JPH05271204A - 新規なトリアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 〔Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す〕で表
される新規なトリアジン誘導体化合物及びその医薬上許
容されうる塩。 【効果】本発明化合物は、優れた血糖低下作用を有し、
糖尿病及びその合併症の治療薬として有用であるばかり
でなく、血中脂質低下剤としての有用性も期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なトリアジン誘導
体に関する。更に詳しくは、血糖低下作用を有し、糖尿
病及びその合併症の治療薬として有用であるばかりでな
く、血中脂質低下剤としての有用性も期待される新規ト
リアジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、経口糖尿病治療薬としてはスルホ
ニルウレア系薬剤及びビグアナイド系薬剤が知られてい
る。しかし、スルホニルウレア系薬剤は、重篤かつ遷延
性の低血糖を起こし、またビグアナイド系薬剤は、重篤
な乳酸アシドーシスあるいは低血糖を起こすことがあ
り、これらを使用するに当たっては十分な注意が必要で
ある。そのため、それらの欠点のない新しい糖尿病及び
その合併症の治療薬の出現が望まれている。一方、特開
昭５５−２２６３６号公報、特開昭６０−５１１８９号
公報にはチアゾリジン誘導体が、特開昭５７−６４６９
２号公報にはオキサゾリジン誘導体が、特開平２−２９
２２７２号公報、特開平２−３０４０７０号公報にはオ
キサチアジアゾール誘導体が血糖低下作用を有すること
が記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】前記のごとく、本発明
は糖尿病及びその合併症並びに高脂血症治療薬に有効
な、特に糖尿病及びその合併症に有用な新規な化合物を
提供するものである。本発明者等は、これらの課題を達
成すべく鋭意検討した結果新規なトリアジン誘導体が優
れた血糖低下作用を有することを見いだし、本発明を完
成するに至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、新規ト
リアジン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表される。

【化２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示
す）。ここで、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。低級アルキル基
とは炭素数１乃至４の分枝してもよいアルキル基であ
り、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃーブチル基、
ｔｅｒｔーブチル基を意味する。低級アルコキシ基とは
炭素数１乃至４の分枝してもよいアルコキシ基であり、
例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃーブ
トキシ基、ｔｅｒｔーブトキシ基を意味する。また、本
発明のトリアジン誘導体は１種以上の互変異性形で存在
しうる。前記一般式（Ｉ）には互変異性体の１つだけを
示しているが、可能な互変異性体を示せば下記のとおり
である。

【化３】 本発明は、上記互変異性体のすべてを包含するものであ
り、その混合物であってもよい。また、医薬上許容され
る塩とは、上記一般式（Ｉ）で示されるトリアジン誘導
体と無毒性の塩を形成するものであればいかなるもので
あってもよいが、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン等の有機塩基塩；リジン塩、アルギニン塩等
のアミノ酸塩を挙げることができる。一般式（Ｉ）で示
される本発明化合物または医薬上許容される塩類を有効
成分としてなる医薬製剤として用いる場合には、経口あ
るいは非経口の適当な投与方法により投与することが可
能である。経口投与形態としては、例えば錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、液剤等が、非経口投与形態として
は、例えば注射剤、座剤、軟膏剤、液剤等が挙げられ
る。これらの製剤化に際しては、賦形剤、安定剤、保存
剤、緩衝剤あるいはその他の添加剤を当該分野における
常法に従い適宜選択して使用することができる。その投
与量としては患者の年齢、性別、体重、及び症状の程
度、更には投与方法に応じて適宜増減されるが通常、成
人１日当り本発明化合物として１０ｍｇ〜１ｇ／日が好
ましい。本発明の化合物は、例えば下記の方法によって
合成できるが、本発明化合物の製造方法はこれらに限定
されるものでないことはもちろんである。

【０００５】（Ａ法）

【化４】 工程１ ジアミノトリアジン誘導体（２）の製造方法 ジアミノトリアジン誘導体（２）は、対応するニトリル
誘導体（１）にジシアンジアミド（Ｈ₂ＮＣ（ＮＨ）Ｎ
ＨＣＮ）を付加せしめ、得られた付加化合物を環化する
ことによって得られる。反応は、例えば以下の溶媒中
で、塩基の存在下又は非存在下、冷却乃至加温下に行う
ことができる。溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、メチルセルソルブ等のアルコール溶媒；もしくはこ
れらアルコール溶媒とジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等のような非プロトン溶媒と
の混合溶媒を挙げることができる。塩基としては、例え
ば水素化ナトリウム、炭酸ソーダ、水酸化ナトリウム、
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等を挙げること
ができる。なお、化合物（１）はそれ自体公知である
か、又は公知の方法（例えば、特開平２−２９２２７２
号公報参照）に従って容易に合成することができる。

【０００６】工程２ 化合物（Ｉ）の製造方法 化合物（Ｉ）は、上記で得られたジアミノトリアジン誘
導体（２）を公知の方法、例えば〔Ｖ．Ｉ．Ｍｕｒ ｅ
ｔ ａｌ．；Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．３４（１
２），４１２５（１９６４）；Ｃ．Ａ．６２−９１３２
（１９６５）参照〕に従って加化水分解することによっ
て得ることができる。より具体的には、加水分解に必要
な水と、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸あるいは酢酸、ク
エン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸等の有
機酸の存在下に溶媒中又は無溶媒で５０℃乃至１５０
℃、好ましくは８０℃乃至１００℃の温度で、数分間乃
至数十時間、好ましくは数時間乃至数十時間反応させる
ことにより得られる。溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない限りにおいていかなる有機溶媒又は水を用いて
もよいが、好ましくは水；酢酸、トリフルオロ酢酸等の
有機溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、メ
チルセルソルブ等のアルコール溶媒；ジオキサン、ジメ
チルスルホキシド等の非プロトン溶媒；もしくはこれら
溶媒の混合溶媒、例えば酢酸と水を挙げることができ
る。必要に応じて精製を行うが、その場合、混合物から
の析出又は反応混合物の濃縮によって得られる固体を再
結晶又はシリカゲル上のクロマトグラフィーによって得
ることができる。

【０００７】（Ｂ法）

【化５】 工程３ ナフチルアセチルハライド誘導体（４）の製造
方法 ナフチルアセチルハライド誘導体（４）（ここでＸはハ
ロゲン原子を意味する）は、ナフチル酢酸誘導体（３）
と塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リン等のハロゲ
ン化剤をそれ自体反応を阻害しない溶媒、例えば、ベン
ゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、エーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミドのような非プロトン溶媒中
で、ピリジン、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン等の塩基の存在下もしくは非存在下に冷却乃至加温下
に反応させて合成することができる。

【０００８】工程４ ナフチルアセチルビウレット誘導
体（５）の製造方法 ナフチルアセチルビウレット誘導体（５）は、工程３で
得られたナフチルアセチルハライド誘導体（４）とビウ
レット（Ｈ₂ＣＯＮＨＣＯＮＨ₂）をそれ自体反応を阻害
しない溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような非プロ
トン溶媒、もしくはこれらの混合溶媒中又は無溶媒で、
ピリジン、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン等
の塩基の存在下もしくは非存在下に冷却乃至加温下に反
応させて合成することができる。

【０００９】工程５ 化合物（Ｉ）の製造方法 化合物（Ｉ）は、上記工程４で得られたナフチルアセチ
ルビウレット誘導体（５）を塩基存在下、水；アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
のような非プロトン溶媒；メタノール、エタノール、メ
チルセルソルブ等のアルコール溶媒；もしくはこれらの
混合溶媒中で数時間攪拌した後、酢酸等の酸で処理し、
析出する固体又は反応混合物から溶媒を留去して得られ
る残渣を再結晶又はシリカゲル上のクロマトグラフィー
によって精製することができる。塩基としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ
金属塩；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水
酸化アルカリ土類金属塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の炭酸アルカリ金属塩；炭酸マグネシウム、炭酸カ
ルシウム等の炭酸アルカリ土類金属塩；炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属塩；
炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム等の炭酸水
素アルカリ土類金属塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
等の酢酸アルカリ金属塩；酢酸マグネシウム、酢酸カル
シウム等の酢酸アルカリ土類金属塩；クエン酸ナトリウ
ム、クエン酸カリウム等のクエン酸アルカリ金属塩；ク
エン酸マグネシウム、クエン酸カルシウム等のクエン酸
アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。また、酸
処理の為の酸は、特に限定されるものではないが、例え
ば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；酢酸、クエン酸、トリ
フルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸を挙げる
ことができる。このようにして得られたトリアジン誘導
体（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ー等によって単離精製することができる。

【００１０】

【発明の効果】本発明のトリアジン誘導体化合物は新規
化合物であり、優れた血糖低下作用を有し、糖尿病及び
その合併症の治療薬として有用である。また、高脂血症
治療薬としての有用性も期待される。

【００１１】以下、参考例及び実施例を挙げて、本発明
を更に具体的に説明する。なお、実施例で使用する略号
は以下の意味を表す。¹ Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル ＭＳ（ＦＡＢ） 高速原子衝撃質量分析法 ＭＳ（ＥＩ） 電子衝撃イオン化質量分析法 ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル Ｈｅｘ ヘキサン ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＣＨＣｌ₃ クロロホルム ＣＤＣｌ₃ 重水素化クロロホルム なお、薄層クロマトグラフィーのＲｆ値は、メルク社の
プレコートＴＬＣプレートシリカゲル（Pre-Coated Ｔ
ＬＣ Plates ＳＩＬＩＣＡ ＧＥＬ）６０ Ｆ−２５４
（厚さ：0.25mm）を用いた結果であり、カラムクロマト
グラフィーはメルク社のキーゼルゲル（Kieselgel）６
０（７０−２３０メッシュ）を用いて行った。

【００１２】

【参考例】

１）２ークロロメチルー３ーメトキシナフタレンの調製 ２ーヒドロキシメチルー３ーメトキシナフタレン（7.50
g, 39.9ミリモル）のジエチルエーテル溶液（120ml）に室温
で塩化チオニル（3.80ml, 43.6ミリモル）を滴下した。更
に、塩化亜鉛（180mg）を加え４５分間攪拌後、少量の
氷を加え、続いて有機層を飽和炭酸水素ナトリウムー飽
和食塩水（４：１）（50ml）で２回洗った。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮して淡褐色固体（6.34g）を得
た。¹ H NMR(CDCl₃):δ 3.97(s, 3H), 4.79(s, 2H), 7.12(s,
1H), 7.34(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.74(m, 2H), 7.82
(s, 1H) ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝９９／１） Ｒｆ
０．４

【００１３】２）（３ーメトキシー２ーナフタレニル）
アセトニトリルの調製 ２ークロロメチルー３ーメトキシナフタレン（6.0g, 2
9.0ミリモル）、青酸ナトリウム（1.00g, 20.4ミリモル）、アセ
トニトリル（100ml）、および水（10ml）の混合物を５
時間還流した後、反応混合物を冷却し０．５規定水酸化
ナトリウム水溶液（70ml）を加えジエチルエーテル（15
0ml）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して微かに黄色味がか
った白色固体（2.50g）を得た。¹ H NMR(CDCl₃):δ 3.84(s, 2H), 3.97(s, 3H), 7.14(s,
1H), 7.37(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.76(m, 2H), 7.85
(s, 1H) ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝９０／１０） Ｒｆ
０．３

【００１４】

【実施例】

実施例１ 工程１）２，４−ジアミノ−６−（５−ブロモ−２−ナ
フタレニル）メチル−１，３，５−トリアジンの調製 Ｋ．シモンズら（Ｋ．Ｓｉｍｏｎｓ，ｅｔ ａｌ）、オ
ーガニック・シンセシス、コレクティブ ボリューム
４、７８（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，ｃｏ
ｌｌｅｃｔｉｖｅ ｖｏｌｕｍｅ ４，７８）の手法に従
い、（５−ブロモ−２−ナフタレニル）アセトニトリル
（9.00g，36.6ミリモル）、ジシアンジアミド（3.69g、
43.9ミリモル）、水酸化カリウム（409mg,7.30ミリモ
ル）、およびメチルセロソルブ（40ml）の混合物を１４
０℃にて５時間攪拌した。冷却後、反応混合物にクロロ
ホルム（50ml）を加え懸濁させ、析出固体を濾過した。
さらに熱水にて洗浄することにより、白色固体（10.2
g）を得た。¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 3.86(s, 2H), 6.62(bs, 4H), 7.41
(m, 1H), 7.62(d, J=9.0Hz, 1H), 7.82(d, J=6.0Hz, 1
H), 7.83(s, 1H), 7.92(d, J=6.0Hz, 1H), 8.06(d, J=
9.0Hz, 1H) ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝９０／１０） Ｒｆ
０．３５

【００１５】工程２）６−（５−ブロモ−２−ナフタレ
ニル）メチル−１，３，５−トリアジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン ２，４−ジアミノ−６−（５−ブロモ−２ーナフタレニ
ル）メチル−１，３，５−トリアジン（8.00g，24.2ミ
リモル）を濃塩酸、水、酢酸（２：１：６）の混合液
（135ml）に溶解し、この溶液を還流下、１５時間攪拌
した。析出固体を濾取し、エタノールで洗浄することに
より、白色固体（3.80g）を得た。¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 3.99(s, 2H), 7.44(m, 1H), 7.66
(dd, J=8.7Hz, J=1.5Hz,1H), 7.86(d, J=6.8Hz, 1H),
7.95(m, 2H), 8.09(d, J=8.7Hz, 1H), 8.90(br, 1H), 1
1.30(s, 1H) ＭＳ（ＥＩ） ３３１（Ｍ⁺） ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝９０／１０） Ｒｆ
０．２８

【００１６】実施例２ 工程１）２，４−ジアミノ−６−（１−ブロモ−２−ナ
フタレニル）メチル−１，３，５−トリアジンの調製 実施例１と同様に、（１−ブロモ−２−ナフタレニル）
アセトニトリル（2.00g, 8.12ミリモル）、ジシアンジ
アミド（828mg, 9.72ミリモル）、水酸化カリウム（104
mg, 1.60ミリモル）、およびメチルセロソルブ（10ml）
の混合物を１４０℃にて３時間加熱した。冷却後、反応
混合物にクロロホルム（30ml）を加え懸濁させ、析出固
体を濾取した。さらに熱水にて洗浄することにより、白
色固体（1.85g）を得た。¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 4.10(s, 2H), 6.60(bs, 4H),7.49
(d, J=8.4Hz, 1H), 7.60(m, 2H), 7.90(d, J=8.4Hz, 1
H), 7.96(d, J=6.9Hz, 1H), 8.20(d, J=8.4Hz, 1H)ＴＬ
Ｃ（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝９０／１０） Ｒｆ ０．
４４

【００１７】工程２）６−（１−ブロモ−２−ナフタレ
ニル）メチル−１，３，５−トリアジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン ２，４−ジアミノ−６−（１−ブロモ−２−ナフタレニ
ル）メチル−１，３，５−トリアジン（1.20g, 3.63ミ
リモル）を濃塩酸、水、酢酸（２：１：６）の混合液に
溶解し、この溶液を還流下、１５時間加熱した。反応液
を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：クロロホルム／メタノール）により分離精製
し、白色固体（205mg）を得た。¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 4.21(s, 2H), 7.54(d, J=8.4Hz, 1
H), 7.65(m, 2H), 7.96(d, J=8.4Hz, 1H), 8.00(d, J=
7.8Hz, 1H), 8.21(d, J=8.4Hz, 1H), 11.28(s, 1H), 1
2.44(s, 1H) ＭＳ（ＥＩ） ３３１（Ｍ⁺） ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝９０／１０） Ｒｆ
０．３４

【００１８】実施例３ 工程１）２，４−ジアミノ−６−（１−メチル−２−ナ
フタレニル）メチル−１，３，５−トリアジンの調製 実施例１と同様に、公知の（１−メチル−２−ナフタレ
ニル）アセトニトリル（2.00g, 11.0ミリモル）、ジシ
アンジアミド（1.11g, 13.2ミリモル）、水酸化カリウ
ム（123mg, 2.2ミリモル）、およびメチルセロソルブ
（10ml）の混合物を１４０℃にて４時間加熱した。冷却
後、反応混合物にクロロホルムを加え懸濁し、析出固体
を濾取した。さらに熱水にて洗浄することにより、わず
かに黄色がかった固体（2.51g）を得た。¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 2.60(s, 3H), 3.91(s, 2H), 6.57
(bs, 4H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.50(m, 2H), 7.68
(d, J=8.4Hz, 1H), 7.85(d, J=7.5Hz, 1H), 8.05(d, J=
8.4Hz, 1H) ＭＳ（ＥＩ） ２６５（Ｍ⁺） ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝９０／１０） Ｒｆ
０．３２

【００１９】工程２）６−（１−メチル−２−ナフタレ
ニル）メチル−１，３，５−トリアジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン ２，４−ジアミノ−６−（１−メチル−２−ナフタレニ
ル）メチル−１，３，５−トリアジン（1.20g, 4.53ミ
リモル）を濃塩酸、水、酢酸（２：１：６）の混合液に
溶解し、この溶液を還流下、１５時間加熱した。反応液
を濃縮乾固し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液に懸濁し
た。この懸濁液にクロロホルムを加え、振とうした後、
不溶固体（200mg）を濾取した。この不溶固体（28mg）
を再び水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。この溶液に
酢酸を添加することによって、黄色固体（15mg）を得
た。¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 2.60(s, 3H), 4.02(s, 2H), 7.41
(d, J=8.4Hz, 1H), 7.52(m, 2H), 7.73(d, J=8.4Hz, 1
H), 7.89(d, J=8.4Hz, 1H), 8.12(d, J=8.4Hz, 1H), 1
1.23(s, 1H) ＭＳ（ＥＩ） ２６７（Ｍ⁺） ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝９０／１０） Ｒｆ
０．２５

【００２０】実施例４ 工程１）２，４ージアミノ−６−（３−メトキシ−２−
ナフタレニル）メチル−１，３，５−トリアジンの調製 実施例１と同様に参考例１で得た（３−メトキシ−２−
ナフタレニル）アセトニトリル（2.05g, 10.4ミリモル）、
ジシアンジアミド（1.05g, 12.5ミリモル）、水酸化カリウ
ム（0.1g）、およびメチルセルソルブ（5ml）の混合物
を還流下５時間加熱した。反応混合物に水を加え、析出
固体をろ過によって収集した。さらに固体をエタノール
で洗浄し白色固体（1.60g）を得た。¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 3.81(s, 2H), 3.85(s, 3H), 7.27
(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.63(s, 1H), 7.
76(m, 2H) ＭＳ（ＦＡＢ） ２８２（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝９０／１０） Ｒｆ
０．５

【００２１】工程２）６−（３−メトキシ−２−ナフタ
レニル）メチル−１，３，５−トリアジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製 ２，４−ジアミノ−６−（３−メトキシ−２−ナフタレ
ニル）メチル−１，３，５−トリアジン（1.07g, 3.80ミ
リモル）、２．４規定塩酸（25ml）、およびエタノール（2
5ml）の混合物を３６時間還流下加熱した。反応混合物
を濃縮し、クロマトグラフィー（溶出液 クロロホルム
／メタノール）によって粗く精製した後、クロロホルム
／メタノールから再結晶して白色固体（210mg）を得
た。¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 3.88(s, 3H), 3.88(m, 3H), 7.32
(s, 1H), 7.34(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.
80(m, 2H) ＭＳ（ＦＡＢ） ２８４（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝９０／１０） Ｒｆ
０．５

【００２２】試験例 第１日の投与開始直前に、マウス（雄KK-Ay、日本クレ
ア、１３週齢）の体重を測定し、血液試料を採集した。
血清グルコースを測定し、平均体重及び平均血清グルコ
ース値に差がつかないよう各群に分けた。試験薬物はす
べて０．５％ＣＭＣ溶液にて懸濁し、第１、２、３及び
４日に１日２回（２回目の投与は１回目の投与の６時間
後）、経口投与した。なお、陽性対照としてＣＳ−０４
５ ［（±）-５-［４-（６-ヒドロキシ-２,５,７,８-テ
トラメチルクロマン-２-イル-メトキシ）ベンジル］-
２,４-チアゾリジンジオン］（ダイアベーテス（Diabet
es）.37.1549(1988)参照）を用いた。ビヒクル対照群は
０．５％ＣＭＣ溶液を経口投与した。第５日に再び血液
試料を採集し、血清グルコースを測定した。血清試料
は、エーテル麻酔下において眼底静脈より４００μｌず
つ採集し、氷温下に維持した。血清に分離（12000回
転、5分）後、血清グルコースをヘキソキナーゼ法（グ
ルコース・ＨＫ・テスト「ＢＭＹ」：ベーリンガーマン
ハイム山之内）によって測定した。なお、測定にはＣＯ
ＢＡＳ ＦＡＲＡを用いた。第５日におけるビヒクル対
照群血清グルコースレベルからの各群のパーセント変化
を下記式によって求めた。結果は表−１に示すとおりで
ある。

【数１】

【表１】 上記試験結果から明かなとおり、本発明の化合物は優れ
た血糖低下作用を有し、糖尿病及びその合併症の治療薬
として有用であるばかりでなく、血中脂質低下剤として
の有用性も期待される。

フロントページの続き (72)発明者 古川 昇 神奈川県秦野市名古木23番地 日本たばこ 産業株式会社安全性研究所内 (72)発明者 内田 逸郎 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲ
   ン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基である）
   で表されるトリアジン誘導体又はその医薬上許容しうる
   塩。