JP4231107B2 - 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 - Google Patents
抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4231107B2 JP4231107B2 JP53578997A JP53578997A JP4231107B2 JP 4231107 B2 JP4231107 B2 JP 4231107B2 JP 53578997 A JP53578997 A JP 53578997A JP 53578997 A JP53578997 A JP 53578997A JP 4231107 B2 JP4231107 B2 JP 4231107B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkoxy
- chlorine
- hydroxy
- fluorine
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *[C@](C(C(*)=I)C(C=C*(C=C1)N)=C1N1)C1=** Chemical compound *[C@](C(C(*)=I)C(C=C*(C=C1)N)=C1N1)C1=** 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
人間および動物、特に人間、へのウイルス感染が広がっている。しかしながら、集中的努力にもかかわらず、今日まで、ウイルスまたレトロウイルスによって引き起こされる病気の過程を、原因からまたは症状的に阻止して確認できるほどに実質的に成功した化学治療法の発見はいまだに成功していない。したがって、ウイルスおよび特にレトロウイルス性疾病の、化学的治療法による治療は非常に不完全である。HIVウイルスに感染した人の数が世界的に非常に増加しているために、このレトロウイルス感染のタイプのものが殊に世界的に問題となりつつある。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)と呼ばれるレトロウイルスがとりわけ、AIDS(後天的免疫不全症候群)と呼ばれる複合疾病の原因であると考えられている。AIDSは病人の末梢および中枢神経系の破壊を伴う免疫系の進行的破壊を引き起こす。レトロウイルスの複製サイクルの重要な段階は、ウイルスの内因性酵素の逆転写酵素によるウイルスのRNAゲノムの逆転写であって、この逆転写でHIV配列のDNA複製物を生成する。いくつかの化合物、例えばアジドチミジン(AZT)は逆転写酵素の阻害剤として機能することが知られている。従ってそれらはAIDSの治療に使用されている。しかしながら、AZT、およびDDCまたはDDIのようなヌクレオシド型の類似の化合物は、治療範囲が非常に狭いか、または治療範囲内でさえも生じる非常に強い毒性を特徴とする(例えば、Hirsch, M. S. J. Infect. Dis. 157(1988),427-431参照)。さらに、化学治療法に対する耐性形成の問題もまだ多くは未解決である。
HIVに対する抗ウイルス活性を有するイミノキノリン誘導体は特許出願EP 93109965.9に記載されている。関連する構造の抗ウイルス活性を有するキノキサリノン誘導体は、特許出願EP 509.398に記載されている。
式aおよびbの4−シアノ−置換キノリン−2(1H)−チオン類は文献で知られている(Senthil外、Ind. Chem., Sect. B. 1989, 28B(12), 1017−209参照)。
一般的構造式cの化合物(ここで、R′は水素、アルキル、アリールまたはベンジル、R″は水素、アルキル、そしてR″′は3−トロパノ−ル(N−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オ−ルまたはエンドN−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルアミン)は、潜在的5-HT3リセプターアンタゴニストとして提案されている(J. Med. Chem. 1992, 34, 4893−4902)。
イサチンおよびマロン酸または2−オキシンド−ルから出発した2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリンカルボン酸(d)の製造も同様に文献で知られている(J. Am. Chem. Soc. 75(1953), 5305)。2−オキシンドールおよび2−オキソ酪酸からの2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−エチルキノリンカルボン酸(e)の製造は同様にして実施される(Bull. Chem. Soc. Jpn., 50(8)巻,(1977), 1959−63)。
特許出願WO 93/11115において、3−位にアリール置換基を有しそしてRがアルコキシカルボニル置換基である式fの2−(1H)−キノリノン誘導体は、例えば神経変性疾患または精神分裂病のような疾病の治療に選択的非競合性NMDAおよび/またはAMPAリセプタ−アンタゴニストとして用いることが特許請求されている。しかしながら、これらの誘導体の抗ウイルス活性はどこにも述べられていない。
驚くことに、ある種のキノリン誘導体は、特にヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対して、高い抗ウイルス活性を有することがこのたび見いだされた。
従って、本発明は、式Iの化合物:
および式Iaのそれらの互変異形:
およびそれらの光学異性体、純粋な形体のまたは混合物の形体のジアステレオマー、それらの付加塩およびプロドラッグに関する。
ここで上記式において
I)nは0、1、2、3、または4であり、
個々の置換基R1は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシ(アルコキシ)、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、アジド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピロリジニル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、または
互いに独立した5個までの基R6で場合によって置換された、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、アニリノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、ベンゾイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールメチル基、であり、
R6は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、またはヘテロアリールであることができ、
Xは、酸素、イオウ、セレン、または置換された窒素N-R2、N-O-R2であり、R2は以下の意味を有することができる:
R2は、水素、
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルケニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルキニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、シクロアルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、シクロアルケニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(シクロアルキル)−(アルキル);
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(シクロアルケニル)−(アルキル);
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルキルカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、またはヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルケニルカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、またはヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、(シクロアルキル)カルボニル;
場合によってフッ素、塩素、またはヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、(シクロアルケニル)カルボニル;
場合によってフッ素、塩素、またはヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、(シクロアルキル)−(アルキル)カルボニル;
場合によってフッ素、塩素、またはヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、(シクロアルケニル)−(アルキル)カルボニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオで置換されていてもよい、アルキルオキシカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルケニルオキシカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルキニルオキシカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルキルチオカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルケニルチオカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルキルアミノ−およびジアルキルアミノカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよいアルケニルアミノ−およびジアルケニルアミノカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルキルスルホニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルケニルスルホニル;
または非置換のまたは5個までの基R6(このR6は互いに独立しており、前に定義した通りである)で置換されている、アリール、アリールカルボニル、アリール(チオカルボニル)、(アリールチオ)カルボニル、(アリールチオ)チオカルボニル、アリールオキシカルボニル、(アリールアミノ)チオカルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル;
または、3個までの基R6(このR6は互いに独立している)で置換されている、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはヘテロアリールアルケニルカルボニルであり、
R3は、水素、
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルキル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルケニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、シクロアルキル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、シクロアルケニル;
または、非置換のまたは5個までの基R6(このR6は互いに独立していて、前に定義した通りである)で置換されている、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
そしてR4は、酸素、イオウ、NOR2、NOH(R2は前に定義した通りである)、
またはR4は、二重結合で結合されているアルキル基であり、これは場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよく;
またはR4は、結合炭素原子上の2個の水素原子であることができ、この場合、R5は、以下にR5に指示する定義に加えて、水素またはアルキルカルボニルであることもできる;
mは0または1であり、
そしてR5は、
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルケニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルキニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、シクロアルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、シクロアルケニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(シクロアルキル)−(アルキル);
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい(シクロアルケニル)−(アルキル);
または、非置換のまたは5個までの互いに独立している基R6(このR6は、前に定義した通りである)で置換されている、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル;
または、非置換のまたは3個までの互いに独立している基R6で置換されている、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、
である、
但し、式Iにおいて、基R1、R2、R3、R4、R5、Xおよびmが同時に下記の意味を有する場合の化合物を除く:
R2が水素、
R3が、非置換のまたは上記の通り置換されたフェニル、
Xが酸素、
R4が酸素、
mが1、そして
R5がC1〜C6アルキルである場合、
更に、式Iにおいて、基R2、R3、R4、R5、Xおよびmが同時に下記の意味を有する場合の化合物を除く:
R2が水素、
R3が、非置換のまたは上記の通り置換されたフェニル、
Xが酸素、
R4が酸素、
mが0、そして
R5が前に定義した通りである場合、
更に、式Iにおいて、下記の場合の化合物を除く:
R1およびR2が水素、
R3が水素、メチル、またはエチル、
R4が酸素、
R5がメチル、である場合、
更に、式Iにおいて、下記の場合の化合物を除く:
R1が水素、
R2がC1〜C4アルキル、
R3がフェニル(非置換のまたは上記の通り置換されている)、
R4がO、
mが1、
XがO、そして
R5がメチルまたはエチル、である場合、
更に、式Iにおいて、下記の場合の化合物を除く:
R1およびR2が水素、
R3がエテニル、
R4がO、
mが1、
XがO、そして
R5がメチルまたはエチル、である場合、
更に、式Iにおいて、下記の場合の化合物を除く:
R1およびR2が水素、
R3がエチル、
R4がO、
mが1、
XがO、そして
R5がメチル、である場合。
式IおよびIaの化合物の好ましい群においては:
II)nは0、1、2、3であり、
個々の置換基R1は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C1〜C10)アルコキシ((C1〜C10)アルコキシ)、(C1〜C10)アルキルチオ、(C1〜C10)アルキルスルフィニル、(C1〜C10)アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、アジド、(C1〜C10)アルキルアミノ、(C1〜C10)ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、1〜ピロリジニル、(C1〜C10)アシル、(C1〜C10)アシルオキシ、(C1〜C10)アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、(C1〜C10)アルコキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、
または
互いに独立した5個までの基R6で場合によって置換されていてもよい、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、ベンゾイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールメチル基、であり、
ここで
R6は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アジド、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリールであり、
Xは、酸素、イオウ、または置換された窒素N-R2、N-O-R2であり、ここでR2は以下の意味を有することができる:
R2は、水素、
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C1〜C12)アルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C2〜C12)アルケニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノで置換されていてもよい、(C2〜C8)アルキニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C1〜C6)アルキルカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、(C2〜C6)アルケニルカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、(C3〜C6)−(シクロアルキル)カルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、(C3〜C6)−(シクロアルケニル)カルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、(C3〜C6)−(シクロアルキル)−((C1〜C4)アルキル)カルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、(C3〜C6)−(シクロアルケニル)−((C1〜C4)アルキル)カルボニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオで置換されていてもよい、(C1〜C6)アルキルオキシカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、(C2〜C6)アルケニルオキシカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、(C1〜C6)アルキルアミノ−および(C1〜C6)ジアルキルアミノカルボニル;
または、非置換のまたは5個までの基R6(このR6は互いに独立しており、前に定義した通りである)で置換されている、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルスルホニル、フェニル(C1〜C2)アルキル、フェニル(C1〜C2)アルキルカルボニル;
または、2個までの互いに独立している基R6で置換されている、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1〜C2)アルキルまたはヘテロアリール−(C1〜C2)アルキルカルボニルであり、
R3は、
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、(C1〜C6)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C1〜C15)アルキル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、(C1〜C6)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C2〜C12)アルケニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、(C1〜C6)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C3〜C8)シクロアルキル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、(C1〜C6)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C3〜C8)シクロアルケニル;
または、非置換のまたは5個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、アリール、アリール−(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−(C1〜C4)アルキルであり、
R4は、酸素、NOR2、NOH(R2は前に定義した通りである)、
またはR4は、二重結合で結合されている(C1〜C10)アルキル基であり、このアルキル基は、場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよく、
mは、0または1であり、
そして
R5は、
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C1〜C15)アルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C2〜C12)アルケニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C2〜C10)アルキニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C3〜C10)シクロアルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C3〜C10)シクロアルケニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C3〜C10)−(シクロアルキル)−((C1〜C4)アルキル);
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C3〜C10)−(シクロアルケニル)−(C1〜C4)−(アルキル);
または、非置換のまたは5個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、アリール、アリール−(C1〜C4)アルキル、アリール−(C2〜C4)アルケニル、アリール−(C2〜C4)アルキニル;
または、非置換のまたは3個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−(C1〜C4)アルキルである、
およびそれらの光学異性体、純粋な形体のまたは混合物の形体のジアステレオマー、それらの付加塩およびプロドラッグである。
式IおよびIaの化合物の好ましい群においては:
III)nは0、1、2であり、
個々の置換基R1は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシ((C1〜C8)アルコキシ)、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルスルフィニル、(C1〜C8)アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、アジド、(C1〜C8)アシル、(C1〜C8)アシルオキシ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、(C1〜C8)アルキルオキシカルボニル、スルファモイル、
または
互いに独立した2個までの基R6で場合によって置換されていてもよい、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルアミノまた、ベンゾイル基であり、
ここでR6は、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アジド、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニルであり、
Xは、酸素、イオウ、または置換された窒素、N-R2、N-O-R2であり、ここでR2は以下の意味を有することができる:
R2は、水素、
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C1〜C8)アルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C2〜C8)アルケニルであり、
R3は、
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、(C1〜C6)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C1〜C10)アルキル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C2〜C8)アルケニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C3〜C8)シクロアルキル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C3〜C6)シクロアルケニル;
または、非置換のまたは2個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、アリール、アリール−(C1〜C2)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−(C2〜C4)アルキルであり、
R4は、酸素であり、
mは0または1であり、
そして
R5は、
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C1〜C10)アルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C2〜C10)アルケニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C2〜C8)アルキニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C3〜C8)シクロアルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C3〜C8)シクロアルケニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C3〜C8)−(シクロアルキル)−((C1〜C3)アルキル);
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ジアルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C3〜C8)−(シクロアルケニル)−((C1〜C3)アルキル);
または、非置換のまたは2個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、アリール、アリール−(C1〜C4)アルキル、アリール−(C2〜C4)アルケニル、アリール−(C1−C4)アルキニル;
または、非置換のまたは3個までの互いに独立している基R6で置換されている、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−(C1〜C4)アルキルである、
およびそれらの光学異性体、純粋な形体のまたは混合物の形体のジアステレオマー、それらの付加塩およびプロドラッグである。
式IおよびIaの化合物の好ましい群においては:
IV)nは0、1、2であり、
個々の置換基R1は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ((C1〜C6)アルコキシ)、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アシルオキシ、カルボキシル、(C1〜C6)アルキルオキシカルボニル、
または
互いに独立した2個までの基R6で場合によって置換されていてもよい、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルアミノまたはベンゾイル基であり、
ここでR6は、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、(C1〜C4)アルキル、(C4〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオであり、
Xは、酸素、イオウ、または置換された窒素N-R2、N-O-R2であり、R2は以下の意味を有することができる:
R2は、水素、
場合によってフッ素、塩素、臭素、(C1〜C3)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C3)アルコキシ、フェニルスルホニル、オキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、(C1〜C3)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C3)アルコキシ、フェニルスルホニル、オキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C2〜C6)アルケニルであり;
R3は、
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、カルボキシルで置換されていてもよい、(C1〜C8)アルキル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、カルボキシルで置換されていてもよい、(C2〜C6)アルケニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、カルボキシルで置換されていてもよい、(C3〜C6)シクロアルキル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、カルボキシルで置換されていてもよい、(C3〜C6)シクロアルケニル;
または、非置換のまたは2個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、アリール、アリール−(C1〜C2)アルキルであり、
R4は、酸素であり、
mは0または1であり、
そして
R5は、
場合によってフッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C1〜C8)アルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C2〜C8)アルケニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C2〜C6)アルキニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(C3〜C6)シクロアルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい、(C3〜C6)シクロアルケニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシで置換されていてもよい、(C3〜C6)−(シクロアルキル)−((C1〜C2)アルキル);
場合によってフッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシで置換されていてもよい、(C3〜C6)−(シクロアルケニル)−((C1〜C2)アルキル);
または、非置換のまたは2個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、アリール、アリール−(C1〜C4)アルキル、アリール−(C2〜C4)アルケニル;
または、非置換のまたは3個までの互いに独立している基R6で置換されている、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−(C1〜C4)アルキルである、
およびそれらの光学異性体、純粋な形体のまたは混合物の形体のジアステレオマー、それらの付加塩およびプロドラッグである。
式IおよびIaの化合物の好ましい群においては:
V)nは0、1であり、
置換基R1は、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C5〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ((C1〜C4)アルコキシ)、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アシル、
または
基R6で置換されていてもよい、フェニル、フェノキシまたはベンゾイル基であり、
ここでR6は、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオであることができる、
Xは、酸素、イオウであり、
R2は、水素であり、
R3は、
(C1〜C6)アルキル;
(C2〜C6)アルケニル;
(C3〜C6)シクロアルキル;
または、非置換のまたは2個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、フェニル、ベンジルであり、
R4は、酸素であり、
mは、1であり、
そして
R5は、
場合によってフッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい、(C1〜C6)アルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、カルバモイルで置換されていてもよい、(C2〜C6)アルケニル;
(C3〜C6)シクロアルキル;
(C3〜C6)−シクロアルケニル;
(C3〜C6)−(シクロアルキル)−(C1〜C2)アルキル;
または、非置換のまたは2個までの互いに独立している基R6(R6は前に定義した通りである)で置換されている、アリールまたはアリール−(C1〜C4)アルキルである、
およびそれらの光学異性体、純粋な形体のまたは混合物の形体のジアステレオマー、それらの付加塩およびプロドラッグである。
VI)特に非常に好ましい化合物を、例により述べそして下記の表T1に掲示する:
式Iの好ましい化合物は、少なくとも1つの置換基が互いに独立して下記の意味を有する:
nは0、1であり、
置換基R1は、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アセチル、プロピオニル、
または
一つの基R6で置換されていてもよい、フェニル、フェノキシまたはベンゾイル基であり、
ここでR6は、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ
またはエチルチオであることができる、
Xは、酸素またはイオウであり、
R2は、水素であり、
R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル;
または、非置換のまたは2個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、フェニル、ベンジルであり、
R4は、酸素またはイオウであり、
mは、0または1であり、
そして
R5は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、
または、R5は、非置換のまたは2個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、フェニル、ベンジル、フェニルエチルである。
本発明は更に、式I′およびI′aの化合物、およびそれらの光学異性体、純粋な形体のまたはそれらの混合物の形体のジアステレオマー、およびそれらの付加塩およびプロドラッグを、AISDのようなレトロウイルス疾病の治療または予防用の医薬製造のための使用に関する:
および式I′aのそれらの互変異形:
ここで、
nは0、1、2、3または4であり、
個々の置換基R1は互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシ(アルコキシ)、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、アジド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピロリジニル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、
または
互いに独立した5個までの基R6で場合により置換されていてもよい、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、アニリノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、ベンゾイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールメチル基であり、
ここでR6は、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、またはヘテロアリールであり、
Xは、酸素、イオウ、セレン、または置換された窒素N-R2、N-O-R2であり、R2は以下の意味を有する:
R2は、水素、
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルケニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルキニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、シクロアルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、シクロアルケニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(シクロアルキル)−(アルキル);
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(シクロアルケニル)−(アルキル);
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルキルカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルケニルカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、(シクロアルキル)カルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、(シクロアルケニル)カルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、(シクロアルキル)−(アルキル)カルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、(シクロアルケニル)−(アルキル)カルボニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオで置換されていてもよい、アルキルオキシカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルケニルオキシカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルキニルオキシカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルキルチオカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルケニルチオカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルキルアミノおよびジアルキルアミノカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルケニルアミノおよびジアルケニルアミノカルボニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルキルスルホニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、フェニルで置換されていてもよい、アルケニルスルホニル;
5個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、アリール、アリールカルボニル、アリール(チオカルボニル)、(アリールチオ)カルボニル、(アリールチオ)チオカルボニル、アリールオキシカルボニル、(アリールアミノ)チオカルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル;
または、3個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、であり、
R3は、水素、シアノ、
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルキル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルコキシ;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルケニル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、シクロアルキル;
場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、シクロアルケニル;
または、5個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、であり、
R4は、酸素、イオウ、NOR2、NOHであり、R2は前に定義した通りである、
または、R4は、場合によってフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、二重結合で結合されたアリール基;
または、R4は、結合炭素原子上にある2個の水素原子であることができ、この場合、R5は、R5について以下に示す定義に追加して、アルキルカルボニルであることができる、
mは0または1であり、
そして
R5は、
水素、
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルケニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、アルキニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、シクロアルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、シクロアルケニル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(シクロアルキル)−(アルキル);
場合によってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルで置換されていてもよい、(シクロアルケニル)−(アルキル);
または、5個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニル;
または、3個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルである。
I)ないしVI)で述べた化合物が好ましい。
前記の定義で述べたアルキル基は、直鎖または分岐鎖であることができる。特に記載のない限り、このアルキル基は、好ましくは1ないし8個、特に好ましくは1ないし6個、特に1ないし4個の炭素原子を含む。その例としては、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル基等である。
ジアルキルアミノ基のアルキル基は、同じでも異なってもよく、殊に前に示した通りである。ジアルキル化合物の炭素原子数の詳細は常に、上記アルキル基の1つの炭素原子数に関る。
前記の定義で述べたアルケニル基は、直鎖または分岐鎖であることができ、そして1ないし3個の二重結合を含む。特に記載のない限り、このアルケニル基は好ましくは2ないし8個、特に2ないし6個の炭素原子を含む。その例としては、2−プロペニル、1−メチルエテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、3−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチルは2−ブテニル、3,3−ジクロロ−2−プロペニルおよびペンタジエニル基等である。
前記の定義で述べたアルキニル基は、直鎖または分岐鎖であることができ、そして1ないし3個の三重結合を含む。特に記載のない限り、このアルキニル基は好ましくは2ないし8個、特に好ましくは3ないし6個の炭素原子を含む。その例としては、2−プロピニルおよび3−ブチニル基等である。
前記の定義で述べたシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、特に記載のない限り、好ましくは3ないし8個、特に好ましくは4ないし6個の炭素原子を含む。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニル基である。
前記の定義で述べたアシル基は、脂肪族、脂環式または芳香族であることができる。特に記載のない限り、それらは好ましくは1ないし8個、特に好ましくは2ないし7個の炭素原子を含む。例示されるアシル基には、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、グリシル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、シクロヘキサノイルまたはベンゾイル基がある。
前記の定義で述べたアリール基は、炭素原子に6ないし14個を有する芳香族が好適であり、特に6ないし10個の炭素原子を有するもの、例えばフェニルおよびナフチルがある。
前記の定義で述べた複素環式環およびヘテロアリール基において、適当なヘテロ原子は殊に、例えばO、S、およびNであり、飽和N−含有環にN−Zがこの位置に存在する場合、Zは、Hであるかまたは上記のそれぞれの定義で示されたR2である。
特に記載のない限り、複素環式環は、好ましくは1ないし15個の炭素原子と1ないし6個のヘテロ原子、特に3ないし11個の炭素原子と1ないし4個のヘテロ原子を有する。
前記の定義において述べた可能な複素環式環またはヘテロアリール基は、例えばチオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、インドール、キノリン、イソキノリン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、またはイソチアゾールである。
同じようにして、これらの定義はヘテロアリールメチル基中のヘテロアリールにも適用される。前記の定義において述べたアルアルキル基は、例えばベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチルまたはスチリルである。
前述の置換基R1ないしR6は、好ましくは3回、特に好ましくは2回、殊に1回、各場合に指示した置換基により置換されている。
それぞれの要約した置換基の定義について(例えば、アリールアルコキシカルボニル)、前もって個々の置換基について好ましいと記載した範囲は、同様に好ましい。
様々な置換基の如何に応じて、式IおよびIaの化合物はいくつかの不斉炭素原子を有することができる。従って本発明は、純粋な立体異性体およびそれらの混合物、例えば関連するラセミ化合物、の両方に関する。
式IおよびIaの化合物の純粋な立体異性体は、公知の方法で直接または公知の方法と同様にして製造するか、またはその後分離することができる。
本発明は更に、I)ないしVI)で前に説明した式IおよびIaの化合物の製造法を含み、この製造法は:
A) 式IおよびIaで、XおよびR4が酸素、mが0または1、その他の基がI)ないしVI)において定義した通りの化合物の製造のために、式IIの化合物(ここでAは離脱基、好ましくはハロゲン原子である)を、式IIIの化合物(ここでmは水素、金属原子または金属原子同等物、好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属である)と反応させる:
B) 式Iの化合物(ここでXは酸素、そしてR1ないしR5は前に定義した通りである)を、硫化試薬と反応させて、式Iで、XがイオウそしてR1ないしR5は前に定義した通りの式Iの化合物を得る、
C) 式Iで、R1〜R5がI)ないしIV)で定義した通りでありそしてXが酸素またはイオウ原子の化合物を、式IVまたはIVaの化合物:
と反応させて、式IでR1〜R5がI)ないしIV)で定義した通りでありそしてXがN-R2またはN-O-R2である、式Iの誘導体を得る、
或いは、
D) 式IIでAが塩素そしてR1〜R5が前に定義した通りの化合物を、還元剤と反応させて、式IでR1ないしR3が前に定義した通りであり、R4は結合用炭素原子と一緒になってCH2基を形成し、そして(O)m-R5がヒドロキシルである式Iの化合物を得る:
または、
E) 式IまたはIaでR2が水素、そしてR1、R3、R4およびR5がI)ないしVI)で定義した通りである化合物を、式V:
R(2)−B (V)
(ここでBは離脱基である)の化合物と反応させて、式Iの誘導体を得る(ここで、式IおよびIaの化合物についてのI)ないしVI)で記載した定義は、R2が水素の場合、および基が場合によって、従来の方法に従って、IないしVIで述べた官能基に変換できる場合を除いて、R2に適用されるものとする)
から成るものである。
上記のAの方法は、好ましくは下記の条件下で進められる:
反応は、反応成分IIIを0.2ないし10倍過剰量を用いて進めるのが好ましい。反応は、有機溶媒または溶媒混合物中で、−78℃ないし150℃で、好ましくは反応混合物の沸点で、可能ならば無水条件下で実施するのが好都合である。
適当な溶媒は、芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン、テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはこれらの溶媒の混合物、および更に、m=1の化合物については、式III(Mは水素である)の化合物に対応するアルコールである。
上記のBの方法は、好ましくは下記の条件下で進められる:
B)に前以て記載した反応については、下記のものが硫化試薬として使用するのが好ましい:
2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフエタン−2,4−ジスルフィド(ラウエッソンの試薬(Lawesson’s reagent))、ビス(トリシクロヘキシル錫)スルフィド、ビス(トリーn−ブチル錫)スルフィド、ビス(トリフェニル錫)スルフィド、ビス(トリメチルシリル)スルフィド、または五硫化リン。反応は、有機溶媒または溶媒混合物中で、室温以上で、好ましくは反応混合物の沸点でそして可能ならば無水条件下で実施するのが好都合である。例えば、二硫化炭素、トルエン、キシレン、ピリジン、または1,2−ジクロロエタン、が適当である。上記の錫またはシリルの硫化物(スルフィド)を使用する場合、硫化反応は三塩化ホウ素のようなルイス酸の存在下で実施するのが適当である。
他のカルボニル基が存在する場合にはこれらの基は、場合によっては硫化反応の前に既知の方法に従って、適当な保護基、例えばアセタール化等により保護することができる。
上記のCの方法は下記の条件下に進めるのが好ましい。
この反応は、C)にて定義される式1の化合物を、1モル当量以上、そして好ましくは1.5から4モル当量の、式IVの化合物と反応させて実施される。適当ならば式IVの化合物の塩、好ましくはハロゲン酸の塩、そして殊に塩酸の塩も使用できる。
この反応は、他の成分を更に使用せずにまたは酸もしくは塩基を添加して、実施できる。殊に式IVの化合物の塩を使用する場合には、等量の塩基を使用して遊離のアミンまたはヒドロキシルアミンを遊離させることができる。
この反応は有機溶媒中で実施するのが好都合である。トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、メチルグリコールまたは1−ブタノールのような低級アルコール、テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ピリジンまたはN−メチルイミダゾールのような塩基性溶媒、またはこれらの溶媒の混合物が例えば適当である。
反応温度は0から200℃の間、好ましくは20℃から使用した溶媒または溶媒混合物の沸点の間であることができる。
上記のDの方法は、下記の条件下に進めるのが好ましい:
この反応は、式IIの化合物と、化学量論的量または過剰量の還元剤との反応によって実施される。使用できる還元剤は特に、複合金属水素化物、例えばNABH4、LiBH4、LiAlH4である。
この反応は不活性有機溶媒中で実施するのが好都合である。使用する還元剤の如何に応じて、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素、メタノール、エタノールのような低級アルコール、テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはこれらの溶媒の混合物が例えば適当である。
反応温度は0から200℃の間、好ましくは0℃から使用した溶媒の沸点の間であることができる。
上記のEの方法は、下記の条件下に進めるのが好ましい:
この反応は溶媒中で実施するのが好都合である。トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素、水、メタノール、エタノール、メチルグリコールまたは1−ブタノールのような低級アルコール、テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテルのようなエーテルが例えば適当である。
反応温度は0から200℃の間、好ましくは20℃から使用した溶媒または溶媒混合物の沸点の間であることができる。
上記のFの方法は、下記の条件下に進めるのが好ましい:
式Vにおいて置換基Bは、適当な離脱基であり、例えば塩素、臭素またはヨウ素、硫酸、脂肪族または芳香族スルホン酸エステルの適当な基、または場合によってハロゲン化されたアシルオキシである。
この反応は溶媒中で、反応で遊離された酸をトラップするために適当な塩基の存在下で実施するのが好都合である。
使用できる溶媒は、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、メチルグリコールまたは1−ブタノールのような低級アルコール、テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、アセトニトリル、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン溶媒、またはこれらの溶媒の混合物である。
適当な塩基は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カルシウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、アルコキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウム第3ブトキシド、有機リチウム化合物、例えばブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カルシウム、アルカリ金属弗化物、例えば弗化カリウム、または有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジン、である。
塩基の水溶液を用いた、相移動触媒、例えば塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、の存在下での二相系もまた可能である。
いくつかの場合において、ヨウ素塩、例えばヨウ化リチウム、の添加が適当である。
この反応は通常−10から160℃の間、好ましくは室温または溶媒の沸点で実施される。
本発明による薬剤は、経腸(経口)、非経口(静脈内)、肛門内、皮下、筋肉内または局部的(局所的)に投与できる。
この薬剤は、溶液、粉末(錠剤、ミクロカプセルを含むカプセル)、軟膏(クリームまたはゲル)または座薬の形体で投与できる。このタイプの配合物の可能な補助剤は、製薬に慣用の液体または固体の充填剤および増量剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、風味矯正剤、着色料および/または緩衝(バッファ)物質である。
好都合な投与量として、0.1〜10mg/体重kg、好ましくは0.2〜8mg/体重kgを一日に1回またはそれ以上投与する。使用する投与単位は、便宜的には使用する物質のそれぞれまたは使用する製薬の薬力学の如何に応じて変動する。
本発明による使用される化合物の投与単位は、例えば1〜1500mg、好ましくは50〜500mgである。
本発明による化合物はまた、他の抗ウイルス剤、例えばヌクレオシド同族体、プロテアーゼ阻害剤または吸着阻止剤および免疫刺激剤、インターフェロン、およびコロニー刺激因子(例えばGM-CSF、G-CSF、M-CSF)、と組み合わせて投与することもできる。
活性試験
細胞培養物中のHIVに対する調合薬の試験
方法の記述
培地:
RPMI pH6.8
完全培地は更に20%の胎児の子牛血清および40IU/mlの組換えインターロイキン2を含む。
細胞:
新鮮なドナー血液からFicoll(商標)勾配遠心分離により分離したリンパ球を、37℃で5%のCO2の下に完全培地中で、2g/mlの植物凝集素(Wellcome)を添加して、36時間培養する。10%のDMSOの添加後に、細胞を細胞密度5×106で冷凍し、液体窒素中に保存する。実験用に、細胞を解凍し、RPMI培地中で洗浄し、そして完全培地中で3ないし4日培養する。
バッチ:
試験用調合薬をDMSO中に16.7mg/mlの濃度で溶解し、そして完全培地中に1mg/mlに希釈した。培地0.4mlをまず24穴(ウェル)の多穴皿に導入した。0.1mlの溶解調合薬を該皿の上列に添加した後、各々に0.1mlを移すことにより、一連の幾何学的希釈系列を生じさせた。調合薬を含まない対照物は常に、0.5%DMSOを含む完全培地0.4mlを含んでいた。
5×105細胞/mlの細胞数を有するリンパ球培養物をHIV感染リンパ球培養物からの上澄液を1/50容量添加することにより、感染させた。これらの培養物上澄液の力価を、1〜5×106感染単位/mlを用いて終点希釈により決定した。37℃で30分間保温した後、感染リンパ球を遠心分離により取り出し、そして同じ容量の培地中に再び入れた。各々この細胞懸濁液0.6mlを、すべての空の試験プレートに加えた。バッチを37℃で3日間保温した。
評価:
感染細胞培養物を、顕微鏡で巨細胞の存在について検査した。該巨細胞は培養物中の活性ウイルス複製を示す。巨細胞が生じなかった最低調合薬濃度を、HIVに対する阻害濃度として決定した。対照物については、培養プレートからの上澄液を、製造者(Organon)の指示に従ったHIV抗原試験を使用して、HIV抗原の存在を決定した。
結果:
表1はこの試験の結果を示す。
HIV“逆転写酵素”を阻害する物質の研究
「逆転写酵素(RT)の活性を、シンチレーションプロキシテイアッセイ”(SPA)を用いて決定した。
RT-SPA用の試薬キットは、Amersham/Buchler(Brunswick)から得た。
酵素RT(E. coliでクロ−ン化したHIVから)は、エッチテイビオテクノロジー社(HT Biotechnology LTD)、ケンブリッジ、イギリス、からのものである。
バッチ:
試験は、製造業者Amershamの方法マニュアルに従って、下記の変更をして実施した:
− 牛血清アルブミンをアッセイバッファに、最終濃度0.5mg/mlとなるように添加した。
− 試験をエッペンドルフ(Eppendorf)反応容器内で100mlのバッチ容量で実施した。
− 上記製造業者のRT濃厚液(5000U/ml)を、トリスHClバッファ20ミリモル;pH 7.2;30%グリセロール中で15U/mlの活性となるように希釈した。
− このバッチの保温時間を60分(37℃)とした。
− 反応停止しそしてビーズ懸濁液との“デベロプメント(development)”の後に、130μlのバッチを4.5mlのトリスHClバッファ、10ミリモル;pH 7.4;0.15モルNaClに移し、トリチウム活性をβカウンターで測定した。
物質試験:
阻害活性の予備試験のために、物質をDMSO(原液c=1mg/ml)中に溶解し、DMSO中の10-1、10-2、10-3等の希釈度で試験した。
IC50(50%阻害濃度)値を決定するために、阻害原液を更にトリスHClバッファ、50ミリモル;pH8中に希釈し、そして適当な濃度で試験した。
RT活性対ウイルスLog Cinh.のグラフから、50%酵素阻害濃度を決定した。
表2は研究結果を示す。
本発明は、下記の実施例および特許請求の範囲の内容によって一層詳細に説明される。
出発物質の製造
例I
5−クロロ−1−プロピオニルイサチンの合成
18.8g(0.1モル)の5−クロロイサチン(Lancaster)を、10mlの無水プロピオン酸中に懸濁させ、そして還流下に2.5時間撹拌しながら加熱する。後処理のため、過剰の無水プロピオン酸を反応混合物から減圧下に蒸留除去し、そして残存する残留物を、室温に冷却後に200mlのジエチルエーテルにて処理する。沈殿した固形物を濾別しそして真空乾燥する。14.2gの5−クロロ−1−プロピオニルイサチンを得る。融点160〜162℃の赤色結晶(収率:理論値の63%)。
例II
5−クロロ−3−(1−カルボキシプロプ−1−イルエン)インドリン−2−オンの合成
40mlの無水エタノールに溶解した5g(30ミリモル)の5−クロロインドリン−2−オンを、70mlの無水エタノール中の2.1g(90ミリモル)のナトリウム溶液に室温にて添加する。添加の終了後に反応混合物を、40mlの無水エタノール中の3.06g(30ミリモル)の2−オキソ酪酸にて処理し、そして還流下に3時間加熱する。反応混合物を冷却して晶出しそして該反応溶液から濾別し、次いで50mlの水に懸濁し2NのHCl水溶液にて酸性化し、そして該溶液から分離する。
融点224〜226℃の黄色結晶3.6gを得る。収率:理論値の48%。
例III
5−メトキシイサチンの合成
工程1:p−メトキシイソニトロソアセトアニリドの合成
90gの水和クロラールを、1200mlの水に懸濁し、そして1300gの硫酸ナトリウム10水和物にて撹拌しながら処理する。この反応混合物を61.5gのp−メトキシアニリン(0.5モル)、300mlの水、44ml(0.52モル)の濃塩酸、および500mlの水に溶解した110g(1.58)モルのヒドロキシルアミン塩酸塩にて連続して処理する。該反応混合物を還流下に5分間加熱する。次いでこれを室温まで冷却する。この間に該反応混合物は晶出する。沈殿したアセトアニリドを濾別し、少量の水にて洗い、そして真空乾燥する。
融点180℃の淡褐色の結晶84.2gを得る。収率:理論値の87%。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=3.75(s, 3H), 6.89(m, 2H), 7.60(m, 2H), 7.68(s, 1H), 10.1(br s, 1H), 12.05(s, 1H)
MS:(M+H)+=195
工程2:最終生成物の合成
工程1にて調製した60gの該化合物を、550mlの90%硫酸水溶液に溶解し、該溶液の温度を室温から55℃に上げる。該溶液をこの温度にて30分間撹拌し、次いで該溶液を5リットルの氷水に添加する。沈殿した反応生成物を濾別し、洗滌しそして油圧ポンプにて真空乾燥する。
融点190℃の無色結晶40gを得る。収率:理論値の64%。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=3.76(s, 3H), 6.85(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.06(d, J=2 Hz, 1H), 7.20(dd, 1H), 10.82(s, 1 N-H)
MS:(M+H)+=178
最終生成物の製造
例1
6−クロロ−3−メチルキノリン−2(1H)−オン−4−カルボン酸(表4のVI.13)の合成
例1にて調製した化合物10.9g(45.9ミリモル)を、150mlの水に懸濁しそして2.1当量のNaOH(3.9g)にて撹拌しながら処理する。次いで該反応混合物を還流下に1時間加熱する。後処理のために、まだ熱い該溶液を1gの活性炭にて処理しそしてセライト(Aldrich)にて濾過する。このようにして得られた濾液を濃塩酸によって氷冷しながら酸性化する。減圧下に溶媒を除去した後に、サーモン色の固形物として反応生成物を得る。
下記のものが得られる:融点>300℃の6−クロロ−3−メチルキノリン−2(1H)−オン−4−カルボン酸8.1gを得る。収率:理論値の74%。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=2.09(s, 3H), 7.3-7.7(3m, 3H), 11.15(br s, 1 N-H), 12.15(br s, 1 N-H), 13.4-14.6(br s, 1 C00H)
MS:(M+H)+=238
例2
6−クロロ−3−メチルキノリン−2(1H)−オン−4−カルボニルクロリドの製造
例1にて調製したカルボン酸6.5g(0.027モル)を80mlのチオニルクロリドに溶解し、そして還流下に2時間加熱する。後処理のため、該反応混合物を回転蒸発器にて減圧下に濃縮し、そして残存する残留物をジエチルエーテルと共に撹拌する。反応生成物を濾別しそして得られた固形物を真空乾燥する。
融点179℃の赤色系の結晶5.6g(理論値の81%)を得る。
このようにして得られた反応生成物は更に生成することなく次の反応に使用される(例3を参照)。
例3
6−クロロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン−2(1H)−オンの製造
例2にて調製した1.28g(5ミリモル)の酸塩化物を50mlの無水テトラヒドロフラン(THF)に溶解し、0.38g(10ミリモル)の水素化ナトリウムホウ素および0.5mlの水にて撹拌しながら処理する。次いでこの混合物を還流下に1時間加熱する。
後処理のために、この反応液を回転蒸発器にて減圧下に濃縮し、残渣を100mlの水中に取り、そして該混合物を20%のクエン酸にて酸性化する。沈殿した固形物を濾別しそして真空乾燥する。
融点330℃の無色結晶0.720g(生成物は分解して融解する)を得る。収率:64%。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=2.18(s, 3H), 4.71(d, J=9 Hz, 2), 5.32(t, J=9 Hz, 1 OH), 7.28(d, J=8 Hz), 7.50(dd, J=2 Hz), 7.89(d, 1H), 11.85(br s, 1 N-H)
MS:(M+H)+=224
例4
4−アセトキシメチル−6−クロロ−3−メチルキノリン−2(1H)−オンおよび4−アセトキシメチル−1−アセチル−6−クロロ−3−メチルキノリン−2(1H)−オンの製造
例3にて調製したヒドロキシメチル化合物700mg(3.13ミリモル)のを50mlの無水酢酸に溶解し、そして3gの酢酸ナトリウムで処理する。該反応混合物を100℃にて2時間加熱する。後処理のために、該反応混合物を回転蒸発器にて減圧下で濃縮し、残存する残留物を塩化メチレン/水にて抽出する。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、そして溶剤を回転蒸発器にて減圧下に除去する。このようにして得られた粗製生成物は二種類の反応生成物からなり、これらの生成物はシリカゲルのクロマトグラフイー(移動相:n−ヘプタン/酢酸エチル=2/1)によって分離される。
クロマトグラフイーによる精製および使用した溶出液の回転蒸発器による除去の後に、各部分をジエチルエーテルと共に撹拌した後、両者の反応生成物が結晶形にて得られる。二つの化合物は4−アセトキシメチル−6−クロロ−3−メチルキノリン−2(1H)−オンおよび4−アセトキシメチル−1−アセチル−6−クロロ−3−メチルキノリン−2(1H)−オンである。
4−アセトキシメチル−6−クロロ−3−メチルキノリン−2(1H)−オン
収量:480mg;融点220℃の無色結晶;RF(n−ヘプタン/酢酸エチル=2:1)=0.08。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): 2.06(s, 3H), 2.21(s, 3H), 5.39(ps s, 2H), 7.32(s, J=8 Hz, 1H), 7.51(dd, J=2 Hz, 1H), 7.81(d, 1H)
MS:(M+H)+=266
4−アセトキシメチル−1−アセチル−6−クロロ−3−メチルキノリン−2(1H)−オン
収量:270mg;融点116℃の無色結晶;RF(n−ヘプタン/酢酸エチル=2:1)=0.23。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=2.04(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.42(s, 3H), 5.59(m, 2H), 7.79(dd, J=9および2 Hz, 1H), 7.95(d, 1H), 8.26(d, 1H)
MS:(M+H)+=308
例5
4−アセトキシメチル−6−クロロ−3−メチルキノリン−2(1H)−チオンの合成
266mg(1ミリモル)の4−アセトキシメチル−6−クロロ−3−メチルキノリン−2(1H)−オン(例4参照)を40mlの無水トルエンに懸濁し、そして222mg(0.55ミリモル)のロウエッソン(Lawesson)の試薬(2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド)にて処理し、そして100℃にて1時間加熱する。後処理のために、反応混合物を回転蒸発器にて減圧下に濃縮し、粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフイー(移動相:n−ヘプタン/酢酸エチル=4/1)によって精製する。黄色油状物が得られ、これはn−ヘプタンの添加後に結晶形となる。
収量:90mg;融点235℃の黄色結晶;RF(n−ヘプタン/酢酸エチル=2:1)=0.46。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=2.03(s, 3H), 3.29(s, 3H), 5.45(ps s, 2H), 7.60-7.75(m, 2H), 7.97(ps s, 1H), 13.95(br s, 1 N-H)
MS:(M+H)+=282
例6
3−フェニルキノリン−2(1H)−オン−4−カルボン酸(表4のVI.1)の製造
25g(0.17モル)のイサチンを50.9g(0.374モル)のフェニル酢酸および2.5gの無水酢酸ナトリウムとともに撹拌しながら30分間220℃に加熱する。150mlの氷酢酸をこの温度で添加した後に、反応混合物を放冷しそして氷水にて処理する。沈殿した反応生成物を濾別しそして真空乾燥する。粗製生成物を活性炭を用いて氷酢酸から再結晶させる。
融点288℃の淡いベージュ色の結晶形のフェニルキノリン−2(1H)−オン−4−カルボン酸21.3gを得る。収率:理論値の74%。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=7.20-7.65(m, 9H), 12.16(br s, 1 N-H), 13.8-14.0(br s, 1-COOH)
MS:(M+H)+=266
例7
イソプロピル−3−フェニルキノリン−2(1H)−オン−4−カルボキシレートの製造
例2に記載の方法による化合物6から調製した酸塩化物1.42g(5ミリモル)を、前もって0.290g(12.5ミリモル)のナトリウム金属にて処理した25mlの無水イソプロパノールに溶解しする。次いで反応混合物を還流温度で4時間加熱する。反応の終了後に該反応混合物を回転蒸発器にて減圧下で濃縮し、残った残留物を水とともに撹拌し、そして沈殿した固形物を吸引濾別する。反応生成物を更に精製するために、活性炭を用いてイソプロパノールから該生成物を再結晶させる。
融点211〜212℃の僅かにピンク色の結晶を0.8g得る。RF値=0.57(移動相:酢酸エチル/n−ヘプタン=2/1);収率:理論値の52%。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=0.98(d, J=7 Hz, 6H), 4.97(hept, 1H), 7.20-7.65(m, 9H), 12.22(br s, 1 N-H)
MS:(M+H)+=308
例8
イソプロピル−3−フェニルキノリン−2(1H)−チオン−4−カルボキシレートの製造
307mg(1ミリモル)のイソプロピル3−フェニルキノリン−2(1H)−オン−4−カルボキシレート(例7)をロウエッソンの試薬と、例5に記載した工程に従って反応させ、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーによって前に指示したようにして精製する(移動相:n−ヘプタン/酢酸エチル=4/1)。
融点235℃の黄色結晶0.29gを得る;収率 理論値の90%。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=0.95(d, J=7 Hz, 6H), 4.91(hept, 1H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.35-7.55(m, 5H), 7.64-7.80(m, 2H), 14.02(br s, 1 N-H)
MS:(M+H)+=324
例9
6−クロロ−3−エチルキノリン−2(1H)−オン−4−カルボン酸(表4のVI.14)の製造
3.4gの5−クロロ−3−(1−カルボキシプロプ−1−イレン)インドリン−2−オン(例II)を270mlの2nHClに懸濁し、そして20時間還流加熱する。反応終了後、室温に放冷し、そして結晶した反応生成物を濾別する。得られたカルボン酸を更に精製するために、これを100mlの水と100mlのエタノールとの混合物を用いて再び撹拌し、濾別しそして乾燥する。
融点215〜217℃の褐色結晶1.45gを得る。収率:理論値の42%。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=1.13(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.52(q, 2H), 7.15-7.6(m, 3H), 12.15(br s, 1H, N-H), 13.0-14.6(br s, 1 COOH)
MS:(M+H)+=252
例10
イソプロピル 6−クロロ−3−エチルキノリン−2(1H)−オン−4−カルボキシレートの製造
例9の化合物から例2に記載した工程により調製した酸塩化物1.45g(6ミリモル)を、前以て0.173g(7.5ミリモル)のナトリウム金属で処理した無水イソプロパノール25mlに溶解し、反応混合物を次に3時間還流加熱する。反応終了後、得られた懸濁液を回転蒸発器で減圧下に濃縮し、残った残留物を200mlの酢酸エチルを用いて取り出し、そして有機相を水で洗う。粗製生成物を次に硫酸ナトリウムにより乾燥し、有機溶媒を回転蒸発器で減圧下にて除去する。得られた黄色油をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する(移動相:n−ヘプタン/酢酸エチル=1/1)。
収量:0.280g(理論値の32%、融点179〜180℃の無色結晶)。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=1.09(t, J=7.5 Hz, 3H), 1.38(d, J=7 Hz, 6H), 2.49(q, 2H), 5.37(hept, 1H), 7.34(d, J=2 Hz), 7.36(d, J=8 Hz), 7.58(dd, 1H), 12.18(br s, 1H)
MS:(M+H)+=294
例11
イソプロピル 6−クロロ−3−エチルキノリン−2(1H)−チオン−4−カルボキシレートの製造
150mg(0.51ミリモル)のイソプロピル 6−クロロ−3−エチルキノリン−2(1H)−オン−4−カルボキシレート(例10)を例5に記載した工程に従ってロウエッソンの試薬と反応させ(還流温度で反応時間5時間)、シリカゲルのクロマトグラフィーによって前に指示したようにして精製する(移動相:n−ヘプタン/酢酸エチル=2/1)。
融点194〜196℃の黄色結晶0.13gを得る;収率 理論値の90%。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=1.18(t, J=7.5 Hz, 3H), 1.40(d, J=7 Hz, 6H), 3.86(q, 2H), 5.39(hept, 1H), 7.45(ps s, 1H), 7.65-7.80(m, 2H), 14.05(bs s, 1 N-H)
MS:(M+H)+=310
例12
6−メトキシ−3−フェニルキノリン−2(1H)−オン−4−カルボン酸(表4のVI.21)の製造
8.5gの5−メトキシイサチン(50ミリモル、例III)を15g(50ミリモル)のフェニル酢酸と、例6に記載した工程に従って反応させる。後処理のため、混合物を600mlの氷水で処理し、溶液を、各場合に濃NaOHによりアルカリ化した後、100mlのジクロロメタンを用いて2回抽出する。次に水性相を濃塩酸を用いて酸性化し、そして沈殿した反応生成物を濾別する。
10.9gの灰色結晶を得る。それは320℃で分解を伴って融解する;収率:理論値の74%。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=3.79(s, 3H), 6.88(m, 1H), 7.20-7.48(m, 7H), 12.05(br s, 1H), 13.8(bs s, 1H)
MS:(M+H)+=296
例13
イソプロピル 6−メトキシ−3−フェニルキノリン−2(1H)−オン−4−カルボキシレートの製造
例12の化合物から例2に記載した工程により調製した酸塩化物3.1g(10ミリモル)を、前以て0.58g(25ミリモル)のナトリウム金属で処理した無水イソプロパノール50mlに溶解し、反応混合物を50℃で4時間加熱し、次に室温で4時間撹拌する。反応終了後、得られた懸濁液を回転蒸発器で減圧下にて濃縮し、残った残留物を100mlの20%クエン酸水溶液とともに撹拌し、そして反応生成物を吸引濾過する。粗製生成物を更に精製するために、それを活性炭を用いて無水エタノールから再結晶させる。
融点231℃の赤色系結晶2gを得る;収率 理論値の60%。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=1.02(d, J=7 Hz, 6H), 3.78(s, 3H), 4.99(hept, 1H), 6.83(d, J=2 Hz, 1H), 7.22-7.48(m, 7H), 12.15(br s, 1 N-H)
MS:(M+H)+=338
例14
イソプロピル 6−メトキシ−3−フェニルキノリン−2(1H)−チオン−4−カルボキシレートの製造
1g(3ミリモル)の6−メトキシ−3−フェニルキノリン−2(1H)−オン−4−カルボキシレート(例13)を、例5に従って1.1当量のロウエッソンの試薬と反応させる(反応時間:1時間;反応温度:100℃)。溶液の濃縮後、反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する(移動相:n−ヘプタン/酢酸エチル=1/1)。
融点219℃の黄色結晶840mgを得る;収率:理論値の79%。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=0.96(d, J=7 Hz, 6H), 3.80(s, 3H), 4.93(hept, 1H), 6.82(d, J=2 Hz, 1H), 7.16-7.24(m, 2H), 7.32-7.45(m, 4H), 7.72(d, J=9 Hz, 1H), 14.02(br s, 1 N-H)
MS:(M+H)+=354
例15
6−クロロ−3−(p−クロロフェニル)−4−イソプロポキシカルボニルキノリン−2(1H)−オン−2−O−メチルオキシムの製造
0.42g(1.07ミリモル)の6−クロロ−3−(p−クロロフェニル)−4−イソプロポキシカルボニルキノリン−2(1H)−チオン(上記の例6、7および8に従って、ただし5−クロロイサチンおよびp−クロロフェニル酢酸を出発材料として使用して調製)を、10mlの無水エタノールに溶解し、そして0.5gのO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理する。反応混合物を還流温度にて3時間加熱する。次にそれを減圧下にて回転蒸発器で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り出し、有機相を水で2回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて回転蒸発器で濃縮する。得られた粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する(移動相:酢酸エチル/n−ヘプタン=1/4)。高純度の精製には、移動相としてメタノールを使用した、Sephadex(商標)型LH-20上のクロマトグラフィーが適当である。
融点178〜180℃の黄色結晶80mgを得る;収率 理論値の18%。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=0.93(d, J=7 Hz, 6H), 3.68(s, 3H), 4.90(hept, 1H), 7.11(d, J=2 Hz, 1H), 7.22-7.34(m, 2H), 7.40-7.56(m, 4H), 10.40(br s, 1 N-H)
MS:(M+H)+=405
例16
4−ベンゾイル−6−クロロ−3−フェニルキノリン−2(1H)−オンの製造
1g(3.1ミリモル)の6−クロロ−3−フェニルキノリン−2(1H)−オン−4−カルボニルクロリド(上記の例6および2に記載の工程と同様にして、ただし5−クロロイサチンおよびフェニル酢酸を出発材料として使用して調製)を、30mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、そして−50℃に冷却する。次に3モルエーテル溶液を2.1ml(2モル当量)滴加する。添加の終了後、混合物を−40℃で30分間そして20℃で2時間撹拌する。
後処理のため、反応混合物を20%濃度のクエン酸水溶液に注ぎ、この溶液を150mlの酢酸エチルを用いて2回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、そして回転蒸発器で減圧下にて濃縮する。粗製生成物が淡黄色油として得られ、それをシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する(移動相:酢酸エチル/n−ヘプタン=3/2)。
融点266〜267℃の僅かにピンク色の結晶140mgを得る[RF(酢酸エチル/n−ヘプタン=1/1)=0.24]、収率:理論値の13%。
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ=7.05-7.78(m, 13H), 12.42(br s, 1H)
MS:(M+H)=360
下記の表3は合成された化合物の大要を与える。すべての誘導体は1H−NMRスペクトル、質量スペクトルおよびそれぞれの融点によって特徴づけられた。
表3:式(I)および(Ia)の合成された誘導体
表3の式IおよびIaの誘導体は、特に式VIまたはVIaの適当なカルボン酸から調製され、該カルボン酸は例1、6、9および12に記載の方法によって合成できる。式VIおよびVIaの化合物は文献から知られているか、或いは文献で知られる方法と同様にして調製できる(例えば:J. Am. Chem. Soc. 1953年, 75, 5305;Ind. J. Chem. 1987年, 26B, 910;Synthesis 1985年, 541;J. Heterocyclic Chem. 1979年, 16, 487;J. Heterocyclic Chem. 1989年, 26, 281;Ber. 1894年, 26, 2484;Bull. Chem. Soc. Japan 1977年, 50(8), 1959年;J. Org. Chem. 1972年, 37, 3967;Chem. Pharm. Bull. 1992年, 40, 1322;有機化学の追加教科書中の、例えば“The Chemistry of Heterocyclic Compounds”, E. C. Taylor(版), Wiley & Sons、ニューヨーク,または“Advances in Heterocyclic Chemistry”, A.R. Katritzky(版), Academic Press, サンチェゴ,参照)。更に、出発材料として使用されるイサチンまたはインドリン−2−オン誘導体は市販されているか、或いは文献に記載された公知の方法により合成できる(例えば、J. Org. Chem. 1977年, 42, 1344;J. Prakt. Chem. 1940年, 155, 234;Org. Syntheses, Coll. 1巻, 327(1941年);Ind. J. Chem. 1990年, 29B, 578;Pharmazie 1984年, 39, 153;Ind. J. Chem. 1987年, 26B, 535;J. Am. Chem. Soc. 1974年, 96, 5512;J. Org. Chem. 1979年, 44, 628;J. Med. Chem. 1992年, 35, 2085;有機化学の追加教科書中の、例えば“The Chemistry of Heterocyclic Compounds”, E. C. Taylor(版), Wiley & Sons, ニューヨーク,または“Advances in Heterocyclic Chemistry”, A.R. Katritzky(版), Academic Press, サンチェゴ,参照)。
および式VIaのその互変異体:
表4は、これまでに合成された全てのキノリン−4−カルボン酸の大要を与える。
キノリンカルボン酸の製造に出発材料として使用されるインドール誘導体は、例I〜IIIの方法によって調製できる。
Claims (4)
- 式Iの化合物:
もしくは式Iaのそれらの互変異性体:
もしくはそれらの光学異性体、純粋な形態のもしくは混合物の形態のジアステレオマー、またはそれらの付加塩。
上記式において、
nは0、1であり、
置換基R1は、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C5〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ((C1〜C4)アルコキシ)、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)アシル、
または
場合によって基R6で置換されていてもよい、フェニル、フェノキシまたはベンゾイル基であり、
ここでR6は、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオであることができる、
Xは、酸素またはイオウであり、
R2は、水素であり、
R3は、
(C1〜C6)アルキル;
(C2〜C6)アルケニル;
(C3〜C6)シクロアルキル;
または、非置換のまたは2個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、フェニル、ベンジルであり、
R4は、酸素であり、
mは、1であり、
そして
R5は、
場合によってフッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい、(C1〜C6)アルキル;
場合によってフッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、(C1〜C4)アシルオキシ、カルバモイルで置換されていてもよい、(C2〜C6)アルケニル;
(C3〜C6)シクロアルキル;
(C3〜C6)−シクロアルケニル;
(C3〜C6)−(シクロアルキル)−((C1〜C2)アルキル);
または、非置換のまたは2個までの互いに独立している基R6(このR6は前に定義した通りである)で置換されている、アリールまたはアリール−(C1〜C4)アルキル
である、
但し、式Iにおいて、下記の場合の化合物を除く:
R2が水素、
R3が、非置換のまたは上記の通り置換されたフェニル、
Xが酸素、
R4が酸素、
mが1、そして
R5がC1〜C6アルキルである場合、
更に、式Iにおいて、下記の場合の化合物を除く:
R1およびR2が水素、
R3がメチルまたはエチル、
R4が酸素、そして
R5がメチル、である場合、
更に、式Iにおいて、下記の場合の化合物を除く:
R1およびR2が水素、
R3がエテニル、
R4がO、
mが1、
XがO、そして
R5がメチルまたはエチル、である場合、
更に、式Iにおいて、下記の場合の化合物を除く:
R1およびR2が水素、
R3がエチル、
R4がO、
mが1、
XがO、そして
R5がメチル、である場合。 - 請求項1に記載の式IもしくはIaの化合物、それらの光学異性体、純粋な形態のもしくはそれらの混合物の形態のジアステレオマー、またはそれらの付加塩の、レトロウイルス感染によって引き起こされる疾病の治療用薬剤の製造のための使用。
- 薬剤の製造のための請求項1記載の式IまたはIaの化合物の使用。
- 請求項1記載の式IまたはIaの少なくとも1種の化合物の有効量を含む薬剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19613591.5 | 1996-04-04 | ||
DE19613591A DE19613591A1 (de) | 1996-04-04 | 1996-04-04 | Substituierte-Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
PCT/EP1997/001496 WO1997037977A1 (de) | 1996-04-04 | 1997-03-25 | Substituierte-chinolin-derivate mit antiviraler wirkung |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000508299A JP2000508299A (ja) | 2000-07-04 |
JP2000508299A5 JP2000508299A5 (ja) | 2004-12-02 |
JP4231107B2 true JP4231107B2 (ja) | 2009-02-25 |
Family
ID=7790532
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53578997A Expired - Fee Related JP4231107B2 (ja) | 1996-04-04 | 1997-03-25 | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6114349A (ja) |
EP (1) | EP1003724B1 (ja) |
JP (1) | JP4231107B2 (ja) |
AT (1) | ATE232519T1 (ja) |
AU (1) | AU2291297A (ja) |
DE (2) | DE19613591A1 (ja) |
DK (1) | DK1003724T3 (ja) |
ES (1) | ES2192675T3 (ja) |
PT (1) | PT1003724E (ja) |
WO (1) | WO1997037977A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6077850A (en) * | 1997-04-21 | 2000-06-20 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
GB9930061D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Quinolone compounds for use in treating viral infections |
US7115608B2 (en) | 2000-09-19 | 2006-10-03 | Centre National De La Recherche Schentifique | Pyridinone and pyridinethione derivatives having HIV inhibiting properties |
ATE343577T1 (de) | 2001-12-14 | 2006-11-15 | Merck Frosst Canada Ltd | Quinolinone als prostaglandin rezeptor liganden |
WO2005028478A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Gilead Sciences, Inc. | Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds |
JP2007532665A (ja) * | 2004-04-14 | 2007-11-15 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hivインテグラーゼ阻害剤化合物のホスホネート類似物 |
EP1917245A1 (de) | 2005-08-21 | 2008-05-07 | Abbott GmbH & Co. KG | Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren |
AU2007301958A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Quinolinone derivatives |
CN113087664B (zh) * | 2021-03-22 | 2022-03-11 | 云南中烟工业有限责任公司 | 一种喹啉生物碱类化合物及其制备方法与应用 |
WO2023004188A2 (en) * | 2021-07-23 | 2023-01-26 | The Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Inhibiting intracellular pathogens |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE205837T1 (de) * | 1991-04-15 | 2001-10-15 | Aventis Pharma Gmbh | Chinoxaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
GB9125515D0 (en) * | 1991-11-29 | 1992-01-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
TW304945B (ja) * | 1992-06-27 | 1997-05-11 | Hoechst Ag | |
JPH0692939A (ja) * | 1992-09-16 | 1994-04-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | イミダゾール誘導体 |
-
1996
- 1996-04-04 DE DE19613591A patent/DE19613591A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-03-25 AU AU22912/97A patent/AU2291297A/en not_active Abandoned
- 1997-03-25 EP EP97915425A patent/EP1003724B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-25 PT PT97915425T patent/PT1003724E/pt unknown
- 1997-03-25 ES ES97915425T patent/ES2192675T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-25 AT AT97915425T patent/ATE232519T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-25 DE DE59709321T patent/DE59709321D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-25 WO PCT/EP1997/001496 patent/WO1997037977A1/de active IP Right Grant
- 1997-03-25 JP JP53578997A patent/JP4231107B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-25 US US09/155,647 patent/US6114349A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-25 DK DK97915425T patent/DK1003724T3/da active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT1003724E (pt) | 2003-06-30 |
EP1003724A1 (de) | 2000-05-31 |
JP2000508299A (ja) | 2000-07-04 |
US6114349A (en) | 2000-09-05 |
DE19613591A1 (de) | 1997-10-09 |
DK1003724T3 (da) | 2003-05-05 |
DE59709321D1 (de) | 2003-03-20 |
WO1997037977A1 (de) | 1997-10-16 |
AU2291297A (en) | 1997-10-29 |
ES2192675T3 (es) | 2003-10-16 |
ATE232519T1 (de) | 2003-02-15 |
EP1003724B1 (de) | 2003-02-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR0138529B1 (ko) | 카르보스티릴 유도체 | |
KR0174752B1 (ko) | 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법 | |
US5424311A (en) | Azaquinoxalines and their use | |
JP4790703B2 (ja) | 環式化合物 | |
AU2004309390A1 (en) | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment | |
JPH08269059A (ja) | 新規のピリド[3,2−e]ピラジノン及びその製法、これを含有する抗喘息及び抗アレルギー作用を有する薬剤及びこの薬剤の製法 | |
JP4231107B2 (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
RU2001910C1 (ru) | Способ получени хинолинового производного | |
JP3014001B2 (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
IE914369A1 (en) | Benzodiazepinones | |
US5527910A (en) | Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria | |
JP2010024243A (ja) | 緑内障および近視を処置するためのベンゾ[g]キノリン誘導体 | |
JP3605123B2 (ja) | 4−イミノキノリン、その製法およびそれを含有する抗ウイルス剤 | |
JP3860618B2 (ja) | 置換キノリン誘導体、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
CS248720B2 (en) | Production method of quinolines | |
JPS62469A (ja) | 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
EP0041630B1 (en) | New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them | |
WO1995021163A1 (fr) | Derive d'acide pyridonecarboxylique substitue par un groupe amino bicyclique, ester et sel de celui-ci, et amine bicyclique utilisee en tant qu'intermediaire pour celui-ci | |
KR930003611B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법 | |
JP2005519117A (ja) | キノリン誘導体 | |
EP0623111A1 (en) | Nitroquinolone derivatives as nmda antagonists | |
JPH0784459B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
JPH0474167A (ja) | 新規キノリンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
JPS62155272A (ja) | 置換4−フルオロ−イソインドリン類、それらの製造方法及び使用並びにそれらの化合物を含有する調合剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040226 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040226 |
|
A72 | Notification of change in name of applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A721 Effective date: 20050930 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080304 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080318 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080617 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080728 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080911 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081111 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081205 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111212 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111212 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121212 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |