JPH10265450A

JPH10265450A - 一酸化窒素合成酵素阻害作用を有する新規なアミジン誘導体

Info

Publication number: JPH10265450A
Application number: JP9088710A
Authority: JP
Inventors: Tomoyuki Ando; 知行安藤; Michiru Sehata; 未散瀬畑; Kazuya Sakasai; 一也逆井; Masaru Honjo; 勝本城; Hiroshi Kawamo; 博川面
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1997-03-25
Filing date: 1997-03-25
Publication date: 1998-10-06

Abstract

(57)【要約】【課題】ＮＯ生成を抑制することにより、過剰なＮＯ
もしくはＮＯの代謝産物の関与が考えられている疾患の
治療および／または予防に有用で、優れた効果を有する
新規医薬品を提供すること。【解決手段】一般式（１）で表されるアミジン誘導
体、その製造法ならびに本発明化合物を有効成分として
含有する、過剰なＮＯもしくはＮＯの代謝産物の関与が
考えられている疾患の治療および／または予防剤。【効果】本発明の化合物またはその塩は、強いＮＯＳ
阻害作用を活性を示すことから、過剰なＮＯもしくはＮ
Ｏの代謝産物の関与が考えられている疾患の治療および
／または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規アミジン誘導体
に関する。さらに詳しくは一酸化窒素合成酵素（ｎｉｔ
ｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ、以下ＮＯＳ
と略記）阻害作用を有し、ＮＯ生成を抑制することによ
り、過剰なＮＯまたはＮＯの代謝産物の関与が考えられ
ている疾患に対して有用な一般式（１）で表される化合
物および薬理学的に許容される塩およびその製造法に関
するものである。

【０００２】さらに、本発明は一般式（１）で表される
化合物および薬理学的に許容される塩を有効成分として
含有することを特徴とする、過剰なＮＯあるいはＮＯの
代謝産物の関与が考えられている疾患、例えば虚血性脳
血管障害、アルツハイマー病、鎮痛、モルヒネ耐性や依
存症、敗血症ショック、慢性関節リウマチ、変形性関節
炎、ウイルス性もしくは非ウイルス性感染症、糖尿病、
パーキンソン氏病の治療および／または予防剤に関する
ものである。

【０００３】

【従来の技術】何らかの機序により脳動脈や頸部動脈に
閉塞または灌流圧低下が生じ、脳組織に虚血性壊死を生
じた状態を脳梗塞と定義する。虚血に陥った脳組織で
は、梗塞巣の進展と共にあるいは先行して浮腫の形成も
観測される。すなわち、脳の一部が梗塞に陥るとその領
域が担っていた機能が失われるのみならず、同時に起こ
る脳浮腫が脳の容量増大を惹き起し、致命的な病態を招
来する。従って、患者の機能予後や生命予後を左右する
脳梗塞や脳浮腫の治療は、臨床上極めて重要な課題であ
る。

【０００４】脳虚血によって活性化されるＮ−ｍｅｔｈ
ｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄ受容体を介する
神経細胞死を原因とする脳組織障害の有力な機序とし
て、「グルタミン酸−Ｃａ²⁺−ＮＯ仮説」がある。すな
わち、イオノトロピック・レセプターを通じて細胞内に
流入したＣａ²⁺はカルモデュリンと複合体を形成してＮ
ＯＳを活性化させる。この作用によりアルギニンを基質
として生成されたＮＯは、活性酸素と反応して細胞毒性
の強いｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅアニオン（ＯＮＯＯ
^-）やヒドロキシラジカル（ＯＨ）を生じて細胞を死に
至らしめると考えられている。従って、ＮＯの生成を抑
制する薬物（ＮＯＳ阻害剤）は、過剰なＮＯもしくはＮ
Ｏの代謝産物の関与が考えられている疾患に対する有効
性が期待できる。

【０００５】ＮＯＳ阻害剤には、虚血性脳血管障害に対
する治療剤としての可能性が示唆されている（Ｎｏｗｉ
ｃｋｉｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．２０４，３３９−３４０，１９９１；Ｄａｗｓｏｎ
ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｌ．ＵＳＡ８８，６３６８−６３７１，１９９１）。
また、ＮＯＳ阻害剤には、アルツハイマー病（Ｈｕａ
ｎｄＥＩ−Ｆａｋａｈａｎｙ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒ
ｔ４，７６０−７６２，１９９３；Ｍｅｄａｅｔａ
ｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３７４，６４７−６５０，１９９
５）、鎮痛（Ｍｏｏｒｅｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．１０２，１９８−２０２，１９９
１）、モルヒネ耐性や依存（Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖｅ
ｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２
１，３９０−４００，１９９２）に対する治療剤として
の可能性も示唆されている。

【０００６】大量のＮＯが血管を拡張し致命的な血圧低
下を招くことから、ＮＯＳ阻害剤は敗血症ショックにも
有効ではないかと考えられている（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．，２９４，７０３−７１２，１９９５；
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７３，１５−２
４，１９９５）。ＮＯＳ阻害剤は、慢性関節リウマチや
変形性関節症（Ｆａｒｒｅｌｌｅｔａｌ．，Ａｎｎ．
Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．５１，１２１９−１２２２，１９
９２；Ｈａｕｓｅｌｍａｎｎｅｔａｌ．，ＦＥＢＳ
ＬＥＴＴ．３５２，３６１−３６４，１９９４）、ウ
イルス性または非ウイルス性感染症（Ｚｅｍｂｖｉｔｚ
ａｎｄＶａｎｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ８９，２０５１−２０５５，１９９
２）、糖尿病（Ｋｏｌｂｅｔａｌ．，ＬｉｆｅＳｃ
ｉ．ＰＬ２１３−２１７，１９９１）に対する治療剤と
して有用であることが示唆されている。

【０００７】パーキンソン氏病治療剤（Ｙｏｕｄｉｍ
ｅｔａｌ．，ＡｄｖａｃｅｓＮｅｕｒｏｌ．６０，
２５９−２６６，１９９３；Ｓｃｈｕｌｚｅｔａ
ｌ．，Ｊ．ＮｅｕｒｏＣｈｅｍ．６４，９３６−９３
９，１９９５）としての可能性も示唆されている。ＮＯ
Ｓ阻害剤としては、これまでに次のような化合物が開示
されている。しかし、現在のところ本発明の化合物につ
いては知られていない。 (1)ＷＯ−９４／１２１６５中、例えば式（２３）［化
１５］の化合物

【０００８】

【化１５】 (2)ＷＯ−９５／０９６１９中、例えば式（２４）［化
１６］の化合物

【０００９】

【化１６】 (3)ＷＯ−９５／０５３５６中、例えば式（２５）［化
１７］の化合物

【００１０】

【化１７】 (4)特開平８−２６９００６号公報中、例えば式（２
６）［化１８］の化合物

【００１１】

【化１８】

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ＮＯ
生成を抑制することにより、過剰なＮＯもしくはＮＯの
代謝産物の関与が考えられている疾患の治療および／ま
たは予防に有用で、優れた効果を有する新規医薬品を提
供することを目的とするものである。また本発明の他の
課題は、一般式（１）で示される化合物および薬理学的
に許容される塩の簡便で効率のよい製造方法を提供する
ものである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、課題解決
のため鋭意検討の結果、本発明の新規化合物および薬理
学的に許容される塩が優れた効果を有し、医薬品として
有用であることを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。すなわち、本発明は、［１］一般式（１）［化１９］

【００１４】

【化１９】｛式中、Ｒ¹は一般式（２）［化２０］［式中、Ｒ³はニ
トリル基、アミジノ基、イミダゾール−１−イル基を示
し、ｎは０〜４の整数である］

【００１５】

【化２０】または式（３）［化２１］

【００１６】

【化２１】または式（４）［化２２］

【００１７】

【化２２】または式（５）［化２３］で表される置換フェニル基

【００１８】

【化２３】または一般式（６）［化２４］で表される置換基［式
中、Ｒ⁴は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を示
す］

【００１９】

【化２４】または式（７）［化２５］で表される置換基またはプロ
パルギル基を示し；

【００２０】

【化２５】Ｒ²は一般式（８）［化２６］で表される置換基［式
中、Ｒ⁵は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を示
す］またはアミノ基を示す（ただし、一般式（１）にお
いてＲ¹が一般式（２）のときＲ³がニトリル基であり、
ｎが０で表される置換フェニル基で、同時にＲ²がアミ
ノ基で表される化合物を除く。）｝で表される化合物お
よび薬理学的に許容される塩であり、また、

【００２１】

【化２６】［２］一般式（１）において、Ｒ²が一般式（９）
［化２７］で表される無置換または置換チエニル基［式
中、Ｒ⁵は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を示
す］で表される［１］記載の化合物および薬理学的に許
容される塩であり、また、

【００２２】

【化２７】［３］一般式（１）において、Ｒ¹は一般式（２）で
表される置換フェニル基［式中、Ｒ³は一般式（１０）
［化２８］に示す置換基を示し、ｎは０〜４の整数であ
る］を示し、Ｒ²は一般式（９）で表される無置換また
は置換チエニル基［式中、Ｒ⁵は水素原子またはＣ１〜
４のアルキル基を示す］で表される［１］記載の化合物
および薬理学的に許容される塩であり、また、

【００２３】

【化２８】［４］一般式（１）において、Ｒ¹は一般式（２）で
表される置換フェニル基［式中、Ｒ³は一般式（１１）
［化２９］に示す置換基を示し、ｎは０〜４の整数であ
る］を示し、Ｒ²は一般式（９）で表されるチエニル基
［式中、Ｒ⁵は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を
示す］で表される［１］記載の化合物および薬理学的に
許容される塩であり、また、

【００２４】

【化２９】［５］式（１２）〜式（２０）［化３０］で表される
［１］記載の化合物および薬理学的に許容される塩であ
り、また、

【００２５】

【化３０】［６］一般式（２１）［化３１］に示すアミン［式
中、Ｒ¹は［１］の場合と同義］を、

【００２６】

【化３１】一般式（２２）［化３２］で表されるＳ−メチルチオフ
ェンカルボキシチオイミド誘導体［式中、Ｒ⁵は［１］
の場合と同義］と反応させることを特徴とする請求項１
記載の一般式（１）に示すアミジン類の製造法であり、
また、

【００２７】

【化３２】［７］［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物を有
効成分として含有する、過剰な一酸化窒素（ｎｉｔｒｉ
ｃｏｘｉｄｅ，以下ＮＯと略記）もしくはＮＯの代謝
産物の関与が考えられている疾患に対する治療および／
または予防剤である。

【００２８】

【発明の実施の形態】次に本発明化合物についてさらに
詳細に説明する。Ｃ１〜４のアルキル基とは、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基などを挙げることができる。

【００２９】薬理学的に許容される塩とは、例えば塩化
水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸など
の無機酸類、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、カ
ンファースルホン酸、酒石酸などの有機酸類との塩など
が挙げられる。

【００３０】なお、一般式（１）で示される本発明の誘
導体が一つ以上の不斉炭素を有する場合には、当該誘導
体は異なった立体異性形態またはラセミ形態を含む立体
異性体形態の混合物の形態で存在することができる。す
なわち本発明はこのように規定された種々の形態も包含
し、これらも同様に有効成分として用いることができ
る。Ｐｄ−Ｃとは、Ｐｄのカーボン粉末のことであり、
ＤＣＣとは、ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味す
る。

【００３１】以下に一般式（１）に含まれる化合物を表
１〜１０［表１〜３５］に例示する。ただし、これは本
願を制限するものではない。表中の置換位置とは、置換
フェニル基に関するものである。また、この化合物番号
は製造例、評価例中に記載の化合物番号に一致する。

【００３２】

【表１】

【００３３】

【表２】

【００３４】

【表３】

【００３５】

【表４】

【００３６】

【表５】

【００３７】

【表６】

【００３８】

【表７】

【００３９】

【表８】

【００４０】

【表９】

【００４１】

【表１０】

【００４２】

【表１１】

【００４３】

【表１２】

【００４４】

【表１３】

【００４５】

【表１４】

【００４６】

【表１５】

【００４７】

【表１６】

【００４８】

【表１７】

【００４９】

【表１８】

【００５０】

【表１９】

【００５１】

【表２０】

【００５２】

【表２１】

【００５３】

【表２２】

【００５４】

【表２３】

【００５５】

【表２４】

【００５６】

【表２５】

【００５７】

【表２６】

【００５８】

【表２７】

【００５９】

【表２８】

【００６０】

【表２９】

【００６１】

【表３０】

【００６２】

【表３１】

【００６３】

【表３２】

【００６４】

【表３３】

【００６５】

【表３４】

【００６６】

【表３５】

【００６７】次に本発明化合物の代表的な製造法を以下
に示す。一般式（１）で示される化合物は、一般式（２
１）に示すＲ¹で置換されたアミンを、一般式（２２）
で表されるＲ⁵で置換されたＳ−メチルチオフェンカル
ボキシチオイミドと反応させることにより製造できる。

【００６８】ここで溶媒としては、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、テトラクロ
ロエタンなどの含塩素有機溶媒、酢酸エチルなどのエス
テル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルア
ルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコ
ール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコ
ール、メトキシエタノールなどのアルコール類の他、液
体二酸化硫黄、二硫化炭素、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、アセトニトリ
ル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンな
どを挙げることができる。

【００６９】反応温度は−５０〜２００℃、好ましくは
１０〜９０℃である。また、反応時間は数分〜６０時
間、好ましくは２４〜６０時間である。なお、本発明の
一般式（１）で示される化合物の製造において、原料と
して用いる一般式（２１）に示すＲ¹で置換されたアミ
ンは、対応する容易に入手可能なニトロ置換化合物から
接触的水素添加またはスズや鉄などの還元剤を用いるこ
とによって製造することができる。

【００７０】また、一般式（２２）で表されるＲ⁵で置
換されたＳ−メチルチオフェンカルボキシチオイミド誘
導体は、市販品（ＭａｙｂｒｉｄｇｅＣｈｅｍｉｃａ
ｌ社）あるいは合成した一般式（２７）［化３３］（式
中、Ｒ⁵は前記と同義）で示されるチオフェンカルボキ
シチオアミド誘導体をヨウ化メチルと反応させることに
より製造できる。

【００７１】

【化３３】反応は、通常アセトンなどの溶媒中で行われる。反応温
度は０〜８０℃、好ましくは５〜４０℃である。時間は
数分〜２４時間、好ましくは１〜８時間である。

【００７２】一般式（２７）で表される化合物は、次の
ようにして製造することができる。［ステップ１］一般式（２８）［化３４］（式中、Ｒ
⁵は前記と同義）で示されるカルボン酸を塩化チオニル
と反応させて酸クロライド誘導体とする。反応は通常ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの溶媒中で行われる。
反応温度は１０〜１４０℃、好ましくは６０〜１２０℃
である。反応時間は数分〜５時間、好ましくは１〜２時
間である。

【００７３】

【化３４】［ステップ２］ステップ１で合成した酸クロライド誘
導体をアンモニア水と反応させて一般式（２９）［化３
５］（式中、Ｒ⁵は前記と同義）で示されるチオフェン
カルボキシアミド誘導体を得る。

【００７４】反応は通常無溶媒で行うが、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミドなどの溶
媒中で行ってもよい。反応温度は−２０〜５０℃、好ま
しくは−１０〜２５℃である。反応時間は１〜２４時
間、好ましくは３〜１０時間である。

【００７５】

【化３５】

【００７６】［ステップ３］ステップ２で合成したチ
オフェンカルボキシアミド誘導体に五硫化二リンを反応
させて一般式（２７）［式中、Ｒ⁵は前記と同義］で示
されるチオフェンカルボキシチオアミド誘導体を得る。
反応は通常ピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの溶媒中で行われる。反応温度は５０〜２００℃、好
ましくは８０〜１５０℃である。反応時間は数分〜５時
間、好ましくは１〜３時間である。なお一般式（２７）
で示されるチオフェンカルボキシチオアミド誘導体は、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，１３，１９８０記載の
方法などによっても製造することができる。このように
して得られた本発明の一般式（１）で示される化合物
は、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの常法によ
り単離精製することができる。

【００７７】また本発明の一般式（１）で示される化合
物は、例えば塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、
硝酸、リン酸などの無機酸類、メタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン
酸、クエン酸、カンファースルホン酸、酒石酸などの有
機酸類と常法処理することにより、塩として製造するこ
とができる。

【００７８】本発明の一般式（１）で示される化合物ま
たはその塩は、通常用いられる製剤用担体、賦形剤、そ
の他の添加剤を用いて、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、
カプセル剤、シロップ剤等の経口投与剤、または注射
剤、座剤、輸液用等張液等の非経口投与剤として投与で
きる。

【００７９】例えば錠剤とする場合、吸着剤としては、
結晶性セルロ−ス、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤と
しては、トウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム等が用いられる。また、
注射剤とする場合には必要により、等張化剤、緩衝剤、
安定化剤、保存剤、可溶化剤等を添加した後除菌操作を
行い、調製投与される。投与量は、投与ル−ト、患者の
体重、年齢、症状等により適時調整される。単回投与の
場合の投与量は、成人１回当り 0.001〜1,000ｍｇ、持
続投与の場合は0.001〜500ｍｇ／分で投与される。

【００８０】本発明化合物は、以下の実施例および評価
例においてさらに詳しく説明するが、ＮＯＳを強く阻害
する。さらにラットを用いた急性毒性試験では、ＬＤ₅₀
（５０％致死投与量）はいずれの化合物も1,000ｍｇ／
ｋｇ以上と低毒性である。よって、過剰なＮＯもしくは
ＮＯの代謝産物の関与が考えられている疾患、例えば虚
血性脳血管障害、アルツハイマー病、鎮痛、モルヒネ耐
性や依存症、敗血症ショック、慢性関節リウマチ、変形
性関節炎、ウイルス性もしくは非ウイルス性感染症、糖
尿病、パーキンソン氏病の治療および／または予防剤と
して有用性が高い。

【００８１】

【実施例】以下に、本発明の製造例、参考例、製剤例お
よび評価例を記載するが、本発明はこれらによって限定
されるものではない。

【００８２】［製造例１］４−（ベンズイミダゾール
−２−イル）フェニル−２−チオフェンカルボキシイミ
ダミド・１ヨウ化水素塩：例示化合物（1015）（ステップ１）２−（４−アミノフェニル）ベンズイ
ミダゾールの合成２−（４−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール2.0g
（8.4mmol）をメタノール40mlとＴＨＦ50mlの混合溶媒
に溶解させ、系内を窒素置換した後10％Ｐｄ−Ｃ（50
％含水）300mgを加えて、水素ガスを導入し3時間反応さ
せた。反応終了後、吸引濾過によりＰｄ−Ｃを除き濃縮
して、淡黄色固体の目的物1.7g（8.1mmol）を得た（収
率97％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 5.59(2H,s), 6.66(2H,d),
7.05-7.15(2H,m), 7.43(1H,brs), 7.53(1H,brs), 7.84
(2H,d). MASS(FI/APCI Positive) M+1 210. m.p. 242.0-242.6℃

【００８３】（ステップ２）４−（ベンズイミダゾー
ル−２−イル）フェニル−２−チオフェンカルボキシイ
ミダミド・１ヨウ化水素塩の合成２−（４−アミノフェニル）ベンズイミダゾール360mg
（1.7mmol）をＩＰＡ2mlに溶解させ、Ｓ−メチル−２−
チオフェンチオカルボキシイミド・１ヨウ化水素塩510m
g（1.8mmol）と室温で48時間反応させた。吸引濾過によ
り沈殿物を取り出しＩＰＡで洗浄後、減圧乾燥し、白色
固体の目的物160mg（0.35mmol）を得た（収率50％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 7.26(2H,dd), 7.41(1H,
t), 7.60-7.73(4H,m), 8.11(1H,d), 8.19(1H,d), 8.34
(2H,d). MASS(FI/APCI Positive) M+1 319. m.p. 194.0-195.0℃

【００８４】［製造例２］３−（ベンズイミダゾイル
アミノフェニル）−２−チオフェンカルボキシイミダミ
ド・３塩酸塩の合成：例示化合物（2008）（ステップ１）Ｎ−（３−ニトロフェニル）−２−ア
ミノベンズイミダゾールの合成１，２−ジアミノベンゼン1.8g（17mmol）、３−ニトロ
ベンゾイソシアネート3.1g（17mmol）、ベンゼン590ml
の混合物を15分間加熱環流させた。これにＤＣＣ5.3g
（26mmol）を加え、5時間加熱環流させた。冷却後、吸
引濾過し得られた残渣を50℃で減圧乾燥し、橙色固体の
目的物3.4g（13mmol）を得た（収率79％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 7.05(1H,dd), 7.05(1H,d
d), 7.37(2H,brs), 7.59(1H,t), 7.77(1H,dd), 8.12(1
H,dd), 8.88(1H,t), 10.06(1H,brs). Anal. C₁₃H₁₀N₄O₂; calcd. C:61.41, H:3.96, N:22.04
/ found C:61.59, H:4.13, N:21.80.

【００８５】（ステップ２）Ｎ−（３−アミノフェニ
ル）−２−アミノベンズイミダゾールの合成Ｎ−（３−ニトロフェニル）−２−アミノベンズイミダ
ゾール700mg（2.85mmol）、２塩化スズ・２水和物3.21g
（14.3mmol）、エタノール6mlの混合物を70℃で15分間
加熱した。冷却後、反応液を氷水中にあけ、5％炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ7−8に調整した後に酢酸エチ
ルで抽出し、活性炭で処理した。これを乾燥させて、淡
黄色固体の目的物300mg（1.34mmol）を得た（収率47
％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 6.61(1H,d), 6.79(1H,d),
6.90-7.15(4H,m), 7.27(2H,dd), 9.06(1H,s). MASS(FI/APCI Positive) M+1 225. m.p. 183.0-184.6℃

【００８６】（ステップ３）３−（ベンズイミダゾイ
ルアミノフェニル）−２−チオフェンカルボキシイミダ
ミド・３塩酸塩の合成Ｎ−（３−アミノフェニル）−２−アミノベンズイミダ
ゾール281mg（1.25mmol）をＩＰＡ2mlと２−メトキシエ
タノール2mlの混合溶媒に溶解させ、Ｓ−メチル−２−
チオフェンチオカルボキシイミド・１ヨウ化水素塩377m
g（1.32mmol）と室温で48時間反応させた。反応液を濃
縮し酢酸エチルを加えてデカントし、水を加えて、アル
カリ性になるまで水酸化ナトリウムを加え、吸引濾過し
た。

【００８７】残渣を少量のエタノール、次いで多量のジ
エチルエーテルで洗浄し、１Ｎエタノール／塩酸溶液で
塩酸塩とした。これを少量のエタノール、次いで多量の
ジエチルエーテルで洗浄した後、50℃で減圧乾燥し、白
色固体の目的物245mg（0.553mmol）を得た（収率44
％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 7.27(1H,d), 7.28(1H,d),
7.35(1H,d), 7.39(1H,t), 7.46(1H,t), 7.48(1H,t),
7.50(1H,d), 7.65(1H,d), 7.65(1H,t), 7.77(1H,s), 8.
20(1H,d), 8.22(1H,d), 9.43(1H,brs), 10.71(1H,brs). MASS(FI/APCI Positive) M+1 334. IR ν3386, 3056, 1670, 745, 720 cm^-1. m.p. 246.3-247.2℃

【００８８】［製造例３］４−（ベンズイミダゾイル
アミノフェニル）−２−チオフェンカルボキシイミダミ
ド・３塩酸塩の合成：例示化合物（2015）（ステップ１）Ｎ−（４−ニトロフェニル）−２−ア
ミノベンズイミダゾールの合成１，２−ジアミノベンゼン1.8g（17mmol）、３−ニトロ
ベンゾイソシアネート3.1g（17mmol）、ベンゼン590ml
の混合物を15分間加熱環流させた。これにＤＣＣ5.3g
（26mmol）を加え5時間加熱環流させた。冷却後、吸引
濾過し得られた残渣を50℃で減圧乾燥し、橙色固体の目
的物3.4g（13mmol）を得た（収率79％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 7.08(1H,dd), 7.08(1H,d
d), 8.00(2H,d), 8.25(2H,d). Anal. C₁₃H₁₀N₄O₂; calcd. C:61.41, H:3.96, N:22.04
/ found C:61.32, H:3.97, N:21.75.

【００８９】（ステップ２）Ｎ−（４−アミノフェニ
ル）−２−アミノベンズイミダゾールの合成Ｎ−（４−ニトロフェニル）−２−アミノベンズイミダ
ゾール2.28g（9.30mmol）、メタノール50ml、ＴＨＦ50m
lの混合物を窒素置換した後10％Ｐｄ−Ｃ（50％含水）3
42mgを添加して、水素ガスを導入し室温で1時間反応さ
せた。反応容器内を窒素置換した後吸引濾過して系中の
Ｐｄ−Ｃを除き、濾液を濃縮して、淡黄色固体の目的物
2.1g（9.30mmol）を得た（収率100％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 4.73(2H,brs), 6.56(2H,
d), 6.91(2H,brs), 7.20(2H,brs), 7.32(2H,d), 8.78(1
H,s), 10.66(1H,brs). MASS(FI/APCI Positive) M+1 225. m.p. 223.0-223.9℃

【００９０】（ステップ３）４−（ベンズイミダゾイ
ルアミノフェニル）−２−チオフェンカルボキシイミダ
ミド・３塩酸塩の合成Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−アミノベンズイミダ
ゾール381mg（1.7mmol）をＩＰＡ2mlと２−メトキシエ
タノール2mlの混合溶媒に溶解させ、Ｓ−メチル−２−
チオフェンチオカルボキシイミド・１ヨウ化水素塩513m
g（1.8mmol）と室温で48時間反応させた。反応液を濃縮
し酢酸エチルを加えてデカントし、水を加えて、アルカ
リ性になるまで水酸化ナトリウムを加え、吸引濾過し
た。

【００９１】残渣を少量のエタノール、次いで多量のジ
エチルエーテルで洗浄し、1Ｎエタノール／塩酸溶液で
塩酸塩とした。これを少量のエタノール、次いで多量の
ジエチルエーテルで洗浄した後、50℃で減圧乾燥し、白
色固体の目的物466mg（1.1mmol）を得た（収率62％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 7.27(1H,d), 7.28(1H,d),
7.40(1H,t), 7.47(1H,dd), 7.47(1H,dd), 7.56(1H,d),
7.67(1H,d), 8.20(1H,d), 8.22(1H,d), 8.99(1H,s),
9.94(1H,s). MASS(FI/APCI Positive) M+1 334. IR ν3023, 1663, 1639, 740 cm^-1. m.p. 291.5-292.3℃

【００９２】［製造例４］４−（６−メチルベンゾチ
アゾ−２−イル）フェニル−２−チオフェンカルボキシ
イミダミド・１ヨウ化水素塩の合成：例示化合物（301
5）２−（４−アミノフェニル）−６−メチルベンゾチアゾ
ール409mg（1.7mmol）をＩＰＡ2mlに溶解させ、Ｓ−メ
チル−２−チオフェンチオカルボキシイミド・１ヨウ化
水素塩510mg（1.8mmol）と室温で48時間反応させた。吸
引濾過により残渣を取り出しＩＰＡで洗浄後、アルカリ
性になるまで水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽
出した。

【００９３】得られた目的物のフリー体に1Ｎ塩酸エタ
ノール溶液を作用させ、濃縮、ＩＰＡ洗浄の後、80℃で
減圧乾燥し、白色固体の目的物274mg（0.78mmol）を得
た（収率46％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.48(3H,s), 7.35-7.48(2
H,m), 7.66(2H,d), 7.96(1H,d), 7.97(1H,d), 8.20-8.3
2(2H,m), 8.25(2H,d), 9.22(1H,s), 10.04(1H,s). MASS(FI/APCI Positive) M+1 350. m.p. 268.0-269.0℃

【００９４】［製造例５］３−（イミダゾール−１−
イル）フェニル−２−チオフェンカルボキシイミダミド
・１ヨウ化水素塩の合成：例示化合物（4026）（ステップ１）３−アミノフェニル−１−イミダゾー
ルの合成３−ニトロフェニル−１−イミダゾール600mg（3.17mmo
l）、２塩化スズ・２水和物3.58g（15.9mmol）、エタノ
ール6mlの混合物を70℃で10分間加熱した。冷却後、反
応液を氷水中にあけ、5％炭酸水素ナトリウム水溶液で
ｐＨ7〜8に調整した後に酢酸エチルで抽出し、活性炭で
処理した。これを乾燥させて、淡黄色固体の目的物399m
g（4.2mmol）を得た（収率79％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 5.41(2H,brs), 6.54(1H,
d,J=7.3Hz), 6.69(1H,d,), 6.70(1H,s), 7.07(1H,s),
7.12(1H,t), 7.56(1H,s), 8.07(1H,s). m.p. 108.9-109.3℃

【００９５】（ステップ２）３−（イミダゾール−１
−イル）フェニル−２−チオフェンカルボキシイミダミ
ド・１ヨウ化水素塩の合成３−アミノフェニル−１−イミダゾール271mg（1.7mmo
l）をＩＰＡ2mlに溶解させ、Ｓ−メチル−２−チオフェ
ンチオカルボキシイミド・１ヨウ化水素塩513mg（1.8mm
ol）と室温で48時間反応させた。反応液を濾過し、残渣
を酢酸エチル／ＩＰＡ＝1／2で洗浄した。50℃で減圧乾
燥し、白色固体の目的物646mg（1.6mmol）を得た（収率
96％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 7.28(1H,s), 7.30-7.45(2
H,m), 7.63-7.80(2H,m),7.81(1H,s), 7.92(1H,s), 8.07
(1H,d), 8.13(1H,d), 8.59(1H,s), 9.06(1H,brs). MASS(FI/APCI Positive) M+1 269. IR ν3052, 1686, 1065, 800, 745, 740 cm^-1. m.p. 238.7-239.3℃

【００９６】［製造例６］４−（イミダゾール−１−
イル）フェニル−２−チオフェンカルボキシイミダミド
・１ヨウ化水素塩の合成：例示化合物（4051）（ステップ１）１−（４−アミノフェニル）イミダゾ
ールの合成１−（４−ニトロフェニル）イミダゾール3.0g（16mmo
l）をメタノール160mlに溶解させ系内を窒素置換した後
10％Ｐｄ−Ｃ（50％含水）450mgを加えて、水素ガスを
導入し3時間反応させた。反応終了後、吸引濾過により
Ｐｄ−Ｃを除き濃縮して、淡灰色固体の目的物2.2g（14
mmol）を得た（収率88％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 5.27(2H,s), 6.64(2H,d),
7.02(1H,s), 7.22(2H,d), 7.48(1H,s), 7.95(1H,s). m.p. 143.9-144.9℃

【００９７】（ステップ２）４−（イミダゾール−１
−イル）フェニル−２−チオフェンカルボキシイミダミ
ド・１ヨウ化水素塩の合成１−（４−アミノフェニル）イミダゾール271mg（1.7mm
ol）をＩＰＡ2mlに溶解させ、Ｓ−メチル−２−チオフ
ェンチオカルボキシイミド・１ヨウ化水素塩510mg（1.8
mmol）と室温で48時間反応させた。吸引濾過により沈殿
物を取り出しＩＰＡ／酢酸エチル＝1／1で洗浄後、減圧
乾燥し、白色固体の目的物647mg（1.6mmol）を得た（収
率96％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 7.26(1H,s), 7.38(1H,t),
7.57(2H,d), 7.87(2H,d), 7.90(1H,s), 8.11(1H,d),
8.12(1H,d), 8.53(1H,s). Anal. C₁₄H₁₂N₄S・HI ; calcd. C:42.44, H:3.31, N:1
4.14, I:32.03, S:8.09 /found C:42.24, H:3.21, N:1
3.87, I:31.50, S:9.28. IR ν3021, 1684, 1576, 1522, 860, 700 cm^-1. m.p. 268.5-269.1℃

【００９８】［製造例７］３−（イミダゾール−１−
イルメチル）フェニル−２−チオフェンカルボキシイミ
ダミド・１ヨウ化水素塩の合成：例示化合物（4126）（ステップ１）３−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）アニリンの合成３−（イミダゾール−１−イルメチル）ニトロベンゼン
1.0g（4.9mmol）、２塩化スズ・２水和物5.6g（25mmo
l）、エタノール9mlの混合物を70℃で10分間加熱した。
冷却後、反応液を氷水中にあけ、5％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ7〜8に調整した後に酢酸エチルで抽出
し、活性炭で処理した。これを乾燥させて、黄土色固体
の目的物594mg（3.4mmol）を得た（収率70％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 5.01(2H,s), 5.11(2H,br
s), 6.36(2H,brs), 6.46(1H,d), 6.89(1H,s), 6.97(1H,
t), 7.11(1H,s), 7.68(1H,s). MASS(FI/APCI Positive) M+1 174. m.p. 71.3-72.3℃

【００９９】（ステップ２）３−（イミダゾール−１
−イルメチル）フェニル−２−チオフェンカルボキシイ
ミダミド・１ヨウ化水素塩の合成３−（イミダゾール−１−イルメチル）アニリン297mg
（1.7mmol）をＩＰＡ2mlに溶解させ、Ｓ−メチル−２−
チオフェンチオカルボキシイミド・１ヨウ化水素塩513m
g（1.8mmol）と室温で48時間反応させた。反応液を濃縮
し、残渣を酢酸エチル／ＩＰＡ＝1／1で洗浄した。50℃
で減圧乾燥し、白色固体の目的物593mg（1.4mmol）を得
た（収率85％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 5.40(2H,s), 7.25-7.50(5
H,m), 7.55(1H,d), 7.60(1H,s), 8.03(1H,d), 8.09(1H,
d), 8.71(1H,s). MASS(FI/APCI Positive) M+1 283. m.p. 168.9-169.8℃

【０１００】［製造例８］４−（イミダゾール−１−
イルメチル）フェニル−２−チオフェンカルボキシイミ
ダミド・１ヨウ化水素塩の合成：例示化合物（4151）（ステップ１）Ｓ−メチル−２−チオフェンチオカル
ボキシイミド・１ヨウ化水素塩の合成２−チオフェンチオカルボキシイミド（Ｍａｙｂｒｉｄ
ｇｅＣｈｅｍｉｃａｌ）5.0g（35mmol）をアセトン30
mlに溶解させ、攪拌しながらヨウ化メチル2.6ml（42mmo
l）を滴下して、6時間反応させた。吸引濾過により沈殿
物を取り出しアセトンで2回で洗浄後、室温で減圧乾燥
し、黄色固体の目的物9.8g（34mmol）を得た（収率98
％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.84(3H,s), 7.43(1H,t),
8.13(1H,d), 8.28(1H,d). MASS(FI/APCI Positive) M+1 158. m.p. 195℃(dec.)

【０１０１】（ステップ２）１−（４−アミノベンジ
ル）イミダゾールの合成１−（４−ニトロベンジル）イミダゾール2.2g（11mmo
l）をメタノール110mlに溶解させ系内を窒素置換した後
10％Ｐｄ−Ｃ（50％含水）330mgを加えて、水素ガスを
導入し室温で3時間反応させた。反応終了後、吸引濾過
によりＰｄ−Ｃを除き濃縮して、淡灰色固体の目的物1.
7g（9.9mmol）を得た（収率90％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 4.94(2H,s), 5.09(2H,br
s), 6.51(2H,d), 6.90(2H,d), 6.98(2H,d), 7.65(1H,
s). MASS(FI/APCI Positive) M+1 174. m.p. 129.2-130.2℃

【０１０２】（ステップ３）４−（イミダゾール−１
−イルメチル）フェニル−２−チオフェンカルボキシイ
ミダミド・１ヨウ化水素塩の合成１−（４−アミノベンジル）イミダゾール290mg（1.7mm
ol）をＩＰＡ2mlに溶解させＳ−メチル−２−チオフェ
ンチオカルボキシイミド・１ヨウ化水素塩510mg（1.8mm
ol）と室温で48時間反応させた。吸引濾過により沈殿物
を取り出しＩＰＡ／酢酸エチル＝1／1で洗浄後、減圧乾
燥し、白色固体の目的物630mg（1.5mmol）を得た（収率
90％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 5.33(2H,s), 7.25(1H,s),
7.30-7.33(1H,m), 7.32(2H,d), 7.46-7.49(1H,m), 7.4
7(2H,d), 8.02(2H,dd), 8.38(1H,s). Anal. C₁₅H₁₄N₄S・HI ; calcd. C:43.91, H:3.69, N:1
3.66, S:7.82 / found C:42.80, H:3.33, N:13.11, S:
8.27. IR ν3092, 1596, 1561, 1508, 864, 843, 735 cm^-1. m.p. 220.0-221.0℃

【０１０３】［製造例９］４−（イミダゾール−１−
イルエチルフェニル）−２−チオフェンカルボキシイミ
ダミド・２塩酸塩の合成：例示化合物（4251）（ステップ１）４−ニトロフェニルエチル−１−イミ
ダゾールの合成イミダゾール1.8g（27mmol）を9mlのメタノールに溶解
させ、3.5mlの10Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し
た。これを70℃に加温し、４−ニトロフェネチルブロマ
イド8.0g（35mmol）を加えて15分間反応させた。冷却後
濃縮し、クロロホルムを加えて吸引濾過し、得られた濾
液を水洗し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して（クロロホルム／メタノール
＝20／1）、白色固体の目的物680mg（3.1mmol）を得た
（収率12％）。 1H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ: 3.17(2H,t), 4.24(2H,t),
6.82(1H,S), 7.05(1H,s),7.29(2H,d), 7.30(1H,s), 8.1
5(2H,d). MASS(FI/APCI Positive) M+1 218

【０１０４】（ステップ２）４−アミノフェニルエチ
ル−１−イミダゾールの合成４−ニトロフェニルエチル−１−イミダゾール668mg
（3.08mmol）をメタノール31mlに溶解させ系内を窒素置
換した後10％Ｐｄ−Ｃ（50％含水）100mgを加えて、水
素ガスを導入し3時間反応させた。反応終了後、吸引濾
過によりＰｄ−Ｃを除き濃縮して、淡灰色固体の目的物
507mg（2.71mmol）を得た（収率88％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.81(2H,t), 4.08(2H,t),
4.91(1H,brs), 6.46(2H,d), 6.79(2H,d), 6.84(1H,s),
7.11(1H,s), 7.49(1H,s). MASS(FI/APCI Positive) M+1 188.

【０１０５】（ステップ３）４−（イミダゾール−１
−イルエチル）フェニル−２−チオフェンカルボキシイ
ミダミド・２塩酸塩の合成４−アミノフェニルエチル−１−イミダゾール318mg
（1.7mmol）をＩＰＡ2mlに溶解させ、Ｓ−メチル−２−
チオフェンチオカルボキシイミド・１ヨウ化水素塩513m
g（1.8mmol）と室温で48時間反応させた。反応液を濾過
し、残渣に水を加えて、アルカリ性になるまで水酸化ナ
トリウムを加えデカントした。残渣を酢酸エチルで洗浄
した後、1Ｎ塩酸エタノール溶液を作用させて塩酸塩と
し、酢酸エチルで洗浄した後、50℃で減圧乾燥し、白色
固体の目的物627mg（1.7mmol）を得た（収率100％）。

【０１０６】1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 3.23(2H,t),
4.52(2H,t), 7.30-7.50(5H,brs), 7.69(1H,s), 7.83(1
H,s), 8.18(2H,d), 9.17(1H,s), 9.89(1H,brs). MASS(FI/APCI Positive) M+1 297. Anal. C₁₆H₁₆N₄S・3HCl; calcd. C:47.36, H:4.72, N:1
3.81, S:7.90 / found C:46.86, H:4.37, N:13.73, S:
7.84. IR ν3386, 3056, 1670, 745, 720 cm^-1. m.p. 238.5-240.0℃

【０１０７】［製造例１０］４−アミジノメチルフェ
ニル−２−チオフェンカルボキシイミダミド・２塩酸塩
の合成：例示化合物（5151）（ステップ１）４−シアノメチルフェニル−２−チオ
フェンカルボキシイミダミド・１塩酸塩の合成４−シアノメチルフェニル−２−チオフェンカルボキシ
イミダミド・１ヨウ化水素塩973mg（2.64mmol）を水に
溶解させ、水酸化ナトリウムをアルカリ性になるまで加
えた。反応液を吸引濾過し、残渣を水洗した後、50℃で
減圧乾燥して得られた602mg（2.49mmol）に、1Ｎ塩酸／
エタノール溶液3.7mlを作用させて、白色固体の目的物6
22mg（2.24mmol）を得た（収率85％）。 m.p. 241.4-242.5℃

【０１０８】（ステップ２）４−アミジノメチルフェ
ニル−２−チオフェンカルボキシイミダミド・２塩酸塩
の合成４−シアノメチルフェニル−２−チオフェンカルボキシ
イミダミド・１塩酸塩267mg（0.96mmol）をエタノール8
mlに溶解させ、10℃以下に冷却し、塩酸ガスを飽和に達
するまで吹き込んだ後、室温で3時間攪拌した。濃縮し
て、少量のエタノールを加えて濃縮する操作を３回繰り
返し、系内から塩酸ガスを完全に除いた。これにエタノ
ールを8mlを加え、10℃以下に冷却してアンモニアガス
を飽和に達するまで吹き込み、室温で3時間攪拌した。
溶媒が少し残るくらいまで濃縮して、吸引濾過した。濾
液を濃縮して残渣を酢酸エチル／エタノール＝10／1で
洗浄した。

【０１０９】得られた残渣に、1Ｎ塩酸／エタノール溶
液を作用させて塩酸塩とし、ジエチルエーテルで洗浄
後、50℃で減圧乾燥し、白色固体の目的物120mg（0.36m
mol）を得た（収率38％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 3.82(2H,s), 7.38(1H,t),
7.46(2H,d), 7.69(2H,d), 8.18(1H,d), 8.19(1H,s),
8.92(2H,s), 9.45(2H,s). MASS(FI/APCI Positive) M+1 258. Anal. C₁₃H₁₄N₄S・2HCl; calcd. C:47.13, H:4.87, N:1
6.91 / found C:47.14,H:4.57, N:16.70. m.p. 266.3-266.8℃

【０１１０】［製造例１１］３−シアノフェニル−２
−チオフェンカルボキシイミダミド・１塩酸塩の合成：
例示化合物（6008）３−アミノベンゾニトリル473mg（4.0mmol）をＩＰＡ4m
lに溶解させ、Ｓ−メチル−２−チオフェンチオカルボ
キシイミド・１ヨウ化水素塩1.2g（4.2mmol）と室温で4
8時間反応させた。反応液を濾過し、残渣を酢酸エチル
／ＩＰＡ＝1／2で洗浄した。残渣に水を加え、水酸化ナ
トリウムをアルカリ性になるまで加えて、濾過した。残
渣を50℃で減圧乾燥し、1Ｎ塩酸／エタノール溶液を作
用させて塩酸塩とし、少量のエタノール、次いで多量の
ジエチルエーテルで洗浄して、白色固体の目的物560mg
（2.1mmol）を得た（収率53％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 7.39(1H,t), 7.73(1H,d),
7.78(1H,t), 7.80(1H,d), 7.92(1H,dd), 8.02(1H,d),
8.19(1H,d), 8.22(1H,d). MASS(FI/APCI Positive) M+1 228. m.p. 211.2-212.9℃

【０１１１】［製造例１２］４−シアノメチルフェニ
ル−２−チオフェンカルボキシイミダミド・１ヨウ化水
素塩の合成：例示化合物（6115）４−アミノベンジルシアニド529mg（4.0mmol）をＩＰＡ
4mlに溶解させ、Ｓ−メチル−２−チオフェンチオカル
ボキシイミド・１ヨウ化水素塩1.2g（4.2mmol）と室温
で48時間反応させた。反応液を濾過し、残渣を酢酸エチ
ル／ＩＰＡ＝1／2で洗浄した。50℃で減圧乾燥し、黄色
固体の目的物1.3g（3.6mmol）を得た（収率90％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 4.15(2H,s), 7.40(1H,t),
7.48(2H,d), 7.55(2H,d), 8.10(1H,dd), 8.19(1H,d),
8.98(1H,brs), 9.81(1H,brs). MASS(FI/APCI Positive) M+1 242. m.p. 210.3-211.4℃

【０１１２】［製造例１３］プロパルギル−２−チオ
フェンカルボキシイミダミド・１塩酸塩の合成：例示化
合物（7001）プロパルギルアミン94mg（1.7mmol）をＩＰＡ2mlに溶解
させ、Ｓ−メチル−２−チオフェンチオカルボキシイミ
ド・１ヨウ化水素塩510mg（1.8mmol）と室温で48時間反
応させた。反応液を濃縮し水に溶解した後、アルカリ性
になるまで水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出
後、1規定塩酸エタノール溶液2.0mlと反応させた。これ
を濃縮して酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥し、白色固体
の目的物250mg（1.2mmol）を得た（収率73％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 3.51(1H,t), 4.33(2H,br
s), 7.34(1H,t), 8.08(1H,d), 8.12(1H,d), 9.35(1H,
s), 9.88(1H,s), 10.41(1H,s). MASS(FI/APCI Positive) M+1 165. m.p. 183.3-184.3℃

【０１１３】［製造例１４］プロパルギル−３−メチ
ル−２−チオフェンカルボキシイミダミド・１ヨウ化水
素塩の合成：例示化合物（7002）（ステップ１）３−メチル−Ｓ−メチル−２−チオフ
ェンチオカルボキシイミド・１ヨウ化水素塩の合成３−メチル−２−チオフェンチオカルボキシイミド4.0g
（25mmol）をアセトン25mlに溶解させ、攪拌しながらヨ
ウ化メチル1.9ml（31mmol）を滴下して、6時間反応させ
た。吸引濾過により沈殿物を取り出しアセトンで2回で
洗浄後、室温で減圧乾燥し、黄色固体の目的物6.7g（22
mmol）を得た（収率89％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.47(3H,s), 2.83(3H,s),
7.25(1H,d), 8.07(1H,d). MASS(FI/APCI Positive) M+1 172.

【０１１４】（ステップ２）プロパルギル−３−メチ
ル−２−チオフェンカルボキシイミダミド・１ヨウ化水
素塩の合成プロパルギルアミン94mg（1.7mmol）をＩＰＡ2mlに溶解
させ、３−メチル−Ｓ−メチル−２−チオフェンチオカ
ルボキシイミド・１ヨウ化水素塩539mg（1.8mmol）と室
温で48時間反応させた。吸引濾過により沈殿物を取り出
し酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥し、淡黄色固体の目的
物494mg（1.6mmol）を得た（収率95％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.35(3H,s), 3.54(1H,t),
4.28(2H,dd), 7.14(1H,d), 7.90(1H,d). MASS(FI/APCI Positive) M+1 179. m.p. 153.8-154.4℃

【０１１５】［製造例１５］プロパルギル−５−メチ
ル−２−チオフェンカルボキシイミダミド・１ヨウ化水
素塩の合成：例示化合物（7004）（ステップ１）５−メチル−Ｓ−メチル−２−チオフ
ェンチオカルボキシイミド・１ヨウ化水素塩の合成５−メチル−２−チオフェンチオカルボキシイミド1.5g
（9.5mmol）をアセトン9mlに溶解させ、攪拌しながらヨ
ウ化メチル0.71ml（11mmol）を滴下して、6時間反応さ
せた。吸引濾過により沈殿物を取り出しアセトンで2回
で洗浄後、室温で減圧乾燥し、黄色固体の目的物2.8g
（9.3mmol）を得た（収率98％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.60(3H,s), 2.82(3H,s),
7.19(1H,d), 8.01(1H,d). MASS(FI/APCI Positive) M+1 172.

【０１１６】（ステップ２）プロパルギル−５−メチ
ル−２−チオフェンカルボキシイミダミド・１ヨウ化水
素塩の合成プロパルギルアミン94mg（1.7mmol）をＩＰＡ2mlに溶解
させ５−メチル−Ｓ−メチル−２−チオフェンチオカル
ボキシイミド・１ヨウ化水素塩539mg（1.8mmol）と室温
で48時間反応させた。吸引濾過により沈殿物を取り出し
酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥し、白色固体の目的物36
4mg（1.2mmol）を得た（収率70％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.57(3H,s), 3.52(1H,t),
4.26(2H,d), 7.07(1H,d), 7.80(1H,d), 9.38(2H,brs),
9.83(1H,brs). MASS(FI/APCI Positive) M+1 179. m.p. 152.5-153.0℃

【０１１７】［製造例１６］２−メチルベンズイミダ
ゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキシイミダミ
ド・１ヨウ化水素塩の合成：例示化合物（8101）（ステップ１）２−メチル−５−アミノベンズイミダ
ゾールの合成２−メチル−５−ニトロベンズイミダゾール5.0g（28mm
ol）をメタノール280mlとＴＨＦ20mlの混合溶媒に溶解
させ、系内を窒素置換した後10％Ｐｄ−Ｃ（50％含
水）750mgを加えて、水素ガスを導入し3時間反応させ
た。反応終了後、吸引濾過によりＰｄ−Ｃを除き濃縮し
て得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して（クロロホルム−クロロホルム／メタ
ノール＝10／1）、淡褐色固体の目的物2.9g（20mmol）
を得た（収率70％）。

【０１１８】（ステップ２）２−メチルベンズイミダ
ゾール−５−イル−２−チオフェンカルボキシイミダミ
ド・１ヨウ化水素塩２−メチル−５−アミノベンズイミダゾール260mg（1.8
mmol）をＩＰＡ3mlに溶解させ、Ｓ−メチル−２−チオ
フェンチオカルボキシイミド・１ヨウ化水素塩540mg
（1.9mmol）と室温で48時間反応させた。吸引濾過によ
り沈殿物を取り出しＩＰＡで洗浄後、減圧乾燥し、白色
固体の目的物622mg（1.6mmol）を得た（収率90％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.59(3H,s), 7.23(1H,d
d), 7.40(1H,t), 7.60-7.73(2H,m), 8.11(1H,d), 8.17
(1H,d), 8.83(1H,brs), 9.57(1H,brs). MASS(FI/APCI Positive) M+1 257. m.p. 262.2-262.8℃

【０１１９】［製造例１７］ベンゾ［ｄ］イソチアゾ
ール−６−イル−チオフェンカルボキシイミダミド・１
ヨウ化水素塩の合成：例示化合物（9001）６−アミノベンゾイソチアゾール255mg（1.7mmol）をＩ
ＰＡ2mlに溶解させ、Ｓ−メチル−２−チオフェンチオ
カルボキシイミド・１ヨウ化水素塩513mg（1.8mmol）と
室温で48時間反応させた。吸引濾過により残渣を取り出
し、ＩＰＡ／酢酸エチル＝1／2で洗浄後、減圧乾燥し、
白色固体の目的物461mg（1.19mmol）を得た（収率70
％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 7.42(1H,t), 7.62(1H,d
d), 8.14(1H,d), 8.21(1H,d), 8.27(1H,d), 8.35(1H,
d), 8.99(1H,brs), 9.53(1H,s), 9.85(1H,brs). MASS(FI/APCI Positive) M+1 260. m.p. 266.7-267.0℃

【０１２０】［製造例１８］１−（４−グアニジノベ
ンジル）イミダゾール・２塩酸塩の合成：例示化合物
（10018）１−（４−アミノベンジル）イミダゾール0.4g（2.3mmo
l）をエタノール5mlに溶解し、1Ｎ塩酸エタノール溶液
2.3mlを加えて濃縮乾固した。これにシアナミド1g（23m
mol）を加え、120℃にて1時間反応させた。室温まで冷
却後、エタノールを加え、不溶物を濾過により除いた。
濾液を濃縮後、ゲル濾過カラムクロマトグラフィー（セ
ファデックスＬＨ−２０，メタノール）にて精製を行っ
た。溶出液を濃縮後、エタノール5mlに溶解し、1Ｎ塩酸
エタノール溶液2mlを加え、濃縮乾固した。減圧下40℃
にて乾燥し、目的物0.4gを得た（収率60％）。 1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 5.47(2H,s),7.27(2H,d),
7.55(2H,d), 7.65-7.70(5H,m), 7.83(1H,d), 9.40(1H,
s). MASS(FI/APCI Positive) M+1 216. m.p. 66℃

【０１２１】［評価例１］ラット脳由来ＮＯＳ阻害活
性の測定ラット・脳由来酵素の調製にはＳＤ系雄性ラットを使用
した。ラットの大脳を摘出して脳を数片に分割した。こ
れに脳重量の１０倍量のホモジナイズ用緩衝液（２０ｍ
ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ7.4，２ｍＭＥＤＴＡ）を
添加した後、ポリトロンでホモジナイズした。このホモ
ジネートを10,000ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上清を
酵素液とした。

【０１２２】酵素アッセイ法はＮａｋａｎｅら報告の方
法（ＮＡＫＡＮＥ，Ｍｅｔａｌ．，ＦＥＢＳＬＥ
ＴＴＥＲＳ，３１６（２），１７５，１９３３）を一部
改変して実施した。エッペン型チューブに終濃度が５０
ｍＭＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ7.6），４ｍＭＮＡ
ＤＰＨ，８ｍＭＣａＣｌ₂となるように調製した緩衝液
に酵素液、検体、基質（［³Ｈ］ａｒｇｉｎｉｎｅ，５
９ｎＣｉ，終濃度１μＭ）を添加し、総容積１００μｌ
で行った。３７℃、５分間インキュベーションした後、
氷冷し反応停止液（１００ｍＭＨＥＰＥＳ，２ｍＭＥ
ＤＴＡ，２ｍＭＥＧＴＡ，１ｍＭシトルリン，ｐＨ5.
5）５００ｍｌを添加した。これにイオン交換樹脂Ｄａ
ｗｅｘ５０Ｗ−８（Ｎａ⁺型，ダウケミカル社）の懸
濁液５００μｌを添加し、５分間攪拌した後、5,000ｒ
ｐｍ、２分間遠心分離した上清を液体シンチレーション
カウンター用バイアルに移した。残った樹脂に１ｍｌの
脱イオン水を添加して攪拌、再度遠心分離を行い、上清
を１回目の上清と合わせた。液体シンチレーター（ＡＣ
ＳII）を添加してシンチレーションカウンターで放射能
量を計数した。結果を表１１［表３６］に示す。

【０１２３】

【表３６】各化合物はラット脳由来ＮＯＳに対して強い阻害活性を
示した。［評価例２］ヒト遺伝子組み換え型ＮＯＳ阻害活性遺伝子組み換え型酵素の調製にはヒトｎＮＯＳのｃＮＤ
Ａを組み込んだ発現ベクターＳＲ１１７をトランスフェ
クションしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を使用した。ＣＨＯ細胞
をライセート緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳ，０．１ｍ
ＭＥＤＴＡ，１００μＭｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｅ
ｓｕｌｆｏｎｙｌｆｌｕｏｒｉｄｅ（ＰＭＳＦ），１
μＭｐｅｐｓｔａｔｉｎ，１μＭｌｅｕｐｅｐｔｉ
ｎ，０．３μＭａｐｒｏｔｉｎｉｎ，ｐＨ7.6）で凍結
融解して破砕した細胞のライセート液を酵素液として使
用した。

【０１２４】酵素アッセイ法は、エッペン型チューブに
終濃度が５０ｍＭＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ7.6），
１ｍＭＮＡＤＰＨ，１ｍＭＣａＣｌ₂，３ｍＭｃａｌ
ｍｏｄｕｌｉｎ，３０μＭｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−Ｌ
−ｂｉｏｐｔｅｒｉｎ，１μＭＦＡＤ，１μＭＦＭＮ
となるように調整した緩衝液に酵素液、検体、基質（［
³Ｈ］ａｒｇｉｎｉｎｅ，５９ｎＣｉ，終濃度１μＭ）
を添加し、総容積１００μｌで行った。以後の操作はラ
ット脳由来酵素と同様に行った。結果を表１２［表３
７］に示す。

【０１２５】

【表３７】各化合物は、ラット脳由来ＮＯＳ、ヒト遺伝子組み換え
型ＮＯＳに対して強い阻害活性を示した。

【０１２６】

【発明の効果】本発明の一般式（１）で示される化合
物および薬理学的に許容される塩は、ＮＯ生成を抑制す
ることにより、過剰なＮＯもしくはＮＯの代謝産物の関
与が考えられている疾患の治療および／または予防に有
用である。また本発明の一般式（１）で示される化合物
および薬理学的に許容される塩の簡便で効率のよい製造
方法を提供するものである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/425 ＡＡＢＡ６１Ｋ 31/425 ＡＡＢＣ０７Ｄ 233/61 １０２Ｃ０７Ｄ 233/61 １０２ 235/18 235/18 235/30 235/30 277/64 277/64 277/66 277/66 277/82 277/82 333/20 333/20 409/12 ２３３ 409/12 ２３３ 417/12 ３３３ 417/12 ３３３ (72)発明者本城勝千葉県茂原市東郷1144番地三井東圧化学株式会社内 (72)発明者川面博千葉県茂原市東郷1900番地の１三井東圧化学株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）［化１］【化１】｛式中、Ｒ¹は一般式（２）［化２］［式中、Ｒ³はニト
リル基、アミジノ基、イミダゾール−１−イル基を示
し、ｎは０〜４の整数である］【化２】または式（３）［化３］【化３】または式（４）［化４］【化４】または式（５）［化５］で表される置換フェニル基【化５】または一般式（６）［化６］で表される置換基［式中、
Ｒ⁴は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を示す］【化６】または式（７）［化７］で表される置換基またはプロパ
ルギル基を示し；【化７】Ｒ²は一般式（８）［化８］で表される置換基［式中、
Ｒ⁵は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を示す］ま
たはアミノ基を示す（ただし、一般式（１）においてＲ
¹が一般式（２）のときＲ³がニトリル基であり、ｎが０
で表される置換フェニル基で、同時にＲ²がアミノ基で
表される化合物を除く。）｝で表される化合物および薬
理学的に許容される塩。【化８】
【請求項２】一般式（１）において、Ｒ²が一般式
（９）［化９］で表される無置換または置換チエニル基
［式中、Ｒ⁵は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を
示す］で表される請求項１記載の化合物および薬理学的
に許容される塩。【化９】
【請求項３】一般式（１）において、Ｒ¹は一般式
（２）で表される置換フェニル基［式中、Ｒ³は一般式
（１０）［化１０］に示す置換基を示し、ｎは０〜４の
整数である］を示し、Ｒ²は一般式（９）で表される無
置換または置換チエニル基［式中、Ｒ⁵は水素原子また
はＣ１〜４のアルキル基を示す］で表される請求項１記
載の化合物および薬理学的に許容される塩。【化１０】
【請求項４】一般式（１）において、Ｒ¹は一般式
（２）で表される置換フェニル基［式中、Ｒ³は一般式
（１１）［化１１］に示す置換基を示し、ｎは０〜４の
整数である］を示し、Ｒ²は一般式（９）で表されるチ
エニル基［式中、Ｒ⁵は水素原子またはＣ１〜４のアル
キル基を示す］で表される請求項１記載の化合物および
薬理学的に許容される塩。【化１１】
【請求項５】式（１２）〜式（２０）［化１２］で表
される請求項１記載の化合物および薬理学的に許容され
る塩。【化１２】
【請求項６】一般式（２１）［化１３］に示すアミン
［式中、Ｒ¹は請求項１の場合と同義］を、【化１３】一般式（２２）［化１４］で表されるＳ−メチルチオフ
ェンカルボキシチオイミド誘導体［式中、Ｒ⁵は請求項
１の場合と同義］と反応させることを特徴とする請求項
１記載の一般式（１）に示すアミジン類の製造法。【化１４】
【請求項７】請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
を有効成分として含有する、過剰な一酸化窒素（ｎｉｔ
ｒｉｃｏｘｉｄｅ，以下ＮＯと略記）もしくはＮＯの
代謝産物の関与が考えられている疾患に対する治療およ
び／または予防剤。