EA011633B1 - Таблетка замедленного высвобождения сенсибилизатора к инсулину и других антидиабетических агентов - Google Patents

Таблетка замедленного высвобождения сенсибилизатора к инсулину и других антидиабетических агентов Download PDF

Info

Publication number
EA011633B1
EA011633B1 EA200601145A EA200601145A EA011633B1 EA 011633 B1 EA011633 B1 EA 011633B1 EA 200601145 A EA200601145 A EA 200601145A EA 200601145 A EA200601145 A EA 200601145A EA 011633 B1 EA011633 B1 EA 011633B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tablet
compound
sustained release
release
matrix
Prior art date
Application number
EA200601145A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601145A1 (ru
Inventor
Карен Льюис
Никола Джейн Лиллиотт
Дональд Колин Маккензи
Винченцо Ре
Original Assignee
Смитклайн Бичам Плс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27547326&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011633(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9824867.7A external-priority patent/GB9824867D0/en
Priority claimed from GBGB9824869.3A external-priority patent/GB9824869D0/en
Priority claimed from GBGB9824866.9A external-priority patent/GB9824866D0/en
Priority claimed from GBGB9912190.7A external-priority patent/GB9912190D0/en
Priority claimed from GBGB9912191.5A external-priority patent/GB9912191D0/en
Priority claimed from GBGB9912193.1A external-priority patent/GB9912193D0/en
Application filed by Смитклайн Бичам Плс filed Critical Смитклайн Бичам Плс
Publication of EA011633B1 publication Critical patent/EA011633B1/ru
Publication of EA200601145A1 publication Critical patent/EA200601145A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к таблетке замедленного высвобождения, включающей композицию, содержащую от 2 до 12 мг 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, необязательно в форме фармацевтически приемлемого производного, от 100 до 300 мг метформина и фармацевтически приемлемый для него носитель, где замедленное высвобождение обеспечивается матрицей, выбранной из дезинтегрирующей, недезинтегрирующей или размываемой матрицы.

Description

Данное изобретение относится к новой композиции в форме таблетки, в особенности к композиции с замедленным высвобождением, и к ее применению в медицине, особенно к применению для лечения сахарного диабета, предпочтительно диабета типа 2, и состояний, связанных с сахарным диабетом.
Антигипергликемические агенты, ингибирующие альфа-глюкозидазу (или ингибиторы альфа-глюкозидазы), и бигуанидные антигипергликемические агенты (или бигуаниды) обычно используются при лечении диабета типа 2. Акарбоза, воглибоза, эмиглитат и миглитол являются примерами ингибиторов альфа-глюкозидазы. 1,1-Диметилбигуанидин (или метформин) является конкретным примером бигуанида.
Стимуляторы секреции инсулина представляют собой соединения, которые активизируют повышенную секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Хорошо известными примерами стимуляторов секреции инсулина являются сульфонилмочевины. Сульфонилмочевины действуют как гипогликемические агенты и применяются при лечении диабета типа 2. Примеры сульфонилмочевин включают глибенкламид (или глибурид), глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид и толбутамид.
Европейская патентная заявка, № публикации 0306228, относится к некоторым производным тиазолидиндиона, раскрытым как обладающие антигипергликемической и гиполипидемической активностью. Один конкретный тиазолидиндион, раскрытый в ЕР 0306228, представляет собой 5-[4-[2-(К-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (далее здесь упоминается как соединение (I)). νθ 94/05659 раскрывает некоторые соли соединения (I), включая малеат, приведенный в примере 1 указанного документа.
Соединение (I) является примером агента, относящегося к классу антигипергликемических агентов, известных как сенсибилизаторы к инсулину. В особенности, соединение (I) представляет собой тиазолидиндионовый сенсибилизатор к инсулину.
Европейские патентные заявки с №№ публикаций 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; международные патентные заявки, №№ публикаций 92/18501, 93/02079, 93/22445, и патенты США, №№ 5104888 и 5478852, также раскрывают некоторые тиазолидиндионовые сенсибилизаторы к инсулину.
Другими видами соединений, обычно распознаваемых как обладающие сенсибилизирующей к инсулину активностью, являются типичные примеры соединений, раскрытых в международных патентных заявках, опубликованных под №№ νθ 93/21166 и νθ 94/01420. Данные соединения упоминаются здесь как ациклические сенсибилизаторы к инсулину. Другие примеры ациклических сенсибилизаторов к инсулину раскрыты в патенте США № 5232945 и в международных патентных заявках, опубликованных под №№ νθ 92/03425, νθ 91/19702.
Примеры других сенсибилизаторов к инсулину раскрыты в европейской патентной заявке, № публикации 0533933, патентной заявке Японии, № публикации 05271204, и патенте США, № 5264451.
Вышеупомянутые публикации включены в данном описании в качестве ссылок.
В настоящее время показано, что некоторые фармацевтические композиции с модифицированным высвобождением создают возможность для введения разовой дневной дозы соединения (I) и другого антидиабетического агента, такого как ингибитор альфа-глюкозидазы, бигуанид или стимулятор секреции инсулина, с целью обеспечения выгодной доставки лекарственного препарата для поддержания эффективного гликемического контроля при отсутствии неблагоприятных побочных эффектов. Таким образом, считается, что модифицированное высвобождение особенно может применяться для доставки сенсибилизаторов к инсулину в сочетании с другими антидиабетическими агентами, предназначенными для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа 2 и состояний, связанных с сахарным диабетом.
Соответственно, данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, подходящую для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа 2, и состояний, связанных с сахарным диабетом, у млекопитающего, такого как человек, причем данная композиция включает: сенсибилизатор к инсулину, такой как соединение (I), и другой антидиабетический агент, такой как ингибитор альфа-глюкозидазы, бигуанид или стимулятор секреции инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель, где композиция составлена так, чтобы обеспечить модифицированное высвобождение по меньшей мере одного: или сенсибилизатора к инсулину, или другого антидиабетического агента.
В другом аспекте данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию с модифицированным высвобождением, подходящую для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа 2, и состояний, связанных с сахарным диабетом, у млекопитающего, такого как человек, причем данная композиция включает сенсибилизатор к инсулину, такой как соединение (I), и другой антидиабетический агент, такой как ингибитор альфа-глюкозидазы, бигуанид или стимулятор секреции инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель, где носитель составлен так, чтобы обеспечить модифицированное высвобождение по меньшей мере одного: или сенсибилизатора к инсулину, или другого антидиабетического агента.
Подходящим является, если высвобождение как сенсибилизатора к инсулину, так и другого антидиабетического агента является модифицированным.
Однако предусматривается, что модифицированным является только высвобождение сенсибилизатора к инсулину. Также предусматривается, что модифицированным является высвобождение только другого антидиабетического агента. Остающийся активный агент, несомненно, будет являться предметом немодифицированного высвобождения.
- 1 011633
Подходящим образом, модифицированное высвобождение является отсроченным, пульсирующим или замедленным высвобождением.
В одном аспекте модифицированное высвобождение представляет собой отсроченное высвобождение.
Отсроченное высвобождение обычно достигается в результате применения устойчивого в желудке состава, такого как энтеральный состав, такой как таблетка, покрытая полимером, устойчивым в желудке, например Еибгадй Б100-55. Другие устойчивые в желудке полимеры включают метакрилаты, ацетат фталат целлюлозы, ацетат фталат поливинила, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, особенно Лс.|иа1спе. 8ше1еис, НРМСР-НР-558.
Энтеральная покрытая таблетка может представлять собой однослойную таблетку, где активные агенты смешивают перед прессованием в таблеточную форму, или многослойную таблетку, такую как двух- или трехслойная таблетка, где каждый активный агент присутствует в отдельном слое в прессованной таблеточной форме. Отдельные слои таблетки могут быть скомпонованы так, как требуется для обеспечения модифицированного или немодифицированного высвобождения каждого активного агента.
В дальнейшем аспекте модифицированное высвобождение представляет собой замедленное высвобождение, например обеспечивающее эффективное высвобождение активных агентов в течение периода времени до 26 ч, обычно в интервале от 4 до 24 ч.
Замедленное высвобождение обычно обеспечивается путем применения матрицы для замедленного высвобождения, обычно в форме таблетки, такой как дезинтегрирующая, недезинтегрирующая или размываемая матрица.
Замедленное высвобождение, соответственно, получают путем применения таблеточного состава с недезинтегрирующей матрицей, например путем включения Еибгадй К.8 в таблетку. Альтернативно, таблеточные составы с недезинтегрирующей матрицей получают путем включения в таблетку метакрилатов, ацетатцеллюлоз, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, особенно Еибтадй Ь и КБ, СатЬоро1 971Р, НРМСР-НР-558.
Кроме того, замедленное высвобождение получают путем применения таблеточного состава с дезинтегрирующей матрицей, например путем включения в таблетку метакрилатов, метилцеллюлозы, особенно Еибгадй Б, Ме11юсе1 К4М.
Замедленное высвобождение может быть также достигнуто путем применения таблетки, покрытой полупроницаемой мембраной, например путем нанесения на таблетку метакрилатов, этилцеллюлозы, ацетатцеллюлозы, особенно Еибтадй К8, 8ите1еа§е.
Замедленное высвобождение может быть также достигнуто путем применения многослойной таблетки, где каждый активный ингредиент включен вместе с другими слоями или как отдельный слой, например, в виде матричной таблетки, обеспечивая дополнительный контроль за замедленным высвобождением одного или обоих активных агентов.
В следующем аспекте модифицированное высвобождение представляет собой пульсирующее высвобождение, например, обеспечивая до 4, например 2, импульсов активного агента в течение 24 ч.
Одной из форм пульсирующего высвобождения является сочетание немодифицированного высвобождения активного агента и отсроченного высвобождения.
Подходящее модифицированное высвобождение включает контролируемое высвобождение. Композиция данного изобретения также предусматривает сочетание пульсирующего, отсроченного и/или замедленного высвобождения для каждого активного агента, посредством чего становится возможным, например, высвобождение реагентов в разное время. Например, если композиция включает сенсибилизатор к инсулину и бигуанид, такой как метформин, композиция может быть скомпонована так, чтобы высвобождение метформина происходило в течение ночи.
Подходящим ингибитором альфа-глюкозидазы является акарбоза.
Другими подходящими ингибиторами альфа-глюкозидазы являются эмиглитат и миглитол. Другим подходящим ингибитором альфа-глюкозидазы является воглибоза.
Подходящие бигуаниды включают метформин, буформин или фенформин, особенно метформин.
Подходящие стимуляторы секреции инсулина включают сульфонилмочевины.
Подходящие сульфонилмочевины включают глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид и толбутамид. Другие сульфонилмочевины включают ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, глихидон, глисентид, глизоламид, глизоксепид, гликлопиамид и глициламид. Также включена сульфонилмочевина глипентид.
Другие подходящие стимуляторы секреции инсулина включают репаглинид. Дополнительным стимулятором секреции инсулина является натеглинид.
Предпочтительным тиазолидиндионовым сенсибилизатором к инсулину является соединение (I).
Другие подходящие тиазолидиндионовые сенсибилизаторы к инсулину включают (+)-5-[[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (или троглитазон), 5-[4-[(1-метилциклогексил)метокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или циглитазон), 5[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон) или 5-[(2-бензил-2,3дигидробензопиран)-5-илметил]тиазолидин-2,4-дион (или энглитазон).
Особым тиазолидиндионовым сенсибилизатором к инсулину является 5-[4-[2-(5-этилпиридин-2
- 2 011633 ил)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон).
Особым тиазолидиндионовым сенсибилизатором к инсулину является (+)-5-[[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (или троглитазон).
Подходящие дозировки, предпочтительно разовые дозировки, сенсибилизатора к инсулину и другого антидиабетического агента, такого как ингибитор альфа-глюкозидазы, бигуанид или стимулятор секреции инсулина, включают известные допустимые дозы данных соединений, как описывается или упоминается в справочниках, таких как ΒπίΜι апб И8 Рйагтасорое1а8, РетшфопУ Рйагтасеийса1 8сюпес5 (Маск РиЫЫппд Со.), Магйпба1е ТНе Ех!га Рйагтасорое1а (Ъопбоп, ТНе Рйагтасеийса1 Ргекк) (например, см. 31ое издание, стр. 341 и страницы, которые цитируются здесь), или в упомянутых выше публикациях.
Дозировки каждого конкретного активного агента в любой данной композиции могут по потребности варьировать в пределах интервала доз, который, как известно, является необходимым в отношении принятых дозировочных режимов данного соединения. При необходимости дозировки каждого активного ингредиента могут быть также подобраны так, чтобы учитывались благоприятные эффекты, достигающиеся в результате объединения агентов, как указано здесь.
В одном особом аспекте композиция включает от 2 до 12 мг соединения (I).
Подходящая композиция включает 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения (I).
В особенности, композиция включает от 2 до 4, от 4 до 8 или от 8 до 12 мг соединения (I).
В особенности, композиция включает от 2 до 4 мг соединения (I).
В особенности, композиция включает от 4 до 8 мг соединения (I).
В особенности, композиция включает от 8 до 12 мг соединения (I).
Предпочтительно композиция включает 2 мг соединения (I).
Предпочтительно композиция включает 4 мг соединения (I).
Предпочтительно композиция включает 8 мг соединения (I).
Подходящие разовые дозы других сенсибилизаторов к инсулину включают от 100 до 800 мг троглитазона, например 200, 400, 600 или 800 мг, или от 5 до 50 мг, включая от 10 до 40 мг, пиоглитазона, например 20, 30 или 40 мг, включая также 15, 30 и 45 мг пиоглитазона.
Как указано выше, разовые дозы дополнительных антидиабетических агентов, включая ингибитор альфа-глюкозидазы, бигуанид и стимулятор секреции инсулина, включают дозы, указанные в справочниках, упомянутых здесь, и включают дозы, приведенные ниже.
Для ингибитора альфа-глюкозидазы подходящее количество акарбозы находится в интервале от 25 до 600 мг, включая интервал от 50 до 600 мг, например 100 или 200 мг.
Для бигуанида подходящая доза метформина составляет от 100 до 3000 мг, например 250, 500, 850 или 1000 мг.
Для стимулятора секреции инсулина подходящее количество глибенкламида находится в интервале от 2,5 до 20 мг, например 10 или 20 мг; подходящее количество глипизида находится в интервале от 2,5 до 40 мг; подходящее количество гликлазида находится в интервале от 40 до 320 мг; подходящее количество толазамида находится в интервале от 100 до 1000 мг; подходящее количество толбутамида находится в интервале от 1000 до 3000 мг; подходящее количество хлорпропамида находится в интервале от 100 до 500 мг; и подходящее количество глихидона находится в интервале от 15 до 180 мг. А также подходящее количество глимепирида составляет от 1 до 6 мг и подходящее количество глипентида составляет от 2,5 до 20 мг.
Подходящее количество репаглинида находится в интервале от 0,5 до 20 мг, например 16 мг. А также подходящее количество натеглинида составляет от 90 до 360 мг, например 270 мг.
Соединения, упомянутые в данном документе, особенно тиазолидиндионы, такие как соединение (I), могут существовать в одной из нескольких таутомерных форм, все они охватываются данным изобретением как индивидуальные таутомерные формы или их смеси. Соединения, упомянутые в данном документе, могут содержать один или несколько хиральных атомов углерода и, следовательно, могут существовать в двух или более стереоизомерных формах, все они охватываются данным изобретением как индивидуальные изомеры или смеси изомеров, включая рацематы.
Следует понимать, что сенсибилизатор к инсулину, такой как соединение (I), и другой антидиабетический агент находятся в фармацевтически приемлемой форме, включая фармацевтически приемлемые производные, такие как их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и сольваты, соответствующей подходящему выбранному фармацевтически активному агенту. В некоторых случаях в данном описании названия, использующиеся для антидиабетического агента, могут относиться к конкретной фармацевтической форме подходящего активного агента. Следует понимать, что все фармацевтически приемлемые формы активных агентов сами по себе охватываются данным изобретением.
Подходящие фармацевтически приемлемые формы сенсибилизатора к инсулину и другого антидиабетического агента зависят от конкретного используемого агента, но включенными являются известные фармацевтически приемлемые формы выбранного конкретного агента. Такие производные или ссылки на них можно обнаружить в стандартных справочниках, таких как ΒπίΜι апб И8 Рйагтасорое1а8, РеттдЮпУ Рйагтасеи11са1 8с1епсе5 (Маск РиЫЫппд Со.), ТНе Ех1га Рйагтасорое1а (Ьопбоп, ТНе Рйагтасеийса1 Ргекк) (например, см. 31ое издание, стр. 341 и страницы, которые цитируются здесь), или в упомянутых выше
- 3 011633 публикациях. Например, одной из форм метформина является гидрохлорид метформина, одной из форм репаглинида является соль бензойной кислоты и одной из форм толбутамида является натриевая соль.
Подходящие фармацевтически приемлемые формы соединения (I) включают формы, описанные в ЕР 0306228 и XVО 94/05659, особенно фармацевтически приемлемые солевые или сольватные формы. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солевой формой соединения (I) является малеат. Предпочтительной фармацевтически приемлемой сольватной формой соединения (I) является гидрат. Предпочтительной формой пиоглитазона является такая, как соль хлористо-водородной кислоты.
Выбранный антигипергликемический агент, стимулятор секреции инсулина или ингибитор альфаглюкозидазы, получают в соответствии с известными методами, такие методы или ссылки на них можно найти в стандартных справочниках, таких как ΒτίΐίδΗ апб И8 Рйаттасорое1а8, К.етшд1ои'8 Рйагтасеибса1 8с1спсс5 (Маск РиЬЖЫпд Со.), Матйпба1е Тке Ехйа Ркаттасорое1а (Ьопбоп, Тке Рйаттасеибса1 Ргеж) (например, см. 31ое издание, стр. 341 и страницы, которые цитируются здесь), или в упомянутых выше публикациях.
Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемый сольват могут быть получены с помощью известных методов, например раскрытых в ЕР 0306228 и νθ 94/05659. Описания ЕР 0306228 и νθ 94/05659 включены в данное описание в качестве ссылки.
В данном описании термин состояния, связанные с диабетом включает состояния, связанные с преддиабетическим статусом, состояния, связанные непосредственно с сахарным диабетом и с осложнениями, связанными с сахарным диабетом.
В данном документе термин состояния, связанные с преддиабетическим статусом включает такие состояния, как устойчивость к инсулину, включая наследственную устойчивость к инсулину, пониженная толерантность к глюкозе и гиперинсулинемия.
Состояния, связанные непосредственно с сахарным диабетом включают гипергликемию, устойчивость к инсулину, включая приобретенную устойчивость к инсулину, и ожирение. Другие состояния, связанные непосредственно с сахарным диабетом, включают гипертензию и сердечно-сосудистое заболевание, особенно атеросклероз, и состояния, связанные с устойчивостью к инсулину. Состояния, связанные с устойчивостью к инсулину, включают синдром поликистоза яичников и стероидиндуцированную устойчивость к инсулину, а также диабет беременных.
Осложнения, связанные с сахарным диабетом включают почечную болезнь, особенно почечную болезнь, связанную с диабетом типа 2, невропатию и ретинопатию.
Почечные заболевания, связанные с диабетом типа 2, включают нефропатию, гломерулонефрит, клубочковый склероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз и конечную стадию почечной болезни.
В данном описании термин фармацевтически приемлемый охватывает применение как на человеке, так и в ветеринарии: например, термин фармацевтически приемлемый охватывает соединение, приемлемое в ветеринарии.
Для избежания неопределенности, если не определено иначе, когда в данном описании делают ссылку на скалярные количества, включая мг количества, активного соединения, такого как соединение (I), в фармацевтически приемлемой форме, то упоминаемое скалярное количество относится к самому активному соединению: например 2 мг соединения (I) в виде малеатной соли означает такое количество малеатной соли, которое предоставляет 2 мг соединения (I).
Сахарный диабет предпочтительно представляет собой диабет типа 2.
Гликемический контроль может быть охарактеризован с помощью традиционных методов, например путем измерения обычно используемого индекса гликемического контроля, такого как уровень глюкозы в плазме на голодный желудок или гликозилированного гемоглобина (НЬ А1с). Такие индексы определяют с помощью стандартной методологии, например, описанной в Тиексйет А., КтсЫепсй, Р., 8ск\те1/. теб. Х^скг. 101 (1971), 345 апб 390 апб Гтапк Р., Мопйоппд 1ке О1аЬебс Ра1еп1 \νί11ι С1усо5о1а1еб НетоДоЬш МеаыиетепЦ. С11шса1 Ргобиск 1988.
В предпочтительном аспекте дозировочный уровень каждого активного агента при применении в соответствии со способом лечения согласно данному изобретению будет меньше, чем тот, который требовался бы, исходя из чистого аддитивного эффекта при гликемическом контроле.
Существует также свидетельство того, что способ лечения согласно данному изобретению будет влиять на улучшение, связанное с немодифицированным высвобождением индивидуальных агентов, уровней конечных продуктов повышенного гликозилирования (АОЕ§), лептина и сывороточных липидов, включая общий холестерин, НОЬ-холестерин, ЬОЬ-холестерин, включая улучшение их соотношения, особенно улучшение уровней сывороточных липидов, включая общий холестерин, НОЬ-холестерин, ЬОЬ-холестерин, включая улучшение их соотношения.
Обычно композиции применяют для перорального введения. Однако они могут применяться для других способов введения, например парентерального введения, подъязычного или чрескожного введения.
В следующем аспекте данное изобретение также предоставляет способ получения фармацевтической композиции, подходящей для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа 2, и состояний, связанных с сахарным диабетом, у млекопитающих, таких как человек, данная композиция включает сенсибилизатор к инсулину, такой как соединение (I), и другой антидиабетический агент, такой как ин
- 4 011633 гибитор альфа-глюкозидазы, бигуанид или стимулятор секреции инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель для них, данный способ включает получение состава, в который входят сенсибилизатор к инсулину, другой антидиабетический агент и фармацевтически приемлемый носитель, таким образом, что создается возможность для модифицированного высвобождения по меньшей мере одного из: или сенсибилизатора к инсулину, или другого антидиабетического агента.
В следующем аспекте изобретение предоставляет способ получения фармацевтической композиции с модифицированным высвобождением, подходящей для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа 2, и состояний, связанных с сахарным диабетом, у млекопитающих, таких как человек, причем данная композиция включает сенсибилизатор к инсулину, такой как соединение (I), и другой антидиабетический агент, такой как ингибитор альфа-глюкозидазы, бигуанид или стимулятор секреции инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель для них, где данный способ включает получение состава, в который входят сенсибилизатор к инсулину, другой антидиабетический агент и фармацевтически приемлемый носитель, таким образом, что создается возможность для модифицированного высвобождения по меньшей мере одного из: или сенсибилизатора к инсулину, или другого антидиабетического агента.
Композиции, обеспечивающие модифицированное высвобождение активных агентов, получают согласно соответствующим требуемым методам, например методам, раскрытым в 8ик1атеб апб Соп1го11еб Ке1еаке Бгид БеПуегу 8ук1етк, Ебйот 1ое К. К.оЬшкоп, Уо1ите 7, риЫкйеб Ьу Магсе1 Беккег ипбег Ше Обе Бгидк апб Ше РЬагтасеибса1 8с1епсек, Соп1го11еб Бгид Бе1кегу, 2пб Ебйюп' ебйеб Ьу 1ое КоЬткоп апб Ушсе Бее, Магсе1 Беккег, 1987 апб Бгид БеПуегу 1о 1Ье 6ак1гот1екипа1 Тгас1, Ебйотк: 1.6. Нагбу, 8.8. Бтзк апб С. 6. ХУбкою а также со ссылкой на такие публикации, как Βπΐίκΐι апб и8 РЬагтасорое1ак, Кет1пд1оп'к РЬагтасеибса1 8с1епсек (Маск РиЫкЫпд Со.), Матбпбак ТЬе Ех1та РЬагтасорое1а (Бопбоп, ТЬе РЬаттасеибса1 Ргекк) (например, см. 31ое издание, стр. 341 и страницы, которые цитируются здесь) и Наггу'к С.октеЬсо1оду (Беопатб Н111 Воокк).
Предпочтительно композиции представлены в дозированной лекарственной форме. Дозированные лекарственные формы могут быть представлены в виде таблетки или капсулы и при необходимости могут содержать традиционные эксципиенты, такие как связующие агенты, наполнители, смазывающие, улучшающие скольжение, дезинтегрирующие и увлажняющие агенты.
Примеры связывающих агентов включают гуммиарабик, альгиновую кислоту, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, декстраты, декстрин, декстрозу, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, гуаровую смолу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, силикат магния алюминия, мальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиметакрилаты, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия, сорбит, крахмал, сироп, трагакант.
Примеры наполнителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, прессуемый сахар, кондитерский сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, дигидрат двухосновного фосфата кальция, двухосновный фосфат кальция, фруктозу, пальмитостеарат глицерина, глицин, гидрированное растительное масло типа 1, каолин, лактозу, маисовый крахмал, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, полиметакрилаты, хлорид калия, порошкообразную целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, хлорид натрия, сорбит, крахмал, сахарозу, сахарные шарики, тальк, трехосновный фосфат кальция, ксилит.
Примеры смазывающих агентов включают стеарат кальция, моностеарат глицерина, пальмитостеарат глицерина, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, бензоат натрия, хлорид натрия, лаурилсульфат натрия, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, тальк, стеарат цинка.
Примеры агентов, улучшающих скольжение, включают коллоидный диоксид кремния, порошкообразную целлюлозу, трисиликат магния, диоксид кремния, тальк.
Примеры дезинтегрирующих агентов включают альгиновую кислоту, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, коллоидный диоксид кремния, натриевую соль кроскармеллозы, кросповидон, гуаровую смолу, силикат магния алюминия, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полакрилин калия, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия, лаурилсульфат натрия, натриевую соль гликолят крахмала.
Примером фармацевтически приемлемого увлажняющего агента является лаурилсульфат натрия.
Как требуется, твердые композиции для перорального применения могут быть получены с помощью традиционных методов смешивания, наполнения или таблетирования. Повторяющиеся операции смешивания могут использоваться для распределения активного агента по всему объему композиций, содержащих большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются общепринятыми в данной области. Таблетки могут быть покрыты в соответствии с методами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике.
При желании, композиции могут находиться в упакованном виде и сопровождаться написанными или напечатанными инструкциями к применению.
Предполагается, что композиции данного изобретения в вышеуказанных интервалах дозировок не оказывают неблагоприятных токсикологических эффектов.
- 5 011633
Примеры, включающие сенсибилизатор к инсулину и бигуанид
Пример 1. Композиция с отсроченным высвобождением.
Отсроченное высвобождение достигают путем покрытия устойчивым в желудке полимером, Еийтадй Ы00-55, однослойных или двухслойных таблеток, включающих 4 или 8 мг соединения (I) в виде чистого свободного основания (р!Ь) и 500, предпочтительно, или 1000, или 1500 мг метформина НС1.
Энтеральное покрытие состоит из % мас/мас
ЕийгадИ. ЪЗО 0-55 (30% водная дисперсия)76,8
Триэтилцитрат7,7
Тальк А1рЬа£И 50015, 5
Пример 2. Замедленное высвобождение путем применения полупроницаемой мембраны.
Полупроницаемая мембрана состоит из % мас/мас
ЕийгадП: 195300 (30% водная дисперсия) Триэтилцитрат
Тальк
Данную мембрану наносят на однослойные или двухслойные таблетки, каждая из которых включает 4 или 8 мг соединения (I) и 500, предпочтительно, или 1000, или 1500 мг метформина НС1.
Пример 3. Замедленное высвобождение путем применения таблетки с недезинтегрирующей матрицей.
Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси:
(а) однослойная таблетка:
мг/таблетку
Соединение (I) 4 (р£Ь)
Метформин НС1 500
ЕибгадП: Σ100-55 150
Моногидрат лактозы 50
Еибгадхб КЗ порошок до 1000
(Ь) Двухслойная таблетка для обеспечения замедленного высвобождения соединения (I) и немедленного (т.е. немодифицированного) высвобождения метформина НС1. Слой А
Соединение (I)
Еибгадтб Ы00-55
Моногидрат лактозы
ЕибгадИ: КЗ порошок до
Слой В
Метформин НС1
Поливинилпирролидон
Стеарат магния до мг/таблетку (рГЬ)
150
500 мг/таблетку
500
520
Пример 4. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки со смесью Еийгадй.
Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси:
(а) однослойная таблетка:
мг/таблетку
Соединение (I) 4 (р£Ь)
Метформин НС1 500
Еибгадтб Ы00-55 74
ЕибгадтР КЗ порошок 18,5
Коллоидный диоксид кремния 2,6
Стеарат магния 3,25
Моногидрат лактозы до 650
- 6 011633 (Ь) трехслойная таблетка:
Слой А
Соединение (I)
ЕидгадП: Ы00-55
ЕиЦгадт! КЗ порошок
Коллоидный диоксид кремния
Стеарат магния
Моногидрат лактозы до
Слой В
Метформин НС1
ЕибгадтС Ы00-55
ЕидгадФЪ КЗ порошок
Слой С
Метформин НС1
Поливинилпирролидон
Стеарат магния до мг/таблетку (р£Ь)
18.5
0, 6
1.5
150 мг/таблетку
250
345 мг/таблетку
250
7.5
260
Пример 5. Замедленное высвобождение путем применения таблетки с дезинтегрирующей матрицей.
Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси в виде однослойной таблетки: мг/таблетку
Соединение (I) 4 (р£Ь)
Метформин НС1 500
ЕиЦгадП: 1,100-55 74
Ме!Ьосе1 К4М 18,5
Коллоидный диоксид кремния 2,6
Стеарат магния 3,25
Моногидрат лактозы до 650
Пример 6. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки со смесью СагЬоро1.
Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси в виде однослойной или двухслойной таблетки:
мг/таблетку
Соединение (I) 4 (р£Ь)
Метформин НС1 500
Безводный двухосновный фосфат кальция 35, 7
СагЬоро1 971Р 22, 5
СагЬоро1 974Р 7,5
Тальк 0,75
Моногидрат лактозы до 65
Пример 7. Композиция с отсроченным высвобождением.
Капсулу с содержимым в виде мультигранул получают, используя следующую смесь:
мг/капсулу
Соединение (I) 4 (р£Ь)
Метформин НС1 500
Микрокристаллическая целлюлоза до 650
Отсроченное высвобождение может быть достигнуто путем покрытия гранулированного содержимого Еибгадй Ь100-55, устойчивым в желудке полимером, как указано в примере 1.
Примеры, включающие сенсибилизатор к инсулину и стимулятор секреции инсулина
Пример 1. Композиция с отсроченным высвобождением.
Отсроченное высвобождение достигают путем покрытия устойчивым в желудке полимером, Еибгадй Ь100-55, однослойных или двухслойных таблеток, включающих 4 или 8 мг соединения (I) в виде чистого свободного основания (р!Ь) и 2,5, 10 или 20 мг глибенкламида.
- 7 011633
Энтеральное покрытие состоит из
ЕидгадИ: ЬЗО 0-55 (30% водная дисперсия)
Триэтилцитрат
Тальк А1рЬа£11 500 % мас/мас
76,8
7,7
15,5
Пример 2. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки (однослойной).
Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси в виде однослойной таблетки: мг/таблетку
Соединение (I) 8 (р£Ь)
Глиб е н кл амид 10
ЕибгадхБ Ы00-55 150
Моногидрат лактозы 50
ЕийгадтЪ КЗ порошок до 500
Пример 3. Замедленное высвобождение и немодифицированное высвобождение путем применения матричной таблетки (двухслойной).
Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси в виде двухслойной таблетки для обеспечения замедленного высвобождения соединения (I) и немедленного (т.е. немодифицированного) высвобождения глибенкламида:
Слой А мг/таблетку
Соединение (I) 8 (р£Ь)
ЕибгадИ: 1,100-55 150
Моногидрат лактозы 50
Еи6гад1£ КЗ порошок до 500
Слой В мг/таблетку
Глибенкламид 10
Поливинилпирролидон 12,5
Натриевая соль гликолят крахмала 10
Моногидрат лактозы до 250
Пример 4. Замедленное высвобождение путем применения полупроницаемой мембраны.
Полупроницаемая мембрана состоит из % мас/мас
ЕидгадИ: Κ330Ω (30% водная дисперсия)
Триэтилцитрат
Тальк
Данную мембрану наносят на однослойные или многослойные таблетки, каждая из которых включает 4 или 8 мг соединения (I) и 2,5, 10 (предпочтительно) или 20 мг глибенкламида.
Пример 5. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки со смесью Еибгадй.
Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси:
(а) однослойная таблетка:
мг/таблетку
Соединение (I) 8 (р£Ь)
Глибенкламид10
ЕибгаддЕ Ы00-55 74
Еис1гад1Е КЗ порошок 18,5
Коллоидный диоксид кремния 0, 6
Стеарат магния1,5
Моногидрат лактозы до150
- 8 011633 (Ь) двухслойная таблетка:
Слой А
Соединение (I)
ЕсМгаддЛ Ы00-55
ЕидгаддЛ КЗ порошок
Коллоидный диоксид кремния
Стеарат магния
Моногидрат лактозы до
Слой В
Глибенкламид
ЕийгадП: Ш00-55
ЕийгадГЪ КЗ порошок
Коллоидный диоксид кремния
Стеарат магния
Моногидрат лактозы до мг/таблетку (р£Ь)
18.5
0,6
1.5
150 мг/таблетку
18.5
0, 6
1.5
150
Пример 6. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки со смесью СагЬоро1.
Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси в виде однослойной или двухслойной таблетки:
мг/таблетку
Соединение (I) 8 (р£Ь)
Глибенкламид 10
Безводный двухосновный фосфат кальция 35,7
СагЬоро1 971Р 22,5
СагЬоро1 974Р 7,5
Тальк 0,75
Моногидрат лактозы до 150
Пример 7. Композиция с отсроченным высвобождением.
Капсулу с содержимым в виде мультигранул получают, используя следующую смесь:
мг/капсулу (р£Ь)
Соединение (I) Глибенкламид
Микрокристаллическая целлюлоза
Моногидрат лактозы до
133, 5
267
Отсроченное высвобождение может быть достигнуто путем покрытия гранулированного содержимого Еийгадй Ь100-55, устойчивым в желудке полимером, как указано в примере 1.
Примеры, включающие сенсибилизатор к инсулину и ингибитор альфа-глюкозидазы
Пример 1. Композиция с отсроченным высвобождением.
Отсроченное высвобождение достигают путем покрытия устойчивым в желудке полимером, Еийгадй Ь100-55, однослойных или двухслойных таблеток, включающих 4 или 8 мг соединения (I) в виде чистого свободного основания (р!Ь) и 100 мг акарбозы.
Энтеральное покрытие состоит из % мас/мас
Еийгадгк ЬЗО β-55 (30% водная дисперсия)76,8
Триэтилцитрат7,7
Тальк А1рИа£И 50015,5
- 9 011633
Пример 2. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки.
Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси:
(а) однослойная таблетка:
мг/таблетку
Соединение (I) 8 (р£Ь)
Акарбоза 100
Еис1гад1Л Ы0О-55 150
Моногидрат лактозы 50
ЕидгадИ КЗ порошок до 600
(Ь) двухслойная таблетка для обеспечения замедленного высвобождения соединения (I) и немодифицированного (т.е. немедленного) высвобождения акарбозы:
Слой А
Соединение (I)
ЕибгадИ Ы00-55
Моногидрат лактозы
Еис1гад1к КЗ порошок до
Слой В
Акарбоза
Микрокристаллическая целлюлоза
Крахмал мг/таблетку (р£Ь)
150
500 мг/таблетку
100
134
12,5
Коллоидный диоксид кремния 1,25
Стеарат магния до 250
Пример 3. Замедленное высвобождение путем применения полупроницаемой мембраны.
Полупроницаемая мембрана состоит из % мае/мае
Еибгадтб Κ330ϋ (30% водная дисперсия)
Триэтилцитрат
Тальк
Данную мембрану наносят на однослойные или многослойные таблетки, каждая из которых включает 4 или 8 мг соединения (I) (р!Ь) и 100 мг акарбозы.
Пример 4. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки со смесью Еибтадй. Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси:
(а) однослойная таблетка:
мг/таблетку
Соединение (I) 8 (р£Ь)
Акарбоза 100
ЕибгадтЕ Ы00-55 74
ЕибгадтГ КЗ порошок 18,5
Коллоидный диоксид кремния 1
Стеарат магния 2,5
Моногидрат лактозы до 250
- 10 011633 (Ь) двухслойная таблетка:
Слой А
Соединение (I)
ЕибгадИ: Ы00-55
ЕийгадлЛ КЗ порошок
Коллоидный диоксид кремния
Стеарат магния
Моногидрат лактозы до
Слой В
Акарбоза
Еис1гад1Ъ ЬЮО-55
Еибгаддб КЗ порошок
Коллоидный диоксид кремния
Стеарат магния
Моногидрат лактозы до мг/таблетку (р£Ь)
18.5
0,6
1.5
150 мг/таблетку
100
18.5
0, 6
1.5
250
Пример 5. Замедленное высвобождение путем применения таблетки с дезинтегрирующей матрицей.
Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси в виде однослойной таблетки:
мг/таблетку
Соединение (I) 8 (р£Ь)
Акарбоза 100
Еидгаддб Ы00-55 74
Меб1юсе1 К4М 18,5
Коллоидный диоксид кремния 1
Стеарат магния 2,5
Моногидрат лактозы до 250
Пример 6. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки со смесью СагЬоро1.
Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси в виде однослойной или двухслойной таблетки:
мг/таблетку
Моногидрат лактозы до
Пример 7. Композиция с отсроченным высвобождением.
Капсулу с содержимым в виде мультигранул получают, используя следующую смесь:
мг/капсулу (р£Ь)
100
Соединение (I)
Акарбоза
Микрокристаллическая целлюлоза
Моногидрат лактозы до
133, 5
267
Отсроченное высвобождение может быть достигнуто путем покрытия гранулированного содержимого Еийгадй Ь100-55 устойчивым в желудке полимером, как указано в примере 1.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Таблетка замедленного высвобождения, включающая композицию, содержащую от 2 до 12 мг 5[4-[2-(И-метил-И-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, от 100 до 3000 мг метформина, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый для него носитель, где замедленное высвобождение обеспечивается матрицей, выбранной из дезинтегрирующей, недезинтегрирующей или размываемой матрицы.
  2. 2. Таблетка замедленного высвобождения по п.1, включающая дезинтегрирующую матрицу.
  3. 3. Таблетка замедленного высвобождения по п.2, где дезинтегрирующая матрица образуется путем включения в таблетку метакрилатов или метилцеллюлозы.
  4. 4. Таблетка замедленного высвобождения по п.3, где дезинтегрирующая матрица образуется путем включения в таблетку Еибгадй Ь или Мс11юес1 К4М.
  5. 5. Таблетка замедленного высвобождения по п.1, включающая недезинтегрирующую матрицу.
  6. 6. Таблетка замедленного высвобождения по п.5, где недезинтегрирующая матрица образуется путем включения в таблетку метакрилатов, ацетатцеллюлоз, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.
  7. 7. Таблетка замедленного высвобождения по п.6, где недезинтегрирующая матрица образуется путем включения в таблетку Еибгадй Ь и ЯЬ, СагЬоро1 971Р или НРМСР-НР-558.
  8. 8. Таблетка замедленного высвобождения по любому из предшествующих пунктов, где таблетка представляет собой многослойную таблетку.
  9. 9. Таблетка замедленного высвобождения по п.8, где оба активных агента объединены или каждый из них представлен в виде отдельного слоя.
  10. 10. Таблетка замедленного высвобождения по любому из предшествующих пунктов, где 5-[4-[2-(Νметил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион представлен в форме малеатной соли.
EA200601145A 1998-11-12 1999-11-08 Таблетка замедленного высвобождения сенсибилизатора к инсулину и других антидиабетических агентов EA200601145A1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9824867.7A GB9824867D0 (en) 1998-11-12 1998-11-12 Novel composition and use
GBGB9824869.3A GB9824869D0 (en) 1998-11-12 1998-11-12 Novel composition and use
GBGB9824866.9A GB9824866D0 (en) 1998-11-12 1998-11-12 Novel composition and use
GBGB9912190.7A GB9912190D0 (en) 1999-05-25 1999-05-25 Novel composition and use
GBGB9912191.5A GB9912191D0 (en) 1999-05-25 1999-05-25 Novel composition and use
GBGB9912193.1A GB9912193D0 (en) 1999-05-25 1999-05-25 Novel composition and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA011633B1 true EA011633B1 (ru) 2009-04-28
EA200601145A1 EA200601145A1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=27547326

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100541A EA007610B1 (ru) 1998-11-12 1999-11-08 Таблетка с энтеропокрытием, обеспечивающая отсроченное высвобождение
EA200601145A EA200601145A1 (ru) 1998-11-12 1999-11-08 Таблетка замедленного высвобождения сенсибилизатора к инсулину и других антидиабетических агентов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100541A EA007610B1 (ru) 1998-11-12 1999-11-08 Таблетка с энтеропокрытием, обеспечивающая отсроченное высвобождение

Country Status (36)

Country Link
EP (3) EP1131070B1 (ru)
JP (1) JP2002529504A (ru)
KR (1) KR100643833B1 (ru)
CN (1) CN1230162C (ru)
AR (1) AR024228A1 (ru)
AT (1) ATE406889T1 (ru)
AU (1) AU768994B2 (ru)
BG (2) BG109852A (ru)
BR (1) BR9915285A (ru)
CA (1) CA2351058A1 (ru)
CY (1) CY1108587T1 (ru)
CZ (1) CZ20011629A3 (ru)
DE (1) DE69939485D1 (ru)
DK (1) DK1131070T3 (ru)
DZ (1) DZ2936A1 (ru)
EA (2) EA007610B1 (ru)
ES (1) ES2312221T3 (ru)
HK (1) HK1040910B (ru)
HR (1) HRP20010343B1 (ru)
HU (1) HUP0104303A3 (ru)
ID (1) ID28783A (ru)
IL (2) IL143002A0 (ru)
MY (1) MY124695A (ru)
NO (1) NO20012303L (ru)
NZ (1) NZ511614A (ru)
OA (1) OA11677A (ru)
PE (1) PE20001238A1 (ru)
PL (1) PL347634A1 (ru)
PT (1) PT1131070E (ru)
SI (1) SI1131070T1 (ru)
SK (1) SK287038B6 (ru)
TR (1) TR200101333T2 (ru)
TW (2) TWI251487B (ru)
UY (1) UY25799A1 (ru)
WO (1) WO2000028989A1 (ru)
YU (1) YU37301A (ru)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6099862A (en) * 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
AR030920A1 (es) 1999-11-16 2003-09-03 Smithkline Beecham Plc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus y condiciones asociadas con la diabetes mellitus, y procedimientos para preparar dichas composiciones
SG149676A1 (en) * 1999-12-23 2009-02-27 Novartis Ag Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
AU2007201729B2 (en) * 1999-12-23 2010-02-25 Novartis Ag Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
US6761901B1 (en) 2000-05-02 2004-07-13 Enzrel Inc. Liposome drug delivery
FR2811227A1 (fr) * 2000-07-07 2002-01-11 Philippe Maincent Vecteurs particulaires destines a ameliorer l'absorption orale de principes actifs
US8257744B2 (en) * 2000-07-07 2012-09-04 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Pharmaceutical forms for the release of active compounds
US6790459B1 (en) 2000-11-03 2004-09-14 Andrx Labs, Llc Methods for treating diabetes via administration of controlled release metformin
WO2002036100A1 (en) * 2000-11-03 2002-05-10 Andrx Corporation Controlled release metformin compositions
US6866866B1 (en) * 2000-11-03 2005-03-15 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
FR2816840B1 (fr) * 2000-11-17 2004-04-09 Flamel Tech Sa Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
US7964216B2 (en) 2001-01-12 2011-06-21 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Spaced drug delivery system
EP1372614A4 (en) * 2001-03-16 2007-10-31 Andrx Pharmaceuticals Llc SULPHONYL UREA FORMULATION WITH CONTROLLED RELEASE
FR2822069B1 (fr) * 2001-03-19 2003-06-20 Lipha Composition pharmaceutique comprenant un compose stimulant la secretion d'insuline et un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour la preparation de medicamments destines a traiter le diabete
EP1392250A2 (en) * 2001-06-08 2004-03-03 Endo Pharmaceuticals Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
EP1429740A4 (en) * 2001-07-10 2005-01-26 Kos Life Sciences Inc CORE FORMULATION WITH TROGLITAZONE AND A BIGUANIDE
GB0127805D0 (en) * 2001-11-20 2002-01-09 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
US7183321B2 (en) * 2001-12-17 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Antidiabetic formulation and method
AU2003210477A1 (en) 2002-01-09 2003-07-30 Enzrel, Inc. Liposome drug delivery of polycyclic, aromatic, antioxidant or anti-inflammatory compounds
MY139719A (en) * 2002-02-12 2009-10-30 Glaxo Group Ltd Oral dosage form for controlled drug release
WO2003084518A2 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Flamel Technologies Suspension orale de microcapsules de principes actifs
EP1515701B1 (en) * 2002-06-17 2014-09-17 Inventia Healthcare Private Limited Process for the manufacture of multilayer tablet compositions comprising thiazolidinedione and biguanide
US9060941B2 (en) 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
UA80991C2 (en) * 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
CA2514879C (en) * 2003-01-03 2014-09-16 Shire Laboratories Inc. Two or more enteric materials to regulate drug release
CA2514539C (en) 2003-01-29 2012-03-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing coated preparation
TW200517127A (en) * 2003-08-07 2005-06-01 Sb Pharmco Inc Novel composition
GB0318824D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Glaxo Group Ltd Novel composition
GB0320522D0 (en) * 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
WO2005041962A1 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
US8263121B2 (en) 2004-04-14 2012-09-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
JP2007534704A (ja) * 2004-04-29 2007-11-29 美時化学製薬股▲ふん▼有限公司 経口徐放性錠剤組成物およびその製造方法
CN1327840C (zh) * 2004-06-08 2007-07-25 天津药物研究院 一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用
GB0502475D0 (en) * 2005-02-07 2005-03-16 Sb Pharmco Inc Novel compositions
KR100657785B1 (ko) * 2005-02-19 2007-04-16 한국유나이티드제약 주식회사 글리메피리드, 메트포르민 및 은행엽엑스를 함유하는 약학적 조성물
US20060222709A1 (en) * 2005-03-18 2006-10-05 Agi Therapeutics Research Ltd. Metformin methods and formulations for treating chronic constipation
MXPA05010977A (es) * 2005-10-12 2007-04-11 Abdala Leopoldo Espinosa Composiciones farmaceuticas que comprenden sustancias antidiabeticas combinadas para su uso en diabetes mellitus.
MXPA05014092A (es) * 2005-12-20 2007-06-20 Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala Composiciones farmaceuticas que comprenden sustancias derivadas de la tiazolidinedionas combinadas con una biguanida para su uso en diabetes mellitus tipo 2.
UA91729C2 (ru) 2005-12-22 2010-08-25 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердая форма лекарственного препарата
WO2008026668A1 (fr) * 2006-08-31 2008-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Composition médicale contenant un agent d'amélioration de la résistance à l'insuline
KR100812538B1 (ko) * 2006-10-23 2008-03-11 한올제약주식회사 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제
CA2673111A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Schering Corporation Ph sensitive matrix formulation
EP2144599B1 (en) * 2007-03-02 2010-08-04 Farnam Companies, Inc. Sustained release pellets comprising wax-like material
WO2009017383A2 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Handok Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained-release formulation comprising metformin acid salt
JP5596545B2 (ja) 2007-09-10 2014-09-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｓｇｌｔの阻害物質として有用な化合物の製造方法
US8802156B2 (en) 2007-11-14 2014-08-12 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Pharmaceutical forms for the release of active compounds
CN101548961B (zh) * 2008-04-03 2011-05-04 单宝华 一种治疗糖尿病及肥胖症的口服胶囊制剂
WO2010026467A2 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release dosage form of high solubility active ingredient
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
KR101189639B1 (ko) * 2008-12-15 2012-10-12 씨제이제일제당 (주) 메트포르민 및 α-글리코시다제 억제제를 포함하는 경구 제제 및 그 제조방법
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
US9174971B2 (en) 2009-10-14 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
KR101931209B1 (ko) 2010-05-11 2018-12-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. Sglt의 억제제로서 1-(베타-d-글루코피라노실)-2-티에닐-메틸벤젠 유도체를 포함하는 약학 제형
TWI541030B (zh) * 2010-07-06 2016-07-11 健生藥品公司 用於糖尿病協同治療之調配物
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
HUE051738T2 (hu) 2011-01-07 2021-03-29 Anji Pharma Us Llc Kemoszenzoros receptorligandum-alapú terápiák
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
WO2013103384A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-11 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
AU2012241897C1 (en) 2011-04-13 2017-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
BR112014016810A8 (pt) * 2012-01-06 2017-07-04 Elcelyx Therapeutics Inc composições e métodos para tratamento de distúrbios metabólicos
CN102631332A (zh) * 2012-04-28 2012-08-15 邹立兴 一种伏格列波糖片剂及其制备方法
KR101409330B1 (ko) * 2012-05-11 2014-06-18 안국약품 주식회사 복용순응도가 향상된 서방성 당뇨병 치료용 복합제제 및 이의 제조방법
EP2958548A1 (en) * 2013-02-19 2015-12-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A production process for gliclazide formulations
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
CN105963280B (zh) * 2016-06-30 2018-11-06 合肥华方医药科技有限公司 一种伏格列波糖口腔速溶膜及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2066553C1 (ru) * 1991-01-25 1996-09-20 Стерлинг Уинтроп Инк. Частицы лекарственного вещества, способ их получения, стабильная дисперсия, средство, содержащее лекарственное вещество в виде частиц
RU2071783C1 (ru) * 1993-09-07 1997-01-20 Ессентукский центральный военный санаторий Способ получения средства для лечения сахарного диабета
RU2093147C1 (ru) * 1988-08-30 1997-10-20 Пфайзер Инк. Изделия для пролонгированного выделения одного или нескольких фармацевтически активных веществ
RU2114617C1 (ru) * 1996-09-27 1998-07-10 Юрий Георгиевич Каминский Антидиабетическое средство на основе янтарной кислоты

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5697277A (en) 1980-01-07 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
US4538469A (en) * 1983-07-29 1985-09-03 Panametrics, Inc. Integrated threshold arming method and apparatus
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4582839A (en) 1984-03-21 1986-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,4-thiazolidinediones
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
DK173350B1 (da) 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
JPH06779B2 (ja) 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
US4812570A (en) 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
SG59988A1 (en) 1987-09-04 1999-02-22 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US4791125A (en) 1987-12-02 1988-12-13 Pfizer Inc. Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
US5061717A (en) 1988-03-08 1991-10-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1989008651A1 (en) 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
WO1991007107A1 (en) 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
JP2630016B2 (ja) * 1990-05-21 1997-07-16 ヤマハ株式会社 吹奏感付加器を有する電子管楽器
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
AU650465B2 (en) 1990-07-03 1994-06-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bisheterocyclic compound
DE69106714T2 (de) 1990-08-23 1995-05-11 Pfizer Hypoglykämische hydroxyharnstoffderivate.
JPH04210683A (ja) 1990-12-06 1992-07-31 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
US5183823A (en) 1991-04-11 1993-02-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
SK109993A3 (en) 1991-04-11 1994-12-07 Upjohn Co Thiazolidinedione derivatives producing and use thereof
US5502078A (en) * 1991-05-28 1996-03-26 Zeneca Limited Chemical compounds
TW222626B (ru) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH05271204A (ja) 1992-03-26 1993-10-19 Japan Tobacco Inc 新規なトリアジン誘導体
US5264451A (en) 1992-04-07 1993-11-23 American Home Products Corporation Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones
AU3959193A (en) 1992-04-10 1993-11-18 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds and their use in the treatment of type II-diabetes
WO1993022445A1 (en) 1992-05-05 1993-11-11 The Upjohn Company A process for producing pioglitazone metabolite
PL176885B1 (pl) 1992-07-03 1999-08-31 Smithkline Beecham Plc Kompozycja farmaceutyczna
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
GB9218830D0 (en) 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5478852C1 (en) 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
DE4432757A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
GB9619757D0 (en) * 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
IL132032A0 (en) * 1997-03-24 2001-03-19 Galderma Res & Dev Retinoid related molecules for the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2093147C1 (ru) * 1988-08-30 1997-10-20 Пфайзер Инк. Изделия для пролонгированного выделения одного или нескольких фармацевтически активных веществ
RU2066553C1 (ru) * 1991-01-25 1996-09-20 Стерлинг Уинтроп Инк. Частицы лекарственного вещества, способ их получения, стабильная дисперсия, средство, содержащее лекарственное вещество в виде частиц
RU2071783C1 (ru) * 1993-09-07 1997-01-20 Ессентукский центральный военный санаторий Способ получения средства для лечения сахарного диабета
RU2114617C1 (ru) * 1996-09-27 1998-07-10 Юрий Георгиевич Каминский Антидиабетическое средство на основе янтарной кислоты

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GRAM J. et al. "Effects of an oral antidiabetic drug (gliclazide) on inhibition of coagulation and fibrinolysis studied in insulin-treated diabetic patients (type I)". Fibrinolysis, Vol. 3, Issue 3, July 1989, p. 153-158 *
LEFEBVRE A.M. et al. "Regulation of lipoprotein metabolism by thiazolidinediones occurs through a distinct but complementary mechanism relative to fibrates". Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997 Sep; 17(9): 1756-64 *
NIWA T. et al. "Preparations of biodegradable nanospheres of water-soluble and insoluble drugs with D,L-lactide/glycolide copolymer by a novel spontaneous emulsification solvent diffusion method, and the drug release behavior". Jourlan of Controlled Release, Vol. 25, Issues 1-2, 27 May 1993, p. 89-98 *
ROBERT R. et al. "Type 2 diabetes care: the role of insulin-sensitizing agents and practical implications for cardiovascular disease prevention". The American Journal of Medicine, Vol. 105, Issue 1, Supplement 1, 6 July 1998, p. 20S-26S *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69939485D1 (de) 2008-10-16
SK6442001A3 (en) 2001-12-03
OA11677A (en) 2005-01-12
SI1131070T1 (sl) 2008-12-31
UY25799A1 (es) 2000-12-29
PT1131070E (pt) 2008-11-19
EP1992337A1 (en) 2008-11-19
ID28783A (id) 2001-07-05
ES2312221T3 (es) 2009-02-16
BG65351B1 (bg) 2008-03-31
MY124695A (en) 2006-06-30
BG109852A (bg) 2008-11-28
CN1230162C (zh) 2005-12-07
EP1813273A1 (en) 2007-08-01
IL143002A (en) 2007-02-11
TWI251487B (en) 2006-03-21
HK1040910A1 (en) 2002-06-28
HUP0104303A3 (en) 2003-12-29
NZ511614A (en) 2003-12-19
NO20012303D0 (no) 2001-05-10
TR200101333T2 (tr) 2001-10-22
SK287038B6 (sk) 2009-10-07
TW592694B (en) 2004-06-21
NO20012303L (no) 2001-07-04
AU768994B2 (en) 2004-01-15
CY1108587T1 (el) 2014-04-09
EP1131070B1 (en) 2008-09-03
HK1040910B (zh) 2009-06-26
KR20010080419A (ko) 2001-08-22
BG105568A (en) 2002-01-31
CN1348369A (zh) 2002-05-08
KR100643833B1 (ko) 2006-11-10
PL347634A1 (en) 2002-04-22
EA200601145A1 (ru) 2009-04-28
IL143002A0 (en) 2002-04-21
DK1131070T3 (da) 2008-11-17
EA007610B1 (ru) 2006-12-29
PE20001238A1 (es) 2001-01-11
JP2002529504A (ja) 2002-09-10
EP1131070A1 (en) 2001-09-12
TW200418453A (en) 2004-10-01
AU3033800A (en) 2000-06-05
HUP0104303A2 (hu) 2002-03-28
YU37301A (sh) 2005-06-10
ATE406889T1 (de) 2008-09-15
AR024228A1 (es) 2002-09-25
CZ20011629A3 (cs) 2001-12-12
DZ2936A1 (fr) 2004-03-15
EA200100541A1 (ru) 2001-10-22
HRP20010343B1 (en) 2010-11-30
BR9915285A (pt) 2001-08-07
WO2000028989A1 (en) 2000-05-25
HRP20010343A2 (en) 2002-06-30
CA2351058A1 (en) 2000-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011633B1 (ru) Таблетка замедленного высвобождения сенсибилизатора к инсулину и других антидиабетических агентов
US20080014266A1 (en) Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
EA003144B1 (ru) Способ лечения диабета тиазолидиндионом и метформином
CA2388846A1 (en) Novel composition and use
KR100671918B1 (ko) 티아졸리딘디온, 인슐린 분비촉진제 및 디구아니드를사용한 당뇨병의 치료
KR100732599B1 (ko) 조절 방출형 인슐린 감작제용 제약 조성물
JP2005247865A (ja) チアゾリジンジオンおよびスルホニル尿素を用いる糖尿病の治療
SK286028B6 (sk) Farmaceutický prostriedok a jeho použitie
UA73927C2 (en) Pharmaceutical composition of thiasolidindion and metformin providing for pulsating or delayed release for one of ingredients
HRP20010344A2 (en) Novel method of treatment
AU2757202A (en) Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
ZA200103843B (en) Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent.
AU2008203540A1 (en) Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
AU2005200704A1 (en) Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
CZ2000174A3 (cs) Farmaceutický prostředek proti diabetů mellitus a stavům s ním spojeným
UA73928C2 (en) Pharmaceutical composition for modified release of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]thiazolydin-2,4-dione and method for its manufacture
MXPA00000631A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
MXPA00000633A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU