ES2312221T3 - Composicion farmaceutica para liberacion modificada de un sensibilizador de insulina y metformina. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica adecuada para administrarla una vez al día, composición que comprende: (a) 2 mg a 12 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona, opcionalmente en forma de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; (b) 100 mg a 3000 mg de metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; donde la composición está configurada para proporcionar liberación sostenida de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona, siendo proporcionada dicha liberación sostenida por una matriz de liberación sostenida seleccionada de matrices que se disgregan, matrices que no se disgregan y matrices que se erosionan.
Description
Composición farmacéutica para liberación
modificada de un sensibilizador de insulina y metformina.
Esta invención se refiere a una nueva
composición, en particular a una composición de liberación
modificada y su uso en medicina, especialmente su uso para el
tratamiento de diabetes mellitus, preferiblemente diabetes de tipo
2, y condiciones asociadas con diabetes mellitus.
Los agentes antihiperglucemiantes inhibidores de
alfa-glucosidasa (o inhibidores de
alfa-glucosidasa) y los agentes
antihiperglucemiantes biguanídicos (o biguanidas) se utilizan
corrientemente en el tratamiento de diabetes de tipo 2. Acarbosa,
voglibosa, emiglitato y miglitol son ejemplos de inhibidores de
alfa-glucosidasa.
1,1-Dimetilbiguanida (o metformina) es un ejemplo
particular de una biguanida.
Los secretagogos de insulina son compuestos que
estimulan la secreción incrementada de insulina por las células
beta pancreáticas. Las sulfonilureas son ejemplos bien conocidos de
secretagogos de insulina. Las sulfonilureas actúan como agentes
hipoglucemiantes y se utilizan en el tratamiento de diabetes de tipo
2. Los ejemplos de sulfonilureas incluyen glibenclamida (o
gliburida), glipizida, gliclazida, glimepirida, tolazamida y
tolbutamida.
La memoria de la Solicitud de Patente Europea
con el número de publicación 0.306.228 se refiere a ciertos
derivados de tiazolidinadiona descritos como poseedores de actividad
antihiperglucemiante e hipolipidémica. Una tiazolidindiona
particular descrita en la memoria de la Patente EP 0306228 es
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(en lo sucesivo "Compuesto (I)"). La memoria de la Patente
WO94/05659 describe ciertas sales de Compuesto (I), incluyendo la
sal de maleato en el Ejemplo 1 de la misma.
El Compuesto (I) es un ejemplo de una clase de
agentes anti-hiperglucemiantes conocidos como
"sensibilizadores de insulina". En particular, el Compuesto (I)
es un sensibilizador de insulina tiazolidinadiónico.
Las memorias de las Solicitudes de Patente
Europea con los números de publicación: 00082203, 0139421, 0032128,
0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189,
0332331, 0332332, 0528734, 0508740; memorias de las Solicitudes de
Patentes Internacionales con los números de publicación 92/18501,
93/02079, 93/22445 y memorias de las Patentes de los EE.UU. números
5104888 y 5478852 también describen ciertos sensibilizadores de
insulina tiazolidinadiónicos.
Otra serie de compuestos generalmente
reconocidos como poseedores de actividad como sensibilizadores de
insulina son aquellos tipificados por los compuestos descritos en
las memorias de las Solicitudes de Patentes Internacionales con los
números de publicación WO93/21166 y WO94/01420. Estos compuestos se
denominan aquí "sensibilizadores de insulina acíclicos". Otros
ejemplos de sensibilizadores de insulina acíclicos son los descritos
en la memoria de la Patente de los EE.UU número 5232945 y memorias
de Solicitudes de Patentes Internacionales con los números de
publicación WO92/03425 y WO91/19702.
Ejemplos de otros sensibilizadores de insulina
son aquellos descritos en la memoria de la Solicitud de Patente
Europea con el número de publicación 0533933, memoria de Solicitud
de Patente Japonesa con el número de publicación 05271204 y memoria
de Patente de los EE.UU. número 5264451.
Se indica ahora que ciertas composiciones
farmacéuticas de liberación modificada permiten la administración
de una sola dosis diaria de Compuesto (I) y otro agente
antidiabético, tal como un inhibidor de
alfa-glucosidasa, una biguanida o un secretagogo de
insulina, para proporcionar un aporte ventajoso de fármaco para
mantener un control eficaz de la glucemia sin observar efectos
secundarios adversos. Por lo tanto, se considera que dicha
liberación modificada es particularmente útil para el aporte de
sensibilizadores de insulina en combinación con otros agentes
antidiabéticos para el tratamiento de diabetes mellitus,
especialmente diabetes de tipo 2 y condiciones asociadas con
diabetes mellitus.
Por consiguiente, la invención proporciona una
composición farmacéutica adecuada para administrarla una vez al
día, composición que comprende:
- (a)
- 2 mg a 12 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona, opcionalmente en forma de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma;
- (b)
- 100 mg a 3000 mg de metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y
- (c)
- un vehículo farmacéuticamente aceptable;
donde la composición está
configurada para proporcionar liberación sostenida de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
y metformina, siendo proporcionada dicha liberación sostenida por
una matriz de liberación sostenida seleccionada de matrices que se
disgregan, matrices que no se disgregan y matrices que se
erosionan.
\newpage
En un aspecto adicional, la invención
proporciona un procedimiento para preparar una composición
farmacéutica según la reivindicación 1, cuyo procedimiento
comprende formular
[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, metformina o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el vehículo
farmacéuticamente aceptable para permitir liberación sostenida de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
y metformina.
La liberación sostenida puede proporcionar una
liberación eficaz de agentes activos a lo largo de un período de
tiempo de hasta 26 horas, típicamente en el intervalo de 4 a 24
horas.
Típicamente se proporciona liberación sostenida
por el uso de una matriz de liberación sostenida, habitualmente en
forma de comprimido, tal como matrices que se disgregan, que no se
disgregan o que se erosionan.
La liberación sostenida se obtiene adecuadamente
por el uso de una formulación de comprimido con matriz que no se
disgrega, por ejemplo incorporando Eudragit RS en el comprimido. Se
proporcionan formulaciones alternativas de comprimidos con matriz
que no se disgrega incorporando metacrilatos, acetatos de celulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, a partir Eudragit L y RL,
Carbopol 971 P, HPMC-HP-55S en el
comprimido.
La liberación sostenida se obtiene además por el
uso de una formulación de comprimido con matriz que se disgrega,
por ejemplo incorporando metacrilatos, metilcelulosa, en particular
Eudragit L, Methocel K4M en el comprimido.
También se puede producir liberación sostenida
utilizando un comprimido revestido con una membrana
semi-permeable, por ejemplo aplicando metacrilatos,
etilcelulosa, acetato de celulosa, en particular, Eudragit RS,
Surelease al comprimido.
También se puede producir liberación sostenida
utilizando un comprimido de capas múltiples, donde cada ingrediente
activo se formula conjuntamente o como una capa separada, por
ejemplo como un comprimido con matriz, proporcionando las otras
capas control adicional para la liberación sostenida de uno
cualquiera o ambos agentes activos.
Las dosis adecuadas, preferiblemente dosis
unitarias, de Compuesto (I) y metformina, incluyen las dosis
permisibles conocidas para estos compuestos que se describen o
citan como referencias en libros de referencia tales como las
Farmacopeas Británicas y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical
Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia
(London, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo véase la 31ª
edición, página 341 y las páginas citadas en ella) o las
publicaciones mencionadas anteriormente.
Si se requiere, las dosis de cada agente activo
particular en cualquier composición dada pueden fluctuar dentro de
un intervalo de dosis conocidas que se requieren en relación con
regímenes de dosificación aceptados para ese compuesto. Las
dosificaciones de cada agente activo también se pueden adaptar según
se requiera para tener en cuenta los efectos ventajosos de combinar
los agentes que se han mencionado aquí.
Adecuadamente la composición comprende 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 mg de Compuesto (I).
Particularmente, la composición comprende 2 a 4,
4 a 8 u 8 a 12 mg de Compuesto (I).
Particularmente, la composición comprende 2 a 4
mg de Compuesto (I).
Particularmente, la composición comprende 4 a 8
mg de Compuesto (I).
Particularmente, la composición comprende 8 a 12
mg de Compuesto (I).
Preferiblemente, la composición comprende 2 mg
de Compuesto (I).
Preferiblemente, la composición comprende 4 mg
de Compuesto (I).
Preferiblemente, la composición comprende 8 mg
de Compuesto (I).
Una dosis adecuada de metformina está en el
intervalo de 100 a 3000 mg, por ejemplo, 250 mg, 500 mg, 850 mg o
1000 mg.
El Compuesto (I) puede existir en una de varias
formas tautómeras, que en su totalidad están abarcadas por la
invención como formas tautómeras individuales o como mezclas de
ellas. Los compuestos mencionados aquí pueden contener uno o más
átomos de carbono quirales y por tanto pueden existir en dos o más
formas estereoisómeras, que en su totalidad están abarcadas por la
invención, bien como isómeros individuales o como mezclas de
isómeros, incluyendo racematos.
Se entenderá que el Compuesto (I) y la
metformina están en una forma farmacéuticamente aceptable,
incluyendo derivados farmacéuticamente aceptables tales como sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres y solvatos de los mismos. En
ciertos casos, los nombres utilizados aquí para el agente
antidiabético pueden referirse a una forma farmacéutica particular
del agente activo relevante: Se entenderá que todas las formas
farmacéuticamente aceptables de los agentes activos propiamente
dichos están abarcadas por esta invención.
Las formas farmacéuticamente aceptables
adecuadas de Compuesto (I) y metformina dependen del agente
particular utilizado pero están incluidas las formas
farmacéuticamente aceptables. Dichos derivados se mencionan o se
hace referencia a ellos en textos de referencia clásicos tales como
las Farmacopeas Británicas y de los EE.UU., Remington's
Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), The Extra
Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo véase
la 31ª edición, página 341 y las páginas citadas en ella) y las
publicaciones mencionadas anteriormente. Por ejemplo, una forma
particular de metformina es hidrocloruro de metformina.
Las formas farmacéuticamente aceptables
adecuadas del Compuesto (I) incluyen aquellas descritas en los
documentos EP 0306228 y WO94/05659, especialmente formas
salificadas o solvatadas farmacéuticamente aceptables. Una forma de
sal farmacéuticamente aceptable preferida de Compuesto (I) es un
maleato. Una forma solvatada farmacéuticamente aceptable preferida
de Compuesto (I) es un hidrato.
El Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, se puede preparar utilizando métodos conocidos, por ejemplo
los descritos en los documentos EP-0306228 y
WO94/05659.
Cuando se utiliza aquí, la expresión
"condiciones asociadas con diabetes" incluye las condiciones
asociadas con el estado pre-diabético, condiciones
asociadas con diabetes mellitus propiamente dicha y complicaciones
asociadas con diabetes mellitus.
Cuando se utiliza aquí, la expresión
"condiciones asociadas con el estado
pre-diabético" incluyen condiciones tales como
resistencia a insulina, incluyendo resistencia a insulina
hereditaria, tolerancia a glucosa disminuida e
hiperinsulinemia.
"Condiciones asociadas con diabetes mellitus
propiamente dicha" incluyen hiperglucemia, resistencia a
insulina, incluyendo resistencia a insulina adquirida y obesidad.
Condiciones adicionales asociadas con diabetes mellitus propiamente
dicha incluyen hipertensión y enfermedad cardiovascular,
especialmente aterosclerosis y condiciones asociadas con
resistencia a insulina. Condiciones asociadas con resistencia a
insulina incluyen síndrome ovárico poliquístico y resistencia a
insulina inducida por esteroides y diabetes gestacional.
"Complicaciones asociadas con diabetes
mellitus" incluyen enfermedad renal, especialmente enfermedad
renal asociada con diabetes de tipo 2, neuropatía y retinopatía.
Enfermedades renales asociadas con diabetes de tipo 2 incluyen
nefropatía, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome
nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal en fase
terminal.
Como se utiliza aquí, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" abarca tanto uso humano como
veterinario: por ejemplo, la expresión "farmacéuticamente
aceptable" abarca un compuesto veterinariamente aceptable.
Para evitar dudas, salvo indicación en
contrario, cuando se hace referencia aquí a cantidades escalares,
incluyendo cantidades en mg, del compuesto activo tal como el
Compuesto (I), en una forma farmacéuticamente aceptable, la
cantidad escalar mencionada hace referencia al compuesto activo
propiamente dicho: Por ejemplo 2 mg de Compuesto (I) en forma de
sal de maleato es la cantidad de sal de maleato que proporciona 2 mg
de Compuesto (I).
La diabetes mellitus es preferiblemente diabetes
de tipo 2.
El control glucémico se puede caracterizar
utilizando métodos convencionales, por ejemplo por medición de un
índice utilizado típicamente de control glucémico, tal como la
glucosa en plasma en ayunas o la hemoglobina glucosilada (Hb A1c).
Estos índices se determinan utilizando metodología clásica, por
ejemplo las descritas en: Tuscher A, Richterich, P., Schweiz. med.
Wschr. 101 (1971), 345 y 390 y Frank P., "Monitoring the Diabetic
Patent with Glycosilated Hemoglobin Measurements", Clinical
Products 1988.
En un aspecto preferido, el nivel de
dosificación de cada uno de los agentes activos cuando se utiliza de
acuerdo con el tratamiento de la invención será menor que el que se
habría requerido a partir de un efecto puramente aditivo tras el
control glucémico.
También hay una indicación de que el tratamiento
de la invención efectuará una mejora, en relación con la liberación
no modificada de los agentes individuales, en los niveles de los
productos finales de glucosilación avanzada (AGEs), leptina y
lípidos en suero incluyendo colesterol total,
HDL-colesterol, LDL-colesterol
incluyendo mejoras en las razones de los mismos, en particular una
mejora en lípidos en suero incluyendo colesterol total,
HDL-colesterol, LDL-colesterol
incluyendo mejoras en las razones de los mismos.
Habitualmente las composiciones están adaptadas
para administración oral. Sin embargo, se pueden adaptar para otros
modos de administración, por ejemplo administración parenteral,
sublingual o transdérmica.
\newpage
Las composiciones se formulan para proporcionar
la liberación modificada de agentes activos de acuerdo con los
métodos apropiados requeridos, por ejemplo los descritos en
Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, redactado
por Joe R. Robinson, volumen 7, publicado por Marcel Dekker bajo el
título Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Controlled Drug
Delivery, 2ª edición' redactado por Joe Robinson y Vince Lee, Marcel
Dekker, 1987 y "Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract"
redactado por J.G. Hardy, S.S. Davis y C.G. Wilson también con
referencia a textos tales como las Farmacopeas Británicas y de los
EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.),
Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical
Press) (por ejemplo véase la 31ª edición, página 341 y las páginas
citadas en ella) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).
El comprimido si es necesario puede contener
excipientes tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes,
deslizantes, disgregantes y humectantes.
Ejemplos de agentes aglutinantes incluyen goma
arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica,
carboximetilcelulosa sódica, dextratos, dextrina, dextrosa,
etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma de guar,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, silicato de aluminio y magnesio,
maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos,
polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, alginato de sodio,
sorbitol, almidón, jarabe, tragacanto.
Ejemplos de cargas incluyen carbonato de calcio,
fosfato de calcio, sulfato de calcio, carboximetilcelulosa cálcica,
carboximetilcelulosa sódica, azúcar prensable, azúcar de confitería,
dextratos, dextrina, dextrosa, dihidrato de fosfato cálcico
dibásico, fosfato cálcico dibásico, fructosa, palmitoestearato de
glicerilo, glicina, aceite vegetal hidrogenado de tipo 1, caolín,
lactosa, almidón de maíz, carbonato de magnesio, óxido de magnesio,
maltodextrina, manitol, celulosa microcristalina, polimetacrilatos,
cloruro de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado,
cloruro de sodio, sorbitol, almidón, sacarosa, esferas de azúcar,
talco, fosfato de calcio tribásico, xilitol.
Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de
calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo,
estearato de magnesio, celulosa microcristalina, benzoato de sodio,
cloruro de sodio, lauril-sulfato de sodio, ácido
esteárico, estearilfumarato sódico, talco, estearato de zinc.
Ejemplos de deslizantes incluyen dióxido de
silicio coloidal, celulosa en polvo, trisilicato de magnesio,
dióxido de silicio, talco.
Ejemplos de disgregantes incluyen ácido
algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica,
dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona,
goma de guar, silicato de aluminio y magnesio, celulosa
microcristalina, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, polacrilina
potásica, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, laurilsulfato
de sodio, glicolato de almidón sódico.
Un ejemplo de un agente humectante
farmacéuticamente aceptable es laurilsulfato de sodio.
Cuando se requiera, las composiciones orales
sólidas se pueden preparar por métodos convencionales de mezclado,
relleno o prensado. Se pueden utilizar operaciones de mezclado
repetidas para distribuir el agente activo uniformemente en las
composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Por
supuesto, estas operaciones son convencionales en la técnica. Los
comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos
en la práctica farmacéutica habitual.
Si se desea, las composiciones pueden estar
dentro de un envase y acompañadas de normas de uso escritas o
impresas.
No se esperan efectos toxicológicos adversos
para las composiciones de la invención en los intervalos de
dosificación mencionados anteriormente.
La membrana semi-permeable
consiste en:
Esta membrana se aplica a comprimidos de una o
dos capas que, en cada caso, comprenden 4 mg u 8 mg de Compuesto
(I) y 500, preferiblemente, ó 1.000 ó 1.500 mg de
metformina.HCl.
Se forma un comprimido con matriz prensando la
siguiente mezcla como:
(a) un comprimido de una sola capa
(b) un comprimido de dos capas para proporcionar
liberación sostenida de Compuesto I y liberación inmediata (es
decir, no modificada) de metformina.HCl.
Se forma un comprimido con matriz prensando la
siguiente mezcla como:
(a) un comprimido de una sola capa:
\vskip1.000000\baselineskip
(b) un comprimido de tres capas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se forma un comprimido prensando la siguiente
mezcla como un comprimido de una sola capa:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se forma un comprimido con matriz prensando la
siguiente mezcla como comprimido de una o dos capas:
Claims (6)
1. Una composición farmacéutica adecuada para
administrarla una vez al día, composición que comprende:
- (a)
- 2 mg a 12 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona, opcionalmente en forma de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma;
- (b)
- 100 mg a 3000 mg de metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y
- (c)
- un vehículo farmacéuticamente aceptable;
donde la composición está
configurada para proporcionar liberación sostenida de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona,
siendo proporcionada dicha liberación sostenida por una matriz de
liberación sostenida seleccionada de matrices que se disgregan,
matrices que no se disgregan y matrices que se
erosionan.
2. Una composición según la reivindicación 1,
donde la formulación de comprimido con matriz que no se disgrega se
proporciona incorporando Eudragit RS, metacrilatos, acetatos de
celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, Eudragit L,
Carbopol 971P o HPMC-HP-55S en la
matriz.
3. Una composición según la reivindicación 1,
donde la formulación de comprimido con matriz que se disgrega se
proporciona incorporando metacrilatos, metilcelulosa y Methocel K4M
en la matriz.
4. Una composición según cualquier
reivindicación precedente, donde la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
está en forma de sal maleato.
5. Una composición según cualquier
reivindicación precedente, donde la metformina está en forma de una
sal hidrocloruro.
6. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica según la reivindicación 1, cuyo
procedimiento comprende formular
[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el vehículo
farmacéuticamente aceptable de manera que permite la liberación
sostenida de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
y metformina.
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