DE2812581A1 - Morphinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Morphinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Die Erfindung betrifft Morphinderivate der allgemeinen Formel I I

in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:

R²: Methyl oder Ar-C₁ --alkyl;

R : Wasserstoff, C, ₂~Alkyl, vorzugsweise C₅_g-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C^-^-Cycloalkyl-C, .-alkyl, Ar-C. „-alkyl oder Ar-C₃_₅~alkenyl, mit der Maßgabe, daß R kein -CH=CH-Systern,

an das 14-Stickstoffatom gebunden, aufweist;

4 7 7

R : Wasserstoff, C^g-Alkyl oder COR , wobei R Wasserstoff, C_1-11-Alkyl , C₂_₇-Alkenyl, Ar, Ar-C₁__ä-alkyl, Ar-C₂_₅~alkenyl, C₃_g-Cycloalkyl oder C₃_g-Cycloalkyl-C₁_₃-alkyl ist;

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Ar: Phenyl oder durch Halogen, C_1--,-Alkyl, Hydroxy oder C.,,-Alkoxy substituiertes Phenyl;

R : Wasserstoff und R : Hydroxy oder R und R zusammen: Sauerstoff;

und die gepunktete Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung darstellt,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2
Beispiele für R sind Methyl und Phenäthyl. Beispiele für

3
R sind Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl, Allyl, 3-Methallyl, 3-Dliaethallyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopropyläthyl, Benzyl, Oi-Phenäthyl, ß-Phenäthyl, 3-Phen-

4 propyl und 4-Phenbutyl. Beispiele für R sind Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl , Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Cinnamoyl, Phenylacetyl, 3-Phenpropionyl, 4-Phenbutyryl, Cyclopropylcarbonyl und Cyclobutylcarbonyl. Beispiele für Halogene sind Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz neben einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthalten.

Die Verbindungen der Formel I können in pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische Säureadditionssalze überführt werden, indem man sie mit einer geeigneten Säure, z.B. einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure oder Zimtsäure, behandelt.

Die 14-ß-Aminomorphine der Formel I zeigen in Tierversuchen pharmakologische Wirkung, insbesondere auf das Zentralnervensystem.

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Die Verbindungen der Formel I lassen sich aus Verbindungen der Formel II

(II)

R⁵,

in der R~, R^, R", R", R und die gepunktete Linie die vorstehende Bedeutung haben, durch Behandeln mit Bortribromid oder Bortrichlorid herstellen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrachloräthylen oder Hexachloräthan, vorzugsweise in Methylenchlorid, bei einer Temperatur von -5O bis O⁰C, vorzugsweise -30 bis -10°C.

Verbindungen der Formel I, bei denen R und R zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, lassen sich ebenfalls durch Be-

3 4 handeln von Verbindungen der Formel II, bei denen R und R die vorstehende Bedeutung haben und sowohl R als auch R Methoxy bedeuten, mit Bortribromid oder Bortrichlorid herstellen.

3 4

Verbindungen der Formel I, bei denen R und/oder R keine Wasserstoffatome sind, können auch dadurch hergestellt werden, daß man analoge Verbindungen der Formel I, bei denen R

4
und/oder R Wasserstoffatome sind, nach üblichen Methoden mit einem Organohalogenid: R X (wobei R dieselbe Bedeutung wie R hat, jedoch kein Wasserstoffatom ist, und X ein Chlor-, Bromoder Jodatom darstellt) alkyliert oder mit einem Acylanhydrid:

7 7 7

(R CO)₂O oder Acylchlorid: R COCl (wobei R die vorstehende

Bedeutung hat) acyliert.

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Verbindungen der Formel I, die die gegebenenfalls vorhandene Bindung nicht enthalten, können aus analogen Verbindungen der Formel I hergestellt werden, die die gegebenenfalls vorhandene Bindung enthalten, in-dem man sie in Gegenwart eines Katalysators, z.B. 1O % Palladium-auf-Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel , viie Äthylacetat, Methylenchlorid oder einem niederen Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, hydriert.

Verbindungen der Formel I, bei denen R Wasserstoff und R Hydroxy bedeuten, können ebenfalls aus analogen Verbindungen der Foriael I hergestellt werden, bei denen R und R zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, in-dem man sie mit Natriumborhydrid in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, behandelt.

3 4

Die Verbindung der Formel I, bei der R und R Wasserstoff bedeuten, R und R zusammen Sauerstoff bedeuten und die gegebenenfalls vorhandene Bindung ausgebildet ist, d.h. 14-ß-Äminomorphinon, kann auch dadurch hergestellt werden, daß man 14-ß-Nitrocodeinon (oder sein Dimethylketal) bei -50 bis 0°C, vorzugsweise —3O bis -1O⁰C, in Methylenchlorid mit Bortribromid oder Bortrichlorid behandelt und das erhaltene 14-ß-Nitroliiorphinon z.B. mit Natriumdithionit reduziert.

2 5

Verbindungen der Formel II, bei denen R Methyl bedeutet, R und R zusammen Sauerstoff oder sowohl R als auch R Methoxy bedeuten und die gegebenenfalls vorhandene Bindung ausgebildet ist, können nach dem folgendem Reaktionsschema oder entsprechenden Abwandlungen hergestellt werden:

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N—Me

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In dem Reaktionsschema wird in der ersten Stufe (Reaktion 1) 14-ß-Nitrocodeinon-dimethylketal mit Ammoniumchlorid und Zinkpulver in Methanol zu 14-ß-Aminocodeinon reduziert. In den weiteren Stufen des Schemas kann die Umwandlung eines Ketals in ein Keton (Reaktion 3} durch Behandeln mit einer wäßrigen Mineralsäure, wie Salzsäure, durchgeführt werden. Die Aminogruppe kann alkyliert werden (Reaktion 2) durch Behandeln mit einem Organohalogenid, z.B. Cyclopropylmethylbromid/ vorzugsweise in wäßrigem Aceton in Gegenwart von Natriumbicarbonat und Xaliumjodid. Die Äminogruppe kann auf übliche Weise acyliert v/erden (Reaktion 4) _r z.B. mit Säurechloriden/Pyridin, Säurechloriden/Triäthylamin/Chloroform, Säurechloriden/ Natritunbicarbonat/Wasser/Chloroform oder Säureanhydriden/ Pyridin. Die Acy!verbindungen, bei denen R und R Methoxy bedeuten r können z.B. reduziert werden (Reaktion 5) durch Behandeln mit Lithiuraaluminiuinhydrid in Tetrahydrofuran.

Verbindungen der Formel IT, die die gegebenenfalls vorhandene Bindung nicht enthalten, können aus analogen Verbindungen der Foriael II hergestellt werden, die die gegebenenfalls vorhandene Bindung enthalten, in-dem man sie auf ähnliche Weise wie bei der vorstehend beschriebenen Umwandlung der Verbindungen der Formel I katalytisch reduziert. Ebenso können Verbindungen der Formel II, bei denen R Wasserstoff und R Hydroxy bedeuten, nach denselben Methoden hergestellt werden, wie sie vorstehend für analoge Verbindungen der Formel I beschrieben sind.

Verbindungen der Formel II, bei denen R Ar-C₁ „-alkyl bedeutet, können nach analogen Methoden hergestellt werden, wie sie vorstehend für Verbindungen der '
thyl bedeutet, beschrieben sind.

vorstehend für Verbindungen der Formel II, bei denen R Me-

2 Verbindungen der Formel II, bei denen R Wasserstoff bedeutet, können durch übliche Abspaltung der N-Schutzgruppen aus analogen Verbindungen der Formel II hergestellt werden, bei denen

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R -COY bedeutet, wobei Y Wasserstoff, C ,-Alkyl, C₁ ,-AIk-

I —D Ί —ο

oxy, Phenoxy, Benzyloxy oder ß,ß,ß-Trichloräthoxy bedeutet.

2 Diese Verbindungen der Formel II, bei denen R -COY bedeutet, können nach analogen Methoden hergestellt werden, wie sie vor-

2 stehend für Verbindungen der Formel II, bei denen R Methyl bedeutet, beschrieben sind. Geeignete Methoden zur Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe sind z.B. die katalytisch^ Hydrierung und die Behandlung mit HBr/Essigsäure, Bortribromid oder Trifluoressigsäure. Die Phenoxycarbonylgruppe kann mit Hydrazinhydrat abgespalten werden. Da diese Reagentien Umwandlungen in anderen Molekülteilen verursachen können, richtet sich die Wahl des Abspaltreagens nach der gewünschten Endverbindung. Umgekehrt hängt die Wahl der Schutzgruppe von dem jeweils verwendeten Abspaltreagens ab.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Beispiele 1 bis 76 erläutern die Herstellung von Zwischenprodukten, während die Beispiele 77 bis 153 die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen beschreiben.

Beispiel 1 14-ß-Aminocodeinon

800 mg 14-ß-Nitrocodeinondimethylketal werden in 100 ml heißem absolutem Methanol gelöst, worauf man die Lösung mit 1,25 g Ammoniumchlorid und 1,25 g Zinkpulver behandelt und das Gemisch unter Rühren 1 1/2 Stunden unter Rückfluß kocht. Das heiße Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und durch eine Aluminiumoxid III -Säule geleitet. Anschließend eluiert man die Säule mit Chloroform, dampft die vereinigten Eluate unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus wäßrigem Methanol um, wobei 0,58 g (79 %) 14-ß-Aminocodeinondimethylketal als farblose Nadeln erhalten werden, F. 133 - 4°C. Eine Lösung des Ketals in verdünnter Salzsäure wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf man den pH mit Natriumbicarbonat auf 7,0

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einstellt und mit Chloroform extrahiert. Anschließend trocknet man die vereinigten Extrakte und trennt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wobei 14-ß-Aminocodeinon als

IU!

wird, F. 193 - 4°C.

farblose Nadeln {aus Petroläther/Kp. 80 bis 100°C) erhalten

Beispiel 2 14-ß-Hethylajainocodeinon

(a) Eine Lösung von 2,6 g 14-ß-Aminocodeinondimethy!ketal in 1OO ml Chloroform wird mit 5 g Natriumbicarbonat und 50 ml ■Wasser behandelt. Zu dem gerührten Gemisch tropft man 0,9 g Chlorameisensäureäthylester und rührt das Gemisch weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Hierauf trennt man die organische Schicht ah, extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform, trocknet die vereinigten Extrakte und dampft sie unter vermindertem Brück ein_t Das zurückbleibende Öl wird an Aluminiumoxid III adsorbiert und mit Chloroform eluiert. Die vereinigten Eluate werden unter vermindertem Druck eingedampft. Das dabei zurückbleibende Öl wird in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer gerührten Suspension von 1,0g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf zersetzt man überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert die Suspension und wäscht den Feststoff mit Chloroform. Die vereinigten Filtrate werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, worauf man das zurückbleibende Öl in überschüssiger verdünnter Salzsäure löst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehenläßt. Nachdem mit •Natriumbicarbonat ein pH von 7,0 eingestellt ist, extrahiert man mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert, wobei 0,90 g (38 %) 14-ß-Methylaminocodeinon erhalten werden, F. 157 — 8⁰C.

(b) Eine Lösung von 3,0 g 14-ß-Aminocodeinondimethylketal in 100 ml lOprozentigem wäßrigem Aceton wird mit 5,0 g Natriumbicarbonat und 5,38 g Methyljodid behandelt und 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf trennt man das Aceton unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in verdünnter Salzsäure und läßt ihn 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird filtriert, um eine geringe Menge unlöslicher Materialien abzutrennen, mit Watriumdicarbonat auf einen pH von 7,0 gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographieren des Produktgemisches an Silikagel {Chloroform/10 % Methanol) erhält man 0,51 g 14-ß-Methylaminocodeinon als farblose Nadeln (nach dem Umkristallisieren aus Petroläther/Kp. 60 bis 80°C) F. 158 — 9⁰C.

Beispiel 3 14-3-Ätaylaminocodeinon

Eine Lösung von 4,0 g 14-ß-Aminocodeinondimethylketal in 20 ml wasserfreiem Pyridin wird auf 0⁰C abgekühlt, mit 6 ml Acetylchlorid behandelt und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand zwischen Chloroform und verdünnter Natronlauge aufgetrennt. Die organischen Extrakte werden abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das man in Chloroform durch eine kurze Aluminiumoxid III -Säule leitet. Beim Eindampfen der Eluate entsteht ein Schaum, den man in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst und innerhalb 5 Minuten zu einer Suspension von 2,0 g LiAlH₄ in 30 ml wasserfreien THF tropft. Anschließend erhitzt man das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt dann ab und tropft eine gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung zu, um überschüssiges LiAlH. zu zersetzen. Die ausfallenden Aluminiumsalze werden abfiltriert und gründlich mit Chloroform gewaschen. Dor organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein öl zurückbleibt, das man in verdünnter Salzsäure löst, 2 Stunden bei Raumtemperatur ste-

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henläßt und nach dem Einstellen eines pH von 7,0 mit Natriumbicarbonat mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das man in Chloroform durch eine Aluminiumoxid III -Säule leitet. Durch Eindampfen der Eluate erhält *nan 7_r59 g (41 _r8 %) 14-ß-Äthylaminocodeinon als farblose Nadeln (aus Petroläther/60 bis 80°C) F. 226,5 bis 228⁰C.

Beispiel 4 14-B-Octylaniaocodeinon

Eine Lösuag von 5,0 g 14-iS-ÄBinocodeinondimethylketal in 100 iTtl Chloroform und 5 irsl Triäthylamin wird auf O⁰C abgekühlt, rait 2,5 g Octanoylchlorld behandelt und innerhalb 1 Stunde auf RatHBtesnperatar erwärmt. Hierauf dampft man die Lösungsmittel ab, löst das Produkt in Diäthyläther, filtriert die ionischen Salze ab und sieht den Äther unter vermindertem Druck ab, wobei ein farbloser kristalliner Feststoff erhalten wird, den man aas Petroläther (Kp. 4O bis 60°C) umkristallisiert. Hierbei wird 14-ß-Octanoylaminocodeinondimethylketal als farblose Kristalle erhalten, F. 89 bis 90,5⁰C. Das Produkt wird portionsweise innerhalb 5 Minuten zu einer gekühlten Suspension von 2,5 g LiAlH₄ in 60 ml wasserfreiem THF gegeben, worauf raan das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen lößt und dann über Nacht bei Raumtemperatur rührt, überschüssiges LiAiH. wird durch Zutropfen einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfatlösung versetzt. Die Aluminiumsalze werden abfiltriert und gründlich mit Chloroform gewaschen. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das dabei erhaltene Öl wird in einem Gemisch aus 50 ml Chloroform und 65 ml verdünnter Salzsäure gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf stellt man mit Natriumbicarbonat einen pH von 7,0 ein, extrahiert das Gemisch mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das zurückbleibende öl wird in Chloroform durdurch eine kurze Aluminium-

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oxid(III)-säule geleitet. Beim Eindampfen der Eluate unter vermindertem Druck erhält man ein Produkt, das nicht kristallisierbar ist und durch Zugabe einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Diäthyläther in das Hydrochlorid überführt wird. Bein Umkristallisieren des Hydrochlorids aus Aceton /Methanol/Diäthylather erhält man 1,83 g 14-ß-Octylaminocodeinon . HCl als blaßgelbe Kristalle, F. 164 — 7⁰C.

Beispiel 5

"H-JS-Cyclopropylimethylaminocodeinon

(aj Eine Lösung von 3,Og 14-ß-Aminocodeinondimethylketal in 50 inI lOprozentigeia wäßrigem Aceton wird mit 10 g Kaliumjodid und 10 g Natriumbicarbonat behandelt, unter Rückfluß erhitzt, mit 1,0 g Cyclopropylsethylbromid behandelt und weitere 5 Stunden unter leichtem Rückfluß erhitzt. Hierauf trennt man das Aceton unter vermindertem Druck ab, verdünnt den Rückstand mit Viasser, extrahiert mit Chloroform, trocknet die vereinigten Extrakte und dampft sie ein, wobei ein öl zurückbleibt, das man in verdünnter Salzsäure löst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehenläßt. Nach dem Einstellen eines pH von 7,0 mit Natriumbicarbonat extrahiert man das Gemisch mit Chloroform, trocknet die vereinigten Extrakte und dampft sie ein. Das zurückbleibende Öl wird an basischem Aluminiumoxid I adsorbiert und mit Chloroform eluiert, wobei als am wenigsten polare Komponente 1,78 g (58 %) "H-ß-Cyclopropylmethylaminocodeinon erhalten werden, F. 148 bis 150°C (nach dem Umkristallisieren aus Petroläther 60 bis 80°C).

(b) Bei der Reduktion von ^-ß-Cyclopropylcarbonylaminocodeinondimethylketal (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3) mit LiAlH. und anschließende saure Hydrolyse nach demselben allgeemeinen Verfahren entsteht ebenfalls 14-ß-Cyclopropylmethylaminocodeinon .

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Beispiel 6 14-ß-Formylaminocodeinon

Eine Lösung von 2,Og 14-ß-Aminocodeinondimethylketal in 10 ml 95prozentiger Ameisensäure wird 6 Stunden unter Rühren auf 55⁰C erhitzt- Das gekühlte Reaktionsgemisch gießt man dann in überschüssige Hatriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl entsteht, das man an Aluminiumoxid III adsorbiert und mit Chloroform eluiert. Durch Eindampfen der Eluate unter vermindertem Druck erhält man einen Feststoff, der aus DichlorinethaB/Petrolather (Kp. 60 bis 80⁰C) umkristallisiert wird und dabei 1,39 g (73,5 %) 14-ß-Formylaminocodeinon als farblose Nadeln ergibt, F. 255 — 6⁰C.

Beispiel 7 14-iß-Acetylaminocodeinon

Eine Lösung von 0,164 g 14-ß-Aminocodeinon in 2 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 1 ml Acetanhydrid versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf trennt man die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck ab, verdünnt den Rückstand mit überschüssiger Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Feststoff zurückbleibt, den man aus Methanol umkristallisiert. Hierbei werden 0,174 g (94 %) 14-ß-Acetylaminocodeinon als farblose Nadeln erhalten, F. 257 — 8°C.

Beispiel 8 14-ß-Butyrylaminocodeinon

Eine Lösung von 4,0 g 14-ß-Aminocodeinondimethylketal in 20 ml Pyridin wird auf 0°C abgekühlt, mit 6 ml Butyrylchlorid behandelt und innerhalb 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Hierauf trennt man die flüchtigen Bestandteile unter verminderten Druck ab, löst den Rückstand in einem Gemisch aus 50 ml

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Chloroform und 50 ml verdünnter Salzsäure und läßt über Nacht stehen. Nach dem Einstellen eines pH von 7,0 mit Natriumbicarbonat extrahiert man das Gemisch mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch eine kurze Aluminiumoxid III -Säule geleitet. Durch Eindampfen der Slaate erhält san einen Feststoff, der bei der Umkristallisation aus Petroläther (Kp. 60 bis 80°C) 0,58 g 14-ß-ButyrylaiBinocoäeinon als farblose Nadeln ergibt, F. 229 bis 231⁰C.

Beispiel 9 14-ß-Cinnaraoy larsinocodeinon

Eine Lösung von 2,0 g 14-ß-Aminocodeinondimethylketal in 100 ml Chloroform wird zunächst jiit einer Lösung von 10 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser und dann mit Cinnamoylchlorid (aus 5 g Zimtsäure} behandelt, worauf man das Gemisch über liacht bei Raumtemperatur rührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure behandelt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend macht man das Gemisch mit verdünnter Natronlauge alkalisch und läßt es 30 Hinuten bei Raumtemperatur stehen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, worauf man den Rückstand durch Chromatographieren an Aluminiumoxid I und Eluieren mit Chloroform sowie anschließendes Umkristallisieren aus Methanol reinigt. Es werden 1,85 g {75 %) "M-ß-Cinnainoylaminocodeinon als farblose Tabletten erhalten, F. 273 — 5°C.

Beispiel 10

14-S-Amino-7,8-dihydrocodeinondimethylketal

Eine Lösung von 4 g 14-ß-Aminocodeinondimethylketal in 500 ml wasserfreiem Methanol wird unter Atmosphärendruck mit 1 g 10 % Pd/C hydriert. Hierauf filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wobei ein Öl entsteht, das man in Methylenchlorid löst und durch eine kurze Aluminiumoxid III-säule leitet. Das beim Eindampfen der

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Eluate unter vermindertem Druck erhaltene Öl kristallisiert bei Zugabe von Pentan . Durch Umkristallisieren des Feststoffs aus Pentan erhält man 3,2 g (79,6 %) 14-ß-Amino-7_p8-dihydrocodeinondimethylketal als farblosen kristallinen Feststoff, F. 89 bis 90,5⁰C.

Beispiel 11

14-5-Acetylaiaino-7 ,8-dihydrocodeinon

Die Verbindung wird aus 14-ß-Amino-7,8-dihydrocodeinondimethylketal nach deis Verfahren von Beispiel 8 und Umkristallisieren aus Diäthyläther/Petroläther in Form farbloser nadeiförmiger Kristalle erhalten, F. 198 bis 199,5⁰C.

Beispiel 12 14-3-Aininocodein

Eine Lösung von 14-ß—Amisocodeinon in Methanol wird bei Raum-■tsmperatur portionsweise mit Natriumborhydrid behandelt. Durch Abtrennen des Lösungsmittels aus dem gekühlten Reaktionsgeiaisch erhält man 14-ß-Aminocodein, F. 185 bis 186⁰C.

Beispiel 13 14-ß-Ällylagiinocodeinon

Eine Lösung von 14-ß-Amino-(K-benzyloxycarbonyl)-norcodeinonraethylketal in Aceton wird geiaäß Beispiel 5 mit Allyljodid alkyliert. Das erhaltene Zwischenprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet.

Eine Lösung von 13,0 g des Zwischenprodukts in 50 ml THF wird innerhalb 5 Minuten zu einer eisgekühlten gerührten Suspension von 6,5 g LiAlH. in 100 ml THF getropft, worauf man das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Überschüssiges LiAlH, wird durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten Natriumsulfatlösung versetzt. Die Aluminiumsalze werden abfiltriert und gründlich mit Chloroform gewaschen. Das durch Eindampfen der vereinigten Filtrate erhaltene Öl wird mit 50 ml 2 η Salzsäure angesäuert und 2 Stunden stehengelassen.

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Anschließend neutralisiert man das Gemisch, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Extrakte aus, trocknet sie und dampft sie ein. Das hierbei entstehende braune öl wird durch eine kurze Aluminiumoxid III-Säule geleitet. Durch Eindampfen der blaßgelben Eluate erhält man ein gelbes öl, das beim Digerieren mit Diäthylather kristallisiert. Der erhaltene kristalline Feststoff wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Äceton/Petroläther (6O bis 80⁰C) umkristallisiert, wobei 3,89 g farblose Nadeln erhalten werden, F. 171 bis 172,5⁰C.

Beispiel 14 14-ß- (5'-Phenylpent-4'-enyl)aminocodeinon

(a) Eine Lösung von 5 g 5-Phenylpent-4-ensäure in Chloroform wird Kiit 6,3 g Triäthylaitiin behandelt, auf -30°C gekühlt, mit 4,27 g Chloraraeisensäureisobuty!ester behandelt und 5 Minuten Jbei -2O⁰C gerührt. Hierauf behandelt man die Lösung mit einer l^^^.'.g vor* iC-,i g Ί 4-ä-.-iri"iiriOCodeinondimethylketal in 50 ml Chloroform, läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt

1 Stunde. Die Lösung wird dann zweimal mit Wasser geschüttelt, worauf man die Chloroformschicht abtrennt, trocknet und eindampft. Das entstehende gelbe Öl kristallisiert beim Digerieren mit Petroläther. Der Feststoff wird gesammelt und getrocknet.

(b) Das erhaltene Material wird nach dem Verfahren von Beispiel 4 reduziert.

Beispiel 15 14-ß-Pentanoylaminocodeinon

Eine Lösung von 5,0 g 14-ß-Äminocodeinondimethylketal in 100 ml Chloroform und 5 ml Triäthylamin wird auf O⁰C abgekühlt, mit 1,9 g Pentanoylchlorid behandelt und innerhalb 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Hierauf wäscht man die Lösung mit Wasser, dampft ein, löst in 50 ml THF, behandelt mit 50 ml

2 η HCl und läßt 2 Stunden stehen. Anschließend neutralisiert man das Gemisch, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Extrak-

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te, trocknet sie und dampft sie ein. Der erhaltene farblose Feststoff wird aus Aceton/Diisopropyläther umkristallisiert, wobei farblose Platten, F. 213 bis 217°C, erhalten werden.

Beispiel 16

^-ß-p-Hydroxycinnamoylaminocodeinon

Eins Lösung von 3 g 14-ß-Aaiinocodeinondimethylketal in 60 ml Chloroform· und 3 ml Triethylamin wird mit p-Acetoxycinnamoylchlorid (aus 1,68 g der Säure und Thionylchlorid frisch hergestellt) behandelt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man die Lösungsmittel ab, löst den öligen Rückstand in konzentrierter HCl und erhitzt die Lösung 10 Minuten auf einem Dampfbad. Die hellorangegelbe Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methanol/Chloroform (1 : 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Um-· kristallisieren des erhaltenen hellgelben Feststoffs aus Methanol erhält man 1,61 g des gewünschten Produkts als hellgelbe Tadeln, F. 316 - 7°C.

Beispiel 17 14-S- (Pen-t-2-enoyl) -aminocodeinon

Die Verbindung wird durch eine Mischanhydridreaktion aus Pent—2-ensäure und 14-ß-Aüd.nocodeinondimethylketal nach dem Verfahren von Beispiel 14 a) hergestellt. Die saure Hydrolyse zu dem erst sprechenden Codeinon erfolgt nach dem Verfahren von Beispiel 15. Das Produkt wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, F. 224 - 6°C.

Beispiel 18 14-ß-Dimethylaminocodeinon

(a) Eine Lösung von 14-ß-Amino-(N-benzyloxycarbonyl)-norcodeinondimethylketal in Aceton wird mit einem großen Überschuß Methyl jodid nach dem Verfahren von Beispiel 5 alkyliert. Nach 36 Stunden verdünnt man das Gemisch mit Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Extrakte, trocknet sie und dampft sie

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ein. Das erhaltene blaßgelbe öl kristallisiert beim Digerieren mit Äther. Das erhaltene feste 14-ß-Dimethylamino-(N-benzyloxycarbonyl)-norcodeinondimethylketal wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet.

(b) Die Reduktion des Ketals wird mit LiAlH. nach dem Verfahren von Beispiel 3 durchgeführt, worauf man nach demselben allgemeinen Verfahren durch saure Hydrolyse 14-ß-Dimethylaminocodeinon in Form von Platten (aus Cyclohexan) herstellt, F- 205 bis 2O7,5°C.

Beispiel 19 14-8-Hexanoylamino-(N-benzyl)-norcordeinon

(a) Eine Lösung von 14-ß-Amino-(N-benzyloxycarbonyl)-norcodeinondimethylketal wird mit Hexanoylchlorid durch 24stündiges Erhitzen unter Rückfluß in einer Lösung aus Chloroform/Triäthylanin acyliert. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein rotes öl entsteht, das man durch Chromatographieren an Silikagel reinigt. Das 14-ß-Hexanoylamino-(N-benzyloxycarbonyl)-norcodeinondisethylketal wird mit wäßriger Säure in einer THF-Lösung zu dem entsprechenden Codeinon (farbloses Öl) hydrolysiert.

(b) Eine Lösung des erhaltenen Materials in Äthylacetat/Essigsäure (5:1) wird 48 Stunden über 10 % Pd/C hydriert. Hierauf trennt man die Lösungsmittel ab, neutralisiert das Gemisch, extrahiert mit Chloroform, trocknet die Extrakte und dampft sie ein. Das erhaltene farblose Öl kristallisiert beim Digerieren mit Äther zu einem farblosen Feststoff, der ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.

(c) Eine Lösung von 14-ß-Hexanoylaminonorcodeinon wird nach dem Verfahren von Beispiel 5 mit Benzylbromid zu 14-ß-Hexanoylamino-(N-benzyl)-norcodeinon in Form von Nadeln (aus Äthanol) alkyliert, F. 206 bis 21O⁰C.

- 18 -

809839/0968

14-ß-Hexanoylamino-/iS[- (2-phenäthyl) /-norcodeinon Die Verbindung wird gemäß Beispiel 19 in Form von Plättchen (aus wäßrigem Äthanol) hergestellt, F. 163 — 6⁰C.

In der folgenden Tabelle I ist die Herstellung weiterer Verbindungen der Formel

beschrieben, die nach dem Verfahren der vorstehenden Beispiele hergestellt werden. In der letzten Spalte ist das zur Umkristailisation verwendete Lösungsmittel angegeben.

- 19 -

809839/0968

Tabelle Γ

to

co 00 Ca)

CO

co

OT 00>

O I

Beispiel	R3	R4	R5	S=	R6	0	Vorfahren	F., °C	Lösungs mittel
21	n-^3H7	H	=2	O	3	137-138	Ξ/Ρ
22	H-C4H9	H		O	3	141-144	P
23	Π-°5Η11	H	=	O	3	122-122.5	P
24	η-°6Η13	H	S	O	3	137-139.5	Ξ/Ρ
25	n-°10H21	H	=	O	4	72-76	P
26	n~C12 H25	H	S	O	4	191-195*"	Α/Μ/Ε
27		H		O	3	177-181	P
28	CHgPh	H		O	3	163.5-165	H
29	(CHg)2Ph	H	=	O	3	194-197	P
30	(CHg)3Ph	H	=	O	3	124-125	P
31	H	COC5H11	7	209.5-212	A/DIP E

ro cn OO

er> s»

Beispiel	R3	R4	R5	-	R6	0	Verehren	F,, 0C	Lösungs mittel
32	H	COC6H13		=	O	7	175-17Θ	E/P
33	H	COC9H19		=	O	8	174-177.5	A/DIPE
34	H	COC11H23		=	O	8	1 57-1 58	A/DIPE
35	H	COPh		O	8	1 52-1 55	A/DIPE
35	H	CO(CH2)2Ph		O	8	190-191	E/P
37	""Vi 5	H		O	4	107-107.5	P
38	n^8H17	H		O	4	164-167*	M/E
39	CH2-C-°7H13	H		O	4	125-126	Et /W
40	ΟΗ2-α-°8Η15	H	O	4	132-133	P/A
41	CH2CH2-C-C3H5	H	O	4	1 51 -1 52	P
42	(CH2)4Ph	H	0	4	96-98	P
43	(CH2)5Ph	H	4	237-237.5*	M/A/E

to

Beispiel	R3	R4	R5	R6	O	Verfahren	F. 0C	Lösungs mittel
44	(CH2)6Ph	H		O	4	150-1 52 *	Μ/Ε
45	<ΟΗ2>3-°6 Η4<4-°1>	H	=	O	4	135-136.5	P
46	<°Η2>3-°6Η4<4~Μβ>	H		O	4	164.5-165.5	A/P
47	(CH2)3C6H4C4"OMe)	H	=	O	4	126-128	Ε/Ρ
48	CH CH=CHCH0 2 3	H	=	O	5	112-114.5	P
49	(CH2)3CH=CH2	H .		O	4	126-127	P :
50	(CH2)3CH=CHCH3	H	=	O	4	117-119	P
51	CH2CH=CHPh	H		O	5	184-188	A/CH
52	H	COC7H15	=	O	15	160-161 .5	A/DI PE
53	H*	COC(CHg)3	=	O	15	195-197	DI PE/P
54	H	COCH2C(CHg)3	=	0	15	233.5-234.5	DIPE/A
55	H	C°-C"°7H13	=	15	284-285	Et

ro cn 00

OO CD <O OO Ca>' CO

CD

M U)

Beispiel	R3	R4	R5	R6	O	Verfahren	F., °C	Lösungs mittel
56	H	CO-C-C8H15		O	15	284-236	Et
57	H	COCH2-C-C3H5	=	O	15	228-230	Et/W
53	H	COCH2Ph	-	O	15	241-242	Efc/W
59	H	CO(CH2)3Ph	=	O	15	1 97-1 99	A/E/P
60	H	CO(CH2)4Ph	=	O	15	1 76-1 77	DIPE/A
61	H	CO(CH2)5Ph		O	15	1 78.5-180	Et/W
62	H	C0^CH2)2"<;6H4(4"Ol)		O	15	245-249	A/DIPE
63	H	CO(CH2)2<;6H4(4-Me)		O	15	240-242.5	A/DIPE
64	H	CO(CH2)2-C6H4(4-OMe)		O	15	200.5-202	Et/W
65	H	COCH=CH-C 6H4(4-Cl)		O	15	279-281.5	A/DIPE
66	H	C OC H =C H -C 6H 4(4-Me)	=	O	15	289.5-291	A/DIPE
67	H	COCH=CH-C H (4-OMe)		15	255.5-258	Et

to

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NJ

Beispiel	R3	R4	R5	=	R6	O	Verfahren	F. , 0C	Lösungs mittel
68	H	COCH=CH "C0H0(S, 4-Cl)			O	Ί5	242-244	Et
69	H	COCH=CH2		=	O	15	113-115	EtAV
70	H	COCH=CHCH0		O	•15	234-235	E/P
71	H	COCH=C(CH3)2		O	15	170-172	Et/W
72	H	CO(CH2)2CH=CH2		O	15	206-208	Et/W
73	H	CO(CHg)2CH=CHCH3		O	•15	218-220	Et/W
74	H	COCH2CH=CHPh	O	15	228-233	A/DIPE
75	H	CO(CH2) 2CH=CH Ph	O	"17	187-189	Et/W
76	,H	C0-06H4(4-Me)	15	260-262	E

OO

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OD

Beispiel 77

14-ß-Aminomorphinon

(a) 3,0 ml Bortribromid werden bei -78⁰C zu einer gerührten Lösung von 2,0 g 14-ß-Aminocodeinondimethylketal in 60 ml Methylenchlorid getropft, worauf man das Reaktionsgemisch nach 5 Minuten bei -78°C auf -5⁰C erwärmt und dann 1 Stunde bei -1O°C hält. Anschließend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 10 ml Methanol und gießt die Lösung bei 0⁰C in überschüssige Natronlauge. Die organische Schicht wird abgetrennt , mit Natronlauge gewaschen und verworfen. Die vereinigten wäßrigen Lösungen werden mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit Natriumbicarbonat auf einen pH von 7,0 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei 1,25 g eines bernsteinfarbenen Feststoffs erhalten werden, den man aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert. Es werden farblose Nadeln von 14-ß-Aminomorphinon erhalten, F. }35O°C.

(b 1) Eine Lösung von 14-ß-Nitrocodeinon oder des entsprechenden Dimethylketals in Methylenchlorid wird auf -60°C abgekühlt, mit Bortribromid behandelt und 1 Stunde bei -20 bis -30°C gerührt. Anschließend behandelt man das Reaktionsgeiaisch sit Methanol, gießt es in verdünnte Natronlauge, die durch Durchleiten von CO^-Gas neutralisiert worden ist, und extrahiert dann mit Methylenchlorid. Durch Eindampfen der Extrakte erhält man einen orangegelben Gummi, der aus Diäthylather/Petroläther umkristallisiert wird. Hierbei entstehen blaßgelbe nadeiförmige Kristalle, F. 200°C (Zersetzung)

(b 2) Eine Lösung von 14-ß-Nitromorphinon in Methanol wird mit einer wäßrigen Suspension von überschüssigem Natriumdithionit behandelt, worauf man das erhaltene Gemisch über Nacht unter leichtem Rückfluß kocht. Durch Abtrennen des Lösungsmittels, Extrahieren des Reaktionsrückstands und Eindampfen der Extrakte erhält man 14-ß-Aminomorphinon, das mit dem in (a) erhaltenen Produkt identisch ist.

- 25 -

809839/09B8

Beispiel 78 1 4-ß-Methylaminomorphirion

Eine Lösung von 0,70 g 14-ß-Methylaininocodeinon in 60 ml Methylenchlorid wird auf -60⁰C abgekühlt, mit 2,5 ml Bortribromid behandelt und hierauf 2 Stunden bei -20 bis -30°C garührt. Anschließend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit IO ml Methanol, gießt es in genügend verdünnte Natronlauge, um es alkalisch zu machen, rührt 5 Minuten, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und stellt schließlich mit Natriumbicarbonat einen pH von 7,0 ein. Die erhaltene Lösung wird mit einesi Gemisch aus Chloroform und Methanol (3 : 1) extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird an einer kurzen Aluminiumoxid III-S au Ie chromatographiert und mit einem Gemisch aus Chloroform/Methanol (5 : 1) eluiert. Durch Eindampfen der Eluate erhält man einen Feststoff, der beim Kristallisieren aus Chloroform/Petrolather 0,29 g (44 %) "34-ß-Wethylaminomorphinon als blaßgelbe nadeiförmige Kristalle ergibt, F. 250 — 2^CC (Zersetzung).

Beispiel 79

14-B-Pentanoylartino-7 _r 8-dihydromorphinon

Eine Lösung von 1_f5 g 14-ß-Pentanoylaminomorphinon in 60 ml Methanol wird unter Atmosphärendruck über 300 mg 10 % Pd/C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme filtriert man den Katalysator ab, löst das zurückbleibende Öl in Äther und behandelt mit einer gesättigten Lösung von HCl in Äther, um das Hydrochlorid auszufällen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert, wobei 1,03 g eines farblosen kristallinen Feststoffs erhalten werden, F. 199 bis 2OO⁰C.

Beispiel 80

14-ß-Hexanoylamino-(N-benzyl)-normorphinon Die Desalkylierung des entsprechenden Codeinons wird nach dem Verfahren von Beispiel 78 durchgeführt-Beim Umkristallisieren aus Äther/Petroläther erhält man ein farbloses Pulver, F. 108 bis 110°C (glasige Schmelze).

- 26 -

809839/0968

σ -

Beispiel 81 -ZN- (2-phenäthyl·) 7~normorphinon

Die Desalkylierung des entsprechenden Codeinons wird nach dem Verfahren von Beispiel 78 durchgeführt. Beim Umkristallisieren aus Äther/Petroläther erhält man ein farbloses Pulver, das nach dem Abtrennen des Lösungsmittels bei 80°C eine glasige Masse ergibt, F. 94 bis 96⁰C.

Beispiel 82 14 -ß-JMethylaminomorphinon

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 78 unter Verwendung von Bortrichlorid und 2stündigem Rühren bei O bis 10⁰C. Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man ein Produkt, das nach Bunnschichtchromatogramm, IR-Spektrum und Schmelzpunkt mit dem von Beispiel 78 identisch ist.

In der folgenden Tabelle II ist die Herstellung weiterer Verbindungen der Formel

beschrieben,

die nach dem Verfahren von Beispiel 78 erhalten werden. In der letzten Spalte ist das zur Umkristallisation verwendete Lösungsmittel angegeben.

- 27 -

809839/0968

Tabelle II

£» O CO CO

to -χ. O CD σ> co

• σο

Beispiel	R3	R4	R5 '	R6	O	F., 0C	Lösungs mittel
83	n-C H	H	C=	O	110-112	CtH
84	H-C6H13	H	a	0	175-178 d	CH
85	l-C4H9	H	13	O	181-183	CH
86	CH2-C-C3H5	H		0	103-198	DCM/P
87	CCH2)3Ph	H		O	91-93	CH/P
88	H	CHO	=	O	> 300	DCM/Et/P
89	H	COCH O	=	O O	>300	DCM/P
90 91	H H	CO(CH2)2Ph COCH=CHPh	Il Il	O A	1 56-1 57 197-200	A/P A/F
92	H	COCH0 O	=	O	260-280 d	Et
93	H	CO -d		246-260	DCM/P

ro cn OO

OP O co OO CO

■»«» O CD

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ι Beispiel	R3	R4	R*	O	P. , "C	Lösungs mittel
94	n-C H	H	«	O	112-114	CH
95	H-C5H11	H	SX	O	189.5-191	A/CH
96	H-C7H15	H	=	O	88-90	CH
97	H-C8H17	H	S=	O	73-77	CH/P
98	CH2Ph	H	S	O	212-214	CH
99	CH2CH2Ph	H	■ s	O O O	196-197	CH/A
100 101 102	(CH2)4Ph (CH ) Ph C- ο ι ^n j r^ 11	III	Il Il Il	O	162-163** 147-148** 151-152**	M/E M/E M7E
103	2 2	H	=	O	167-168.5	CH
104	CH0CH=CHCH0 2 3	H		O	1 00-104	CH
105	(CHg)3CH=CH2	H	=	O	202-203	A/CH
106 I	(CH2)3Cl·!= CHCH3	H		94-96	CH

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- 30 -

309839/0988

'Beispiel	R3	R4	S:	■RS	O	Ti1 Q^ It-I L.	Lösungs mittel -
120	H	COC9H19		O	141-143	A/P
121	H	°°°11Η23	«	O	109-110	A/p
122	H	COPh	E=	O	250-252	E/P
123	H	CO-C6H4(4-Me)	-	0	166-168	Et/W
124	H	COCiH2Ph		O	270-272	Et/W
125	H	CO(CH0) Ph	!=	O	231-233	Et
126	H	CG(CH2)4Ph		O	200-202	Et
127	H	CO(CH2)5Ph	=	O	176-177	CH
128	H	COCH= CH2		O	267-269	E/P
129	H	COCH= CHCH0 O		O	285-286	E/P
130	H			O	148-150	E/P
131	H	^"V*"^ f f**\ t N i^*^t t /**M I \^*~* ι \*ji Π-Il· j*·* wir· ν ^n	=	O	131-133	E/P
132	H	COCH= CHCH0CH0	225-227	E/F

α» ο co 00

co

«ο cn α»

U)

	R3	4 R	R5	RG	O	F. , 0C	Lösungs mittel
Beispiel	H	CO(CH2)2 CH= CHCH3	=	O	117-119	Ξ/Ρ
133	H	COCH2CH=CHPh		O	134-139	Et/W
134.	H	CO(CHg)2CH= CHPh	=	O	139-141	Ξ/Ρ
135	H	COCH= CH-C H (4-Cl)	=	O	302-304	Et/W
136	H	COCH= CH-C H (4-Me) 6 4		O	274-276	Et/W
137	H	COCH= CH-C H M-OH) 6 4	—	O	240-242	B/M
138	H	COCH2CH2-C6H4(^-Ct)	=	O	277-279	Et/W
139	H	CO CH2 CH2-C6H4 (4-Me)	=	O	143-145	Et/W
140	H	COCH2 CH2-C6H4 (4-OH)	=	O	260-261	B/M
141	H	COCH= CH-C Ho(3,4-Cl) 6 3		O	1 95-197	E/P
142	H	COC(CH3)3	=	O	269-270	E/P
143	H	. COCH2C(CH3)3	-	O	209-210	Et/W
144	H	COCH2-C-C3H5		270-272	Et/W
145

OD

KJ an CO

Beispiel	R3	.R4	R5	■R6	0	O	F., 0C	Lösungs mittel
146	H	CO-C-C7H1 „		O	O	278-280	Et/W
147	H	CO-C-C8H15 ,	=	o*	O	278-280	Et/W
148	H	°°Ο6Η13		OH	198-199*	M/E
149	H	°°°6Η13	H	OH	232-238* d	M/E
150	H	COC5H11	H	259-265* d	'M/E
151	CH3	CH3	=	225-226	CH
152	C10H2i"	H	=	175-178*	M/E
153	C12H25	H		143-145*	* M/E

OJ CO

^Δ 7,8-Dihydro Kristallisationslösungsmittel

* Hydrochloric!

A - Aceton

DCM - Dichlormethan

P - Petroläther DIPE - Diisopropyläther

** Dihydrochlorid d Zersetzung

C -Chloroform
E -Diäthyläther

W "Wasser
H -fiexan

CH - cyclohexan

Et - Äthanol

M - Methanol

B - n-Butanol

Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben pharmakologische Wirkung über Opiatrezeptoren aus. Bei der von G. Henderson, J. Hughes, H. Kosterlitz, Brit. J. Pharmacol., Bd. 46, S, 764 (1972) beschriebenen Prüfung an der transmural stimulierten Vas deferens von Mäusen sind sie aktiv. In diesem Test werden männliche Albinomäuse (OLA MFI-Stamm) durch einen Schlag auf den Kopf getötet, worauf man die Vasa deferentia entfernt und in 2,5 ml eines Bades für isolierte Organe einbringt. Durch Niederfrequenzstimulierung (0,1 Hz) mit 0,1 msec Rechteckimpulsen werden Zuckreflexe hervorgerufen. Diese Reflexe werden durch eine große Anzahl von verschiedenen pharmakologisch aktiven Stoffen unterdrückt, z.B. Lokalanaesthetica, Relaxantien für die glatte Muskulatur, adrenergische Neuronenblocker, präsynaptische oKRezeptorstimulantien, ß-Stimulantien und Narcoticumagonisten. Es ist jedoch möglich, zwischen der durch Narcoticumagonisten · bzw. durch ar.fare Mechanismen verursachten Reflex-Unterdrückung zu unterscheiden, in-dem man den Test in Gegenwart des Narcoticumantagonisten Naloxon wiederholt. Dieser Test hat sich als außerordentlich spezifische Methode zum Nachweis der narcoticum —agonistischen und-antagonistischen Aktivität erwiesen; vgl. J. Hughes, H. Kosterlitz, F.M. Leslie, Brit. J. Pharmacol., Bd. 51, S. 139 - 140.

1 mg/ml einer Testverbindung werden in destilliertem Wasser zu einer Vorratslösung gelöst. Unter Verwendung von Krebs-Lösung werden Reihenverdünnungen auf Konzentrationen von 10 ug, 1 ug und 0,1 ^ig/ml durchgeführt. Die Verbindung wird geprüft, in-dem man dem Organbad zwischen 0,1 und 0,3 ml der Lösungen zusetzt. Es wird dann eine Dosis-Wirkung-Kurve aufgezeichnet und mit der von Normorphin verglichen.

Die Verbindungen wurden auch auf ihre Aktivität als Narcoticumagonisten an Ratten unter Verwendung des Schwanzdruckes als nociceptivem Stimulus untersucht; vgl. H.F. Green und P.A. Young,Br. J. Pharmac, Chemother., Bd. 6, S. 572, (1951).

- 34 -

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Verbindungen, die in diesem antinociceptiven Test Aktivität zeigen, sind Agonisten bei der Opiatrezeptorpopulation und finden klinische Anwendung z.B. als Analgetica, Neuroleptanalgetica und Antidiarrhoemittel. In dem beschriebenen Agonistentest zeigt die Verbindung aus Beispiel 84 bei subcutaner Verabfolgung eine ED,-_n von O,O185 mg/kg und die Verbindung aus Beispiel 91 weist bei subcutaner Verabfolgung eine ED^₀ von O,00053 mg/kg auf. In diesem Test hat Morphin (s.c.) eine ED^_n von 0,66 mg/kg.

Die Arzneimittel können in beliebiger Form für die orale, rektale oder parenterale Applikation formuliert werden. Als orale Mittel eignen sich z.B. Kapseln, Tabletten, Granulate oder flüssige Präparate, wie Elixire, Sirupe oder Suspensionen.

Tabletten enthalten als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz im Gemisch mit üblichen Excipienten. Als Excipienten eignen sich z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Sucrose oder Dextrose, Granulier- und Trennmittel, wie Stärke, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon oder Akaziengummi, sowie Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talcum.

Arzneimittel in Form von Kapseln können den Wirkstoff im Gemisch mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie Calciumphosphat, Lactose oder Kaolin, in einer Hartgelatinekapsel enthalten.

Suppositorien für die rektale Verabfolgung können neben dem Wirkstoff Excipienten, wie Kakaobutter oder Suppositorienwachs, enthalten.

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Arzneimittel für die parenterale Verabfolgung können in Form von sterilen Präparaten vorliegen, z.B. als Lösungen in Wasser, Kochsalzlösung, gepufferter Kochsalzlösung oder PoIyhydroxyalkoholen, wie Propylenglykol oder Polyäthylenglykolen.

Die Arzneimittel werden vorzugsweise als Dosierungseinheiten angewandt. Für die orale Verabreichung kann die Dosierungseinheit z.B. 0,1 bis 10 mg einer Verbindung der Formel I oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes enthalten. Parenterale Dosierungseinheiten enthalten z.B. 0,01 bis 10 mg der Verbindung bzw. des Salzes pro 1 ml des Präparats.

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Le e rs e

ite

N—Me

St¹B 839/0969

Nummer:	2812 581
Int. CI.2:	C 07 D 489/06
Anmeldetag:	22. März 1978
Offenlegungstag:	28. September 1978

CH₃O

N CH₃

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Claims (1)

1. Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dtp-..-?hys. Dn. IC. Fincke

   Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber Dr. Ing. H. LiSKA 2812581

   8000 MÜNCHEN 86, DEN

   POSTFACH 860820

   MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22

   RSCKITT & COLFiAM PRODUCTS LIMITED, London, England

   " Morphinderivate, Verfahr er, zu deren Herstellung und diese
   Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

   Patentansprüche \.( Morphinderivate äex allgemeinen Formel I

   HO.

   (D

   in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:

   809839/0.S88

   2
   R : Methyl oder Ar-C -alkyl;:

   R : Wasserstoff, C, .„-Alkyl, C- „-Alkenyl, C_ „-Cycloalkyl-C₁ .-alkyl, Ar-C -alkyl- oder Ar-C-. -alkenyl, mit der Maßgäbe, daß R kein -CH=CH-System an das Stickstoffatom in der

   14-Stellung gebunden enthält;

   4 7

   R : Wasserstoff, C, _o-Alkyl oder COR , wobei R Wasserstoff, C., _ .j..-Alky 1, C~_~ -Alkenyl, Ar, Ar-C_1-[--alkyl, Ar-C-r-alkenyl, C₀ ^-CycloarKvl oder C, .„-Cycloalkyl-C, .,-alkyl ist, Ar: Phenyl oder durch Haloaen, C₁ -.-Alkyl, Hydroxy oder C₁ _-

   t — j I — j

   Alkcxy substituiertes Phenyl;

   R : Wasserstoff uac S : Hydroxy oder R und R zusammen

   Sauerstoff;

   und die gepunktete Linie eise gegebenenfalls vorhandene Bindung

   darstellt,

   sowie deren char^azeytisch vertrauliche Salze.

   2. "t 4 -ä-Äntinomorpialnon.

   3. ^-S-Pentanoylaminorsorphinon-4 . 14-ß-Rexanoylaiitiäiomorphinon..

   5. 14-ß-Heptanoylaminoisorphinon.

   6. 1 4-ß-Octanoylaminomorphinon.

   7. 14- ß-Buty laroinoiRorphinon.

   8. 14-ß-Pentylaminomorphinon.

   9. 14-ß-Hexylaminomorphinon.

   10. 14-ß-Heptylaminomorphinon.

   11. ■M-ß-Octylaminomorphinon.

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   12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   (II)

   in äer

   4 5 6
   R , R , R und die gepunktete Linie die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, bei einer Temperatur von -50 bis O⁰C mit Bortribromid oder Bortrichlorid behandelt.

   13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, bei denen R und R zusammen Sauerstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der all-

   2 3 4 gemeinen Formel II, bei der R , R , R und die gepunktete Linie die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und bei der R und R Methoxy sind, bei einer Temperatur von -50 bis 0°C mit Bortribromid oder Bortrichlorid behandelt.

   14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff durchführt.

   15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man Methylenchlorid als chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstiff verwendet.

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   16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrachloräthylen oder Hexachloräthan als chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff verwendet.

   17. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet τ daß man die Reaktion bei einer Temperatur von -30 bis -10⁰C durchführt.

   18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1,

   3 4

   bei denen R und/oder R keine Wasserstoffatome sind, dadurch gekennzeichnet., daß man eine Verbindung der Formel I, bei der

   3 4

   R und/oder R Wasserstoffatome sind, mit einem Organohalogenid: R X {wobei R dieselbe Bedeutung wie R hat, jedoch kein iiasserstoffatom ist, und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatoa; ist) oder einem Acylanhydrid: (R CO)₂O oder Acylchlorid: S'COCI (wobei R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat) behandelt.

   19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, die die gegebenenfalls vorhandene Bindung nicht enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine analoge Verbindung der Formel T, die die gegebenenfalls vorhandene Bindung enthält, in Gegenwart eines Katalysators hydriert.

   20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator verwendet.

   21. Verfahren zur Herstellung von 14-3-Aminomorphinon, dadurch gekennzeichnet, daß man 14-ß-Nitrocodeinon oder dessen Dimethylketal in Methylenchlorid bei einer Temperatur von -50 bis 0⁰C mit Bortribromid oder Bortrichlorid behandelt und das erhaltene 14-ß-Mitromorphinon mit Natriumdithionit reduziert.

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   22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion mit Bortribromid oder Bortrichlorid bei einer Temperatur von -30 bis -1O°C durchführt.

   23. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 12 oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz als Wirkstoff neben pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen.

   24. Arzneimittel nach Ansprach 23, dadurch gekennzeichnet, daS sie als Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung 0,1 bis 1O mg der Verbindung bzw. des Salzes enthalten.

   25. Arzneimittel nach Anspruch. 23, dadurch gekennzeichnet,

   dä:3 sie als Dosierungseinheiten für die parenterale Verabfolgung C,01 bis 1O mg der Verbindung bzw. des Salzes pro 1 ml des

   Präoarats enthalten-

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