JP2002529504A - インスリン感作物質および他の抗糖尿病薬の放出修飾のための医薬組成物 - Google Patents

インスリン感作物質および他の抗糖尿病薬の放出修飾のための医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 インスリン感作物質および他の抗糖尿病薬およびその医薬上許容される担体を含んでなり、ここに、インスリン感作物質および他の抗糖尿病薬のうち少なくとも一つの放出が修飾されるように調整されている医薬組成物、およびかかる組成物の薬剤における使用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規な組成物、特に、放出が修飾された組成物および薬剤における
その使用、特に、真性糖尿病、好ましくは２型糖尿病、および真性糖尿病に付随
する病状の治療のためのその使用に関する。
【０００２】 （背景技術） アルファグルコシダーゼ阻害剤抗高血糖症薬（またはアルファグルコシダーゼ
阻害剤）およびビグアニド抗高血糖症薬（またはビグアニド）は一般に、２型糖
尿病の治療に使用される。アカルボース、ボグリボース、エミグリテート（emig
litate）およびミグリトール（miglitol）は、アルファグルコシダーゼ阻害剤の
例である。１，１−ジメチルビグアニジン（またはメトホルミン）はビグアニド
の特定の例である。
【０００３】 インスリン分泌促進薬は、膵臓ベータ細胞によるインスリンの分泌増加を促進
する化合物である。スルホニル尿素は、インスリン分泌促進薬のよく知られた例
である。スルホニル尿素は、血糖降下薬として作用し、２型糖尿病の治療に使用
される。スルホニル尿素の例は、グリベンクラミド（またはグリブリド）、グリ
ピジド、グリクラジド、グリメピリド（glimepiride）、トラザミドおよびトル
ブタミドを包含する。
【０００４】 欧州特許出願公報第０，３０６，２２８号は、抗高血糖症および血中脂質低下
活性を有するとして開示されたある特定のチアゾリジンジオン誘導体に関する。
ＥＰ０３０６２２８に開示された一の特定のチアゾリジンジオンは、５−［４−
［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チア
ゾリジン−２，４−ジオン（本明細書では以後「化合物（Ｉ）」という）である
。ＷＯ９４／０５６５９は、その実施例１のマレイン酸塩を包含するある特定の
化合物（Ｉ）の塩を開示する。
【０００５】 化合物（Ｉ）は、「インスリン感作物質」として知られる一連の抗−高血糖症
薬の例である。特に、化合物（Ｉ）は、チアゾリジンジオンインスリン感作物質
である。 欧州特許出願公報第０００８２０３号、０１３９４２１号、００３２１２８号
、０４２８３１２号、０４８９６６３号、０１５５８４５号、０２５７７８１号
、０２０８４２０号、０１７７３５３号、０３１９１８９号、０３３２３３１号
、０３３２３３２号、０５２８７３４号、０５０８７４０号；国際特許出願公報
第９２／１８５０１号、９３／０２０７９号、９３／２２４４５号および米国特
許第５１０４８８８号および５４７８８５２号もまた、ある特定のチアゾリジン
ジオンインスリン感作物質を開示する。
【０００６】 一般にインスリン感作活性を有するとみなされるもう一つ別の一連の化合物は
、国際特許出願公報第ＷＯ９３／２１１６６号およびＷＯ９４／０１４２０号に
開示される化合物によって代表される化合物である。これらの化合物は、本明細
書において「非環式インスリン感作物質」と称される。非環式インスリン感作物
質の他の例は、米国特許第５２３２９４５号および国際特許出願公報第ＷＯ９２
／０３４２５号およびＷＯ９１／１９７０２号に開示される。
【０００７】 他のインスリン感作物質の例は、欧州特許出願公報第０５３３９３３号、日本
特許出願公報第０５２７１２０４号および米国特許出願第５２６４４５１号に開
示される。 上記の公報は、出典明示により本明細書の一部とする。
【０００８】 この度、ある特定の放出が修飾された医薬組成物が化合物（Ｉ）および他の抗
糖尿病薬、例えば、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ビグアニドまたはインスリ
ン分泌促進薬の単一の１日量の投与で、不利な副作用を伴わずに効果的な血糖値
制御を維持するための薬剤の有益なデリバリーを提供することを可能にすること
が示される。したがって、このような放出の修飾は、真性糖尿病、特に、２型糖
尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療のための他の抗糖尿病薬と組み合わ
せたインスリン感作物質のデリバリーに特に有用であると考えられる。
【０００９】 （発明の開示） したがって、本発明は、ヒトのような哺乳動物において真性糖尿病、特に、２
型糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療に適当な医薬組成物であって、
インスリン感作物質、例えば、化合物（Ｉ）および他の抗糖尿病薬、例えば、ア
ルファグルコシダーゼ阻害剤、ビグアニドまたはインスリン分泌促進薬、および
その医薬上許容される担体を含んでなる組成物を提供し、ここに、該組成物は、
インスリン感作物質および他の抗糖尿病薬のうち少なくとも一つの放出が修飾さ
れるように調整されている。
【００１０】 もう一つ別の態様において、本発明は、ヒトのような哺乳動物において真性糖
尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療に適当な放出が修
飾された医薬組成物であって、インスリン感作物質、例えば、化合物（Ｉ）およ
び他の抗糖尿病薬、例えば、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ビグアニドまたは
インスリン分泌促進薬、およびその医薬上許容される担体を含んでなる組成物を
提供し、ここに、該担体は、インスリン感作物質および他の抗糖尿病薬のうち少
なくとも一つの放出が修飾されるように調整されている。
【００１１】 適当には、インスリン感作物質および他の抗糖尿病薬の両方の放出が修飾され
る。 しかしながら、インスリン感作物質の放出だけが修飾されることが考えられる
。また、他の抗糖尿病薬の放出だけが修飾されることも考えられる。残りの活性
薬剤は、もちろん、修飾されない放出に付される。
【００１２】 適当には、放出の修飾は、遅延性放出、間欠的放出または徐放性である。 一の態様において、放出の修飾は遅延性放出である。 遅延性放出は、慣用的に、胃耐性ポリマー、例えば、オイドラギット（Eudrag
it）Ｌ１００−５５でコートされた錠剤のような腸溶性処方のような胃耐性処方
の使用によって得られる。他の胃耐性ポリマーは、メタクリル酸塩、酢酸フタル
酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、特に、アクアテリック（Aquateric）、スレテリック（Sureteric）
、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ−５５Ｓを包含する。
【００１３】 腸溶性コート錠剤は、錠剤形態に圧縮する前に活性薬剤が混合される単層錠ま
たは各活性薬剤が圧縮錠剤形態内の分離した層に存在する二層もしくは三層錠の
ような多層錠であってもよい。分離した錠剤層は、必要に応じて、各活性薬剤の
放出が修飾されるように、または修飾されないように調整できる。
【００１４】 さらなる態様において、放出の修飾は、例えば、２６時間までの期間、典型的
には４〜２４時間にわたって活性薬剤の有効な放出を提供する徐放性である。 徐放性は、典型的には、通常、錠剤形態において、崩壊性、非崩壊性または腐
食性マトリックスのような徐放性マトリックスの使用によって提供される。
【００１５】 徐放性は、適当には、非崩壊性マトリックス錠剤処方の使用によって、例えば
、オイドラギットＲＳを錠剤中に配合することによって得られる。別法では、非
崩壊性マトリックス錠剤処方は、メタクリル酸塩、酢酸セルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、特に、オイドラギットＬおよびＲＬ、カ
ルボポール（Carbopol）９７１Ｐ、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ−５５Ｓを錠剤中に配合す
ることによって提供される。
【００１６】 徐放性は、さらに、崩壊性マトリックス錠剤処方の使用によって、例えば、メ
タクリル酸塩、メチルセルロース、特に、オイドラギットＬ、メトセル（Methoc
el）Ｋ４Ｍを錠剤中に配合することによって得られる。 徐放性は、また、半透膜コート錠剤を使用することによって、例えば、メタク
リル酸塩、エチルセルロース、酢酸セルロース、特に、オイドラギットＲＳ、シ
ュアリース（Surelease）を錠剤に塗布することによって達成できる。
【００１７】 徐放性は、また、活性薬剤のいずれか一つまたは両方の徐放性にさらなる制御
を提供する他の層と共に、各活性成分が一緒にまたは別の層として、例えば、マ
トリックス錠剤として処方されている多層錠を使用することによって達成できる
。
【００１８】 またさらなる態様において、放出の修飾は、例えば、２４時間につき活性薬剤
の４回まで、例えば、２回の間欠的投与を提供する間欠的放出である。 間欠的放出の一の形態は、活性薬剤の修飾されない放出および遅延性放出の組
み合わせである。 適当な放出の修飾は、放出制御を包含する。本発明の組成物は、また、活性薬
剤の各々の間欠的放出、遅延性放出および／または徐放性の組み合わせが考えら
れ、それにより、例えば、異なる時間での試薬の放出を可能にする。例えば、組
成物がインスリン感作物質およびビグアニド、例えば、メトホルミンを含む場合
、該組成物は、メトホルミンを一晩中放出するように調整できる。
【００１９】 適当なアルファグルコシダーゼ阻害剤はアカルボースである。 他の適当なアルファグルコシダーゼ阻害剤は、エミグリテートおよびミグリト
ールである。さらに適当なアルファグルコシダーゼ阻害剤はボグリボースである
。 適当なビグアニドは、メトホルミン、ブホルミンまたはフェンホルミン、特に
、メトホルミンを包含する。
【００２０】 適当なインスリン分泌促進薬は、スルホニル尿素を包含する。 適当なスルホニル尿素は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グ
リメピリド、トラザミドおよびトルブタミドを包含する。さらにスルホニル尿素
は、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グ
リキドン、グリセンチド（glisentide）、グリソラミド、グリソキセピド、グリ
クロピラミド（glyclopyamide）およびグリシルアミド（glycylamide）を包含す
る。また、スルホニル尿素にはグリペンチドが包含される。
【００２１】 さらに適当なインスリン分泌促進薬は、レパグリニド（repaglinide）を包含
する。付加的なインスリン分泌促進薬は、ナテグリニドである。 好ましいチアゾリジンジオンインスリン感作物質は化合物（Ｉ）である。 他の適当なチアゾリジンジオンインスリン感作物質は、（＋）−５−［［４−
［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チア
ゾリジンジオン（またはトログリタゾン（troglitazone））、５−［４−［（１
−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン
（またはシグリタゾン（ciglitazone））、５−［４−［２−（５−エチルピリ
ジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（または
ピオグリタゾン（pioglitazone））または５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒ
ドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（または
エングリタゾン（englitazone））を包含する。
【００２２】 特定のチアゾリジンジオンインスリン感作物質は、５−［４−［２−（５−エ
チルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン
（またはピオグリタゾン）である。 特定のチアゾリジンジオンインスリン感作物質は、（＋）−５−［［４−［（
３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリ
ジンジオン（またはトログリタゾン）である。
【００２３】 インスリン感作物質および他の抗糖尿病薬、例えば、アルファグルコシダーゼ
阻害剤、ビグアニドまたはインスリン分泌促進薬の適当な投与量、好ましくは、
単位投与量は、英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences
（Mack Publishing Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia（London, The
Pharmaceutical Press）（例えば、第３１版３４１頁およびその引用頁）のよ
うな参考テキストまたは上記の公報に記載または引用されるようなこれらの化合
物の既知の許容投与量を包含する。
【００２４】 いずれかの所定の組成物中における各特定の活性薬剤の投与量は、化合物の許
容される投与計画に関して必要とされることが知られている投与範囲内で必要に
応じて変更できる。各活性薬剤の投与量はまた、本明細書に記載のような薬剤を
配合することの有利な効果を考慮する必要に応じて適応させることができる。
【００２５】 一の特定の態様において、組成物は、２〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含んでな
る。 適当には、組成物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１
２ｍｇの化合物（Ｉ）を含んでなる。 特に、組成物は、２〜４、４〜８または８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含んで
なる。 特に、組成物は２〜４ｍｇの化合物（Ｉ）を含んでなる。 特に、組成物は４〜８ｍｇの化合物（Ｉ）を含んでなる。
【００２６】 特に、組成物は８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含んでなる。 好ましくは、組成物は２ｍｇの化合物（Ｉ）を含んでなる。 好ましくは、組成物は４ｍｇの化合物（Ｉ）を含んでなる。 好ましくは、組成物は８ｍｇの化合物（Ｉ）を含んでなる。
【００２７】 他のインスリン感作物質の適当な単位投与量は、１００〜８００ｍｇ、例えば
、２００、４００、６００または８００ｍｇのトログリタゾンまたは１０〜４０
ｍｇのピオグリタゾン、例えば、２０、３０または４０ｍｇを包含し、また、１
５、３０および４５ｍｇのピオグリタゾンを包含する５〜５０ｍｇのピオグリタ
ゾンを包含する。
【００２８】 上記のように、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ビグアニドおよびインスリン
分泌促進薬を包含する付加的な抗糖尿病薬の単位投与量は、本明細書に記載の参
考テキストに見出されるものを包含し、下記に示す投与量を包含する。 アルファグルコシダーゼ阻害剤の場合、アカルボースの適当な量は、５０〜６
００ｍｇ、例えば、１００ｍｇまたは２００ｍｇを包含する２５〜６００ｍｇで
ある。 ビグアニドの場合、メトホルミンの適当な投与量は、１００〜３０００ｍｇ、
例えば、２５０、５００ｍｇ、８５０ｍｇまたは１０００ｍｇである。
【００２９】 インスリン分泌促進薬の場合、グリベンクラミドの適当な量は、２．５〜２０
ｍｇ、例えば、１０ｍｇまたは２０ｍｇであり；グリピジドの適当な量は、２．
５〜４０ｍｇであり；グリクラジドの適当な量は、４０〜３２０ｍｇであり；ト
ラザミドの適当な量は、１００〜１０００ｍｇであり；トルブタミドの適当な量
は、１０００〜３０００ｍｇであり；クロルプロパミドの適当な量は、１００〜
５００ｍｇであり；グリキドンの適当な量は、１５〜１８０ｍｇである。また、
グリメピリドの適当な量は、１〜６ｍｇであり、グリペンチドの適当な量は、２
．５〜２０ｍｇである。
【００３０】 レパグリニドの適当な量は、０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば、１６ｍｇである
。また、ナテグリニドの適当な量は、９０〜３６０ｍｇ、例えば、２７０ｍｇで
ある。 本明細書に記載の化合物、特に、化合物（Ｉ）のようなチアゾリジンジオンは
、いくつかの互変体の一つにおいて存在していてもよく、その全てが個々の互変
体としてまたはその混合物として本発明に包含される。本明細書に記載の化合物
は、一以上のキラル炭素原子を含有していてもよく、したがって、二以上の立体
異性体で存在することができ、その全てが個々の異性体としてまたはラセミ化合
物を包含する異性体の混合物として本発明に包含される。
【００３１】 化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質および他の抗糖尿病薬は、選択され
る当該医薬上活性な薬剤に適するように、その医薬上許容される塩、エステルお
よび溶媒和物のような医薬上許容される誘導体を包含する医薬上許容される形態
であることが理解されるであろう。本明細書におけるある特定の例において、抗
糖尿病薬に用いられる名称は、当該活性薬剤の特定の医薬形態に関係していても
よい。活性薬剤の全ての医薬上許容される形態がそれ自体、本発明に包含される
ことが理解されるであろう。
【００３２】 インスリン感作物質および他の抗糖尿病薬の適当な医薬上許容される形態は、
使用される特定の薬剤に依存するが、選択される特定薬剤の既知の医薬上許容さ
れる形態が包含される。このような誘導体は、英国および米国薬局方、Remingto
n's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、The Extra Pharmacopo
eia（London, The Pharmaceutical Press）（例えば、第３１版３４１頁および
その引用頁を参照）のような標準的な参考テキストおよび上記の公報に見出され
るか、または引用される。例えば、メトホルミンの特定の形態はメトホルミン塩
酸塩であり、レパグリニドの特定の形態は安息香酸塩形態であり、トルブタミド
の特定の形態はナトリウム塩形態である。
【００３３】 化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される形態は、ＥＰ０３０６２２８およびＷ
Ｏ９４／０５６５９に記載されるもの、特に医薬上許容される塩または溶媒和物
形態を包含する。化合物（Ｉ）の好ましい医薬上許容される塩形態は、マレイン
酸塩である。化合物（Ｉ）の好ましい医薬上許容される溶媒和物形態は、水和物
である。ピオグリタゾンの好ましい形態は塩酸塩である。
【００３４】 選択されるインスリン感作物質またはアルファグルコシダーゼ阻害剤抗高血糖
症薬は既知の方法によって調製され、かかる方法は英国および米国薬局方、Remi
ngton's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、Martindale The E
xtra Pharmacopoeia（London, The Pharmaceutical Press）（例えば、第３１版
３４１頁およびその引用頁を参照）および上記の公報に記載のような標準的な参
考テキスト見出されるか、または引用される。
【００３５】 化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒
和物は、既知の方法、例えば、ＥＰ３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に
開示される方法を用いて調製されてもよい。ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４
／０５６５９の開示は、出典明示により本明細書の一部とされる。
【００３６】 本明細書で使用される場合、「糖尿病に付随する病状」なる語は、糖尿病前症
状態に付随する病状、真性糖尿病自体に付随する病状および真性糖尿病に付随す
る合併症を包含する。 本明細書で使用される場合、「糖尿病前症状態に付随する病状」なる語は、遺
伝性インスリン抵抗、耐糖能異常および高インスリン血症を包含するインスリン
抵抗のような病状を包含する。
【００３７】 「真性糖尿病自体に付随する病状」は、高血糖症、後天的インスリン抵抗を包
含するインスリン抵抗および肥満を包含する。さらに、真性糖尿病自体に付随す
る病状は、高血圧および心血管疾患、特に、アテローム性動脈硬化症およびイン
スリン抵抗に付随する病状を包含する。インスリン抵抗に付随する病状は、多嚢
胞性卵巣症候群およびステロイド誘導性インスリン抵抗および妊娠糖尿病を包含
する。
【００３８】 「真性糖尿病に付随する合併症」は、腎臓病、特に、２型糖尿病に付随する腎
臓病、ニューロパシーおよび網膜症を包含する。 ２型糖尿病に付随する腎臓病は、腎障害、糸球体腎炎、糸球硬化症、ネフロー
ゼ症候群、高血圧腎硬化症および末期腎臓病を包含する。 本明細書で使用される場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医
学的使用の両方を包含し：例えば、「医薬上許容される」なる語は、獣医学上許
容される化合物を包含する。
【００３９】 疑問を回避するために、他の方法を記載しないかぎり、本明細書において、ｍ
ｇを包含するスカラー量の医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）のような活性化
合物に言及する場合、言及されるスカラー量は、活性化合物自体に関して使用さ
れる：例えば、２ｍｇのマレイン酸塩形態の化合物（Ｉ）は、２ｍｇの化合物（
Ｉ）を提供するマレイン酸塩の量である。
【００４０】 真性糖尿病は、好ましくは２型糖尿病である。 血糖調節は、慣用的な方法を用いて、例えば、典型的に使用される血糖調節の
指標、例えば、空腹時血漿グルコースまたはグルコシル化ヘモグロビン（Ｈｂ
Ａ１ｃ）の測定によって特徴付けられてもよい。かかる指標は、標準的な方法、
例えば、Tuescher A, Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345
および390およびFrank P., "Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolat
ed Hemoglobin Measurements", Clinical Products 1988に記載の方法を用いて
決定される。
【００４１】 好ましい態様において、本発明の治療にしたがって使用される場合、活性薬剤
の各々の投与レベルは、血糖調節に対する純粋に付加的な効果から要求されるも
のより小さい。 また、本発明の治療が個々の薬剤の修飾されない放出と比較して、進行性グリ
コシル化終末産物（ＡＧＥ）、レプチンおよびその比率の改善を包含する全ての
コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールを包含する
血清脂質のレベルに改善をもたらし、特に、その比率の改善を包含する全てのコ
レステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールを包含する血
清脂質に改善をもたらすであろうことが示唆される。
【００４２】 通常、組成物は経口投与に適応する。しかしながら、それらは、他の投与様式
、例えば、非経口投与、舌下または経皮投与に適応し得る。 組成物は、活性薬剤の放出が修飾されるように、要求される適当な方法、例え
ば、標題Drugs and the Pharmaceutical SciencesのもとMarcel Dekkerによって
出版されたSustained and Controlled Release Drug Delivery Systems、Joe R
Robinson編、第７巻、Joe RobinsonおよびVince Leeによって編集されたControl
led Drug Delivery、第２版、Marcel Dekker, 1987および"Drug Delivery to th
e Gastrointestinal Tract"、J G Hardy, S S. DavisおよびC G Wilson編、また
英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishi
ng Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia（London, The Pharmaceutical
Press）（例えば、第３１版３４１頁およびその引用頁を参照）およびHarry's
Cosmeticology（Leonard Hill Books）のようなテキストに記載の方法にしたが
って処方される。
【００４３】 好ましくは、組成物は単位投与形態である。経口投与のための単位投与授与形
態は、錠剤またはカプセル形態であってもよく、必要に応じて、慣用的な賦形剤
、例えば、結合剤、充填剤、滑沢剤、滑剤（glidant）、崩壊剤および湿潤剤を
含有していてもよい。
【００４４】 結合剤の例は、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストレート、デキストリ
ン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、液化グルコース、グアール
ガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキス
トリン、メチルセルロース、ポリメタクリル酸塩、ポリビニルピロリドン、プレ
糊化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、シロップ、ト
ラガカントゴムを包含する。
【００４５】 充填剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧
縮性糖、精製糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸
カルシウム二水和物、第二リン酸カルシウム、フルクトース、パルミトステアリ
ン酸グリセリル、グリシン、硬化植物油−一型、カオリン、ラクトース、トウモ
ロコシデンプン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、
マンニトール、微晶質セルロース、ポリメタクリル酸塩、塩化カリウム、粉末セ
ルロース、プレ糊化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、シュ
ークロース、シュガースフィアー（sugar sphere）、タルク、第三リン酸カルシ
ウム、キシリトールを包含する。
【００４６】 滑沢剤の例は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パル
ミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、微晶質セルロース、
安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸
、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛を包含する。
【００４７】 滑剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、三ケイ酸マグネシウ
ム、二酸化ケイ素、タルクを包含する。 崩壊剤の例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロー
スナトリウム、クロスポビドン、グアールガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウ
ム、微晶質セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポラクリリ
ンカリウム、プレ糊化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、デンプングリコール酸ナトリウムを包含する。
【００４８】 医薬上許容される湿潤剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウムである。 必要に応じて、固形経口組成物を混合、充填または錠剤形成の慣用的な方法に
よって調製してもよい。大量の充填剤を用いて活性薬剤をその組成物中に分散さ
せるために、混合作業を繰り返してもよい。かかる作業はもちろん、当該分野で
慣用的である。錠剤は、通常の製薬実施においてよく知られた方法にしたがって
コートしてもよい。
【００４９】 所望により、組成物は、手書きまたは印刷された使用説明書を付随したパック
の形態であってもよい。 上記の投与範囲内の本発明の組成物について、不利な毒物学的効果は予想され
ない。
【００５０】 インスリン感作物質およびビグアニドからなる例 実施例１、遅延性放出組成物 遅延性放出は、純粋な遊離の塩基（ｐｆｂ）として４ｍｇまたは８ｍｇの化合
物（Ｉ）および５００、好ましくは、または１０００または１５００ｍｇのメト
ホルミンＨＣｌを含んでなる単層または二層錠をオイドラギットＬ１００−５５
（胃耐性ポリマー）でコーティングすることによって達成される。
【００５１】 腸溶性コートは： ％ｗ／ｗ オイドラギットＬ３０ Ｄ−５５（３０％水性分散） ７６．８ クエン酸トリエチル ７．７ タルク アルファフィル（Alphafil）５００ １５．５ よりなる。
【００５２】 実施例２、半透膜の使用による徐放性 半透膜は： ％ｗ／ｗ オイドラギットＲＳ３０Ｄ（３０％水性分散） ９０ クエン酸トリエチル １ タルク ９ よりなる。 該膜は、各々、４ｍｇまたは８ｍｇの化合物（Ｉ）および５００、好ましくは
または１０００または１５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌを含んでなる単層また
は二層錠に適用される。
【００５３】 実施例３、非崩壊性マトリックス錠剤の使用による徐放性 マトリックス錠剤は、下記の混合物を打錠することによって形成される。 （ａ）単層錠： ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ４（ｐｆｂ） メトホルミンＨＣｌ ５００ オイドラギットＬ１００−５５ １５０ ラクトース一水化物 ５０ オイドラギットＲＳ粉末 １０００まで
【００５４】 （ｂ）化合物Ｉの徐放性およびメトホルミンＨＣｌの即時性（すなわち、修飾
されない）放出を提供するするための二層錠： Ａ層 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ４（ｐｆｂ） オイドラギットＬ１００−５５ １５０ ラクトース一水化物 ５０ オイドラギットＲＳ粉末 ５００まで Ｂ層 ｍｇ／錠剤 メトホルミンＨＣｌ ５００ ポリビニルピロリドン １５ ステアリン酸マグネシウム ５２０
【００５５】 実施例４、混合オイドラギットマトリックス錠剤の使用による徐放性 マトリックス錠剤は、下記の混合物を打錠することによって形成される。 （ａ）単層錠： ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ４（ｐｆｂ） メトホルミンＨＣｌ ５００ オイドラギットＬ１００−５５ ７４ オイドラギットＲＳ粉末 １８．５ コロイド状二酸化ケイ素 ２．６ ステアリン酸マグネシウム ３．２５ ラクトース一水化物 ６５０まで
【００５６】 （ｂ）三層錠： Ａ層 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ４（ｐｆｂ） オイドラギットＬ１００−５５ ７４ オイドラギットＲＳ粉末 １８．５ コロイド状二酸化ケイ素 ０．６ ステアリン酸マグネシウム １．５ ラクトース一水化物 １５０まで Ｂ層 ｍｇ／錠剤 メトホルミンＨＣｌ ２５０ オイドラギットＬ１００−５５ ７４ オイドラギットＲＳ粉末 ３４５まで Ｃ層 ｍｇ／錠剤 メトホルミンＨＣｌ ２５０ ポリビニルピロリドン ７．５ ステアリン酸マグネシウム ２６０まで
【００５７】 実施例５、崩壊性マトリックス錠剤による徐放性 マトリックス錠剤は、下記の混合物を打錠することによって単層錠として形成
される。 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ４（ｐｆｂ） メトホルミンＨＣｌ ５００ オイドラギットＬ１００−５５ ７４ メトセルＫ４Ｍ １８．５ コロイド状二酸化ケイ素 ２．６ ステアリン酸マグネシウム ３．２５ ラクトース一水化物 ６５０
【００５８】 実施例６、混合カルボポールマトリックス錠剤の使用による徐放性 マトリックス錠剤は、下記の混合物を打錠することによって単層または二層錠
として形成される。 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ４（ｐｆｂ） メトホルミンＨＣｌ ５００ 第二リン酸カルシウム無水物 ３５．７ カルボポール９７１Ｐ ２２．５ カルボポール９７４Ｐ ７．５ タルク ０．７５ ラクトース一水化物 ６５０まで
【００５９】 実施例７、遅延性放出組成物 複数のペレットコアを含有するカプセルは、下記の混合物を用いて形成される
。 ｍｇ／カプセル 化合物（Ｉ） ４（ｐｆｂ） メトホルミンＨＣｌ ５００ 微晶質セルロース ６５０まで 遅延性放出は、実施例１のように、ペレットコアをオイドラギットＬ１００−
５５（胃耐性ポリマー）でコーティングすることによって達成できる。
【００６０】 インスリン感作物質およびインスリン分泌促進薬からなる例 実施例１、遅延性放出組成物 遅延性放出は、純粋な遊離の塩基（ｐｆｂ）として４ｍｇまたは８ｍｇの化合
物（Ｉ）および２．５、１０または２０ｍｇのグリベンクラミドを含んでなる単
層または二層錠をオイドラギットＬ１００−５５（胃耐性ポリマー）でコーティ
ングすることによって達成できる。
【００６１】 腸溶性コートは： ％ｗ／ｗ オイドラギットＬ３０ Ｄ−５５（３０％水性分散） ７６．８ クエン酸トリエチル ７．７ タルク アルファフィル５００ １５．５ よりなる。
【００６２】 実施例２、マトリックス錠剤（単層）の使用による徐放性 マトリックス錠剤は、下記の混合物を打錠することによって単層錠として形成
される。 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ８（ｐｆｂ） グリベンクラミド １０ オイドラギットＬ１００−５５ １５０ ラクトース一水化物 ５０ オイドラギットＲＳ粉末 ５００まで
【００６３】 実施例３、マトリックス錠剤（二層）の使用による徐放性および修飾されない
放出 マトリックス錠剤は、下記の混合物を打錠することによって、化合物Ｉの徐放
性およびグリベンクラミドの即時性（すなわち修飾されない）放出を提供するた
めの二層錠として形成される。 Ａ層 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ８（ｐｆｂ） オイドラギットＬ１００−５５ １５０ ラクトース一水化物 ５０ オイドラギットＲＳ粉末 ５００まで Ｂ層 ｍｇ／錠剤 グリベンクラミド １０ ポリビニルピロリドン １２．５ デンプングリコール酸ナトリウム １０ ラクトース一水化物 ２５０
【００６４】 実施例４、半透膜の使用による徐放性 半透膜は： ％ｗ／ｗ オイドラギットＲＳ３０Ｄ（３０％水性分散） ９０ クエン酸トリエチル １ タルク ９ よりなる。 該膜は、各々、４ｍｇまたは８ｍｇの化合物（Ｉ）（ｐｆｂ）および２．５、
１０（好ましくは）または２０ｍｇのグリベンクラミドを含んでなる単層または
多層錠に適用される。
【００６５】 実施例５、混合オイドラギトマトリックス錠剤の使用による徐放性 マトリックス錠剤は、下記の混合物を打錠することによって形成される。 （ａ）単層錠 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ８（ｐｆｂ） グリベンクラミド １０ オイドラギットＬ１００−５５ ７４ オイドラギットＲＳ粉末 １８．５ コロイド状二酸化ケイ素 ０．６ ステアリン酸マグネシウム １．５ ラクトース一水化物 １５０まで
【００６６】 （ｂ）二層錠 Ａ層 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ８（ｐｆｂ） オイドラギットＬ１００−５５ ７４ オイドラギットＲＳ粉末 １８．５ コロイド状二酸化ケイ素 ０．６ ステアリン酸マグネシウム １．５ ラクトース一水化物 １５０まで Ｂ層 ｍｇ／錠剤 グリベンクラミド １０ オイドラギットＬ１００−５５ ７４ オイドラギットＲＳ粉末 １８．５ コロイド状二酸化ケイ素 ０．６ ステアリン酸マグネシウム １．５ ラクトース一水化物 １５０
【００６７】 実施例６、混合カルボポールマトリックス錠剤の使用による徐放性 マトリックス錠剤は、下記の混合物を打錠することによって単層または二層錠
として形成される。 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ８（ｐｆｂ） グリベンクラミド １０ 第二リン酸カルシウム無水物 ３５．７ カルボポール９７１Ｐ ２２．５ カルボポール９７４Ｐ ７．５ タルク ０．７５ ラクトース一水化物 １５０まで
【００６８】 実施例７、遅延性放出組成物 複数のペレットコアを含有するカプセルは、下記の混合物を用いて形成される
。 ｍｇ／カプセル 化合物（Ｉ） ８（ｐｆｂ） グリベンクラミド １０ 微晶質セルロース １３３．５ ラクトース一水化物 ２６７ 遅延性放出は、実施例１のように、ペレットコアをオイドラギットＬ１００−
５５（胃耐性ポリマー）でコーティングすることによって達成できる。
【００６９】 インスリン感作物質およびアルファグルコシダーゼ阻害剤よりなる例 実施例１、遅延性放出組成物 遅延性放出は、純粋な遊離の塩基（ｐｆｂ）として４ｍｇまたは８ｍｇの化合
物（Ｉ）および１００ｍｇのアカルボースを含んでなる単層または二層錠をオイ
ドラギットＬ１００−５５（胃耐性ポリマー）でコーティングすることによって
達成できる。
【００７０】 腸溶性コートは： ％ｗ／ｗ オイドラギットＬ３０ Ｄ−５５（３０％水性分散） ７６．８ クエン酸トリエチル ７．７ タルク アルファフィル５００ １５．５ よりなる。
【００７１】 実施例２、マトリックス錠剤の使用による徐放性 マトリックス錠剤は、下記の混合物を打錠することによって形成される。 （ａ）単層錠： ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ８（ｐｆｂ） アカルボース １００ オイドラギットＬ１００−５５ １５０ ラクトース一水化物 ５０ オイドラギットＲＳ粉末 ６００まで
【００７２】 （ｂ）化合物（Ｉ）の徐放性およびアカルボースの修飾されない（すなわち、
即時性）放出を提供するするための二層錠： Ａ層 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ８（ｐｆｂ） オイドラギットＬ１００−５５ １５０ ラクトース一水化物 ５０ オイドラギットＲＳ粉末 ５００まで Ｂ層 ｍｇ／錠剤 アカルボース １００ 微晶質セルロース １３４ デンプン １２．５ コロイド状二酸化ケイ素 １．２５ ステアリン酸マグネシウム ２５０まで
【００７３】 実施例３、半透膜の使用による徐放性 半透膜は： ％ｗ／ｗ オイドラギットＲＳ３０Ｄ（３０％水性分散） ９０ クエン酸トリエチル １ タルク ９ よりなる。 該膜は、各々、４ｍｇまたは８ｍｇの化合物（Ｉ）（ｐｆｂ）および１００ｍ
ｇのアカルボースを含んでなる単層または多層錠に適用される。
【００７４】 実施例４、混合オイドラギットマトリックス錠剤の使用による徐放性 マトリックス錠剤は、下記の混合物を打錠することによって形成される。 （ａ）単層錠 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ８（ｐｆｂ） アカルボース １００ オイドラギットＬ１００−５５ ７４ オイドラギットＲＳ粉末 １８．５ コロイド状二酸化ケイ素 １ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ラクトース一水化物 ２５０まで
【００７５】 （ｂ）二層錠 Ａ層 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ８（ｐｆｂ） オイドラギットＬ１００−５５ ７４ オイドラギットＲＳ粉末 １８．５ コロイド状二酸化ケイ素 ０．６ ステアリン酸マグネシウム １．５ ラクトース一水化物 １５０まで Ｂ層 ｍｇ／錠剤 アカルボース １００ オイドラギットＬ１００−５５ ７４ オイドラギットＲＳ粉末 １８．５ コロイド状二酸化ケイ素 ０．６ ステアリン酸マグネシウム １．５ ラクトース一水化物 ２５０
【００７６】 実施例５、崩壊性マトリックス錠剤の使用による徐放性 マトリックス錠剤は、下記の混合物を打錠することによって単層錠として形成
される。 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ８（ｐｆｂ） アカルボース １００ オイドラギットＬ１００−５５ ７４ メトセルＫ４Ｍ １８．５ コロイド状二酸化ケイ素 １ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ラクトース一水化物 ２５０まで
【００７７】 実施例６、混合カルボポールマトリックス錠剤の使用による徐放性 マトリックス錠剤は、下記の混合物を打錠することによって単層または二層錠
として形成される。 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ８（ｐｆｂ） アカルボース １００ 第二リン酸カルシウム無水物 ３５．７ カルボポール９７１Ｐ ２２．５ カルボポール９７４Ｐ ７．５ タルク ０．７５ ラクトース一水化物 ２５０まで
【００７８】 実施例７、遅延性放出組成物 複数のペレットコアを含有するカプセルは、下記の混合物を用いて形成される
。 ｍｇ／カプセル 化合物（Ｉ） ８（ｐｆｂ） アカルボース １００ 微晶質セルロース １３３．５ ラクトース一水化物 ２６７ 遅延性放出は、実施例１のように、ペレットコアをオイドラギットＬ１００−
５５（胃耐性ポリマー）でコーティングすることによって達成できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/4439 31/4439 31/445 31/445 31/64 31/64 31/7032 31/7032 47/12 47/12 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 (31)優先権主張番号 ９８２４８６９．３ (32)優先日 平成10年11月12日(1998．11．12) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９１２１９３．１ (32)優先日 平成11年５月25日(1999．5．25) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９１２１９０．７ (32)優先日 平成11年５月25日(1999．5．25) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９１２１９１．５ (32)優先日 平成11年５月25日(1999．5．25) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カレン・ルイス イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ニコラ・ジェーン・リリオット イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ドナルド・コリン・マッケンジー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ビンセンゾ・リ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C076 AA40 AA45 CC21 DD47 DD64 EE03B EE03H EE09H EE11B EE11H EE32B EE33B EE33H FF25 FF31 4C084 AA03 AA23 MA02 MA05 MA35 NA12 ZC351 ZC352 4C086 AA01 BC21 BC82 EA02 GA10 MA03 MA05 MA35 NA12 ZC35 4C206 AA01 HA31 MA03 MA05 MA55 NA12 ZC35

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 インスリン感作物質および他の抗糖尿病薬およびその医薬上
    許容される担体を含んでなり、インスリン感作物質および他の抗糖尿病薬のうち
    少なくとも一つの放出が修飾されるように調整されている医薬組成物。
  2. 【請求項２】 化合物（Ｉ)のようなインスリン感作物質、および他の抗糖
    尿病薬およびその医薬上許容される担体を含んでなり、ここに、該担体がインス
    リン感作物質および他の抗糖尿病薬のうち少なくとも一つの放出が修飾されるよ
    うに調整されている放出が修飾された医薬組成物。
  3. 【請求項３】 インスリン感作物質および他の抗糖尿病薬の両方の放出が修
    飾されている請求項１または２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 放出の修飾が遅延性放出である請求項１〜３のいずれか一項
    記載の組成物。
  5. 【請求項５】 組成物が腸溶性錠剤処方の形態である請求項４記載の組成物
    。
  6. 【請求項６】 腸溶性コート錠剤が単層錠である請求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】 腸溶性コート錠剤が多層錠である請求項７記載の組成物。
  8. 【請求項８】 錠剤が胃耐性ポリマーでコートされている請求項５〜７のい
    ずれか一項記載の組成物。
  9. 【請求項９】 胃耐性ポリマーがオイドラギットＬ１００−５５、メタクリ
    ル酸塩、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロースフタレート、特に、アクアテリック、スレテリックおよびＨ
    ＰＭＣＰ−ＨＰ−５５Ｓよりなるリストから選択される請求項８記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 放出の修飾が徐放性である請求項１〜３のいずれか一項記
    載の組成物。
  11. 【請求項１１】 徐放性が崩壊性、非崩壊性および腐食性マトリックスから
    選択される徐放性マトリックスによって提供される請求項１〜３のいずれか一項
    記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 非崩壊性マトリックス錠剤処方がオイドラギットＲＳ、メ
    タクリル酸塩、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
    ト、カルボポール９７１ＰまたはＨＰＭＣＰ−ＨＰ−５５Ｓをマトリックス中に
    配合することによって提供される請求項１１記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 崩壊性マトリックス錠剤処方がメタクリル酸塩、メチルセ
    ルロースおよびメトセルＫ４Ｍをマトリックス中に配合することによって提供さ
    れる請求項１１記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 インスリン感作物質が５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ
    −（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオ
    ン、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］
    チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）または（＋）−５−［［４−
    ［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
    −１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チア
    ゾリジンジオン（トログリタゾン）；またはその誘導体である請求項１〜１３の
    いずれか一項記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 アルファグルコシダーゼ阻害剤がアカルボース、エミグリ
    テート、ミグリトールまたはボグリボースである請求項１〜１４のいずれか一項
    記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 ビグアニドがメトホルミン、ブホルミンまたはフェンホル
    ミンである請求項１〜１４のいずれか一項記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 インスリン分泌促進薬がグリベンクラミド、グリピジド、
    グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、
    カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド
    、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミドおよびグリシルアミド、グ
    リペンチドから選択されるスルホニル尿素である請求項１〜１４のいずれか一項
    記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 インスリン分泌促進薬がレパグリニドまたはナテグリニド
    である請求項１〜１４のいずれか一項記載の組成物。
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