JPS63139172A

JPS63139172A - ４，５−ジヒドロ−６−（６−置換−２−ナフチル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体

Info

Publication number: JPS63139172A
Application number: JP28803086A
Authority: JP
Inventors: Zenji Tsukamoto; 塚本　善次; Koji Kosegi; 小瀬木　幸司; Hiroyuki Takehara; 竹原　広幸; Yasuhiro Ishizuka; 石塚　泰博; Yoshio Asaumi; 浅海　芳夫; Hideya Yaginuma; 柳沼　英哉; Makoto Sato; 誠佐藤; Toshihiro Yamada; 山田　敏廣
Original assignee: MORISHITA SEIYAKU KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: MORISHITA SEIYAKU KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1986-12-02
Filing date: 1986-12-02
Publication date: 1988-06-10

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗血栓薬として有用な新規４．５−ジヒドロ
−６−（６−置換−２−ナフチル）−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン誘導体に関する。

〔従来の技術〕

特開昭５０−９３９８４には２本発明化合物と構造類似
の置換アリール−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノンが開示されている。しかし１本発明化合物ない
しその抗血栓作用について何ら示唆するところはない。

〔本発明が解決しようとする問題点〕本発明の目的は、抗血栓薬として薬効、安全性ともに優
れた新規化合物を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の４，５−ジヒドロ−６−（６−置換−２−ナフ
チル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体は、一般式〔
Ｉ〕〔式中　Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、又はフェニ
ル基を示す。Ｒ２は水素原子、炭素数１から１８のアル
キル基１式−（ＣＨ２）　ｍＲ’　　（ｍは１から３の
整数を示し　Ｒ３はカルボキシル基。

エトキシカルボニル基、ハロゲン原子、２位が置換され
ていることもあるフェニル基若しくはフェノキン基、又
は４位が置換されていることもあるフェニルチオ基を示
す。）で表わされるアルキル（式中、ｎは１から３の整
数を示し、Ｒ４とＲ５は同−又は相異って水素原子、炭
素数１から６のアルキル基、エトキシカルボニルメチル
基、２位又は４位が置換されていることもあるフェニル
基。

２位が置換されていることもあるベンジル基、２−ヒド
ロキシエチル基、又はピリジル基を示す。

）で表わされるアミノカルボニルアルキル基を示す。〕
で表わされる。

一般式［１〕において、具体的には、Ｒ′は水素原子、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はフェニ
ル基が例示できる。また、Ｒ２は水素原子、メチル基、
エチル基、プロピル基、１−メチルプロピル基、２−メ
チルプロピル基、ペンチル基、ヘキシル基、オククデシ
ル基、３−クロルプロピルＬ　　３−ブロムプロピルＬ
　　２−クロルベンジルＬ２−（２−エトキンカルボニ
ルフェニル）エチル基、３−フタルイミドプロピル基、
３−（２−オキソベンツキサゾリン−１−イル）フロビ
ル基、３−（４−メチルフェニルチオ）プロピル基、エ
トキシカルボニルメチル基。

３−エトキンカルボニルプロピル基、３−カルボキシプ
ロピル基、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノカル
ボニルメチル基、Ｎ、Ｎ−ジヘキシルアミノ力ルポニル
メチル基、Ｎ−エトシキ力ルポニルメチルアミノ力ルポ
ニルメチル基、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルアミノ
カルボニルメチル基、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルアミノ
カルボニルメチル基、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ
カルボニルメチル基、Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノカルボ
ニルメチル基、Ｎ−（２−エトキンカルボニルフェニル
）アミノカルボニルメチル基、Ｎ−（４−エトキシカル
ボニルフェニル）アミノカルボニルメチル基、３−（Ｎ
−シクロへキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）プロ
ピル基、３−（Ｎ、　Ｎ−’；’シクロへキシルアミノ
カルボニル）プロピルＬ　ｌ　［：Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−Ｎ−シクロへキシルアミノカルボニルメチ
ル基／１４．３−　（Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ
カルボニル）プロピル基、３−　［：Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−フェニルアミノ力ルポニル〕プロピ
ル基、又は３−　［：Ｎ−（２−ピリジル）アミノコプ
ロピル基を例示できる。

本発明化合物〔Ｉ〕即ち以下に示す［Ｉａ〜Ｃ］は、以
下に示す反応式−１〜３の方法により容易に製造できる
。

〔反応式−１〕く式中　Ｒ１は前記と同じ意義を示し　Ｒ２は水素原子
、メチル基を示す。）化合物（Ｉａ）は、ｒ−オキソナフチル酪酸誘導体〔■
〕　〔モノジットゴーサル、ジャーナルオブ　オーガニ
ック　ケミストリー、２５巻、１８５６　（１９６０）
）とヒドラジンヒトラードを用いて環化させることによ
って得られる。ヒドラジンヒトラードとの閉環反応には
、メタノール。

エタノール、フロパノール等の低級アルコール類。

ジオキサン、テトラヒドロフラン等の脂環式エーテル類
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、　Ｎ、　Ｎ−ジメチ
ルアセタミド等のＮ、Ｎ−ジアルキルアミド類、又は水
等の不活性溶媒が使用される。反応温度は、６０〜２０
０℃、好ましくは８０〜１２０℃の温度において行われ
る。化合物〔■〕とヒドラジンヒトラードの混合割合は
１通常、化合物〔■〕１モルに対して１〜５モルのヒド
ラジンヒトラードを使用することができ、好ましくは１
〜１，２モルを使用するのが有利である。

〔反応式−２〕〔式中　Ｒ１は水素原子、又は低級アルキル基を示す。

Ｒ２は、前記一般式〔工〕のＲ２（水素原子を除く）と
同意義を示す。Ｘは、塩素、臭素。

又はヨウ素を示す。〕前記反応式−２で示されるようにナフチルピリダジノン
誘導体（Ｉｂ）は、化合物［Ｉａ）と種々のハロゲン化
アルキル誘導体を常法により脱ハロゲン化反応に付して
得ることができる。この脱ハロゲン化水素反応は、塩基
性化合物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行われる。

例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム。

炭酸す）　ＩＪウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩
基、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
１，８−ジアザビシクロ［：５．４．０：］−７−ウン
デセン（ＤＢＵ＞などの有機塩基があげられる。本反応
に用いられる溶媒としては９例えばメタノール、エタノ
ール、プロパツール、ブタノール等のアルコール類、テ
トラヒドロフラン。

ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等の
エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフオ
キシド等の非プロトン性溶媒などがあげられる。反応温
度は５通常室温〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃
で行われ。

反応時間は１時間〜３０時間であるが、好ましくは１〜
１５時間である。化合物〔丁ａ〕とハロゲン化アルキル
の使用割合は、とくに限定されず広い範囲内で選択され
るが１通常は前者に対して後者を等モル−５倍モル使用
され、好適には等モル−２倍モル使用するのが有利であ
る。

〔反応式−３〕（式中、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’およびｎは前記一般式Ｃ
ＩＩの場合と同じ意義を示す。〕また１本化合物〔Ｉｃ〕で示される化合物は反応式−３
に示す方法で得ることができる。すなわち、化合物（Ｉ
ｂ）と種々のアミン誘導体とを通常のアミド縮合反応に
付して得ることができる。

アミド縮合反応として１例えば（Δ）活性エステル化法
、すなわちカルボン酸［Ｉｂ）を、Ｐ−ニトロフェニル
エステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、■
−ヒドロキンベンゾトリアゾ−ルエステル等の活性エス
テルとし、これにアミンを反応させる方法、（Ｂ）カル
ボジイミド法。

カルボン酸〔Ｉｂ〕にジシクロへキシルカルボジイミド
、カルボニルジイミダゾール等の脱水素剤の存在下に脱
水縮合させる方法、（Ｃ）混合酸無水物法、すなわちカ
ルボン酸［：Ｉｂ〕にアルキルハロカルボン酸を反応さ
せて混合酸無水物とし。

これにアミンを反応させる方法、（Ｄ）その他の方法と
して、カルボン酸〔Ｉｂ〕を無水酢酸等の脱水剤により
カルボン酸無水物とし、これにアミンを反応させる方法
、カルボン酸〔Ｉｂ〕と低級アルコールとのエステルに
アミンを反応させる方法、カルボン酸〔Ｉｂ〕の酸ハロ
ゲン化物すなわちカルボン酸ハライドとしアミンを反応
する方法等を挙げることができる。これらのうちで好ま
しくは、混合酸無水物法を使用するのが有利である。

混合酸無水物法において使用されるアルキルハロカルボ
ン酸としては、クロルギ酸メチル、クロルギ酸エチル、
プロムギ酸メチル、プロムギ酸エチル、クロルギ酸イソ
ブチル等があげられる。混合酸無水物は通常のショツテ
ン・バーマン反応により得られ、これを単離することな
くアミンと反応させることにより目的とする化合物〔Ｉ
Ｃ〕を得ることができる。ショツテン・バーマン反応は
。

通常塩基性化合物存在下に行われ、用いられる塩基性物
質としては１例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム。

炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、
トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン、ＤＢＵなどの有機塩基があげられる。反応温度は１
通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜室温下において
行われ１反応時間は５分〜１０時間であるが、好ましく
は５分〜２時間である。得られた混合酸無水物とアミン
の反応は。

−２０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃の温度で行
われ２反応時間は５分〜１０時間、好ましくは５分〜５
時間の条件下に行われる。また２水反応は一般に溶媒中
で行われ、使用される溶媒としては、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロルエクン等のハロゲン化炭化水素類
、ベンセン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコー
ルジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸メチル。

酢酸エチル等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルフオキシド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等の非プロトン性の溶媒などがあげられる。カ
ルボン酸〔Ｉｂ〕、アルキルハロカルボン酸及びアミン
の使用割合は２通常等モルずつ使用されるが、カルボン
酸に対してアルキルハロカルボン酸及びアミンを１〜１
．５倍モル使用するのが有利である。

本発明化合物〔Ｉ〕を医薬として使用する場合。

経口的にも非経口的にも投与することができる。

化合物〔Ｉ〕の投与量は患者の年齢１体重、状態或いは
疾患の程度などにより異なるが２通常１日当りの投与量
は５〜２００ｍｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇである
。

更に２本発明化合物〔Ｉ〕は１通常の経口、又は非経口
投与に適した賦形剤との混合物の形で用いることもてき
る。このような賦形剤としては。

例えばデキストロース、シヨ糖、ラクトース、グルコー
ス、塩化ナトリウム、ゼラチン、デンプン。

ステアリン酸マグネシウム、クルク、植物油などをあげ
ることができる。又、剤型として錠剤、顆粒剤、糖衣錠
、カプセル剤、丸剤等の固形剤であってもよい。これら
の製剤は殺菌し、及び／又は安定化剤、湿潤化剤、乳化
剤等の補助剤を含むものであってもよい。

次に本発明を実施例をあげて説明する。

〔実施例１〕４．５−ジヒドロ−６−（６−メドキシー２−ナフチル
）−３（２Ｈ）−ピリダジノン４−（６−メドキシー２
−ナフチル）−４−オキソ酪酸４．７ｇとヒドラジンヒ
トラード１．２ｇをエタノール５Ｑｍｌに加え、攪拌下
６時間加熱還流した。冷機、析出した結晶を濾取し、ジ
オキサンより再結晶して融点２２３−２３４℃を示す無
色針状晶４．２ｇ（収率８２．７％）を得た。

元素分析　　Ｃ＋　ｓ　Ｈ１４Ｎ　２０２として理論値
（％）　：　　Ｃ，？０．８７　；　Ｉｆ、　５．５１
　；　Ｎ、　１１．０２実測値（％）　：　　Ｃ，７０
，７７、Ｈ，５，２３；　Ｎ、　１０．９１゜■Ｒシ：
″：巳”　　ｃ　ｍ−’　：　　１７００　（Ｃ＝Ｏ）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：２．５３（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ　、Ｃ４−Ｈ）、３．０９　（２Ｈ，ｔ
。

Ｊ＝８Ｈ，、Ｃ３−Ｈ）、３．９３　（３Ｈ，ｓ、。

ＣＨ３）　、　７．１８〜７．４４　（２Ｈ，ｍ、　Ａ
ｒ−Ｈ）、７．８０〜８．１０　（３）（、ｍ、Δｒ−
Ｈ）、８゜１８　（ＩＨ，Ｓ、Δｒ−Ｈ）、１０．８１
　（ＩＨ。

Ｓ、ＮＨ）、Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）：２５４　（Ｍ＋）
。

実施例１に従い、実施例２〜６の化合物を得た。

得られた化合物及びその分析データを一括して第１表に
記載する。

〔実施例７〕４．５．−ジヒドロ−６−（６−（３−クロルプロポキ
シ）−２−ナフチル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジヒドロ−６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチ
ル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン２４ｇ。

１−ブロム−３−クロルプロパン１７．３ｇ、水酸化カ
リウム６．７ｇを水８０ｍ１とイソプロパノール３２０
ｍ１中に加え、攪拌下４時間加熱還流した。反応液を水
中に注ぎ析出した結晶を濾取し、水洗後、ジオキサンか
ら再結晶して融点１９５〜１９６℃を示す無色針状晶１
４ｇ（収率４４゜２％）を得た。

元素分析　　Ｃ＋７Ｈ＋７ＣＩ　Ｎ２０２として理論値
（％）　：　Ｃ，６４，４５；　Ｈ，５，３７；　Ｎ、
　８．８５゜実測値（％）　：　Ｃ，６４，５９；　Ｈ
，５，５１；　Ｎ、　８．６４゜Ｉ　Ｒｖ　：：：４”
　　ｃ　ｍ−’　：　１６８９　（Ｃ＝Ｏ）ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２６（２Ｈ。

ｑ、Ｊ＝６Ｈ，、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、２．５１（２
Ｈ，ｔ、、Ｊ＝８Ｈｚ　、Ｃ４−Ｈ）、３．０４　（２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ　、Ｃ３−Ｈ）、３．８２　（２Ｈ
：　ｔ、Ｊ＝６）（２、ＣＨ２Ｃ１）、４．２０　（２
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ　、　０ＣＨ２’　）　、　７．
０６−７．３６　（２Ｈ，ｍ、　Ａｒ−Ｈ）　、　７．
６８−８．１４　（４Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、１０．８８
　（ＩＨ，Ｓ、ＮＨ）。

Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）；３１６　（Ｍ＋）。

〔実施例８〕４、゛５−ジヒドロ−６−（６−（３−エトキシカルボ
ニルプロポキシ）−２−ナフチル］−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン４．５−ジヒドロ−６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチ
ル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン２４ｇ。

４−ブロム酪酸エチル１９．５　ｇ　、および炭酸カリ
ウム１６．５　ｇをジメチルホルムアミド１５０ｍ１と
アセトニトリル２５０ｍ１の混液に加え、攪拌下３時間
加熱した。冷却後不溶物を濾別し、溶媒を留去して得ら
れた結晶をエタノールから再結晶して融点１５０−１５
１℃の無色針状晶２２ｇ（収率６２．１％）を得た。

元素分析　　Ｃ２０８２２Ｎ２０４　として理論値（％
）　：　Ｃ，６’１．８［）　；　）Ｉ、　６．２１　
；　Ｎ、　７．９１゜実測値（％’）　：　Ｃ，６７，
７０；　Ｈ，６，０９、Ｎ、　７，７６゜１Ｒｖ　：：
；、：０１ｃ　ｍ−’：　１７２０　（Ｃ＝Ｏ）、　１
６６０　（Ｃ＝Ｏ）ＮＮＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．
２０（３Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７Ｈ，、ＣＨ２ＣＨ３）、２．０９　（２Ｈ。

ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　ＣＨ２Ｃ８２ＣＨ２）　、　２
．５２（４Ｈ，ｍ、Ｃ＜−Ｈ，ＣＨ２Ｃ○）、３．０８
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈ２、Ｃ３−Ｈ）、４．１０　　（
４Ｈ，ｍ、０ＣＨ２、○ＣＨ２ＣＨ３）、７．１０−７
．４０　　（２Ｈ，ｍ、　　Ａｒ−Ｈ）　　、　　７．
７４−８．２４（４Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、１０．９５　
　（ＬＨ，Ｓ。

ＮＨ）。

Ｍａｓｓ　　（ｍ／ｚ）：３５４　　（Ｍ”　　）。

実施例７に従い、実施例９〜１８の化合物を合成した。

得られた化合物及びその分析データを一括して第２表に
記載する。

〔実施例１９〕４．５−ジヒドロ−６−（６−（Ｎ−シクロへキシル−
Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ）−２−ナフチル〕−
３（２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジヒドロ−６−（６
−ヒドロキシ−２−ナフチル）−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン２．４　ｇ　。

Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−２−クロルアセトア
ミド１．９ｇ及び炭酸カリウム１．６ｇをアセトニトリ
ル５Ｑｍｌ、ジメチルホルムアミド３０ｍ１の混液に加
え、１００℃、２時間加熱した。

冷却後不溶物を濾別し、溶媒を留去して得られた結晶を
エタノールから再結晶して融点２０９〜２１１℃の無色
針状晶２．９ｇ（収率７３８％）を得た。

元素分析　　Ｃ２３Ｈ２７Ｎ　３０３　として理論値（
％）　：　Ｃ，７０，２３；　Ｈ，６，８７；　Ｎ、　
１０．６９実測値（％）　：　Ｃ，７０，３５；　Ｈ，
６，９５；　Ｎ、　１０．５１１Ｒｖ：ｘシ０１ｃｍ−
１°１６９５　（Ｃ＝Ｏ）、　１６５０　（Ｃ判）ＮＭ
Ｒ；　（ＤＭＳＯ−ｄ６’）δ：１．０〜１９（１０Ｈ
，ｍ、（ＣＨ，）＝、）、２．５２　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝８Ｈ２，Ｃ４−Ｈ）、２．８３　（３Ｈ，ａ、Ｊ−
１４Ｈ２、ＮＣＨ３）、３．０８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８
Ｈｚ　、　Ｃｓ　　Ｈ）　、３．４〜４．５　（ＩＨ，
ｂｒ。

ＣＨ−Ｎ＞、４．９４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈ，。

Ｃ）（２）　、　７．１４　７．３６　（２Ｈ，ｍ、Δ
ｒ−Ｈ）　、　７．６８−８．２２　（４Ｈ，ｍ、　Ａ
ｒ−Ｈ）　、　　１０．９４　（ＩＨ，Ｓ、ＮＨ）。

Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）：３９３　（Ｍ”　）。

実施例１９に従い、実施例２０〜２９の化合物を合成し
た。得られた化合物及びその分析データを一括して第３
表に記載する。

〔実施例３０〕４，５−ジヒドロ−６−［：６−３−カルボキシプロポ
キシ）−２−ナフチル：］　−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン４．５−ジヒドロ−６−Ｃ６−（３−エトキシカルボニ
ルプロポキシ）−２−ナフチル〕−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン２２ｇを水１００ｍ１．エタノール１００ｍ１に
水酸化ナトリウム３ｇを溶解した液に加え、４時間加熱
還流、冷機、濃塩酸ｐＨ３とし析出晶を濾取し、ジメチ
ルホルムアミド−エタノールから再結晶して融点２２８
〜２３２℃の無色板状晶１５ｇ（収率４６％）を得た。

元素分析　　Ｃ＋　ｅ　Ｈ＋　ａ　Ｎ　２０４として理
論値く％）　：　ｃ、　６６．２６　；　ｌ（、５，５
２；　Ｎ、　８．５９゜実測値（％）　：　Ｃ，６６，
３５、Ｈ，５，７１、Ｎ、　８．３６゜Ｉ　Ｒｖ：、：
：”　　ｃ　ｍ−’：　１７０５　（Ｃ＝Ｏ）、　１６
６０　（Ｃ＝Ｏ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：２．
０？（２Ｈ。

ｑ　、　Ｊ＝　７　Ｈｚ　、　ＣＨ２Ｃ其２　ＣＨ２）
、　２．５０（４Ｈ，ｍ、　Ｃ４Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）　、
　３．０７　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ　、　Ｃ５−Ｈ
）　、　４．０９　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２、○ＣＨ２
＞　　、７．０８〜７．４０　　（２Ｈ，ｍ、　　Ａｒ
−Ｈ）　　、　　７．７２−８．２２　　（４Ｈ，ｍ、
Ａｒ−Ｈ）、１０．８５　　（ＩＨ，Ｓ、ＮＨ）、１２
．７４　　（ＩＨ，ｂｒ、Ｃ００Ｈ）。

Ｍａｓｓ　　（ｍ／ｚ）：３２６　　（Ｍ”　　＞。

〔実施例３１〕４．５−ジヒドロ−６−［６−（３−Ｎ−シクロへキシ
ル−Ｎ−メチルカルバモイルブトキシ）−２−ナフチル
）−３（２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジヒドロ−６−
［：６−　（３−カルボキシプロポキシ）−２−ナフチ
ル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン３．２ｇとＤＢＵＬ７
ｇをクロロホルム５３ｍ１に加え、室温攪拌下にクロル
ギ酸イソブチル１．４　ｍ　ｌを滴下、１時間攪拌後、
Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルアミン１．４ｇを室温
Ｊｉ拌押下滴下、さらに３時間攪拌をつづける。反応液
をＩＮ水酸化ナトリウム溶液、希塩酸、水で順次洗浄し
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得た結晶
をエタノールから再結晶して融点１５９〜１６０℃の無
色粉末１．８ｇ（収率４２．８％）を得た。

元素分析　　Ｃ２５Ｈ３＋Ｎ３０３として理論値（％）
　：　Ｃ，７１，２６；　Ｈ，７，３６；　Ｎ、　９．
８６゜実測値（％）　：　Ｃ，７１，４３；　Ｈ，７，
５１；　Ｎ、　９．７７゜Ｉ　Ｒｖ＝＝０１ｃ　ｒｎ−
’　１７００　（Ｃ＝Ｏ）、　１６２５　（（１：＝０
）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０．８０〜１．９０
（１０Ｈ，ｍ、　　　（Ｃ１Ｈ２）ｓ　　、　　２．０
　６　　（２Ｈ，Ｑ　　。

Ｊ＝７Ｈ２、ＣＨ２Ｃ８２ＣＨ２）　、　２．３０〜２
゜７０　（４Ｈ，ｍ、　Ｃ４Ｈ，ＣＨ２Ｃｏ）　、２．
７６．３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ，、ＣＨ３Ｎ）、３．０７（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２，Ｃ５−Ｈ）、３．４０〜４．５
０（ＩＨ，ｂｒ、　　Ｃ）（−Ｎ）　、　４．１５　（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２，ＮＣＨ２）、７．１０−７．４
０　（２Ｉ（、ｍ、Δｒ−Ｈ）　、　７．７０−８．３
０　（４Ｈ，ｍ、Δｒ−Ｈ）、１０．９０　（ＩＨ，Ｓ
、ＮＨ）。

Ｍａｓｓ　　（ｍ／ｚ）　　＋４２１　　（Ｍ”　　）
。

実施例３１に従い、実施例３２〜３６の化合物を合成し
た。得られた化合物及びその分析データを一括して第４
表に記載する。

第４表製剤例１有効物質　　　　　　　　　　　５０ｍｇ乳糖　　　　
　　　　　　　　　２００ｍｇ結晶セルロース　　　　
　　　　４０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　５
ｍｇ上記上記物を常法に従って混合し、打錠することに
より１銑中主薬５０ｍｇを含有する錠剤を作製する。

製剤例２有効物質　　　　　　　　　　　５０ｍｇ乳糖　　　　
　　　　　　　　　９０ｍｇとうもろこし澱粉　　　　
　　　６０ｍｇタルク　　　　　　　　　　　　３０ｍ
ｇステアリン酸マグネシウム　　　１０ｍｇ上記混合物
を常法に従って造粒し、顆粒剤とする。

製剤例３有効物質　　　　　　　　　　　１０ｍｇ溶解補助剤（
所望により使用）　　　適量塩化ナトリウム（所望によ
り使用）　適量注射用蒸留水　　　　　　　　　　　１
ｍ１弱計１ｍｌ上記成分を常法に従って混合し、アンプル充填後、滅菌
することにより注射用アンプルを作製す薬理実験〔Ｉ〕血小板凝集抑制作用：本発明化合物の血小板凝集抑制作用をボーンの方法ＣＧ
、Ｖ、Ｒ，Ｂｏｒｎ、Ｎａｔｕｒｅ　　９２７−９２９
頁（１９６２年）〕により測定した。

すなわち、クエン酸加ウサギ血液を採取し、遠心分離操
作により血小板濃度の高い血漿（ＰＰＰ）および血小板
濃度の低い血漿（ＰＰＰ）を得た。

ついで、ジメチルスルホオキシドに溶解した被検化合物
１．５μｍをＰＲＰ２７０μｍに加え３７℃で１分間イ
ンキュベーションした後、コラーゲン又はＡＤＰを加え
凝集を惹起した。血小板凝集はＮＫＫヘマトレーザーで
測定し、被検化合物の５０％抑制濃度（ＩＣｓｏ、μＭ
）は濃度抑制率曲線から求めた。

なお、対照薬としてアスピリンを用いた。代表例の結果
を第５表に示す。

第５表＝２８− 〔２〕急性毒性試験被検薬を０．５％カルボキシメチルセルロース溶液に懸
濁し１体重２０〜２５ｇのＤＤＹ系雄性マウス（１群１
０匹）に経口投与して、投与後７日間の累積死亡率から
５０％致死量（ＬＤｓｏ＞を算出した。代表例の結果を
第６表に示す。対照薬として用いたアスピリンの結果に
ついても併記する。

第６表〔発明の効果〕

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、又はフェ
ニル基を示す。Ｒ＾２は水素原子、炭素数１から１８の
アルキル基、式−（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＾３（ｍは１から
３の整数を示し、Ｒ＾３はカルボキシル基、エトキシカ
ルボニル基、ハロゲン原子、２位が置換されていること
もあるフェニル基、若しくはフェノキシ基、又は４位が
置換されていることもあるフェニルチオ基を示す。）で
表わされるアルキル基、又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１から３の整数を示し、Ｒ＾４とＲ＾５は
同一又は相異って水素原子、炭素数１から６のアルキル
基、エトキシカルボニルメチル基、２位又は４位が置換
されていることもあるフェニル基、２位が置換されてい
ることもあるベンジル基、２−ヒドロキシエチル基、又
はピリジル基を示す。）で表わされるアミノカルボニルアルキル基を示す。〕
で表わされる４，５−ジヒドロ−６−（６−置換−２−
ナフチル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体。
（２）一般式〔 I 〕において、Ｒ＾１が水素原子であ
り、Ｒ＾２が炭素数１から６のアルキル基を示す特許請
求の範囲第１項記載の化合物。
（３）一般式〔 I 〕において、Ｒ＾１が水素原子であ
り、Ｒ＾２が式−（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＾３（ｍは１から
３の整数を示し、Ｒ＾３がカルボキシル基又はエトキシ
カルボニル基を示す。）で表わされる特許請求の範囲第
１項記載の化合物。
（４）一般式〔 I 〕において、Ｒ＾１が水素原子を示
し、Ｒ＾２が式▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは１から３の整数を示し、Ｒ＾４とＲ＾５は同一又
は相異って炭素数１から６のアルキル基、エトキシカル
ボニル基又はピリジル基を示す。）で表わされる特許請
求の範囲第１項記載の化合物。
（５）一般式〔 I 〕において、Ｒ＾１が水素原子を示
しＲ＾２が（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル）アミノ
カルボニルメチル基である特許請求の範囲第４項記載の
化合物。