, aadurch ,jekünnzeichnet, daß man eine entsprechende Verbiu.iua^· v/orin R ■ ./ascerstoff ist, mit:

   Amidinierungsmittel unter .uilaunjj einer Verbindung, worin H eine Carboxumidinogruppe ist,

   einem liitrit unter Bildung einer Verbindunr.-, worin Li eine liitrosogruppe ist

   oder mit .ethylenoxid unter üildung einer Verbindung, worin U eine Hydroxyüth^lgTuppe ist,

   umsetzt oder eine entsprechende Verbindung, worin. R eine liitrosogruppe ist zu einer Verbindung reduziert, worin iL eine Aminogruppe ist oder eine entsprechende Verbindung, worin R eine Arylalkylgruppe ist, hydrogenolysiert unter .Bildung einer Verbindung, worin H V/ass erst off· ist und, wenn gewünscht, das Produkt zu einem Säureadditionssalz umwandelt.

   5. Verfahren zur Herstellung von 5-Benzazepinen der allgemeinen Formel

   909Ö47/120I

   BAD ORIGINAL

   iy '861 - 50 -

   worin die Reste R und R niedere Alkylsubstituenten sind, die unabhängig voneinander oder Miteinander verbunden sein können, H Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynjlgruppe oder eine otic-stofi"-, Sauerstoff- oder Schwefel-enthaltende Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende V»jrbinuunj, worin

   -a R^ ./asserstoff ist, nitriert unter diluunc o-i.er v'ercin-

   5
   ^·, worin tir eine uitrogruppe ist oder eiuj entij^roca

   Verbindung, worin ii^ eine üitrogrupoe ist zu einer 7erbindunj reduziert, worin ~ά? Amino ist oder eine worin R? Amino ist, diazotiert und entweder hya: unter jjildunr, üiner Verbindung, worin. iP Hydroxy ist oder unter üendrneyer-.bedingungen umsetzt unter .uilüung einer Verbindung, worin lP Halogen ist oder eine Yerbinuun-, \;orin Rr Hydroxy ist, verestert oder verethert unter üildun^· einer Verbindung, worin K^ eine veresterte oder verätherte Hydroxy gruppe ist und, wenn gewünecht, das i^odukt zu einem öäureadditionsBalz umwandelt.

   6. Verfahren zur iler st ellung von 3—^>enaazepin-2,6-dionen der allgemeinen lOrmel

   BAD

   909847/120S

   A p

   worin die aeste R und ΐϊ niedere Alkjlsubstituenten sind, die unaolu'n^ig oaev Miteinander verkettet, sein können, K „aiiserstoff, cine Stickstoff-, Sauerstoff- oder tichv/efeleiit: r,lt.nde Grüp/.e oder- eine gegebenenfalls substituierte Alicvl-, Alkenol-"" oder-iillQ-nj-lKruppe ist und iP V/asser st off, i?ine l.itro-, Atriino-, Üalor:en-, Hydroxy- oder eine ver- . es torte oder verü-therte Hydro zzy^r up ι β ist, dadurch ^ekennuoicnnot, da..- iuan eiae Verbindung: der allgemeinen !«OrKi

   12 5

   worin die Jieste H , i{ und ir die oben anjjeQ-eDenen oedeutun^en haben, uit Amuoniak oder eiuera primären Arnin l-i^n^, worin H eine der oben angegebenen jiedeutun^en hat, umsetzt und das x^rodukt i^yrolysiert, und,wenn gewünscht, ein Produkt, worin R Wasserstoff ist, zu einer Verbindung umwandelt, worin L eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alivenyl- oder Alkynylyruppe ist oder eine Aroyl-, Oycloalkylcarbonyl- oder niedere Alkylcarbonylgruppe durch Umsetzen mit einem gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylhalogenid oder SuIfonatester oder mit

   -52-

   9098U7/1205

   BAD ORIGINAL

   19218BT

   — pd —

   einem Aoylierun^ninittel (einschließlich Chloral), um eine Acyl-(einschließlich Formel-)-gi*uppe einzuführen und, wenn gewünscht, eine Verbindung, worin -K Wasserstoff ist, nitriert, eine Verbindung, worin Ή? eine Nitrogruppe ist . zu einer Verbindung reduziert, worin Ir Amino ist, eine Verbindung, worin Ir Amino ist, diazotiert und hydrolysiert oder unter Sandmeyer-Bedingungen umsetzt unter BiI-dung einer Verbindung, worin Ir eine Hydroxygruppe oder Halogen ist oder eine Verbindung, worin Pr Hydroxy ist, verestert oder veräthert.

   7. Arzneimittel insbesondere mit analgetischer Wirkung dadurch gekennzeichnet, daß es ein 5-ßenzazepin oder ein oalz hiervon, gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger, enthält oder daraus besteht.

   BAD ORIGINAL

   90 984 7/1