KR890000370B1 - 티아졸리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

티아졸리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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상꾜 가부시끼가이샤
가와무라 요시부미
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Abstract

내용 없음.

Description

티아졸리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 각종 훌륭한 생물적 활성을 나타내며 독성이 적은 신규의 티아졸리딘 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
다수의 티아졸리딘 유도체가 유럽특허공고 번호 8203 및 Chem.Pharm.Bull.,30,3580(1982)에 기재되어 있다. 이들 문헌에 기재된 티아졸리딘 유도체는 혈중 지방 및 당 농도를 강하시킬 수 있지만 약간의 독성을 나타낸다.
본 발명자들은 혈중 지방 및 혈중 당 농도를 강하시키며, 각종 유용한 활성을 나타내고, 독성이 매우 낮은 신규의 티아졸리딘 유도체를 발견하였다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 혈중 지질 대사 개선 활성을 나타낸다. 특히, 이 화합물은 혈중 과산화지질, 혈중 트리글리세리드 및 혈중 콜로세트레롤 농도를 감소시킨다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염이다.
Figure kpo00001
[상기식중, R1및 R2는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자 또는 C1~C5알킬기를 나타내고 : R3는 수소원자, C1~C6지방족 아실기, 지환족 아실기, 방향족 아실기, 복소환 아실기, 아르 지방족 아실기, (C1~C5알콕시)카르보닐기 또는 아르알킬옥시카르보닐기를 나타내며; R4및 R5는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, C1~C5알킬기 또는 C1~C5알콕시기를 나타내거나, R4및 R5는 함께 C1~ C4알킬렌 디옥시기를 나타내고, n은 1,2 또는 3이며 ; W는 -CH2-, >CO 또는 >CH-OR6기(R6는 R3에서 정의된 원자 또는 기 중의 어떤 하나를 나타내며 R3와는 같거나 서로 다르다)를 나타내고; Y 및 Z는 같거나 서로 다르며 각각 산소원자 또는 이미노(=NH)기를 나타낸다.]
본 발명의 화합물은 (a) 하기 일반식(Ⅱ)의 할로프로피온산 유도체를 티오우레아와 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고, (b) 필요하다면, 상기의 화합물을 가수분해(선택적)하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고, (c) 임의로, W가 >C=O기를 나타낼때, 상기(a) 또는 (b)에서 제조된 화합물을 환원시켜 W가 >CH-OH기를 나타내는 화합물을 제조하고, (d)임의로, W가 >CH-OH기를 나타낼때, 화합물을 아실화하여 W가 일반식 >CH-OR6(식중, R6'는 R6에 정의된 것 중 수소원자를 제외한 기를 나타낸다)의 기를 나타내는 화합물을 수득하고, (e) 필요하다면 생성물을 염(鹽)화 시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
[상기식중, R1,R2,R3,R4,R5,n,W 및 Y는 상기에 정의한 바와 같고; X는 할로겐 원자를 나타내며; A는 시안노기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 또는 일반식 -COO(M)m의 기 (식중 M은 양이온을 나타내고, m은 양이온 M의 원자가의 역수를 나타낸다)를 나타낸다.]
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 1종 이상 및 약학적으로 수용할 수 있는 담체 또는 희석제를 함유하는 과지방 혈중 또는 고혈당증의 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물인 5-[4-(크로만알콕시)벤질)]티아졸리딘 유도체는 하기 일반식(Ⅰa),(Ⅰb) 및 (Ⅰc)로 표시될 수 있으며, 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염도 포함된다.
Figure kpo00003
(상기식중, R1,R2,R3,R4,R5,n,Y 및 Z는 상기에 정의한 바와 같다.)
본 발명의 화합물 중에서, R1또는 R2로 표시되는 알킬기는 1~5탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 이소펜틸기와 같은 1차 또는 2차 알킬기가 바람직하다.
R3, R6또는 R6'로 표시되는 지방족 아실기는 1~6 탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 이들 기의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 헥사노일, 아크릴로일, 메타크릴로일 및 크로토노일기가 있다. R3, R6또는 R6'로 표시되는 지환족 아실기는 시클로펜탄 카르보닐, 시클로헥산 카르보닐 또는 시클로헵탄 카로보닐기가 바람직하다. R3, R6또는 R6'가 방향족 아실기를 나타낼때, 그의 방향족 분자체는 하나 이상의 치환체(예. 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로, 알킬 또는 히드록시 치환체)를 임의로 가질 수 있으며; 이런 방향족 아실기의 예로는 벤조일, p-니트로벤조일, m-플루오로벤조일, o-클로로벤조일, p-아미노벤조일, m-(디메틸아미노)벤조일, o-메톡시벤조일, 3,4-디클로로벤조일, 3,5-디-t-부틸-4-히드록 시벤조일 및 1-나프토일기가 있다. R3, R6또는 R6'가 복소환 아실기를 나타낼때, 그의 복소환 분자체는 하나 이상, 바람직하게는 하나의 산소, 황 또는 질소 복소원을 갖고, 4~7 환원자를 갖는 것이 바람직하며, 이런 복소환 아실기의 예로는 2-푸로일, 3-테노일, 3-피리딘 카르보닐(니코티노일) 및 4-피리딘 카르보닐기가 있다.
R3, R6또는 R6'가 아르 지방족 아실기를 나타낼때, 그의 지방족 분자체는 임의로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있으며, 그의 아릴 분자체는 임의로 하나 이상의 치환체(예. 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로, 알킬 또는 히드록시 치환체)를 가질 수 있고, 이런 아르 지방족 아실기의 예로는 페닐 아세틸, p-클로로페닐아세틸, 페닐프로피오닐 및 신나모일기가 있다. R3, R6또는 R6'가(C1~C6알콕시) 카르보닐기를 나타낼때, 그의 알킬 분자체는 R1및 R2에서 정의한 알킬기 중 하나일 수 있으며, 메틸 또는 에틸기가 바람직하다. 그러므로, R3, R6또는 R6'로 표시되는 알콕시카르보닐기는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기가 바람직하다.
R3, R6또는 R6'가 아르알킬옥시카르보닐기를 나타낼 때, 그의 아르알킬 분자체는 R3, R6또는 R6'로 표시되는 아르 지방족 아실기에 포함되는 기일 수 있으며, 벤조일옥시 카르보닐기가 바람직하다.
R4및 R5로 표시되는 알킬기는 같거나 서로 다르며, 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있다. 이들은 1~5 탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 이소펜틸기가 있다.
R4및 R5로 표시되는 알콕시기는 같거나 서로 다르며, 바람직하게는 1~4 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 기이고, 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시기가 있다. 또는 R4및 R5는 함께 C1~C4알킬렌 디옥시기, 더 바람직하게는 메틸렌 디옥시 또는 에틸렌 디옥시기를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 바람직한 종류는 하기와 같다.
(1) R3가 수소원자, C1~C6지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 복소환 아실기를 나타내는 화합물.
(2) Y가 산소원자를 나타내고 ; R1및 R2는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자 또는 C1~C5를 나타내며 ; R3는 수소원자, C1~C6지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 피리딘 카르보닐기를 나타내고 ; R4및 R5는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, C1~C5알킬기 또는 C1또는 C2알콕시기를 나타내는 화합물.
(3) R1, R2, R4및 R5는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자 또는 C1~C5알킬기를 나타내고 ; n은 1 또는 2이며 ; W는 -CH2- 또는 >CO기를 나타내는 상기(2)에서 정의한 바와같은 화합물.
(4) R3가 수소원자, C1~C5지방족 아실기, 벤조일기 또는 니코티노일기를 나타내는 상기(3)에서 정의한 바와 같은 화합물.
(5) R1및 R4는 같거나 서로 다르며 각각 C1~C5알킬기를 나타내고 ; R2및 R5는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R3는 수소원자 또는 C1~C4지방족 아실기를 나타내는 상기(4)에 정의한 바와 같은 화합물.
(6) W는 -CH2- 또는 >CO기를 나타내고 ; Y 및 Z는 둘다 산소원자를 나타내며 ; n은 1 또는 2이고 ; R1및 R4는 같거나 서로 다르며 각각 C1~C4알킬기를 나타내고 ; R2및 R5는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R3는 수소원자 또는 C1~C4지방족 아실기를 나타내는 화합물.
(7) n이 1인 상기(6)에서 정의한 바와같은 화합물.
(8) W가 -CH2-기를 나타내는 상기(6) 또는 (7)에서 정의한 바와같은 화합물.
본 발명의 화합물 중에서 바람직한 화합물은 R1이 C1~C4알킬기, 더 바람직하게는 메틸 또는 이소부틸기, 가장 바람직하게는 메틸기이고 ; R2가 수소원자 또는 C1~C4알킬기 바람직하게는 수소원자, 또는 메틸 또는 이소프로필기, 더 바람직하게는 수소원자 또는 메틸기, 가장 바람직하게는 메틸기이며; R3가 수소원자 ; C1~C4지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 피리딘 카르보닐기, 바람직하게는 수소원자, 또는 아세틸, 부티릴, 벤조일 또는 니코티노일기, 더 바람직하게는 수소원자 또는 아세틸, 부티릴 또는 벤조일기, 가장 바람직하게는 수소원자 또는 아세틸기이고 ; R4가 수소원자, C1~C4알킬기 또는 C1또는 C2알콕시기, 바람직하게는 메틸, 이소프로필, t-부틸 또는 메톡시기, 더 바람직하게는 메틸 또는 t-부틸기, 가장 바람직하게는 메틸기이며 ; R5가 수소원자, C1~C4알킬기 또는 C1또는 C2알콕시기, 바람직하게는 수소원자, 또는 메틸 또는 메톡시기, 더 바람직하게는 수소원자 또는 메틸기, 가장 바람직하게는 메틸기이고 ; n은 1 또는 2, 바람직하게는 1이며 ; Y는 산소원자이고 ; Z는 산소원자 또는 이미노기, 가장 바람직하게는 산소원자이며 ; W는 -CH2- 또는 >C=O기, 바람직하게는, -CH2-기인 화합물이다.
본 발명의 화합물의 특징예는 하기와 같다.
1. 5-〔4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
2. 5-〔4-(6-히드록시-2,5,7-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
3. 5-〔4-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
4. 5-〔4-(6-히드록시-2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
5. 5-〔4-(2-에틸-6-히드록시-5,7,8-트리메틸프로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
6. 5-〔4-(6-히드록시-5,7,8-트리메틸크로만--2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
7. 5-〔4-(6-히드록시-2,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
8. 5-〔4-(6-히드록시-7-이소프로필-2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
9. 5-〔4-(6-히드록시-5,7-디이소프로필-2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
10. 5-〔4-(6-히드록시-2-메틸-7-프로필크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리 딘-2,4-디온
11. 5-{4-〔2-(6-히드록시-2,5,7,8-트리메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
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17. 5-{4-〔2-(6-히드록시-5,7-디이소프로필-2,8-디메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
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31. 5-〔4-(6-히드록시-2-이소부틸-7-이소프로필크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
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51. 5-〔4-(6-히드록시-2,5,7-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2,4-디이미노티아졸리딘
52. 5-〔4-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2,4-디이미노티아졸리딘
53. 5-〔4-(6-히드록시-2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2,4-디이미노티아졸리딘
54. 5-〔4-(7-t-부틸-6-히드록시크로만-2-일메톡시)벤질〕-2,4-디이미노티아졸리딘
55. 5-〔4-(6-히드록시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2,4-디이미노티아졸리딘
56. 5-〔4-(6-히드록시-7,8-디메톡시-5-메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2,4-디이미노티아졸리딘
57. 5-〔4-(2-에틸-6-히드록시-7,8-디메톡시-5-메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2,4-디이미노티아졸리딘
58. 5-{4-〔2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질}-2,4-디이미노티아졸리딘
59. 5-{4-〔2-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질}-2,4-디이미노티아졸리딘
60. 5-{4-〔2-(6-히드록시-2-메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질-2,4-디이미노티아졸리딘
61. 5-{4-〔3-(6-히드록시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸크로만-2-일)프로폭시〕벤질}-2,4-디이미노티아졸리딘
62. 5-〔4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
63. 5-〔4-(6-벤조일옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
64. 5-〔4-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘 -2,4 -디온
65. 5-〔4-(6-아세톡시-2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
66. 5-〔4-(2-에틸-6-이소부티릴옥시-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
67. 5-〔4-(6-부티릴옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
68. 5-{4-〔2-(6-m-플루오로벤조일옥시-2,5,7-트리메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
69. 5-{4-〔2-(6-아크릴로일옥시-7-t-부틸-2-메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
70. 5-{4-〔2-(6-헵타노일옥시-2-메킬크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
71. 5-{4-〔2-(6-p-아미노벤조일옥시-2-에틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
72. 5-{4-〔2-(5,7,8-트리메틸-6-3'-테노일옥시트로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
73. 5-{4-〔2-(6-2'-푸로일옥시-5,7-디이소프로필-2,8-디메틸프로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
74. 5-{4-〔2-(6-β-나프토일옥시-7-펜틸-2-프로필크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
75. 5-〔4-(2,5,7,8-테트라메틸-6-니코티노일옥시크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
76. 5-{4-〔6-3,5-디클로로벤조일옥시)-7,8-디메톡시-5-메틸크로만-2-일메톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
77. 5-〔4-(2-에틸-7,8-디메톡시-5-메틸-6-발레릴옥시크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
78. 5-〔4-(6-이소니코티노일옥시-2,5-디메틸-7,8-메틸렌디옥시크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
79. 5-{4-〔2-(7,8-디메톡시-2,5-디메틸-6-p-니트로벤조일옥시크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
80. 5-{4-〔3-(6-o-클로로벤조일옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)프로폭시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
81. 5-{4-〔3-(7-t-부틸-6-m-디메틸아미노벤조일옥시-5-메틸크로만-2-일)프로폭시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
82. 5-〔4-(6-아세톡시크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
83. 5-〔4-(6-아세톡시-2,7-디메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
84. 5-〔4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
85. 5-〔4-(6-아세톡시-5,7-디이소프로필-2-메틸프로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
86. 5-〔4-(7-t-부틸-6-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤조일옥시)-2-메틸크로만 -2-일메톡시〕-2-이미노티아졸리딘-4-온
87. 5-〔4-(6-아세톡시-2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2-이미노티아졸리 딘-4-온
88. 5-〔4-(2-에틸-5,7,8-트리메틸-6-페닐아세톡시프로만-2-일메톡시)벤질〕 -2-이미노티아졸리딘-4-온
89. 5-〔4-(6-신나모일옥시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2-이미노티아졸리딘-4-온
90. 5-〔4-(6-m-클로로벤조일옥시-7,8-디메톡시-5-메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2-이미노티아졸리딘-4-온
91. 5-〔4-(2-에틸-7,8-디메톡시-5-메틸-6-발레릴옥시크로만-2-일메톡시)벤질〕-2-이미노티아졸리딘-4-온
92. 5-〔4-(6-아세톡시-2,7-디메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2-이미노티아졸리딘-4-온
93. 5-{4-〔2-(6-o-메톡시벤조일옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질}-2-이미노티아졸리딘-4-온
94. 5-{4-〔2-(2-메틸-6-피발로일옥시크로만-2-일)에톡시〕벤질}-2-이미노티아졸리딘-4-온
95.5-{4-〔2-(7-t-부틸-2-메틸-6-프로피오닐옥시크로만-2-일)에톡시〕벤질}-2-이미노티아졸리딘-4-온
96. 5-{4-〔2-(6-에톡시카르보닐옥시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질}-2-이미노티아졸리딘-4-온
97. 5-{4-〔2-(6-p-클로로페닐아세톡시-2-에틸-7,8-디메톡시-5-메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질}-2-이미노티아졸리딘-4-온
98. 5-{4-〔2-(7,8-디메톡시-5-메틸-6-3'-페닐프로피오닐옥시크로만-2-일)에톡시〕벤질}-2-이미노티아졸리딘-4-온
99. 5-{4-〔3-(6-벤질옥시카르보닐옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)프로폭시〕벤질}-2-이미노티아졸리딘-4-온
100. 5-〔4-(6-벤조일옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2,4-디이미노티아졸리딘
101. 5-〔4-(6-시클로헥산카르보닐옥시-2,5,7-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2,4-디이미노티아졸리딘
102. 5-〔4-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2,4-디이미노티아졸리딘
103. 5-〔4-(6-아세톡시-2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2,4-디이미노티아졸리딘
104. 5-〔4-(6-아세톡시-7-t-부틸-부틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2,4-디이미노티아졸리딘
105. 5-〔4-(6-아세톡시-2,7-디메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2,4-디이미노티아졸리딘
106. 5-〔4-(6-아세톡시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2,4-디이미노티아졸리딘
107. 5-〔4-(6-아세톡시-7,8-디메톡시-5-디메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2,4-디이미노티아졸리딘
108. 5-〔4-(6-아세톡시-2-에틸-7,8-디메톡시-5-메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2,4-디이미노티아졸리딘
109. 5-{-4〔2-(6-메톡시카르보닐옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질-2,4-디이미노티아졸리딘
110. 5-{4-〔2-(7-t-부틸-6-시클로펜탄카르보닐옥시-2-메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질-2,4-디이미노티아졸리딘
111. 5-{4-〔2-(6-포르밀옥시-2-메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질-2,4-디이미노티아졸리딘
112. 5-{4-〔3-(6-메타크릴로일옥시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸크로만-2-일)프로폭시〕벤질}-2,4-디이미노티아졸리딘
113. 5-〔4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
114. 5-〔4-(4,6-디히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
115. 5-〔4-(6-히드록시-2,5,7-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
116. 5-〔4-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
117. 5-〔4-(7-t-부틸-4,6-디히드록시-2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
118. 5-〔4-(6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
119. 5-〔4-(2-에틸-6-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
120. 5-〔4-(2-에틸-4,6-디히드록시-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
121. 5-〔4-(6-히도록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
122. 5-〔4-(6-히드록시-2,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
123. 5-〔4-(6-히드록시-7-이소프로필-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
124. 5-〔4-(6-히드록시-5,7-디이소프로필-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
125. 5-〔4-(6-히드록시-2-메틸-4-옥소-7-프로필크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
126. 5-{4-〔2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크소만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
127. 5-{4-〔2-(4,6-디히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
128. 5-{4-〔2-(6-히드록시-2,5,7-트리메틸-4-옥소크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
129. 5-{4-〔2-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
130. 5-{4-〔2-(7-t-부틸-4,6-디히드록시-2-메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
131. 5-{4-〔2-(6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
132. 5-{4〔2-(2-에틸-6-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
133. 5-{4-〔2-(6-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
134. 5-{4-〔2-(6-히드록시-5,7-디이소프로필-2,8-디메틸-4-옥소크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
135. 5-{4-〔2-(6-히드록시-4-옥소-7-펜틸-2-프로필크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
136. 5-〔4-(6-히드록시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
137. 5-〔4-(6-히드록시-7,8-디메톡시-5-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
138. 5-〔4-(2-에틸-6-히드록시-7,8-디메톡시-5-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
139. 5-〔4-(6-히드록시-2,5-디메틸-7,8-메틸렌디옥시-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온
140. 5-{4-〔2-(6-히드록시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸-4-옥소크로만-2-일)에메톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
141. 5-{4-〔3-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일)프로폭시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
142. 5-{4-[3-(7-t-부틸-6-히드록시-4-옥소크로만-2-일)프로폭시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
143. 5-[4-(6-히드록시-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
144. 5-[4-(6-히드록시-2,7-디메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
145. 5-[4-(6-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소-2-프로필크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸 리딘-2,4-디온
146. 5-[4-(7-t-부틸-히드록시-2-이소프로필-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
147. 5-[4-(2-부틸-6-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
148. 5-[4-(6-히드록시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸-2-일메톡시)벤질]티아졸 리딘-2,4-디온
149. 5-[4-(4,6-디히드록시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
150. 5-[4-(2-t-부틸-6-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
151. 5-[4-(6-히드록시-2-이소부틸-7-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
152. 5-[4-(6-히드록시-5,7-디메틸-4-옥소-2-펜틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
153. 5-[4-(6-히드록시-5,7,8-트리메틸-2-펜틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
154. 5-[4-(6-히드록시-2-이소펜틸-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
155. 5-[4-(6-히드록시-5,7,8-트리메틸-2-(2-메틸부틸)-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
156. 5-[4-(2-(2,2-디메틸프로필)-6-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
157. 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온
158. 5-[4-(6-히드록시-5,7-디이소프로필-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온
159. 5-[4-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온
160. 5-[4-(6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온
161. 5-[4-(2-에틸-6-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온
162. 5-[4-(6-히드록시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온
163. 5-[4-(6-히드록시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온
164. 5-[4-(6-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-디온
165. 5-[4-(2-에틸-6-히드록시-7,8-디메톡시-5-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온
166. 5-[4-(6-히드록시-2,7-디메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온
167. 5-{4-[2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일)에톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온
168. 5-{4-[2-(6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일)에톡시]벤질}-2-이미노티아졸리딘-4-온
169. 5-{4-[2-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일)에톡시)벤질}-2-이미노티아졸리딘-4-온
170. 5-{4-[2-(6-히드록시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸-4-옥소크로만-2-일)에톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온
171. 5-{4-[2-(2-에틸-6-히드록시-7,8-디메톡시-5-메틸-4-옥소크로만-2-일)에톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온
172. 5-{4-[2-(6-히드록시-7,8-디메톡시-5-메틸-4-옥소크로만-2-일)에톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온
173. 5-{4-[3-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일)프로폭시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온
174. 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디이미노티아졸리딘
175. 5-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2-티아졸리딘-2,4-디온
176. 5-[4-(6-아세톡시-4-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디온
177. 5-[4-(4,6-디아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2-티아졸리딘-2,4-디온
178. 5-[4-(6-아세톡시-4-벤조일옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시벤질]-2-티아졸리딘-2,4-디온
179. 5-[4-(4-아세톡시-6-벤조일옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
180. 5-[4-(4,6-디벤조일옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
181. 5-[4-(2-에틸-4,6-디이소부티릴옥시-5,7,8-트라메틸크로만-2-일메톡시벤질]-2-티아졸리딘-2,4-디온
182. 5-[4-(4,6-디부티릴옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
183. 5-{4-[2-(6-m-플루오로벤조일옥시-4-헵타노일옥시-2,5,7-트라메틸크로만-2-일)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
184. 5-{4-[2-(4,6-디아크릴로일옥시-7-t-부틸-2-일)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
185. 5-{4-[2-(4-m-플루오로벤보일옥시-6-헵타노일옥시-2-일)에톡시]벤질}}티아졸리딘-2,4-디온
186. 5-{4-[2-(5,7,8-트리메틸-4,6-비스-{3-테노일옥시}크로만-2-일)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
187. 5-{4-[2-(4,6-비스-{2-푸로일옥시}5,7-디이소프로필-2,8-디메틸크로만-2-일)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
188. 5-{4-(2,5,7,8-테트라메틸-4,6-디니코티노일옥시크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
189. 5-{4-(4,6-비스(3,5-디클로로벤조일옥시)-7,8-디메톡시-5-메틸크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
190. 5-{4-(2-에틸-7,8-디메톡시-5-메틸-4,6-디발레릴옥시크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
191. 5-{4-[7-t-부틸-6-(3,5-t-부틸-4-히드록시벤조일옥시)-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
192. 5-[4-(2-에틸-5,7,8-트리메틸-4-옥소-6-페닐아세톡시크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
193. 5-[4-(6-신나모일옥시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
194. 5-{4-(6-m-클로로벤조일옥시-7,8-디메톡시-5-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
195. 5-[4-(2-에틸-7,8-디메톡시-5-메틸-4-옥소-6-발레릴옥시크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
196. 5-{4-(2-(6-o-메톡시벤조일옥시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일)에톡시]벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온
197. 5-{4-[2-(2-메틸-4-옥소-6-피발로일옥시크로만-2-일)에톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
198. 5-{4-[2-(7-t-부틸-2-메틸-4-옥시-6-프로피오닐옥시크로만-2-일)에톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
199. 5-{4-[2-(6-에톡시카르보닐옥시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸-4-옥소크로만-2-일)에톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
200. 5-{4-[2-(6-p-클로로페닐아세톡시-2-에틸-7,8-디메톡시-5-메틸-4-옥소크로만-2-일)에톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
201. 5-[4-[2-(7.8-디메톡시-5-메틸-4-옥시-6-(3-페닐프로피오닐옥시)크로만-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온
202. 5-{4-[6-시클로헥산카르보닐옥시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥시크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디이미노티아졸리딘
203. 5-〔4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라케틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질〕-2-이미노티아졸리딘-4-온
204. 5-〔4-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질〕-2-이미노티아졸리딘-4-온
205. 5-〔4-(6-아세톡시-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질〕-2-이미노티아졸리딘-4-온
206. 5-{4-〔2-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질}-2-이미노티아졸리딘-4-온
207. 5-{4-〔2-(6-아세톡시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸크로만-2-일)에톡시〕벤질}-2-이미노티아졸리딘-4-온
208. 5-{4-〔2-(2,5,7,8-테트라메틸-6-니코티노일옥시크로만-2-일)에톡시〕벤질}티아졸리딘-2,4-디온
상술한 화합물 중에서, 바람직한 화합물은 화합물 번호 1,5,6,11,13,23,27,30,34,36,38,40,42,62,63,67,75,113,116,148,157,159,162,175,205,206 및 207의 화합물이다. 더 바람직한 화합물은 화합물 번호 1,5,13,30,62,67,113, 및 116의 화합물이며, 가장 바람직한 화합물은 화합물 번호 1 및 62의 화합물이다.
본 발명의 각종 화합물은 토터머의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, Z가 이미노기를 나타내고 Y가 산소 원자를 나타내는 본 발명의 화합물은 토터머(IV),(IVa)및 (IVb)의 형태로 존재할 수 있다.
Figure kpo00004
1
Figure kpo00005
Y 및 Z가 둘다 산소원자를 나타내는 화합물은 토터머(VI),(VIa),(VIb)의 형태로 존재할 수 있다.
Figure kpo00006
편리를 위해, 모든 토터머는 단일 일반식으로 나타낸다. 그러나, 이들 화합물의 토터머 특성은 남아 있으며, 후술될 염형성 능력을 포함한 이 화합물의 각종 특성을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은 각종 입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, W가 >C=O 또는 -CH2-기를 나타낼때, 크로만 환의 2-위치 및 티아졸리딘 환의 5-위치의 탄소원자를 둘다 비대칭이다. 또한, W가 >CH-OR6기를 나타낼때, 크로만 환의 2- 및 4-위치 및 티아졸리딘 환의 5-위치의 탄소원자는 비대칭이다. 그러므로, 이들 모두는 입체 이성질체의 가능성이 있다. 여기에서 모든 이성질체는 단일 일반식으로 나타내며, 본 발명은 이성질체의 혼합물 및 각 이성질체를 포함하며, 이들은 공지의 방법에 의해 서로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 양이온과의 염등의 상술한 본 발명의 화합물의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 염을 형성할 수 있는 양이온으로는 소듐 또는 포타슘과 같은 알칼리금속; 칼슘과 같은 알칼리토금속; 및 알루미늄과 같은 3가의 금속이 있다.
그러나, 형성된 염의 특정성질은 본 발명의 제한하지 않으며, 이런 형태의 염을 형성하기 위한 공지의 양이온이 본 발명에 사용될 수 있다. 그러나 양이온은 독성을 증가시키거나 생성된 화합물의 활성을 감소시키는 것이어서는 안된다.
본 발명의 화합물은 다수의 염형성중심을 함유하기 때문에 모노- 또는 디-염이 형성될 수 있다. 예를들면, 일반식(VI)의 화합물과 관련된 상술한 토터머리즘 때문에 이 화합물은 -OR3기의 산소원자에 티아졸리딘 환 3위치의 질소원자에 두개의 염형성 반응성 부위를 갖는다.
본 발명의 화합물의 제법을 하기에 상세히 설명한다.
단계(a)
Z가 이미노기를 나타내는 본 발명의 화합물, 즉 하기 일반식(III)의 화합물은 하기 일반식(II)의 화합물을 티오우레아와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00007
[상기식중, R1~R5,n,W 및 Y는 상기에 정의한 바와같으며, A는 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 일반식 -COO(M)m의 기(식중,M은 양이온이고 m은 원자가의 역수이다)이며, X는 할로겐 원자이다].
A가 시아노기를 나타낼때, 생성물은 Y가 이미노기를 나타내는 화합물이다. 그리고 A가 카르복시, 알콕시 카르보닐, 카르바모일 또는 -COO(M)m기를 나타낼때, 생성물은 Y가 산소원자를 나타내는 화합물이다.
상기 일반식(II)에서 A로 표시되는 알콕시카르보닐기는 (C1~C6알콕시) 카르보닐기, 예를들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 프로폭시카르보닐, 이스프로폭시카르보닐 또는 부톡시카르보닐기가 바람직하다.
M은 소듐, 포타슘, 칼슘 또는 알루미늄 원자와 같은 금속원자 또는 암모늄기가 바람직하다. X는 염소, 브롬 또는 요오드원자가 바람직하다.
이 반응은 W가 -CH2- 또는 >C=O기를 나타내는 화합물에 바람직하게 적용되며, W가 >C=O기를 나타내는 상응하는 화합물로부터 후술하는 바와같이 제조된다.
일반식(II)의 화합물과 티오우레아의 반응은 바람직하게는 용매 존재하에 수행되며, 이들 용매는 반응에 역효과를 나타내지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜 모노메틸에테르와 같은 알콜류; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류; 아세톤과 같은 케톤류; 디메틸술폭시드; 술폴란; 또는 디메틸포름아미드와 같은 아미드류가 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 티오우레아의 몰비에는 특별한 제한이 없다. 그러나, 보통 등몰량 또는 티오우레아가 과량 바람직하게는 약간 과량으로 사용된다.
일반적으로 일반식(Ⅱ)의 화합물의 몰당 1~2몰의 티오우레아가 바람직하다.
반응온도 및 시간과 같은 작종 반응조건은 출발물질 및 용매의 성질에 따라 변화된다. 그러나 보통 용매의 환류온도 또는 80~150℃의 온도에서 1~20시간동안 수행된다.
생성된 일반식(Ⅲ)의 화합물은 본 발명의 바람직한 최종 생성물이며, 이 경우 생성물은 후술하는 바와같이 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 또한 분리 및 또는 정제되거나 되지 않은 상태로, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 단계(b) 및 (c)에 임의의 순서로, 바람직하게는 단계(c) 다음 단계(d)에 사용될 수 있다. 이들 단계의 생성물은 단계(e)의 염화 반응에 사용될 수 있다.
단계(b)
이 단계에서, 일반식(Ⅲ)의 화합물, 즉 Z가 이미노기를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 가수분해되어 Z가 산소원자를 나타내는 상응하는 일반식(I)의 화합물, 즉 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물로 될 수 있다.
Figure kpo00008
( 상기식중, R1~R5,n,W 및 Y는 상기에 정의한 바와같다).
가수분해 반응은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 적당한 용매중에서 물 및 유기산(예<아세트산) 또는 무시간(예, 황산 또는 염산)과 함께 가열함으로써 바람직하게 수행된다. 용매의 성질은 반응에 역효과를 나타내지 않는한 특별한 제한이 없으며, 적당한 용매로는 술폴란; 및 메탄올, 에탄올 또는 에틸렌글리콜 모노메틸에테르와 같은 알콜류가 있다.
사용된 산의 양은 일반식(Ⅲ)의 화합물의 몰당 0.1~10몰, 더 바람직하게는 0.2~3몰이다.
물 또는 수성용매는 일반식(Ⅲ)의 화합물보다 훨씬 과량으로 사용하는 것이 바람직하다.
반응온도는 특별한 제한이 없으나 50~100℃가 바람직하며, 반응시간은 보통 2~20시간이다.
일반식(Ⅲ)의 화합물에서 Y가 아미노기를 나타낼때, 본 단계의 가수분해는 상기 이미노기를 산소원자로 전환시키므로, 그 생성물은 Y 및 Z가 산소원자인 화합물이 된다. 그러나, 가수분해 조건을 주의깊게 조절함으로써 완전한 가수분해 반응을 방지할 수가 있다. 이 경우, 생성물은 Y가 이미노기를 나타내고 Z가 산소원자를 나타내는 화합물이다.
Z가 표시되는 이미노기를 산소원자로 전환시키는 것과 더불어, 일반식(Ⅲ)의 화합물에서 R3가 아실기일때, 이 가수분해 반응은 아실기를 수소원자로 전환시킬 수 있다. 그러나, 종래에 공지된 적당한 반응조건을 선택하면 R3로 표시되는 아실기를 그대로 유지할 수도 있다.
일반식(Ⅶ)의 화합물이 R3가 수소원자를 나타내는 화합물일때, 이 화합물을 아실화하면 R3가 상기에 정의한 아실기중 하나를 나타내는 상응하는 화합물을 제조할 수 있다. 이 아실화 반응은 반응 서열에서 어떤 적당한 단계에서도 수행될 수 있으며, 필요하다면, 후술할 단계(d)의 아실화 반응과 동시에 수행될 수 있다. 그러나, 아실화 반응이 단계(d)와는 별도로 수행될때, 반응 조건은 바람직하게는 하기와 같다.
아실화제는 바람직하게는 산할라이드 또는 산무수물이거나, 무기산(예, 염산 또는 황산) 또는 유기산(예, p-톨루엔술폰산)과 같은 탈수제 또는 탈수 촉매와 함께 방향족 카르복실산 같은 유기산을 사용할 수 있다. 이 반응은 보통 용매 존재하에서 수행되며, 용매의 성질은 반응에 역효과를 나타내지 않는한 특별한 제한이 없다. 적당한 용매로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류; 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류; 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소류; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와같은 아미드류; 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기류; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류; 술폴란과 같은 술폰류; 또는 물이 있으며, 이들 용매는 단독으로 또는 둘이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
R3가 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅶ)의 화합물의 양과 아실화제의 양의 비율은 특별한 제한이 없으나, 아실화제를 일반식(Ⅶ)의 화합물보다 약간 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로는, 일반식(Ⅶ)의 화합물의 몰당 1~2몰을 아실화제를 사용하는 것이 바람직하다.
반응온도 및 반응시간과 같은 반응조건은 출발물질 및 용매의 성질을 포함한 각종 요인에 따라 변화하나, 일반적으로 0~100℃의 온도에서 수분 약 20시간 동안 수행된다.
단계(c)
W가 일반식 >CH-OH의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물, 즉 하기 일반식(Id)의 화합물은 W가 일반식 >C=O의 기를 나타내는 상응하는 화합물, 즉 하기 일반식(Id)의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00009
( 상기식중, R1~R5,n,Y 및 Z는 상기에 정의한 바와같다).
이 반응에 사용된 환원제는 나머지 분자에 실제적으로 영향을 미치지 않고서 환카르보닐기를 >CH-OH기로 환원시킬 수 있는 것이다. 적당한 환원제로는 소듐 보로하이드라이드 또는 K-셀렉트리드, 특히 소듐 보로하이드라이드와 같은 보로하이드라이드류가 있다.
이 반응은 용매 존재하에 수행하는것이 바람직하며, 용매는 반응에 역효과를 나타내지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르와 같은 알콜류; 및 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류가 있다.
일반식(Ib)의 화합물과 환원제의 몰비는 특별한 제한이 없으나, 과량의 환원제, 바람직하게는 일반식 (Ib)의 화합물의 몰당 1~20몰의 환원제(특히 소듐 보로하이드라이드)를 사용하는 것이 바람직하다.
반응온도 및 시간과 같은 반응조건은 출발물질, 용매 및 환원제의 성질과 같은 각종 요인에 따라 변화된다. 그러나, 이 반응은 보통 0~100℃의 온도에서 1~ 약 20시간동안 수행된다.
단계(d)
임의로, W가 일반식 >CH-OR6'의기(식중, R6'는 수소원자를 제외하고는 R6에서 정의한 바와 같다)를 나타내는 일반식(I)의 화합물, 즉 하기 일반식(Ie)의 화합물은 상기 단계(c)에서 제조된 상응하는 일반식(Id)의 화합물을 아실화함으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00010
( 상기식중, R1~R5,R6',n,Y 및 Z는 상기에 정의한 바와같다).
아실화제는 산 할라이드 또는 산무수물이 바람직하며, 그 산은 화합물에 도입되어야 하는 아실기 R6'에 따라 변화된다.
아실화 반응은 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하며, 용매는 반응에 역효과를 나타내지 않는한 특별한 제한이 없다. 적당한 용매의 예로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류; 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기염류; 디메틸 또는 디메틸 아세트아미드와 같은 아미드류; 디메틸 아미드류; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드류; 및 술폴란과 같은 술폰류가 있다.
일반식(Id)의 화합물과 아실화제의 몰비는 특별한 제한이 없으나, 이 실화제를 화합물(Id)보다 약간 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로 일반식(Id)의 화합물의 몰당 1~2몰의 아실화제를 사용한다.
반응온도 및 시간과 같은 반응조건은 출발물질, 아실화제 및 용매의 성질과 같은 각종 요인에 따라 변화하며, 보통 0~100℃의 온도에서 수분~약20시간 동안 수행된다.
단계(e)
상기의 단계들에서 제조된 본 발명의 화합물은 공지의 방법, 예를들면 알칼리금속(예, 소듐 또는 포타슘), 알칼리토금속(예, 칼슘) 또는 3가의 금속(예, 알루미늄)의 염기성화합물과 반응시킴으로써 그의 염으로 전환될 수 있다. 바람직한 화합물로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐에톡시드 및 포타슘 t-부톡시드가 있다.
상기 모든 단계에서 제조된 화합물은 화합물(IV),(V) 및 (VI)와 관련해서 설명한 바와같이 각종 토터머의 형태로 존재할 수 있다.
상기의 단계에서 제조된 화합물은 각 단계후 분리되고, 필요하다면 공지의 방법으로 정제될 수 있다. 적당한 분리 및 정제 단계로는 용매를 감압하 증발시킴으로써 반응 혼합물을 농축하는 방법, 적당한 용매로 추출하는 방법, 재결정, 또 다른 용매로 이동시키는 법. 크로마토그래피 및 광학 분석이 있다. 그러나, 둘이상의 상기단계를 수행할때, 중간분리 또는 정제없이 계속 수행할 수 있다.
[출발물질의 제법]
본 발명의 화합물을 제조하는 중요한 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 α-할로카르복실산 유도체는 신규의 화합물이며 하기의 방법 A 및 B에 의해 제조될 수 있다.
[방법 A]
W가 -CH2-기를 나타내는 일반식(II)의 화합물은 하기의 반응도식에 따른 반응순서에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
상기 일반식, R1~R5, n, A 및 X는 상기에서 정의한 바와 같고, p=(n-1) 이며 R7은 히드록시 보호기를 나타낸다.
단계(A1)
본 방법용 출발물질인 크로만 카르복시산 동족체(Ⅷ)는 예를들어 저널 어브 더 아메리칸 오일 케미칼 소사이어티 51,200(1974)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
산(Ⅷ)을 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 비트라이드[소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드]와 같은 환원제로 환원시켜서 대응 크로만 알콜동족체(IX)를 수득한다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 한 한정되지 않는 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매의 예를들면 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유에테르, 리그로인 또는 에틸시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류가 있다.
산(Ⅷ)대 환원제의 비는 특별히 한정되지는 않으나 일반적으로 환원제를 약간 초과물량 사용하는 것이 좋다. 즉, 환원제의 양은 산(Ⅷ)의 몰당 1 내지 2가 바람직하다. 반응조건, 특히 반응온도 및 시간은 출발물질, 환원제 및 용매의 성질과 같은 요인들에 따라 변하지만, 반응은 일반적으로 0 내지 100℃의 온도에서 10분 내지 220시간동안에 수행된다.
크로만 알콜 동족체(IX)는 독일 연방공화국 특허 제 3,010,504호에 기재된 바와같이 히드로퀴논을 염화 알루미늄 존재하에 하기 일반식(XⅡ)의 화합물, 예를 들어 하기 일반식(XIIa)의 화합물과 반응시킴으로써 역시 제조될 수 있다.
Figure kpo00013
(상기 식중 n 및 R1은 상기에서 정의한 바와같다)
Figure kpo00014
단계(A2)
단계(A1)에서 수득된 크로만알콜 동족체(IX)를 대응 니트로페녹시알킬 크로만 화합물(X)로 전환시킨다. 그러나, 이 반응을 수행하기전에 페놀성 히드록시기를 히드록시 보호기 R7으로 보호하는 것이 좋다.
히드록시 보호기의 성질은 특별히 한정되어 있지 않으며, 상기 형태의 반응에 통상적으로 사용되는 기 및 화합물을 사용할 수 있다. 적당한 기의 예를들면 메톡시 메틸기와 같은 알콕시알킬기릭류; 벤질기와 같은 아르알킬기류; 2-테트라히드로피라닐기; 아세틸 또는 벤조일기와 같은 아실기류가 있으며, 이중 알콕시알킬기가 더 바람직하다. 반응은 일반적으로 알킬기 금속 수소화물 또는 알칼리 토금속 수소화물(예, 수소화나트륨 또는 수소화 칼슘) 또는 알칼리 금속 알콕시드(예, 소듐 에톡시드, 소듐 에톡시드 또는 칼륨 t-부톡시드)와 같은 염기 존재하에 클로로메틸 메틸에테르 또는 벤질 클로라이드와 같은 화합물 R7X(식중, R7은 상기에서 정의한 바와같고 X는 할로겐원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타냄)을 일반식(IX)의 화합물과 접촉시킴으로써 수행된다. 반응은 일반식으로 예를들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류; 술폰란과 같은 술폰류 등의 용매 존재하에 수행한다. 화합물(IX) 대 화합물 R7X의 몰비에 특별한 제한은 없으나, 그위의 촉쇄에 있는 히드록시기가 보호될 염려를 줄이기 위해 일반적으로 약간 초과 몰량의 화합물(Ⅸ)를 사용하는 것이 좋다. 일반적으로 화합물(Ⅸ)의 몰당 0.8 내지 1몰의 화합물 R7X를 사용하는 것이 바람직하다. 반응조건, 특히 반응온도 및 시간은 출발물질, 화합물 R7X 및 용매의 성질과 같은 요인들에 따라 변할 수 있으나, 일반적으로 0 내지 50℃의 반응온도 및 수분 내지 수십분의 반응시간이 좋다.
상기 반응에 의해 제조된 보호 크로만 알콜은 필요하다면 분리 및 정제시킬수 있지만, 중간에 분리시킴이 없이 일반식(X)의 니트로페녹시알킬크로만 화합물로 전환시키는 것이 바람직하다.
상기의 전환 반응은 수소화 나트륨과 같은 염기 존재하에 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매내에서 보호 화합물(IX)을 4-할로니트로벤젠과 반응시킴으로써 수행된다. 4-할로니트로벤젠은 보호화합물(IX)의 몰당 약 2몰을 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는 30 내지 100℃가 바람직하고, 반응에 필요한 시간은 대개 수분 내지 수시간이다.
단계(A3)
본 단계에서는 수득된 일반식(X)의 니트로 화합물을 일반식(IX)의 대응 아미노 화합물로 환원시킨다. 이 환원 반응도중, 또는 전 또는 후에 보호기 R7는 그대로 남겨두거나, 제거하거나 또는 다른기(특히 아세틸 또는 벤조일기와 같은 아실기)로 전환시킬 수 있다.
화합물(X)를 탈보호시켜야 할 필요가 있을때는 화합물(X)를 묽은 수성산(예, 염산, 황산 또는 질산)과 반응시켜서 보호기를 가수분해함으로써 쉽게 수행할 수 있다. 이 반응은 일반적으로 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알콜류; 테트라히드록푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류; 아세톤 또는 메틸 에틸케톤과 같은 케톤류; 초산 또는 프로피온산과 같은 유기산류; 디메틸 술폭시드; 디메틸포름아미드; 또는 물 등의 용매 존재하에 수행하며, 이들 중 물 또는 유기산이 바람직하다. 가수분해를 위해 사용하는 산의 양은 화합물(X)의 몰당 바람직하게는 0.01 내지 5몰, 더 바람직하게는 0.01 내지 1몰이다. 이 반응은 용매로서 다량의 물 또는 초산 존재하에 수행하는 것이 좋다. 반응 온도는 주위 온도 내지 100℃가 바람직하며, 반응에 필요한 시간은 대개 수분 내지 약 20시간이다.
보호기 R7을 다른기, 특히 아실기로 전환시키고자 할때는 상기에서 수득된 탈보호 화합물을 아실화시킴으로써 성취될 수 있다. 아실화제는 아세틸 클로라이드 또는 벤조일 클로라이드와 같은 산 할라이드류, 또는 초산 무수물과 같은 산 무수물일 수 있다. 이 반응은 유기 아민(예, 피리딘 또는 트리에틸아민) 존재하 또는 무기염기(예, 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염)존재하에서 바람직하게 수행된다. 아실화 반응은 예를들어 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 에틸시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민류; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤류; 디메틸 포름아미드와 같은 아미드류; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드류; 또는 물 등의 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 탈보호 화합물(X)대 아실화제의 몰비는 특별히 한정되어 있지는 않으나, 약간 초과 몰량의 아실화제, 예를들어 탈보호 화합물(X)의 몰당 1내지 1.5몰의 아실화제를 사용하는 것이 바람직하다. 산결합제로서 유기아민을 사용할 경우에는 일반식(X)화합물의 몰당 1몰 내지 다량의 모든양을 사용할 수 있다. 산 결합제로서 무기염기를 사용할 경우에는 일반식(X) 화합물의 몰당 1몰 내지 10몰의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 반응조건, 특히 반응온도 및 시간은 다수의 요인들, 특히 출발물질 및 용매의 성질에 따라 변할 수 있으나, 0 내지 100℃의 온도에서 수분 내지 20시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
일반식(X)의 니트로 화합물(이는 상기의 방법들로 임의 수행될 수 있다)은 일반식(XI)의 아미노 화합물로 환원시킨다. 환원 반응은 수소를 사용한 촉매환원 반응이거나 또는 금속(아연 또는 철) 및 산(염산 또는 황산과 같은 무기산, 또는 초산과 같은 유기산일 수 있다)을 이용한 환원 반응일 수 있으며, 촉매환원 방법을 사용하는 것이 바람직하다. 촉매 환원 반응에 사용되는 촉매는 탄소에 부착된 팔라듐, 라니 니켈 또는 산화백금이 바람직하며, 이중 탄소에 부착된 팔라듐이 특히 유리하다. 수소 압력은 1 내지 100기압(1.01 내지 101바아)이 바람직하며, 더 바람직하게는 1 내지 6기압(1.01 내지 6.06바아)이다. 반응에 역효과를 미치지 않는 한 한정되지 않는 용매존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매의 예를들면 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜류; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류; 테트라히드로 푸란과 같은 에테르류; 초산과 같은 유기산류; 물; 그들의 둘 또는 그 이상의 혼합물이 있다. 반응조건, 특히 반응온도 및 시간은 다수의 요인, 특히 출발물질의 성질, 사용한 환원방법 및 용매에 따라 변할 수 있으나 일반적으로 주위온도 내지 50℃ 및 수분 내지 약 20시간 동안에 수행된다.
단계(A4)
상기 단계(A3)에서와 같이 제조한 일반식(XI)의 2-(4-아미노페녹시알킬)크로만 유도체를 다아조화시킨 다음 메에르바인(Meerwein)아릴화 반응시켜서 목적하는 일반식(IIa)의 α-할로카르복시산 화합물을 수득한다. 상기 두 반응은 동일한 반응계내에서 동일 조건하에 연속해서 수행되는 것이 바람직하다.
디아조화 반응은 염산 또는 브롬화 수소산과 같은 산 존재하에 일반식(XI)의 아미노 화합물을 아질산염(아질산 나트륨)과 반응시킴으로써 수행된다.
메에르바인 아릴화 반응은 촉매량의 제일 구리 화합물(염화 제일구리와 같은 염, 또는 산화 제일 구리와 같은 기타 제일 구리 화합물 일 수 있다) 존재하에 다이조늄 화합물을 아크릴산, 아크릴산 에스테르(메틸 아크릴레이트 또는 에틸 아크릴레이트) 또는 기타 아크릴 유도체 (아크릴로니트릴 또는 아크릴아미드)와 반응시킴으로써 수행된다. 아크릴산 에스테르가 바람직하며, 바람직한 제일 구리 화합물은 산화 제일 구리이다.
상기 반응은 반응을 방해하지 않는한 한정되지 않는 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매의 예를 들면 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜류; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤류; 물; 또는 그들의 둘 또는 그 이상의 혼합물이 있다. 일반식(XI)의 아미노 화합물대 아크릴산 또는 그의 유도체의 몰비는 1:1 내지 1:15가 바람직하며, 더 바람직하게는 1:5 내지 1:10이다. 아미노 화합물(XI)대 제일 구리 화합물의 몰비는 1:0.01 내지 1:1이 바람직하며, 더 바람직하게는 1:0.03 내지 1:0.3이다. 반응조건, 특히 반응온도 및 시간은 다수의 용인, 특히 출발물질 및 용매의 성질에 따라 변할 수 있으나, 반응은 일반적으로 주위온도 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 30~60℃의 온도에서 수행되며, 반응에 요구되는 시간은 대개 약 20분 내지 약 20시간, 더 바람직하게는 30분 내지 2시간이다.
[방법 B]
W가 C=O기를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 α-할로카르복시산 유도체[즉, 일반식(IIb)의 화합물]은 하기의 반응도식에 따라 제조될 수 있다:
Figure kpo00015
상기 도식중 R1~R5, n, A 및 X는 상기에서 정의한 바와 같으며, 반응순서는 하기의 단계로 수행한다.
[단계(B1)]
본 단계용 출발물질의 하나인 일반식(XⅢ)의 아세토페논 유도체는 예를들어 켐.베르크테(chem.Berchte), 95, 1413에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 다른 출발 물질인 일반식(XIV)이 p-니트로페녹시아릴 알킬 케톤은 예를들어 저널 오브 메디칼 케미스트리, 21, 386(1978) 및 저널 오브 어메리칸 케미칼 소사이어티, 99, 7653(1977)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 단계에서 화합물(XⅢ) 및 (XIV)를 예를들어 일본 특허출원 고까이 제 19670/77호에 기재된 방법에 따라 2차 아민 존재하에 함께 반응시킨다.
상기 반응은 반응에 역효과를 미치지 않는한 한정되지 않는 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매의 예를 들면 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 및 시클로헥산과 같은 지방족 및 방향족 탄화수소류; 사염화탄소, 염화메틸렌, 클로로포름, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 지방족 및 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드류; 메탄올, 에탄올 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 알콜류; 에틸 아세테이트와 같은 에스테류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드류가 있다.
상기 반응에 사용되는 2차 아민은 일반식 R9-NH-R10(식중, R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 각각 알킬기를 나타내거나 또는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 질소함유 헤테로 고리환 시스템을 나타낸다)의 화합물이 바람직하다. 그러한 2차 아민의 예를들면 디에틸아민, 디에틸아민, N-메틸피페라진, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린이 있으며, 그 중 피롤리딘이 특히 바람직하다.
일반식(XⅢ)의 화합물대 일반식(XIV)의 화합물의 몰비는 특별히 한정되어 있지 않으나 낭비를 피하기 위해서는 대략 동등량으로 사용하는 것이 좋다. 일반적으로 일반식(XⅢ) 또는 (XIV)의 화합물이 몰당 바람직하게는 0.05 내지 1.5몰 더 바람직하게는 0.1 내지 1몰의 2차 아민을 사용한다.
반응조건, 특히 반응온도 및 시간은 다수의 요인, 특히 출발물질 및 용매의 성질에 따라 변할 수 있으나 일반적으로는 반응을 -30℃ 내지 +150℃, 더 바람직하게는 10 내지 120℃의 온도에서 30분 내지 3일간 수행하는 것이 좋다.
[단계(B2)]
본 단계에서는 단계(B1)에서 제조된 일반식(XV)의 니트로 화합물을 일반식(XVI)의 대응 아미노 화합물로 환원시킨다. 이 반응은 방법 A의 단계(A3)에서와 완전히 동일하며 반응조건 및 시약을 사용하다.
[단계(B3)]
본 단계에서는 단계(B2)에서 제조된 일반식(XVI)의 아미노 화합물을 디아조화시킨 다음 메에르바인 아릴화시켜서 목적하는 일반시(IIb)의 α-할로카르복시산 유도체를 수득한다. 이 반응은 방법 A의 단계(A4)에서와 완전히 동일하며 동일한 반응조건 및 시약을 사용해서 수행할 수 있다.
필요하다면 W가 CH-CH 또는 CH-OR6를 나타내는 일반식(II)의 대응 α-할로카르복시산 유도체를 본 발명의 방법의 단계(c) 및 (d)에서와 같은 방법에 따라 제조할 수 있다; 그러나, 그대신 일반식(IIb)의 화합물을 출발물질로 사용하고 필요하다면 방법의 일부분으로서 단계(c) 및 임의로 단계(d)를 수행하는 것이 더욱 바람직하다.
상기의 방법(A) 및 (B)에서 제조된 일반식(IIa) 및 (IIb)의 화합물들을 필요하다면 그들의 각종 가수분해 생성물로 전환될 수 있으며, 또는 에스테르 교환 반응시키거나 또는 염, 예를들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 알루미늄 염과 같은 금속염으로 전환시킬 수 있다. 그렇지 않으면, 그들은 금속염 또는 유리 히드록시 페닐기 또는 유리 카르복시기를 갖는 화합물로부터 그의 유도체로 전환될 수 있으며, 예를 들면 하기와 같다:
R3가 수소원자를 나타내고 A가 카르복시기를 나타내는 화합물은 예를 들어 R3가 아실기를 나타내고 A가 알콕시카르보닐기를 나타내는 일반식(II)의 대응 화합물을 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 염기, 예를들어 알칼리금속 탄산염(예 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 또는 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)과 같은 무기염기; 또는 알칼리 금속 알콕시드(예, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 t-부톡시드)와 같은 유기염기 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응은 반응에 역효과를 미치지 않는 한 한정되지 않는 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하며, 적당한 용매의 예를들면 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜류; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류; 물; 또는 그들의 둘 또는 그 이상의 혼합물이 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물대 염기의 몰비는 1:1 내지 1:5가 바람직하며, 더 바람직하게는 1:2 내지 1:3이다. 반응조건, 특히 반응온도 및 시간은 다수의 요인들, 특히 출발물질 염기 및 용매의 성질에 따라 변할수 있으나, 일반적으로 반응은 -10℃ 내지 +30℃ 더 바람직하게는 0 내지 10℃에서 수행되며, 반응시간은 일반적으로 수분 내지 수십시간이 걸린다.
R3가 수소원자를 나타내고 A가 알콕시카르보닐기를 나타내는 일반식(II)의 화합물은 R3가 아실기를 나타내고 A가 알콕시카르보닐기를 나타내는 대응 화합물을 가용매 분해시킴으로써 역시 제조할 수 있다. 이 반응은 염기, 바람직하게는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 t-부톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시드 존재하에 수행한다. 이 반응은 용매, 예를들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 t-부탄올과 같은 알콜류; 테르라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류; 또는 그들의 둘 또는 그 이상의 혼합물 등의 용매존재하에서 바람직하게 수행된다. 출발물질에서 A로 표시되는 알콕시카르보닐기로 그대로 유지시키기 위해서는 알칼리금속 알콕시드가 이 알콕시카르보닐기에 대응하는 알콕시드이고 용매가 마찬가지로 알콕시카르보닐기에 대응하는 알콕임이 바람직하다. 그러나, 필요하다면 알칼리 금속 알콕시드 및 알콜 용매로 적당히 선택함으로써 출발물질의 알콕시카르보닐기를 기타의 알콕시카르보닐기로 전환시킬 수 있다.
일반식(II)의 화합물대 염기의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 1:3이며, 더 바람직하게는 1:1 내지 1:2이다. 반응조건, 특히 반응온도 및 시간은 다수의 요인, 특히 출발물질, 염기 및 용매의 성질에 따라 좌우되지만, 일반적으로 반응은 -10℃ 내지 +30℃, 더 바람직하게는 0 내지 10℃에서 수분 내지 수십시간 동안에 바람직하게 수행된다.
R3가 아실기를 나타내고 A가 카르복시기를 나타내고 일반식(Ⅱ)의 화합물은 R3가 아실기를 나타내고 A가 알콕시카르보닐기를 나타내는 상응하는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다. 이 경우, 가수분해는 무기염기(예, 탄산나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물)존재하 또는 알칼리금속 알콕시드(예, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드)존재하에 수행된다. 이 반응은 예를들면 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 물; 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등의 용매 존재하에 바람직하게 수행된다. 일반식(Ⅱ)의 화합물과 염기의 몰비는 바람직하게는 1:1~1:5, 더 바람직하게는 1:1~1:2이다. 반응온도 및 시간과 같은 반응조건은 출발물질, 염기 및 용매의 성질과 같은 각종 요인에 따라 변화하며, 보통은 -10℃ ~ +30℃, 더 바람직하게는 0 ~ 10℃의 온도에서 수분~수십시간 동안 수행된다.
일반식(Ⅱ)의 α-할로카르복실산 화합물에서, 크로만환의 2-위치의 탄소원자 및 기 A 및 원자 X가 결합하는 탄소원자는 둘다 비대칭이며, 따라서 입체 이성질체를 형성하며, 입체 이성질체들은 여기에서 단일 일반식으로 나타낸다. 그러나, 이성질체들은 필요하다면 공지의 방법에 의해 분리될수 있으며, 본 발명은 각 이성질체 및 그의 혼합물의 사용도 포함한다.
일반식(II)의 α-할로카르복실산 화합물은 혈중 과산화 지질의 농도로 강하시키며, 혈중 트리글리세리드 및 혈중 콜레스테롤을 낮추는 효과를 갖는다. 그러므로, 화합물은 항과지방혈중제로써 이용될 수 있다.
상술한 치료효과를 나타내며 본 발명의 일부를 형성하는 일반식(II)의 화합물중에서, 바람직한 화합물은 하기와 같다:
1. 2-클로로-3-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피온산
2. 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피온산
3. 에틸 2-클로로-3-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트
4. 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네트
5. 에틸 3-[4-(6-벤조일옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트
6. 3-[4-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피온산
7. 에틸 3-[4-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸크로만-2-일메톡시)페닐-2-클로로프로피오네이트
8. 에틸 3-[4-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트
9. 2-클로로-3-[4-(6-히드록시-2-메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피온산
10. 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2-메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트
11. 2-클로로-3-[4-(6-히드록시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피온산
12. 3-{4-[2-(6-아세톡시-7,8-디메톡시-5-메틸크로만-2-일)에톡시]페닐}-2-클로로프로피온산
13. 에틸 2-브로모-3-[4-(2-에틸-6-히드록시-7,8-디메톡시-5-메틸크로만-2-일매톡시)페닐]프로피오네이트
14. 2-클로로-3-[4-(6-하드록시-2,7-디메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피온산
15. 에틸 2-클로로-3-[4-(6-히드록시-2,7-디메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트
16. 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,7-디메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트
17. 암모니움 2-클로로-3-{4-[2-(2-에틸-6-히드록시-5,7-디이소프로필크로만-2-일)에톡시]페닐}프로피오네이트
18. 3-{4-[6-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤조일옥시)-5,7-디이소프로필-2-메틸크로만-2-일메톡시]페닐}-2-클로로프로피온산
19. 소듐 2-클로로-3-{4-[3-(8-에틸-5,7-디이소펜틸-6-p-메틸벤조일옥시-2-프로필크로만-2-일)프로폭시]페닐}프로피오네이트
20. 포타슘 2-클로로-3-{4-[2-(5,7-디부틸-6-시클로헥산카르보닐옥시-2-이소프로필-8-프로필크로만-2-일)에톡시]페닐}프로피오네이트
21. 알루미늄 트리스 {3-[4-(2-부틸-6-2'-푸로일옥시-7-이소펜틸-5,8-디메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트}
22. 2-클로로-3-{4-[2-(2-이소펜틸-5,7-디메틸-6-페닐아세톡시크로만-2-일)에톡시]페닐}프로피온아미드
23. 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2-에틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트
24. 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트
25. 2-클로로-3-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-프로피온산
26. 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피온산
27. 에틸 2-클로로-3-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-프로피오네이트
28. 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-클로로프로피오네이트
29. 에틸 3-[4-(6-벤조일옥시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트
30. 3-[4-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피온산
31. 에틸 3-[4-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트
32. 에틸 3-[4-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐] -2-클로로프로피오네이트
33. 2-클로로-3-[4-(6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]프로피온산
34. 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트
35. 2-클로로-3-[4-(6-히드록시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]프로피온산
36. 3-{4-[2-(6-아세톡시-7,8-디메톡시-5-메틸-4-옥소크로만-2-일)에톡시]페닐}-2-클로로프로피온산
37. 에틸 2-브로모-3-[4-(2-에틸-6-히드록시-7,8-디메톡시-5-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트
38. 2-클로로-3-[4-(6-히드록시-2,7-디메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]프로피온산
39. 에틸 2-클로로-3-[4-(6-히드록시-2,7-디메틸-4-옥소크리만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트
40. 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,7-디메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트
41. 암모니움 2-클로로-3-{4-[2-(2-에틸-6-히드록시-5,7-디이소프로필-4-옥소크로만-2-일)에톡시]페닐}프로피오네이트
42. 2-클로로-3-{4-[6-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤조일옥시)-5,7-디이소프로필-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시]페닐}프로피온산
43. 소듐 2-클로로-3-{4-[3-(8-에틸-5,7-디이소펜틸-6-p-메틸벤조일옥시-4-옥소-2-프로필크로만-2-일)프로폭시]페닐}프로피오네이트
44. 포타슘 2-클로로-3-{4-[2-(5,7-디부틸-6-시클로헥산카르보닐옥시-2-이소프로필-4-옥소-8-프로필크로만-2-일)에톡시〕페닐}프로피오네이트
45. 알루미늄 트리스{3-〔4-(2-부틸-6-2'-푸로일옥시-7-이소펜틸-5,8-디메틸 -4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐〕-2-클로로프로피오네이트
46. 2-클로로-3-{4-〔2-(2-이소펜틸-5,7-디메틸-4-옥소-6-페닐아세톡시크로만-2-일)에톡시〕페닐}프로피온아미드
47. 2-클로로-3-〔4-(6-히드록시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐〕프로피온산
본 발명의 화합물은 쥐의 간 미립체 지질 과산화에 대한 시험으로 증명된 바와같은 과산화 지질의 농도를 강하시키는 강한 활성을 나타낸다(Biochem.Biophys.Res.Commun.,95, 734(1980)). 또한, 알록산 유도과지방 혈중 생쥐를 사용한 실험에서, 이 화합물은 혈중 과산화 지질, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 농도를 강하시킨다는 것이 증명되었다. 더우기, 본 발명의 화합물은 식욕, 체중 및 간 확장 등을 검사하는 시험에 의해 증명된 바와같은 쥐와 같은 시험 동물에 대해 공지의 화합물보다 독성이 적다.
따라서, 본 발명이 화합물은 인체의 과지방 혈중, 당뇨병 및 그의 합병증, 특히 진성 당뇨병의 치료에 유용하다. 본 발명이 화합물은 정제, 캡슘, 분말 또는 과립 형태로 경구 투여되거나, 주사 또는 좌약의 형태로 비경구투여될 수 있다. 투여량은 환자의 나이 및 체중 및 질병의 성질 및 경도에 따라 변화된다. 그러나, 과지방 혈중, 진성 당뇨병 및 그의 합병증을 치료하기 위해 성인 환자의 경우 1일에 50mg~5g(1회 또는 나누어서 투여)이 바람직하다.
하기의 실시예는 본 발명의 각종 화합물의 제법을 설명하며, 이어지는 시험실시예는 이들 화합물의 생물적 특성을 설명한다. 실시예에 사용된 각종 출발물질의 제법은 하기의 제법에서 설명한다.
실시예 및 제법에 기재된 핵자기 공명 스펙트라이에서, 약자"D"는 중수 (D2O)의 첨가를 나타내며, 약자"nd"는 다른 표시와 중첩되거나 용매의 흡수 때문에 정확히 확인될 수 없는 것을 나타낸다.
[실시예1]
(a) 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온.
에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트 9.6g, 티오우레아 1.8g 및 술폴란 11ml의 혼합물을 질소 기류하에서 115~120℃의 온도를 80분간 반응시킨다. 여기에 초산 90ml, 진한 염산 ml 및 물 ml의 혼합물을 가하고, 85~90℃에서 12시간동안 더 가열한다. 이 반응혼합물에 탄산수소나트륨27g을 가하고 이산화탄소의 발생이 멈출때까지 흔들어 준다음 용매를 증류 제거한다. 잔류물에 10:1 부피비의 벤젠과 초산에틸 혼합용액을 가하고, 조생성물은 탄산수소나트륨의 포화된 수용액과 물의 같은 부피의 혼합물로 씻는다. 얻어진 백색분말은 여과 회수하고 다시 물로 씻은 다음 아세톤에 재결정시켜 2.5~2.7℃에서 녹는 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질] -2-이미노티아졸리딘-4-온 2.2g을 얻는다.
핵자기 공명 스펙트럼(DMF-d7+D2O)δppm:
1.37(3H, 단일선) ;
약 2(2H, 다중선) ;
2.02(3H, 단일선) ;
2.14(6H, 단일선) ;
2.3~3.1(용매흡수) ;
3.42(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 4.5Hz) ;
4.60(1H, 이중의 이중선, J= 9 & 4.5Hz) ;
6.93(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
7.23(2H, 이중선, J= 9Hz) .
(b) 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
상기 단계(a)에서 백색 분말의 제거에 의해 얻어진 유기 용매는 물로 씻고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 그다음 용매를 증류 제거하고, 얻어진 조생성물은 처음에 10:1 부피비, 그다음 10:1.4 부피비의 벤젠과 초산에 틸 혼합용매로 용출시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 184~186℃에서 녹는 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 3,4g을 나중 혼합물과 더불어 용출된 분액으로 부터 얻는다.
핵자기 공명 스펙트럼(아세톤-d6)δppm:
1.39(3H, 단일선) ;
약 2(2H, 다중선) ;
2.02(3H, 단일선) ;
2.09(3H, 단일선) ;
2.13(3H, 단일선) ;
2.63(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
3.07(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 9Hz) ;
3.41(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 4.5Hz) ;
3.97(2H, AB형, J= 9Hz) ;
4.70(1H, 이중의 이중선, J= 9 & 4.5Hz) ;
6.90(2H, 이중선, J=9 Hz) ;
7.21(2H, 이중선, J=9 Hz) ;
[실시예 2]
5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온[실시예 1(a)의 방법에 따라 제조된]3.1g을 초산 45ml, 진한 염산 15ml 및 물 8ml의 혼합물에 가하고, 85~90℃에서 12시간동안 반응시킨다. 그다음 실시예 1(a)와 같은 방법으로 진행시키고 정제하여 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 2.5g을 얻는다. 녹는점 및 핵자기 공명 스펙트럼은 실시예 1(b)의 생성물의 것과 일치한다.
[실시예 3]
(a) 5-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온이 벤젠 모노 어덕트
벤젠 4ml에 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 0.725g을 녹인다. 건조한 피리딘 400mg을 가하고, 초산무수물 0.2g을 5~10℃에서 질소기류하에 한방울씩 가한 다음 혼합물은 실온에서 2일간 반응시킨다. 얻어진 백색 결정은 여과하여 분리하고, 벤젠으로 씻은 다음 90℃에서 30분간 진공하에 건조시켜 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 벤젠 모노 어덕트 0.74g을 얻는다. 이러한 물질은 98~100℃에서 녹고, 고체화되어 다시 176~178℃에서 녹는다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.42(3H, 단일선) ;
1.98(3H, 단일선) ;
약 2(2H, 다중선) ;
2.03(3H, 단일선) ;
2.09(3H, 단일선) ;
2.31(3H, 단일선) ;
2.63(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
3.03(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 9Hz) ;
3.42(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 4.5Hz) ;
3.84 및 3.98(2H, AB형, J= 9Hz) ;
4.45(1H, 이중의 이중선, J= 9 & 4.5Hz) ;
6.87(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
7.15(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
7.38(2H, 단일선) ;
8~8.5(1H, 넓은 단일선).
원소분석 :
계산치(C26H29NO6S.C6H6)C;68.45%, H;6.28%, N2.50%, S;5.70%
실측치 : C;68.54%, H;6.13%, N2.51%, S;5.87%
(b) 5-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
바람직한 유리된 5-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온을 얻기 위해, 상기(a)단계에서 얻어진 벤젠 모노어덕트 730mg을 아세톤 5ml에 녹이고, 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 물을 가하여 고체화 시킨 다음, 얻어진 백색 무정형 분말을 오산화인의 존재하에 건조기에서 진공 건조시켜 약 90℃에서 연화되는 표제 화합물 0.61g을 얻는다.
원소분석:
계산치(C26H29NO6S) : C; 64.60%, H; 6.06%, N; 2.90%, S; 6.62%
실측치 : C; 64.34%, H; 6.15%, N; 2.84%, S; 6.55%
핵자기 공명 스펙트럼(아세트-d7)δppm:
1.41(3H, 단일선) ; 3.07(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 9Hz) ;
1.97(3H, 단일선) ; 3.42(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 4.5Hz) ;
1.98(3H, 단일선) ; 4.00(1H, AB형, J= 9Hz) ;
약 2(2H, nd) ; 4.71(1H, 이중의 이중선, J= 9 & 4.5Hz) ;
2.04(3H, 단일선) ; 6.91(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.27(3H, 단일선) ; 7.21(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.67(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
[실시예4]
5-[4-(6-아세톡시-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온.
실시예 1(a)에 제시된 순서를 에틸 3-[4-(6-아세톡시-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트 490mg, 티오우레아 100mg 및 술폰란 2ml을 110~120℃에서 5시간 동안 가열하는 것을 제외하고 반복한다. 그 다음 생성물은 조생성물(결정의 형태)을 초산에틸로 씻는 것을 제외하고 실시예 1(a)에 제시된 것과 같은 방법으로 처리하여 228~236℃에 연화되는 표제화합물을 얻는다.
질량 스펙트럼(m/e) : 468(M-)
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6+CDCl3)δppm:
1.92(3H, 단일선) ; 4.0~4.37(3H, nd) ;
1.93(3H, 단일선) ; 4.53(1H, 이중의 이중선, J=9 & 4Hz) ;
2.02(3H, 단일선) ; 6.93(2H, 이중선, J=9Hz) ;
1.63~2.17(2H, nd) ; 7.19(2H, 이중선, J=9Hz) ;
2.30(3H, 단일선) ; 8.5~9.0(2H, 넓은 단일선, D) ;
2.57~3.97(4H, nd) ;
[실시예 5]
(a) 5-[4-(6-아세톡시-2,7-디메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
3-[4-(6-아세톡시-2,7-디메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트 1,5g, 티오우레아 300mg 및 술폴란 2ml을 120℃에서 2시간동안 가열하는 것을 제외하고 실시예 1(a)에 제시된 반응을 반복시킨다. 그 다음 반응 혼합물은 반응 혼합물에 디에틸에테르를 가하여 정제하고 용매를 증류 제거한다. 얻어진 잔류물은 용리제로서 처음에 벤젠과 초산에틸 9:1 부피비의 혼합용매를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
질량 스펙트럼(m/e) : 455(M-)
Rf값 : 0.41(얇은 막 크로마토그래피, 실리카겔, 전개용매; 벤젠과 초산에틸이 4:1 부피비의 혼합용매).
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.42(3H, 단일선) ; 4.50(1H, 이중의 이중선, J=9 & 4.5Hz) ;
1.65~2.4(2H, 다중선) ; 6.70(1H, 단일선) ;
2.10(3H, 단일선) ; 6.73(1H, 단일선) ;
2.28(2H, 단일선) ; 6.85(2H, 이중선, J=9Hz) ;
2.73(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ; 7.15(2H, 이중선, J=9Hz) ;
3.0~3.6(2H, 다중선) ; 8.7~9.0(1H, 넓은 단일선, D)
3.93(2H, AB형, J= 9Hz) ;
(b) 5-[4-(6-아세톡시-2,7-디메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온.
실시예 5(a)에 제시된 실리카겔 크로마토그래피 컬럼을 벤젠과 테트라히드로푸란 1:4 부피비의 혼합용매로 용출시켜 170~175℃에서 연화되는 고체로서 표제화합물을 얻는다.
Rf값 : (얇은 막 크로마토그래피, 실리카겔, 전개용매; 벤젠과 테트라히드로푸란의 1:4 부피비의 혼합용매).
질량 스펙트럼(m/e) : 454(M-)
핵사기 공명 스펙트럼(DMF-d7)δppm:
1.39(3H, 단일선) ; 4.02(2H, 단일선) ;
1.7~2.2(2H, 다중선) ; 4.53(1H, 이중의 이중선, J=9 & 4.5Hz) ;
2.03(3H, 단일선) ; 6.65(1H, 단일선) ;
2.27(3H, 단일선) ; 6.79(1H, 단일선) ;
2.6~3.0(3H, nd) ; 6.95(2H, 이중선, J=9Hz) ;
3.0~4.0(1H, 넓은 단일선, D) ; 7.21(2H, 이중선, J=9Hz) ;
3.42(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 4.5Hz) ; 8.4~9.0(1H, 넓은 단일선, D)
[실시예 6]
5-{4-[2-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸크로만-2-일)에톡시]벤질}-2-아미티아졸리딘-4-온.
에틸 3-{4-[2-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸크로만-2-일)에톡시]페닐}-2-클로로포로피오네이트 266mg, 티오우레아 50mg 및 술폴란 4ml을 110~120℃에서 4.5시간 동안 가열하는 것을 제외하고 실시예 1(a)에 제시된 순서를 반복한다. 조생성물은 용리제로서 벤젠과 초산에틸 1:1 부피비의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고 생성물은 실시예1(a)에 제시된 방법으로 처리하여 175~178℃에서 녹는 표제화합물을 얻는다.
질량 스펙트럼(m/e) : 510(M-)
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6)δppm:
1.24(9H, 단일선) ;
1.31(3H, 단일선) ;
1.82(2H, 넓은 삼중선, J= 7Hz) ;
2.03(2H, 넓은 삼중선, J= 7Hz) ;
2.25(3H, 단일선) ;
2.68(2H, 삼중선, J= 7Hz) ;
2.87(1H, 이중의 이중선, J= 14 & 9Hz) ;
3.30(1H, 이중의 이중선, J= 14 & 4Hz) ;
4.13(2H, 삼중선, J= 7Hz) ;
4.51(1H, 이중의 이중선, J= 19 & 4Hz) ;
6.68(1H, 단일선) ;
6.75(1H, 단일선) ;
6.87(2H, 이중선, J=9Hz) ;
7.15(2H, 이중선, J=9Hz) ;
8.67(1H, 넓은 단일선, D) ;
8.88(1H, 넓은 단일선, D) ;
[실시예 7]
5-{4-[2-(6-아세톡시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸크로만-2-일)에톡시]벤질}-2-아미노티아졸리딘-4-온.
에틸 3-{4-[2-(6-아세톡시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸크로만-2-일)에톡시]페닐}-2-클로로프 로피오네이트 558mg, 티오우레아 100mg 및 술폴란 12ml을 110~115℃에서 3.5시간동안 가열하는 것을 제외하고 실시예 1(a)에 제시된 순서를 반복한다. 오일 형태의 조생성물은 용리제로서 초산에틸과 메탄올 20:1 부피비의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하는 것을 제외하고, 생성물은 실시예 1(a)에 제시된 방법으로 처리하여 103~110℃에서 연화되는 표제 화합물을 얻는다.
질량 스펙트럼(m/e) : 528(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(아세톤-d6)δppm:
1.39(3H, 단일선) ;
1.94(3H, 단일선) ;
1.8~2.15(4H, nd) ;
2.23(3H, 단일선) ;
2.63(2H, 넓은 삼중선, J=6Hz) ;
2.83(1H, 이중의 이중선, J=15 & 9Hz) ;
3.42(1H, 이중의 이중선, J=15 & 9Hz) ;
3.77(3H, 단일선) ; 3.78(3H, 단일선) ;
4.21(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
4.45(1H, 이중의 이중선, J= 9 & 5Hz) ;
6.87(2H, 이중선, J=9Hz) ;
7.19(2H, 이중선, J=9Hz) ;
7.7~8.2(1H, 넓은 단일선, D) .
[실시예 8]
5-[4-[2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
에틸 3-[4-[2-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)에톡시]페닐]-2-클로로프로피오 네이트 1.6g, 티오우레아 300mg 및 술폴란 2ml을 질소 기류하에서 100~115℃에서 3시간 가열한다. 여기에 물 4ml, 에틸렌글리콜모노메틸에테르 2ml 및 진한 염산 1ml의 혼합물을 가하고 전체 혼합물을 95~97℃에서 4.5시간동안 가열한다. 그다음 오일 상태의 조생성물은 용리제로서 벤젠과 초산에틸 10:1 부피비의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하는 것을 제외하고, 혼합물은 실시예 1(a)에 제시된 방법으로 처리하여 152~154℃에서 녹는 표제 화합물을 얻는다.
질량 스펙트럼(m/e) : 455(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(아세톤-d6)δppm:
1.34(3H, 단일선) ; 3.07(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 9Hz) ;
1.87(2H, 넓은 삼중선, J= 7Hz); 3.41(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 4.5Hz) ;
2.03(3H, 단일선) ; 4.0~4.4(3H, 다중선) ;
2.07(3H, 단일선) ; 4.70(1H, 이중의 이중선, J= 9 & 4.5Hz) ;
2.14(3H, 단일선) ; 6.95(2H, 이중선, J=9Hz) ;
2.0(2H, nd) ; 7.20(2H, 이중선, J=9Hz) ;
2.64(2H, 넓은 삼중선, J=9Hz)
[실시예 9]
(a) 5-[4-[2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸로만-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
에틸2-클로로-3-[4-[2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)에톡시]페닐]프로피오네이트 13.5g, 티오우레아 4.4g 및 술폴란 20ml을 110℃에서 14시간동안 반응시키는 것을 제외하고 실시예 1(a)에 제시된 순서를 반복한다. 조생성물은 초산에틸에 녹이고, 용액은 물로 씻고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매는 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔류물은 실리카겔크로마토그래피로 정제한다. 정제는 용리제로서 벤젠과 초산에틸 4:1 부피비의 혼합용매를 사용하여 용출시키고 이러한 분액으로부터 원하는 5-[4-[2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온을 얻는다. 이 화합물의 녹는점 및 핵자기 공명 스펙트럼은 실시예 8의 생성물의 것과 일치한다.
(b) 5-[4-[2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)에톡시]벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온.
상기 실시예 9(a)에 제시된 컬럼을 용리제로서 벤젠과 테트라히드로푸란 1:1 부피비의 혼합용매를 용출시켜 175~180℃에서 녹는 원하는 5-[4-[2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)메톡시]벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온을 얻는다. 질량 스펙트럼(m/e) : 454(M+) 핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6)δppm:
1.28(3H, 단일선) ;
1.6~2.2(13H, nd) ;
2.2~3.2(2H, nd) ;
2.80(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 9Hz) ;
3.1~3.5(1H, nd) ;
3.9~4.3(2H, 다중선) ;
5.5(1H, 이중의 이중선, J= 9 & 4.5Hz) ;
6.82(2H, 이중선, J=9Hz) ;
7.15(2H, 이중선, J=9Hz) ;
7.37(1H, 단일선, J=9Hz) ;
8.67(1H, 넓은 단일선, D) ;
8.89(1H, 넓은 단일선, D) .
[실시예 10]
5-[4-(6-히드록시-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
5-[4-(6-아세톡시-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시]벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온(실시예 4의 방법에 따라 제조된) 290mg을 진한 염산 3ml, 물 1.5ml 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 5ml의 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 3.5시간동안 환류한다.
그다음 반응 혼합물은 실시예 1(a)에 제시된 방법에 따라 진행시키고 정제한다. 오일 형태의 조생성물은 용리제로서 벤젠과 초산에틸 4:1 부피비의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 용출시켜, 158~159℃에서 녹는 표제 화합물을 얻는다.
질량 스펙트럼(m/e) : 427(M+) 2.87~3.5(2H, nd) ;
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6)δppm; 3.97~4.34(3H, nd) ;
1.99(3H, 단일선) ; 4.87(1H, 이중의 이중선, J= 9 & 4Hz) ;
2.04(3H, 단일선) ; 6.98(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.06(3H, 단일선) ; 7.20(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
1.5~2.25(2H, nd) ; 7.44(1H, 넓은 단일선, D) ;
2.25~2.87(2H, nd) ; 11.3~12.3(1H, 넓은 단일선, D)
[실시예11]
5-[4-(6-히드록시-2,7-디메틸크로만-2-일메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
5-[4-(6-아세톡시-2,7-디메틸크로만-2-일메톡시]벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온(실시예 5의 방법에 따라 제조된) 170mg을 2N 염산 0.2ml 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 2ml의 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 95~97℃에서 6시간동안 반응시킨다. 그다음 오일 형태의 조생성물은 용리제로서 벤젠과 초산에틸 9:1 부피비의 혼합 용매가 사용되는 실리카겔컬럼 크로마토 그래피로 용출시키는 것을 제외하고, 실시예 1(a)의 방법에 따라 진행시키고, 정제하여 표제 화합물을 얻는다. Rf값 : 0.36(얇은 막 크로마토그래피, 실리카겔, 전개용매; 벤젠과 초산에틸 4:1 부피비의 혼합용매).
질량 스펙트럼(m/e) : 413(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.42(3H, 단일선) ;
1.78(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 7Hz) ;
2.07(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 7Hz) ;
2.17(3H, 단일선) ;
2.68(2H, 넓은 삼중선, J= 7Hz) ;
3.06(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 9Hz) ;
3.46(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 4.5Hz) ;
3.88(2H, AB형, J= 9Hz) ;
4.4~4.6(2H, 다중선),D20를 가하면 4.47(1H, 이중의 이중선, J=9 & 4.5Hz) ;
6.50(1H, 단일선) ;
6.62(1H, 단일선) ;
6.87(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
7.15(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.4~8.6(1H, 넓은 단일선, D).
[실시예12]
5-[4-[-2-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸크로만-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
5-[4-[2-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸크로만-2-일)에톡시]벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-은(실시예 6의 방법에 따라 제조된) 75mg을 진한 염산 0.5ml, 물 2ml 및 에틸렌글리콜모노메틸 에테르 2ml의 혼합물에 가하고, 4시간 동안 환류한다. 오일 형태의 조생성물은 용리제로서 벤젠과 초산에틸 5:1 부피비의 혼합 용매가 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하는 것을 제외하고, 혼합물은 실시예 1(a)에 제시된 순서에 의해 진행시키고 정제하여 표제 화합을 얻는다.
Rf값 : 0.21(얇은 막 크로마토그래피, 실리카겔, 전개용매; 벤젠과 초산에틸 5:1 부피비의 혼합용매).
질량 스펙트럼(m/e) : 469(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6)δppm:
1.30(3H, 단일선) ;
1.32(3H, 단일선) ;
1.77(2H, 넓은 삼중선, J= 7Hz) ;
1.99(2H, 넓은 삼중선, J= 7Hz) ;
2.60(2H, 넓은 삼중선, J= 7Hz) ;
3.03(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 9Hz) ;
3.29(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 4.5Hz) ;
4.11(2H, 넓은 삼중선, J= 7Hz) ;
4.85(1H, 이중의 이중선, J= 9 & 4.5Hz) ;
6.48(1H, 단일선) ;
6.51(1H, 단일선) ;
6.89(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
7.16(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.63(1H, 넓은 단일선, D) ;
11.3~12.7(1H, 넓은 단일선, D).
[실시예13]
5-[4-[2-(6-히드록시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸클로만-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
5-[4-[2-(6-아세톡시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸크로만-2-일)에톡시]벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온(실시예 7의 방법에 따라 제조된) 560mg을 진한 염산 7ml, 물 2.5ml 및 에틸렌글리몰모노메틸에테르 10ml의 혼합물에 가하고, 혼합물은 13시간동안 환류한다. 반응 혼합물은 오일 형태의 조생성물이 용리제로서 클로로포름과 초산에틸 9:1 부피비의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하는 것을 제외하고, 실시예 1(a)에 제시된 방법에 따라 진행시키고, 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
Rf값 : 0.15(얇은 막 크로마토그래피, 실리카겔, 전개 용매; 크로로포름과 초산에틸 9:1 부피비의 혼합용매).
질량 스펙트럼(m/e) : 487(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm: 1.39(3H, 단일선) ;
1.90(2H, 넓은 삼중선, J=6Hz) ;
2.10(3H, 단일선) ;
2.15(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
2.62(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
3.09(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 9Hz) ;
3.45(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 9Hz) ;
3.85(3H, 단일선) ; 3.95(3H, 단일선) ;
4.20(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
4.49(1H, 이중의 이중선, J= 9 & 5Hz) ;
5.40(1H, 단일선, D) ;
6.87(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
7.16(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.1~8.4(1H, 넓은 단일선, D).
[실시예14]
5-[4-[2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로민-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
출발물질로서 5-[4-[2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)에톡시]벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온(실시예 9의 방법에 따라 제조된)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 13에 제시된 반응을 반복한다. 결과적으로 이 방법은 실시예 1(a)의 제시된 방법으로 처리하고,실시예 8에 따라 분리하고 정제하여 실시예 8의 생성물과 녹는점 및 핵자기 공명 스펙트럼이 같은 표제화합물을 얻는다.
[실시예15~18]
초산무수물을 하기에 진술하는 적당한 아실화제를 치환하고, 실시예 18에서 다른 티아졸리딘 유도체가 사용되는 것을 제외하고, 실시예 3에 제시된 순서를 반복하여 다음 화합물을 얻는다:
[실시예15]
부티릴클로라이드를 사용하는 5-[4-(6-부티릴옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만 -2-일메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
녹는점 : 147~150℃.
질량 스펙트럼(m/e) : 511(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.06(3H, 삼중선, J= 6Hz) ;
1.65~2.2(13H, 다중선) ;
2.45~2.75(4H, 다중선) ;
[실시예16]
벤조산 무수몰로부터의 5-[4-(6-벤조일옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
Rf값 : 0.53(얇은 막 크로마토그래피, 실리카겔, 전개용매; 벤젠과 초산에틸 4:1 부피비의 혼합용매).
질량 스펙트럼(m/e) :
545(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6)δppm ;
7.45~7.85(3H, 다중선) ;
8.05~8.3(2H, 다중선).
[실시예17]
니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드로부터 5-[4-(2,5,7,8-테트라메틸-6-니코티노일옥시크로만-2-일메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
녹는점 : 196~198℃
질량 스펙트럼(m/e) : 546(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
7.35~7.65(1H, 다중선) ; 8.7~9.1(1H, 다중선) ;
8.43~8.65(1H, 다중선) ; 9.4~9.6(1H, 다중선) ;
[실시예18]
니코티닐 클로라이드 히드로클로라이드로부터 5-[4-[2-2,5,7,8-테트라메틸-6-니코티노일옥시크로만-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및 5-[4-[2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2,4-디온(실시예 14에 방법에 따라 제조된)
Rf값 : 0.45(얇은 막 크로마토그래피, 실리카겔, 전개용매; 벤젠과 초산에틸 1:1 부피비의 혼합용매).
질량 스펙트럼(m/e) : 560(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(DMF-d7)δppm:
7.6~7.85(1H, 다중선) ; 8.9~9.1(1H, 다중선) ;
8.5~8.7(1H, 다중선) ; 9.35~9.5(1H, 다중선).
상기 실시예 15~18에서 보고된 핵자기 공명 스펙트라에서 제시된 시그널은 제조된 화합물의 6-아실옥시 부분의 특징적인 피이크이다.
[실시예19]
5-[4-(2-에틸-6-히드록시-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
에틸 3-[4-(6-아세톡시-2-에틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시]페닐]-2-클로로프로피오네이트 2.4g, 티오우레아 494mg 및 술포란 3ml을 질소 기류하에서 100~100℃로 4.5시간 가열한다. 가열이 끝난 후, 에틸렌글리콜모노메틸에테르 3ml, 물 3ml 및 진한 염산 1ml을 가하고 얻어진 혼합물은 96~98℃에서 3.5시간 더 가열한다. 그다음 반응 혼합물은 실시예 1(a)에 방법에 따라 진행시키고, 오일 형태의 조생성물은 벤젠과 초산에틸 10:1 부피비의 혼합용매로 용출시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
Rf값 : 0.29(얇은 막 크로마토그래피, 실리카겔, 전개용매; 벤젠과 초산에틸 4:1 부피비의 혼합용매).
질량 스펙트럼(m/e) : 455(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6)δppm:
0.90(3H, 삼중선, J=6Hz) ; 2.8~3.7(2H, nd) ;
1.5~2.1(4H, nd) ; 3.94(2H, 단일선) ;
1.99(3H, 단일선) ; 4.84(2H, 이중선 이중선) ;
2.01(3H, 단일선) ; 6.90(1H, 이중선, J= 9 & 4.5Hz) ;
2.05(3H, 단일선) ; 7.15(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.4~2.7(2H, 다중선) ; 7.40(2H, 넓은 단일선, D).
[실시예20]
5-[4-(6-히드록시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
에틸 3-[4-(6-아세톡시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트 1.99g, 티오우레아 0.42g 및 술포란 2.1g을 질소 기류하에서 125~150℃에서 3.5시간동안 반응 시킨다. 가열이 끝난 후, 에틸렌 글리콜모노메틸에테르 15ml, 물 4ml 및 진한 염산 2ml을 가하고, 혼합물은 96~98℃에서 3.5시간 더 반응시킨다. 반응 혼합물은 실시예 1(a)에 제시된 방법으로 처리하고, 오일 형태의 얻어진 조생성물은 용리제로서 헥산과 초산에틸 5:1 부피비의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
Rf값 : 0.30(얇은 막 크로마토그래피, 실리카겔, 전개용매; 벤젠과 초산에틸 4:1 부피비의 혼합용매).
질량 스펙트럼(m/e) : 483(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
0.96(3H, 이중선, J= 6Hz) ; 3.43(1H, 이중의 이중선, J= 4 & 15Hz) ;
1.01(3H, 이중선, J= 6Hz) ; 3.92(2H, 단일선) ;
1.71(2H, 이중선, J= 6Hz) ; 4.33(1H, 단일선) ;
1.8~2.3(3H, nd) ; 4.43(1H, 이중의 이중선, J= 4 & 9Hz) ;
2.25~2.87(2H, nd) ; 11.3~12.3(1H, 넓은 단일선, D) ;
2.10(6H, 단일선) ; 6.85(2H, 이중의, J= 9Hz) ;
2.16(3H, 단일선) ; 7.13(2H, 이중의, J= 9Hz) ;
2.61(2H, 삼중선, J= 6Hz) ; 8.4~9.0(1H, 넓은) ;
3.02(1H, 이중의 이중선, J= 9 & 15Hz).
[실시예 21]
5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 모노소듐염.
5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]티아졸리딘-2,4-디온 101mg을 99.5% 에탄올 0.5ml에 현탁시킨다. 이 현탁액에서 수산화나트륨의 0.0526N 에탄올성용액 4.33ml을 가하고, 실온에서 1시간동안 저어준다. 감합하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 결정은 오산화인의 존재하에 감합하여 60℃에서 3시간 동안 가열하여 건조시켜 203~208℃에서 녹는(분해된) 표제 화합물을 얻는다.
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6)δppm:
1.30(3H, 단일선) ; 3.15~3.35(1H, 다중선) ;
1.66~2.10(2H, 다중선) ; 3.92(2H, 넓은 단일선) ;
1.96(3H, 단일선) ; 4.09(1H, 이중의 이중선, J= 4.5 & 11.5Hz) ;
2.03(3H, 단일선) ; 6.85(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.05(3H, 단일선) ; 7.10(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.35~2.80(3H, 다중선) ; 7.42(1H, 넓은 단일선, D).
원소분석 : 계산치(C24H26NO5SNa.H2O) : C,59.86%; H,5.86%; N,2.91%; S,6.66%; Na,4.77%.
실측치 : C,59.78%; H,5.54%; N,2.84%; S,6.37%; Na,5.04%.
[실시예22]
5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트(제법 45의 방법에 따라 제조된)1.3g, 티오우레아 0.4g 및 술폴란 2g의 혼합물을 질소 기류하에서 120~130℃의 온도로 4시간동안 가열한다. 그다음 에틸렌글리콜모노메틸에테르 15ml, 물 4ml 및 진한 염산 2ml을 반응혼합물에 순서대로 가하고, 70~90℃에서 2.5시간 더 가열한다. 그후 반응 혼합물에 물을 가하고, 벤젠으로 추출한다. 추출액은 물로 씻고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 추출액으로부터 벤젠을 증류제거하고, 잔류물은 헥산과 초산에틸 5:3 부피비의 혼합용매로 용출시켜 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온을 얻는다.
연화점은 79~83℃이다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCL3)δppm:
1.50(3H, 단일선) ; 3.42(1H, 이중의 이중선, J= 4 & 15Hz) ;
2.11(3H, 단일선) ; 3.95(1H, 이중선, J= 10Hz) ;
2.22(3H, 단일선) ; 4.07(1H, 이중선, J= 10Hz) ;
2.56(3H, 단일선) ; 4.46(1H, 이중의 이중선, J= 4 & 9Hz) ;
2.66(1H, 이중선, J= 15Hz) ; 4.5~5.2(1H, 넓은 단일선) ;
3.05(1H, 이중선, J= 15Hz) ; 6.84(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
3.05(1H, 이중의 이중선, J= 9 & 15Hz) ; 7.13(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
[실시예23]
5-[4-(4,6-디히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
수소화붕소나트륨 450mg을 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(실시예 22의 방법에 따라 제조된)278mg, 및 메탄올 9ml의 혼합물을 가하고, 실온에서 2시간동안 저어준다. 이 반응 혼합물에 초산의 1% w/v수용액을 가하고, 혼합물은 탄산칼륨의 수용액으로 중화한 다음 초산에틸로 추출한다. 초산에틸 수용액은 물로 씻고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 초산에틸은 감압하에 혼합물로부터 증류하고 얻어진 잔류물은 헥산과 초산에틸 5:3 부피비의 혼합용매로 용출시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[4-(4,6-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온을 얻는다. 녹는점은 102~118℃이다.
핵자기 공명 스펙트럼(아세톤-d6및 D2O)δppm:
1.52(3H, 단일선) ; 2.9~3.6(2H, 다중선) ;
2.01(3H, 단일선) ; 4.03(2H, 단일선) ;
2.13(3H, 단일선) ; 3.9~4.5(1H, nd) ;
2.29(3H, 단일선) ; 4.6~5.1(2H, 다중선) ;
1.9~2.5(1H, nd) ; 6.7~7.4(4H, nd) ;
[실시예24]
5-[4-(7-t--부틸-6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
실시예 22와 같은 방법으로, 에틸 3-[4-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트(제법 49의 방법에 따라 제조된) 291mg, 티오우레아 64mg 및 술폴란 1ml의 혼합물을 가열한다. 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 5ml, 진한 염산 1ml 및 2ml을 가하고, 얻어진 혼합물은 6시간동안 환류한다. 반응 혼합물에 초산 에틸을 가하고, 얻어진 용액은 물로 씻고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 초산 에틸은 감압하에 증발시켜 제거하고, 얻어진 잔류물은 벤젠과 초산에틸 5:1 부피비의 혼합용매로 용출시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 5-[4-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온을 얻는다.
연화점 : 95~107℃
핵자기 공명 스펙트럼(아세톤-d6)δppm:
1.40(9H, 단일선) ;
1.48(3H, 단일선) ;
2.65(1H, 이중선, J= 16.5Hz) ;
3.08(1H, 이중선, J= 16.5Hz) ;
3.05(1H, 이중의 이중선, J= 9 & 14Hz) ;
3.42(1H, 이중의 이중선, J= 4.5 & 14Hz) ;
4.14(2H, 단일선) ;
4.74(2H, 이중의 이중선, J= 4.5 & 9Hz) ;
6.83(1H, 단일선) ;
6.92(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
7.23(1H, 단일선) ;
7.24(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
7.50~9.40(1H, 넓은 D).
[실시예25]
5-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온.
에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트(제법 45의 방법에 따라 제조된)2.0g, 티오우레아 0.62g 및 술폴란 3.1g의 혼합물을 질소 기류하에서 120~125℃의 온도로 7시간동안 가열한다. 반응 혼합물은 벤젠으로 추출하고, 벤젠은 추출액으로부터 증류제거한다. 그 다음 잔류물에 물을 가하고, 오일층은 분리한다. 오일층은 [(1)n-헥산과 초산에틸 2:1 부피비의 혼합용매, (2)초산에틸, 및 (3)초산에틸과 에탄올 1:1부피비의 혼합용매를 연속용출시켜]실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 5-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온0.74g을 얻는다. 이 생성물은 초산에틸로 더욱 재결정하여 218~222℃에서 녹는 정제된 표제 화합물을 얻는다.
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6+D2O)δppm;
1.43(3H, 단일선) ; 4.13(2H, 단일선) ;
2.04(6H, 단일선) ; 4.56(1H, 이중의 이중선, J= 4 & 9Hz) ;
2.32(3H, 단일선) ; 6.85(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.35(3H, 단일선) ; 7.14(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.4~3.5(4H, nd) ;
[시험예1]
과지방혈증에 대한 효과
시험동물로는 생후 8주된 숫놈 새앙쥐를 사용하였다. 이 동물들은 18시간동안 절식시킨 후, 알록산(alloxan)75mg/kg을 각 동물의 꼬리 정맥에 주사하였다. 각각의 시험화합물들은 알록산 투여 30분전 및 투여 24 및 30시간후에 100mg/kg체중의 투여량으로 경우 투여 하였다. 혈액은 알록산 투여 48시간후에 목부분을 절개하여 채취하였다. 채취한 양은 100 또는 200ng이었다. 핼액은 생리 식염수로 10 또는 20배 희석하고, 지질함량을 결정하기 위해 원심 분리(3000rpm, 10분) 하였다.
과산화 지질은 야기의 방법[K.Tagi; Biochem. Med., 15, 212-216(1976)]에 따라 반응물질-TBA(thiobarbituric acid)로서 결정하였다. 콜레스테롤 및 트리그리세리드의 측정은 효소방법에 따라 하였다. 측정기 TC(Kyowa Medix의 등록된 상표)키트는 콜레스테롤 및 트리글리세리등의 측정을 위해 사용하였다. 측정시 약(GPO-P-클로로페놀색 전개방법(Wako Jyunyaku)키트는 트리글리세리드를 위해 사용하였다.
대조군으로서, 시험 화합물이 투여되지 않는 것을 제외하고 상기 방법을 반복하였다.
시험 화합물은 다음과 같다:
화합물 A : 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(본 발명의 화합물);
화합물 B : 5-[4-(1-메틸시클로헥실메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(공지된 화합물)
결과는 다음 표1에 제시하였다.
[표 1]
Figure kpo00016
표1에 제시한 것처럼, 본 발명의 화합물A는 과산화 지질, 트리글리세리드 및 콜레스테롤을 상당히 억제하나, 비교화합물은 이러한 억제활성을 나타내지 않았다.
[시험예2]
혈당에 대한 효과
시험동물로는 생후 4개월된 C57BL/6J-Ob/Ob계통의 숫놈 새앙쥐를 사용하였다. 동물들은 각 시험을 위해 4그룹으로 이용하였다. 화합물A 및 시험예1에서 사용된 것과 같은 공지 화합물B는 분말음식(MM-1, Funabashi Farm)과 더불어 0.2중량%의 규모로 혼합하고, 물을 충분히 공급하면서 2주일동안 새앙쥐에게 자유롭게 주었다. 실험이 끝난 후, 혈액을 꼬리 정맥으로부터 채취하고, 혈당량을 글루코오스 옥시다제 방법에 의해 결정하였다. 대조군은 활성 화합물을 공급하지 않는 것을 제외하고는 동일하게 처리하였다.
대조군의 혈당량을 대략 100으로 가정하면, 화합물A의 혈당량은 57이고, 화합물B의 혈당량은 56으로 혈당량 감소에 우수한 활성을 나타내었다.
[제법1]
6-(메톡시메톡시)-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메탄올
건조한 디메틸포름아미드 70ml에 6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메탄올 16.1g을 녹인다. 이 용액에 오일중의 수소화나트륨(시클로헥산으로 3번 씻은)의 50%w/w 현탁액 3.0g을 질소기류하에 저어주면서 5~10℃의 온도에서 서서히 가한다. 혼합물은 실온에서 1시간반응시키고, 이 용액은 3~5℃로 얼음 냉각하고, 건조한 벤젠 40ml에 클로로메틸 메틸에테르 5.5g을 녹인 용액을 한방울씩 가한다. 전부 가한후, 용액은 실온에서 1시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물은 얼음-물 속에 따르고 시클로헥산으로 추출한다. 추출액은 수산화나트륨 5%w/v 수용액으로 4번 씻고, 그 다음 물로 4번 씻어준다. 추출액은 건조시키고 용매를 감압하 증류 제거하여 원하는 6-(메톡시메톡시)-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메탄올을 얻는다. 얇은 막 크로마토그래피에서 Rf값은 0.45이다[실리카겔; 전개용매: 벤젠: 초산에틸= 4:1 부피비].
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.21(3H, 단일선) ; 2.6(2H, 넓은 삼중선, J= 9Hz) ;
1.6~2.0(3H, 다중선) ; 3.60(3H, 단일선) ;
2.07(3H, 단일선) ; 3.63(3H, 단일선) ;
2.15(3H, 단일선) ; 4.85(3H, 단일선) ;
2.19(3H, 단일선) ;
[제법2]
6-(메톡시메톡시)-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만.
반응 용기에 오일중의 수소화나트륨 50%w/w 현탁액 6g을 넣고, 시클로헥산으로 씻는다. 건조한 디메틸술폭사이드 100ml 및 건조한 벤젠 20ml에 6-(메톡시메톡시)-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메탄올 19.0g을 녹인 용액을 가하고, 혼합물은 질소기류하에서 60℃의 온도로 20분간 가열한다. 물로 냉각하면서 온도를 30℃로 유지하면서 P-클로로니트로벤젠을 용액에 소량씩(전체 21.6g)가하고, 60℃에서 1시간 더 반응시킨다. 그 다음 반응혼합물은 얼음물속에 따르고 초산에틸로 추출한다. 추출액은 물로 씻고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매는 증류제거하고, 연붉은 갈색의 조생성물을 오일상태로서 얻는다. 이러한 오일은 용리제로서 처음에는 벤젠과 초산에틸 1:1 부피비의 혼합용매를 사용하고, 그 다음 벤젠만으로 용출시켜 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 벤젠으로 용출한 분액으로부터 연노랑색으로 오일로서 원하는 6-(메톡시메톡시)-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만을 얻는다. 얇은 막 크로마토그래피의 위의 Rf값: 0.12[실리카겔; 전개용매: 벤젠].
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.41(3H, 단일선) ; 3.60(3H, 단일선) ;
약2(2H, 다중선) ; 3.95 및 4.09(2H, AB형, J= 9Hz) ;
2.05(3H, 단일선) ; 4.86(2H, 단일선) ;
2.14(3H, 단일선) ; 6.96(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.18(3H, 단일선) ; 8.19(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.6(2H, 넓은 삼중선, J= 9Hz) ;
[제법3]
6-(히드록시)-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만.
황산의 10%w/w수용액 5.3g을 함유하는 초산 300ml에 6-(메톡시메톡시)-2,5,7,8-테드라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만 32.8g을 녹이고, 혼합물은 60℃에서 10분간 가열한다. 반응 혼합물은 냉각하고 탄산수소나트륨 420g 및 얼음 1kg의 혼합물 속에 따르고, 초산에틸로 추출한다. 추출액은 물로 씻고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매는 추출액으로부터 증류제거하여, 114-116℃에서 녹는 원하는 6-히드록시-2,5,7,8-테드라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만을 연노랑분말로서 얻는다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.41(3H, 단일선) ; 2.6(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
약2(2H, 다중선) ; 4.05(2H, AB형, J= 9Hz) ;
2.06(3H, 단일선) ; 4.25(1H, 넓은 단일선) ;
2.10(3H, 단일선) ; 6.96(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.15(3H, 단일선) ; 8.16(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
[제법4]
6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만.
피리딘 60ml에 6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만 20.4g을 녹이고, 저어주면서 초산 무수물 30ml을 10℃에서 한방울씩 가한다. 혼합물은 점차 실온으로 올리고 30℃에서 1시간동안 반응시킨다. 반응혼합물은 냉각하고 얼음물 속에 따르고 벤젠과 클로로포름 1:1부피비의 혼합용매로 추출한다. 추출액은 염산 2%w/v수용액 및 물로 잘 씻은 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매는 감압하에 증발제거하여 원하는 6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만을 얻는다. 얇은 막 크로마토그래피의 위의 Rf값: 0.64[실리카겔; 전개용매: 벤젠과 초산에틸=10:1부피비].
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.41(3H, 단일선) ; 2.31(3H, 단일선) ;
1.98(3H, 단일선) ; 2.6(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
약2(2H, 다중선) ; 3.98 및 4.10(2H, AB형, J= 9Hz) ;
2.02(3H, 단일선) ; 6.97(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.05(3H, 단일선) ; 8.20(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
[제법5]
6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2,5,7,8-테트라메틸크로만.
메탄올 200ml 및 벤젠 20ml의 혼합용매에 6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2--(4-니트로페녹시메틸)크로만 24.3g을 녹이고, 10% w/w 팔라듐-탄소 7g의 존재하에 퍼얼스 수소 부가장치를 사용하여 45-551b/sq. inch(3.1-3.8바아)의 수소 압력하에 3시간 동안 반응시킨다. 팔라듐-탄소는 반응 혼합물로부터 여과하여 분리하고 아세톤 600ml 및 진한 염산 60ml의 혼합물로 씻는다. 여과액 및 씻은 용액을 합치고 혼합물은 탄산수소나트륨으로 중화시킨다. 그 다음 용매를 증류 제거하고 얻어진 조생성물은 초산에틸에 녹인다. 초산에틸용액은 물로 씻고 무수 황산나트륨으로 건조 시킨다. 초산에틸은 추출액으로부터 증류하고, 얻어진 조 생성물질은 벤젠과 시클로헥산 1:1부피비의 혼합용매로 씻어 138~140℃에서 녹는, 원하는 6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2,5,7,8-테트라메틸크로만을 얻는다. 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.42(3H, 단일선) ; 2.6(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
약2(2H, 다중선) ; 3.37(2H, 넓은 단일선) ;
2.00(3H, 단일선) ; 3.80 및 3.95(2H, AB형, J= 9Hz) ;
2.04(3H, 단일선) ; 6.62(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.10(3H, 단일선) ; 6.78(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.31(3H, 단일선) ;
[제법6]
에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트.
아세톤 130ml 및 물 30ml의 혼합물에 6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2,5,7,8-테트라메틸크로만 17.5g을 녹이고, 물 8.5ml에 녹인 아질산나트륨 4.3g을 수반하는 진한 염산 13ml을 생성물에 얼음 냉각하면서 한방울씩 가한다. 여기에 아클리산 에틸 37.3ml를 한방울씩 가하고, 산화 제1구리 680mg을 생성물에 서서히 가하고 온도를 40~43℃로 유지 시킨다. 질소 기체의 발생은 약30분 후에 완결된다. 벤젠은 유기층을 추출하기 위해 반응 혼합물(2층으로 구성된)에 가한다.
벤젠 추출액은 포화된 염화나트륨 수용액으로 씻고 무수황산나트륨으로 건조 시킨다. 용매는 증류 제거하고 얻어진 어두운 갈색 오일은 처음에 벤젠과 시클로헥산 1:1부피비의 혼합용매로 용출하고 벤젠 용매로만 용출될 때까지 점차로 벤젠의 양을 늘려 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트는 벤젠: 시클로헥산 2:1 부피비의 혼합 용매 및 단지 벤젠으로 용출된 분액으로부터 얻어진다. 얇은 막 크로마토그래피의 위의 Rf값: 0.39[실리카겔; 전개용매: 벤젠과 초산에틸=20:1 부피비].
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.23(3H, 삼중선, J= 7.5Hz) ; 3.05(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
1.42(3H, 단일선) ; 3.31(1H, 이중의 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
1.98(3H, 단일선) ; 3.83 및 3.99(2H, AB형, J= 9Hz) ;
약2(3H, 다중선) ; 4.18(2H, 사중선, J= 7.5Hz) ;
2.04(3H, 단일선) ; 4.38(2H, 삼중선, J= 7.5Hz) ;
2.09(3H, 단일선) ; 6.85(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.31(3H, 단일선) ; 7.14(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.6(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
[제법7]
3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피온산
99.5% 에탄올 1.5ml 및 테트라히드로푸란 0.2ml의 혼합 용매에 에틸3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트0.16g을 녹인다.수산화나트륨의 9.55% w/w 수용액 265mg을 질소기류하 0~4℃에서 반응 혼합물에 한방울씩 가한다. 그 다음 혼합물은 0~5℃에서 20시간 더 반응시킨 후, 얼음 냉각하면서 염산의 10% w/w 수용액 0.68g을 가하여 중화시킨다. 용매는 감압하에 증류 제거하고, 분리된 연노랑색 오일층은 클로로포름으로 더욱 추출하고, 클로로포름층은 물로 씻고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 클로로포름을 증류 제거하여 얻어진 조 생성물은 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 원하는 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피온산은 벤젠과 99.5% 에탄올 20:1 부피비의 혼합 용매로 용출된 분액으로부터 얻어진다. 얇은 막 크로마토그래피의 위의 Rf값: 0.6(태일링)[실리카겔; 전개용매: 벤젠: 99.5% 에탄올=4:1 부피비].
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.42(3H, 단일선) ; 3.2(2H, 다중선) ;
1.98(3H, 단일선) ; 3.85 및 4.00(2H, AB형, J= 9Hz) ;
약2(2H, 다중선) ; 4.4(1H, 다중선) ;
2.03(3H, 단일선) ; 6.86(2H, 이중선, J=9Hz) ;
2.09(3H, 단일선) ; 약 7(1H, 넓은 단일선) ;
2.32(3H, 단일선) ; 7.15(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.6(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
[제법8]
2-클로로-3-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피온산
0.48g의 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트를 5ml의 99.5% 에탄올과 2ml의 테트라히드로푸란과의 혼합물에 용해 시킨다. 1ml의 99.5% 에탄올에 133mg의 수산화나트륨을 용해시켜 제조한 용액을 8~10℃에서 질소기류하에 상기 용액에 적가한다. 완전히 첨가한 후, 1ml의 99.5% 에탄올에 0.37g의 농염산을 용해시켜 제조한 용액을 적가하여 중화시킨 다음 0~5℃에서 18시간동안 더 반응 시킨다. 혼합물로부터 감압하에 용매를 유거한다. 그리하여 분리되는 연한 적색을 띤 오일을 클로로프롬으로 추출하고, 클로로포름 추출물을 물론 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 클로로포름을 유거하여 수득한 조생성물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피하고, 벤젠과 에틸아세테이트의 10:1 부피 혼합물로 용출시킨 분획으로부터 목적 2-클로로-3-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피온산을 수득한다. 박층 크로마토그래피의 Rf값: 0.4(테일링)[실리카겔; 전개용매: 벤젠: 99.5% 에탄올=6:1 (부피)].
융점 : 148~149℃
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.40(3H, 단일선) ; 2.10(6H, 단일선) ;
약2(2H, 다중선) ; 2.15(3H, 단일선) ;
2.6(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
3.05(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
3.30(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
3.83 및 3.98(2H, AB형, J= 9Hz) ;
4.40(1H, 삼중선, J= 7.5Hz) ;
약6(2H, 넓은 단일선) ;
6.85(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
7.14(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법9]
에틸 2-클로로-3-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트
0.48g의 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트를 3ml의 무수에탄올과 2ml의 무수테트라히드로푸란과의 혼합물에 용해 시킨다. 소듐에톡시드의 에탄올성 용액(49.0mg의 소듐을 2ml의 무수에탄올에 용해시켜 제조한)을 10~13℃에서 질소기류하에 상기 용액에 적가한다. 99.5% 에탄올에 0.22g의 농염산을 용해시켜 제조한 용액을 빙냉각하에 적가한후 0~5℃에서 21시간동안 더 반응 시킨다. 감압하에 반응 혼합물로부터 용매를 유거하고: 분리된 연한 적색을 띤 오일을 클로로포름으로 추출하고: 추출물을 물로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하여 추출물로부터 클로로포름을 유거하여 수득한 조생성물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피하고, 벤젠으로 용출시킨 분획으로부터 목적 에틸 2-클로로-3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트를 수득한다.
박층 크로마토그래피의 Rf값: 0.60[실리카겔: 전개용매: 벤젠: 에틸아세테이트=10:1 (부피)].
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.23(3H, 삼중선, J= 7.5Hz) ; 2.10(6H, 단일선) ;
1.40(3H, 단일선) ; 2.15(3H, 단일선) ;
약2(2H, 다중선) ; 2.6(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
3.05(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
3.30(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
3.83 및 3.98(2H, AB형, J= 9Hz) ;
4.16(2H, 사중선, J= 7.5Hz) ;
4.18(1H, 단일선) ;
4.36(1H, 삼중선, J= 7.5Hz) ;
6.85(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
7.13(2H, 이중선, J= 9Hz).
하기 제법 10~38에서는 제조된 화합물에 대한 핵자기공명 스펙트럼의 시그널만을 제시한다.
[제법10~16]
적당한 크로만을 출발 물질을 사용해서 제법 3에 기재된 방법을 반복하여 하기의 화합물을 제조한다:
[제법10]
6-히드록시-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만.
융점 : 167.5~169℃
질량 스펙트럼(m/e) : 343(M+).
Rf값: 0.60(박층 크로마토그래피: 실리카겔; 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 9:1 부피 혼합물)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
4.23(1H, 단일선,D) ;
7.05(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.23(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법11]
6-히드록시-2,7-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만.
Rf값: 0.45(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 10:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 329(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
4.03(1H, 단일선,D) ;
6.95(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.20(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법12]
7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-2-[2-(4-니트로페녹시)에틸]크로만.
Rf값: 0.71(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전기용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 5:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 385(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
4.34(1H, 단일선,D) ;
6.97(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.21(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법13]
6-히드록시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸-2-[2-(4-니트로페녹시)에틸)크로만.
융점 : 119~121℃
질량 스펙트럼(m/e) : 403(M+)
Rf값: 0.49(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 9:1 부피 혼합물)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
5.43(1H, 단일선,D) ;
6.99(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.23(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법14]
6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-[2-(4-니트로페녹시)에틸)크로만.
Rf값: 0.33(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 10:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 371(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
4.21(1H, 단일선,D) ;
6.95(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.20(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법15]
2-에틸-6-히드록시-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만.
Rf값: 0.42(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 20:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 371(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
4.20(1H, 단일선,D) ;
6.98(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.18(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법16]
6-히드록시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만.
Rf값: 0.42(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 20:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 399(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
4.22(1H, 단일선,D) ;
6.98(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.18(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법17~23]
상기 제법 10~16에서와 같이 제조한 대응 6-히드록시 화합물을 사용해서 제법 4의 과정을 반복하여 하기의 6-아세톡시 화합물을 제조한다.
[제법17]
6-아세톡시-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만.
융점 : 132~134℃
Rf값: 0.66(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 9:1 부피 혼합물).
질량 스펙트럼(m/e) : 385(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.31(3H, 단일선) ;
7.05(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.23(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법18]
6-아세톡시-2,7-디메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만.
Rf값: 0.45(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 20:1 부피 혼합물).
질량 스펙트럼(m/e) : 371(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.23(3H, 단일선) ;
6.95(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.20(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법19]
6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-2-[2-(4-니트로페녹시)에틸]크로만.
Rf값: 0.21(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 50:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 427(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.29(3H, 단일선) ;
6.95(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.21(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법20]
6-아세톡시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸2-[2-(4-니트로페녹시)에틸]크로만.
Rf값: 0.45(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 9:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 445(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.23(3H, 단일선) ;
6.99(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.23(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법21]
6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-[2-(4-니트로페녹시)에틸)크로만.
Rf값: 0.38(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 10:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 413(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.31(3H, 단일선) ;
6.95(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.20(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법22]
6-아세톡시-2-에틸-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만.
Rf값: 0.44(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 시클로헥산과 에틸아세테이트와의 10:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 413(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.31(3H, 단일선) ;
6.98(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.23(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법23]
6-아세톡시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만.
Rf값: 0.41(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 시클로헥산과 에틸아세테이트와의 4:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 441(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.23(3H, 단일선) ;
6.98(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
8.17(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법24~30]
제법 17~23에서와 같이 제조한 니트로페녹시 화합물을 사용해서 제법5에 기재된 과정에 따라 하기 화합물을 제조한다.
[제법24]
6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-5,7,8-트리메틸크로만.
융점 : 162.5~164.5℃
Rf값: 0.11(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 9:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 355(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
3.37(2H, 단일선, D) ;
6.65(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
6.85(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법25]
6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2,7-디메틸크로만.
Rf값: 0.52(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 1:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 341(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
3.30(2H, 단일선, D) ;
6.60(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
6.76(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법26]
6-아세톡시-2-[2-(4-아미노페녹시)에틸)-7-t-부틸-2-메틸크로만.
Rf값: 0.15(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 5:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 397(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.97~3.53(2H, 넓은 단일선, D) ;
6.63(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
6.77(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법27]
6-아세톡시-2-[2-(4-아미노페녹시)에틸)-7,8-디메톡시-2,5-디메틸크로만.
Rf값: 0.43(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 1:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 415(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
3.23(2H, 넓은 단일선, D) ;
6.61(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
6.77(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법28]
6-아세톡시-2-[2-(4-아미노페녹시)에틸)-2,5,7,8-테트라메틸크로만.
Rf값: 0.14(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 10:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 383(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
3.28(2H, 단일선, D) ;
6.61(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
6.75(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법29]
6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2-에틸-5,7,8-트리메틸크로만.
융점 : 123~124℃
Rf값: 0.09(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 시클로헥산과 에틸아세테이트와의 5:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 383(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.8~3.5(2H, 넓은 단일선, D) ;
6.59(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
6.76(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법30]
6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸크로만.
융점 : 137~138℃
Rf값: 0.11(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 시클로헥산과 에틸아세테이트와의 4:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 411(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.7~3.4(2H, 넓은 단일선, D) ;
6.61(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
6.77(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법31~38]
제법 24~30에서와 같이 제조한 출발물질을 사용해서 제법 6에 기재된 과정에 따라 하기 화합물을 제조한다:
[제법31]
에틸 3-[4-(6-아세톡시-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트.
Rf값: 0.70(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 9:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 474(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.7(2H, 이중 이중선, J= 10 & 5Hz) ;
3.13(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
3.30(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
4.05~4.46(6H, 다중선).
[제법32]
에틸 2-클로로-3-{4-[2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)에톡시]페닐}프로피오네이트.
Rf값: 0.42(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 20:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 460(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.6(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
3.11(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
3.27(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
4.05~4.5(6H, 다중선).
[제법33]
에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,7-디메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트.
Rf값: 0.45(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 20:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 460(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.7(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
3.12(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
3.27(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
3.8~4.45(5H, 다중선).
[제법34]
에틸 3-{4-[2-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸크로만-2-일)에톡시]페닐}-2-클로로프로피오네이트.
Rf값: 0.53(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 10:1 부피 혼합물).
질량 스펙트럼(m/e) : 516(M+).
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.7(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
3.11(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
3.27(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
4.03~4.50(5H, 다중선).
[제법35]
에틸 2-{4-[2-(6-아세톡시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸크로만-2-일)에톡시]페닐}-2-클로로프로피오네이트.
Rf값: 0.45(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 9:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 534(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.6(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
3.10(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
3.27(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
4.07~4.46(5H, 다중선).
[제법36]
에틸 3-{4-[2-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)에톡시]페닐}-2-클로로프로피오네이트.
Rf값: 0.39(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 20:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 502(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.6(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
3.06(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
3.32(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
4.05.8~4.45(H, 다중선).
[제법37]
에틸 3-[4-(6-아세톡시-2-에틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로리오네이트. Rf값: 0.33(박층 크로마토그래피: 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 100:1 부피 혼합물).
질량 스펙트럼(m/e) : 502(M+).
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.6(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
3.05(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
3.30(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
3.90~4.45(5H, 다중선).
[제법38]
에틸 3-[4-(6-아세톡시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트. Rf값: 0.44(박층 크로마토그래피, 실리카겔: 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 100:1 부피 혼합물)
질량 스펙트럼(m/e) : 530(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
2.6(2H, 넓은 삼중선, J= 7Hz) ;
3.05(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
3.30(1H, 이중 이중선, J= 15 & 7.5Hz) ;
3.90~4.45(5H, 다중선).
[제법39]
2-(6-벤질옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)에탄올
제법1에 기재된 방법에 따라 2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)에탄올을 벤질브로마이드와 반응시키고, 처리 및 정제해서 표제화합물을 수득한다. Rf값: 0.31(박층 크로마토그래피: 실리카겔, 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 10:1 부피 혼합물).
질량 스펙트럼(m/e) : 340(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3+D2O)δppm:
1.31 (3H, 단일선); 2.65(2H, 넓은 삼중선,J-6Hz);
1.67~2.37(4H, 다중선); 3.90H(2H, 삼중선, J=6Hz)
2.10(3H, 단일선); 4.72H(2H, 단일선)
2.17(3H, 단일선); 7.3∼7.65(5H, 다중선)
2.23(3H, 단일선);
[제법40]
6-벤질옥시-2,5,7,8-테트라메틸-2-[2-(4-니트로페톡시)에틸]크로만
제법39에 기재된 바와같이 제조한 2-(6-벤질옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)에탄올을 P-크로로니트로벤젠과 반응시키고, 제법2에서와 같이 처리 및 정제해서 표제화합물을 수득한다. Rf값: 0.43(박층 크로마토그래피, 실리카겔, 전개용매: 벤젠).
질량 스펙트럼(m/e) : 461(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.37(3H, 단일선) ; 2.66(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
1.90(2H, 삼중선, J= 6Hz) 4.32(2H, 삼중선, J= 6Hz) ;
2.11(3H, 단일선) ; 4.73(2H, 단일선) ;
2.18(3H, 단일선) ; 6.94(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.24(3H, 단일선) ; 7.3~7.65(5H, 다중선) ;
2.0~2.3(2H, nd) ; 8.20(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
[제법41]
2-[2-(4-아미노페녹시)에틸]-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만
제법40에 기재된 바와같이 제조한 6-벤질옥시-2,5,7,8-테트라메틸-2-[2-(4-니트로페녹시)에틸]크로만을 촉매환원시킨 다음 제법5의 과정을 수행한다. 생성되는 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 벤젠과 에틸아세테이트와의 4:1 부피 혼합물로 용출시킨 분획으로부터 표제화합물을 수득한다. Rf값: 0.36(박층 크로마토그래피, 실리카겔, 전개용매: 벤젠과 에틸아세테이트와의 3:2 부피 혼합물).
질량 스펙트럼(m/e) : 341(M+)
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.32(3H, 단일선) ;
1.87(2H, 삼중선, J= 6Hz) ;
2.10(6H, 단일선) ;
2.15(3H, 단일선) ;
2.0~2.3(nd) ;
2.64(2H, 넓은 삼중선, J= 6Hz) ;
3.2~4.1(2H, 넓은 단일선) ;
4.12(3H, 삼중선, J= 6Hz) ;
6.60(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
6.75(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
[제법42]
6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-크로만-4-온
3.9g의 2,5-디히드록시-3,4,6-트리메틸아세토페논, 3.9g의 4-니트로페녹시아세톤, 2.0g의 피로리딘 및 15g의 톨루엔의 혼합물을 실온에서 2일간 방치한다. 거기에 묽은 염산을 가한다음 디에틸에테르로 추출한다. 남은 수성층을 에틸아세트테이트로 다시 추출하고 에틸아세테이트 추출물을 에테르성 추출물에 가한다. 생성된 혼합물을 무수황산나트륨으로 건조시키고 혼합물로 부터 용매를 유거한다. 남은 잔류물에 헥산을 가하고, 침전되는 결정을 여과수거한다. 결정을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산과 에틸아세테이트의 5:1 부피혼합물로 용출시킨 다음 에틸아세테이트로 재결정해서 융점이 199~204℃ 인 6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-크로만-4-온을 수득한다. 핵자기 공명 스펙트럼(옥중수소화 디메틸술폭시드)δppm:
1.43(3H, 단일선) ; 3.03(1H, 이중선, J= 16Hz) ;
2.01(3H, 단일선) ; 4.31(2H, 단일선) ;
2.14(3H, 단일선) ; 7.19(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.46(3H, 단일선) ; 7.92(1H, 단일선) ;
2.67(2H, 이중선, J= 16Hz) ; 8.21(2H, 이중선, J= 9Hz)
[제법43]
6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온
17.7g의 5-아세톡시-2-히드록시-3,4,6-트리메틸아세토페논, 14.6g의 4-니트로페녹시아세톤, 7.5g의 피롤리딘 및 60ml의 벤젠의 혼합물을 실온에서 1일간 방치한 다음 물 분리기를 사용해서 7시간동안 환류시킨다. 환류 종기에 물 및 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 분리시켜서 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 유거하고 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산과 에틸아세테이트의 2:1 부피혼합물로 용출시켜서 6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-크로만-4-온을 수득한다. Rf값: 0.17(박층 크로마토그래피, 실리카겔, 전개용매: 헥산; 에틸아세테이트= 3:1 (부피)).
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.56(3H, 단일선) ; 3.06(1H, 이중선, J= 15Hz) ;
2.10(6H, 단일선, J= 6Hz) ; 4.11(1H, 이중선, J= 10Hz) ;
2.36(3H, 단일선) ; 4.24(1H, 이중선, J= 10Hz) ;
2.43(3H, 단일선) ; 6.98(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.70(1H, 이중선, J= 15Hz) ; 8.20(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
[제법44]
6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2,5,7,8-테트라메틸크로만-4-온.
대기압하에 실온에서 3.6g의 6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온, 1g의 10%중량비의 탄소에 부착된 팔라듐 및 100ml의 메탄올의 혼합물에 수소 기체를 2시간 동안 통과시킨다. 촉매를 이거한 다음 이과액을 감압하에 증발 축합시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산과 에틸아세테이트와의 2:1 부피혼합물로 용출시키고, 생성된 조생성물을 아세톤으로 재결정해서 융점이 177~178℃인 6-아세톡시-2-(4-아미노펙녹시메틸)-2,5,7,8-테트라메틸크로만-4-온을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.49(3H, 단일선) ; 3.07(1H, 이중선, J= 15Hz) ;
2.09(3H, 단일선) ; 3.2~3.6(2H, 넓은 단일선) ;
2.12(3H, 단일선) ; 3.91(1H, 이중선, J= 10Hz) ;
2.33(3H, 단일선) ; 4.06(1H, 이중선, J= 10Hz) ;
2.42(3H, 단일선) ; 6.60(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
2.65(1H, 이중선, J= 15Hz) ; 6.75(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법45]
에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로프로피오네이트.
2.1g의 6-아세톡시-2-(4-아미노펙녹시메틸)-2,5,7,8-테트라메틸크로칸-4-온 및 26ml의 아세톤의 혼합물에 3ml의 농염산, 및 1.1ml의 물에 700mg의 아질산나트륨을 용해시킨 수용액을 빙냉각하에 차례로 적가한다. 동일 온도에서 30분간 교반한후, 반응 온도를 30~35℃로 유지시키면서 산화제일구리를 조금씩 가한 다음 7g의 에틸아크릴레이트를 가한다. 실온에서 1시간동안 교반한 다음 물 및 벤젠을 가한 다음 벤젠층을 분리시켜서 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 벤젠을 유거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피한 다음 헥산과 에틸아세테이트와 3:1 부피혼합물로 용출시켜 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로프로피오네이트를 수득한다. Rf값: 0.21(박층 크로마토그래피, 실리카겔, 전개용매: 헥산 에틸아세테이트= 3:1 (부피)).
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.24(3H, 삼중선, J= 7Hz) ; 3.07(1H, 이중 이중선, J= 7.5 & 16Hz) ;
1.51(6H, 단일선) ; 3.10(1H, 이중선, J= 15Hz) ;
2.10(3H, 단일선) ; 3.32(1H, 이중 이중선, J= 7.5 & 15Hz) ;
2.12(3H, 단일선) ; 4.06(2H, 단일선) ;
2.34(3H, 단일선) ; 4.18(2H, 사중선, J= 7Hz) ;
2.43(3H, 단일선) ; 3.9~4.5(1H, nd) ;
2.67(1H, 이중선, J= 15Hz) ; 6.84(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
7.15(2H, 이중선, J= 9Hz).
[제법46]
7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온.
2.0g의 4-t-부틸-2,5-디히드록시아세토페논, 1.9g의 4-니트로페녹시아세톤, 1.0g의 피롤리딘 및 10ml의 벤젠의 혼합물을 제법42에서와 유사의 방법으로 실온에서 2일간 방치한 다음 거기에 10%염산을 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기추출물을 무수황산나트륨으로 건조시키고 용매를 제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 한 다음 벤젠과 에틸아세테이트와의 10:1 부피 혼합물로 용출시킨다. 생성된 조결정을 시클로헥산으로 세척해서 목적 7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온을 수득한다.
융점 : 205~209℃
핵자기 공명 스펙트럼(육중수소화 아세톤)δppm :
1.39(3H, 단일선) ;
1.53(9H, 단일선) ;
2.70(1H, 이중 이중선, J= 16.5Hz) ;
3.05(1H, 이중 이중선, J= 16.5Hz) ;
4.37(2H, 단일선) ;
6.80(1H, 단일선) ;
7.18(2H, 이중선, J= 10Hz) ;
7.22(1H, 단일선) ;
8.22(2H, 이중선, J= 10Hz) ;
8.31(1H, 단일선, D).
[제법47]
6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온.
1.7g의 7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온, 1ml의 아세트산무수물 및 10ml의 피리딘의 혼합물을 실온에서 1일간 방치시킨다. 이 혼합물을 빙수에 붓고 2시간 동안 교반한 다음 벤젠으로 추출한다. 유기용액을 3N 염산, 물, 중탄산나트륨 수용액 및 물로 계속해서 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 유거하고, 그리하여 수득된 조생성물을 벤젠과 에틸아세테이트와의 10:1 부피혼합물로 재결정해서 목적 6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온을 수득한다.
융점 : 82~84℃
핵자기 공명 스펙트럼(육중수소화 아세톤)δppm :
1.33(9H, 단일선) ;
1.57(3H, 단일선) ;
2.33(3H, 단일선) ;
2.82(1H, 이중선, J= 16.5Hz) ;
3.13(1H, 이중선, J= 16.5Hz) ;
4.42(2H, 단일선) ;
6.93(1H, 단일선) ;
7.25(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
7.44(1H, 단일선) ;
8.22(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
[제법48]
6-아세톡시-2-(4-이미노페녹시메틸)-7-t-부틸-2-메틸크로만-4-온.
제법 44와 유사한 방법으로 0.9g의 6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온을 20ml의 초산에 용해시키고, 10%의 탄소에 부착된 팔라듐 0.4g존재하에 퍼어얼(pearl)의 기구를 사용해서 45~55lb/inch2(3.1~3.8바아)의 수소압력으로 5.5 시간동안 촉매 수소화 반응을 수행한다. 반응 혼합물로부터 탄소에 부착된 팔라듐을 이거한 다음 초상으로 세척한다. 여과액 및 세척물을 모아서 빙수에 붓고 탄산나트륨으로 중화시킨 다음 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출물을 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 유거하고 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 하고, 벤젠과 에틸아세테이트와의 5:1 부피 혼합물로 용출시켜서 목적 6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-7-t-부틸-2-메틸크로만-4-온을 수득한다. Rf값: 0.24(박층 크로마토그래피, 실리카겔, 전개용매: 벤젠:에틸아세테이트= 5:1 (부피)).
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.35(9H, 단일선) ;
1.52(3H, 단일선) ;
2.30(3H, 단일선) ;
2.67(1H, 이중선, J= 16.5Hz) ;
3.07(1H, 이중선, J= 16.5Hz) ;
3.20~3.60(2H, 브로드, D) ;
3.92(1H, 이중선, J= 10.5Hz) ;
4.07(1H, 이중선, J= 10.5Hz) ;
6.58(2H, 이중선, J= 10Hz) ;
6.75(2H, 이중선, J= 10Hz) ;
6.98(1H, 단일선) ;
7.49(1H, 단일선).
[제법49]
에틸 3-[4-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-4-옥소크로만-2-이라메톡시)페닐]-2-클로프로피오네이트.
제법 45와 유사한 방법으로, 0.42g의 6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-7-t-부틸-2-메틸크로만-4-온 및 5ml의 아세톤의 혼합물에 0.12ml의 농염산, 및 0.51ml의 물에 0.09g의 아질산나트륨을 용해시킨 용액을 빙냉각하에 차례로 적가한다. 이 혼합물을 40~43℃온도로 유지시키면서 16mg의 산화제일구리를 조금씩 가한후, 1.1g의 에틸아클릴레이트를 적가한다. 약 30분후에 질소 기체의 발생이 멈추게 된다. 반응 혼합물에 벤젠을 가해서 유기층을 분리시킨다. 생성된 벤젠 추출물을 물로 세척한 다음 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 벤젠을 증발시키고 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 다음 벤젠과 에틸아세테이트와의 부피 혼합물로 용출시켜서 목적 에틸 3-[4-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로프로피오네이트를 수득한다. Rf값: 0.61(박층 크로마토그래피, 실리카겔, 전개용매: 벤젠:에틸아세테이트= 5:1 (부피)).
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)δppm:
1.25(3H, 삼중선, J= 7Hz) ;
1.35(9H, 단일선) ;
1.55(3H, 단일선) ;
2.32(3H, 단일선) ;
2.70(1H, 이중선, J= 16.5Hz) ;
2.95~3.50(3H, 다중선) ;
3.90~4.50(5H, 다중선) ;
6.87(2H, 이중선, J= 16.5Hz) ;
7.00(1H, 단일선) ;
7.17(2H, 이중선, J= 9Hz) ;
7.50(1H, 단일선).

Claims (9)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 할로프로피온산 유도체를 티오우레아와 반응시킴을 특징으로하는 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00017
    상기식중, R1~R2는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자 또는 C1~C5알킬기를 나타내고, R3는 수소원자, C1~C6지방족 아실기, 지환족아실기, 방향족아실기, 복소환식아실기, 아르지방족아실기, (C1~C6알콕시)카르보닐기 또는 아르알킬옥시카르보닐기를 나타내며, R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, C1~C5알킬기 또는 C1~C5알콕시기를 나타내거나, R4및 R5는 함께 C1~C4알킬렌디옥시기를 나타내고, n은 1,2 또는 3이며, W는 -CH2-, >C=O 또는 >CH-OR6의 기(R6는 R3에서 정의한 원자 또는 기중의 하나를 나타내며, R3와 동일하거나 상이할 수 있다)를 나타내고, Y는 산소원자 또는 이미노(=NH)기를 나타내며, X는 할로겐 원자를 나타내고, A는 시아노기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 일반식 -COO(M)m의 기(M은 양이온을 나타내고, m은 양이온 M의 원자가의 역수를 나타낸다)를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 반응을 유기용매의 존재하에 수행하는 방법.
  3. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 가수분해함을 특징으로하는 하기 일반식(VⅡ)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00018
    상기식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자 또는 C1~C5알킬기를 나타내고, R3는 수소원자, C1~C6지방족 아실기, 지환족아실기, 방향족아실기, 복소환식아실기, 아르지방족아실기, (C1~C6알콕시)카르보닐기 또는 아르알킬옥시카르보닐기를 나타내며, R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, C1~C5알킬기 또는 C1~C5알콕시기를 나타내거나, R4및 R5는 함께 C1~C4알킬렌디옥시기를 나타내고, n은 1,2 또는 3이며, W는 -CH2-, >C=O 또는 >CH-OR6의 기(R6는 R3에서 정의한 원자 또는 기중의 하나를 나타내며, R3와 동일하거나 상이할 수 있다)를 나타내고, Y는 산소원자 또는 이미노(=NH)기를 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서, 가수분해를 용매 및 유기산 또는 무기산중에서 수행하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 화합물(VII)이 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만 -2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-(2-에틸-6-히드록시-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-(6-히드록시-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
    5-{4-2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
    5-{4-2-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸크로만-2-일)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
    5-{4-(2-(6-히드록시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸크로만-2-일)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-(6-히드록시-2,7-디메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-(6-히드록시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온,
    5-[4-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온,
    5-[4-(2-에틸-6-히드록시-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온,
    5-[4-(6-히드록시-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온,
    5-[4-(6-히드록시-2,7-디메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온,
    5-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-(6-벤조일옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-(6-부티릴옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-(2,5,7,8-테트라메틸-6-니코티노일옥시크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-티아졸리딘-2, 4-디온,
    5-[4-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2, 4-디온,
    5-[4-(6-히드록시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2-4-온,
    5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온,
    5-[4-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온,
    5-[4-(6-히드록시-2-이소부틸-5,7,8,-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-온,
    5-[4-6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
    5-[4-(6-아세톡시-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2-이미노티아졸리딘-4-디온,
    5-{4-[2-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸크로만-2-일)에톡시]벤질}-2-이미노티아졸리딘-4-온,
    5-{4-[2-(6-아세톡시-7,8-디메톡시-2,5-디메틸크로만-2-일)에톡시]벤질}-2-이미노티아졸리딘-4-온, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 하기 일반식(Ib)의 화합물을 환원시킴을 특징으로하는 하기 일반식(Id)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00019
    상기식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자 또는 C1~C5알킬기를 나타내고, R3는 수소원자, C1~C6지방족 아실기, 지환족아실기, 방향족아실기, 복소환식아실기, 아르지방족아실기, (C1~C6알콕시)카르보닐기 또는 아르알킬옥시카르보닐기를 나타내며, R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, C1~C5알킬기 또는 C1~C5알콕시기를 나타내거나, R4및 R5는 함께 C1~C4알킬렌디옥시기를 나타내고, n은 1,2 또는 3이며, Y 및 Z는 동일 또는 상이하며, 각각 산소원자 또는 이미노(=NH)기를 나타낸다.
  7. 제6항에 있어서, 환원을 보로하이드라이드에 의해 수행하는 방법.
  8. 하기 일반식(Id)의 화합물을 아실화시킴을 특징으로하는 하기 일반식(Ie)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00020
    상기식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자 또는 C1~C5알킬기를 나타내고, R3는 수소원자, C1~C6지방족 아실기, 지환족아실기, 방향족아실기, 복소환식아실기, 아르지방족아실기, (C1~C6알콕시)카르보닐기 또는 아르알킬옥시카르보닐기를 나타내며, R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, C1~C5알킬기 또는 C1~C5알콕시기를 나타내거나, R4및 R5는 함께 C1~C4알킬렌디옥시기를 나타내고, R6'는 수소원자를 제외하고 R3에서 정의한 기중 하나를 나타내며, n은 1,2 또는 3이고, Y 및 Z는 동일 또는 상이하며, 각각 산소원자 또는 이미노(=NH)기를 나타낸다.
  9. 제8항에 있어서, 아실화를 산할라이드 또는 산무수물에 의하여 수행하는 방법.
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