JP4633329B2 - スペーストドラッグデリバリーシステム - Google Patents
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Description
本発明はさらに、患者による食物摂取の前の特定の時間に、患者にスペーストドラッグデリバリーシステムを経口投与することを含む、2またはそれ以上の治療的に活性な物質を投与する方法にも関する。
本発明はさらに、糖尿病または糖尿病に付随する状態を治療するための、経口投与後の異なる時間に2またはそれ以上の抗糖尿病薬を放出するスペーストドラッグデリバリーシステムに関する。
より詳細には、本発明は、1またはそれ以上の抗糖尿病薬をシステムの経口投与後に直ちに放出し、システムの経口投与後のあらかじめ決められた時間付近に確実に1またはそれ以上の抗糖尿病薬を放出するスペーストドラッグデリバリーシステムにも関する。
2つの異なる投薬の組み合わせを特定の異なる時間に摂取すれば、疾患症状に対する望ましい制御、または疾患状態の測定可能なインジケーターを得ることができる。たとえば、ある特定の抗糖尿病薬は、食後のグルコースを制御するために食物摂取前の特定の時間に経口投与することができ、第二の抗糖尿病薬は食物とともに摂取した場合にグルコースレベルを制御するのにより有用である。しかしながら、都合のよい方法での投薬を可能にする従来技術のスペーストドラッグデリバリーはない。したがって、少なくとも1つの第一の治療的に活性な物質がスペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも1つの第二の治療的に活性な物質が経口投与後のあらかじめ決められた時間にパルスとして放出され、2またはそれ以上の治療物質が疾患の症状、または疾患状態の測定可能なインジケーターを制御するために、類似しているかまたは類似していないが、相補的なメカニズムにより疾患状態に作用し、さらに2またはそれ以上の治療的に活性な物質の放出時間が、疾患状態に対して望ましい制御が得られるように設計されているスペーストドラッグデリバリーシステムを患者に経口投与することを含む、2またはそれ以上の治療的に活性な物質を投与する方法が必要とされる。
食後の血液グルコースの最大の減少は、グリピジドなどの抗糖尿病薬を食事の約30分前に投与することにより得ることができ、従って、かかる抗糖尿病薬の即時放出は必須である。一方、メトホルミンなどの抗糖尿病薬は食物とともに摂取される。食事前にシステムを経口投与した後、グリピジドなどの抗糖尿病薬を直ちに放出し、メトホルミンなどの抗糖尿病薬を食事が摂取された時間から遅れてパルスとして放出するスペーストドラッグデリバリーシステムは、投薬レジメに対する患者の遵守を向上させ、最適の臨床的恩恵を提供する。
メトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミンのようなビグアナイド誘導体(一般に塩酸塩の形態)は、インスリン非依存性糖尿病の治療において抗高血糖症薬として用いられてきた。この種類に属する薬物の作用のメカニズムは、肝臓のグルコース産生の減少、グルコースの腸吸収の減少、およびグルコース吸収および利用の増大を包含する。ビグアナイドは2型糖尿病の患者においてグルコース寛容性を向上させ、基礎および食後の血漿グルコースの両方を低下させる。ビグアナイド療法に関して、インスリン分泌は変化しないままであるが、空腹時インスリンレベルと終日の血漿インスリン応答は実際に減少する。フェンホルミンは依然として抗高血糖症薬として広く用いられているが、メトホルミンはフェンホルミン療法に関する一般的な副作用である乳酸アシドーシスの危険性が低く、より良好な正常血糖作用を示すので、メトホルミンが好ましいビグアナイドである。メトホルミンはまた血中トリグリセリドレベルを減少させ、体重減少を促進することが知られている。
Physicians’ Desk Reference、copyright 2001、第55版は、Bristol−Myers Squibb Co.からグルコファージ(Glucophage)の商標で商業的に入手可能なメトホルミン塩酸塩を用いた単独療法は、スルホニル尿素に反応しない患者またはスルホニル尿素に部分的にしか反応しない患者またはスルホニル尿素に反応しなくなった患者において有効であることを示唆している。このような患者において、適当な血糖制御がグルコファージ単独療法で達成されないならば、グルコファージとスルホニル尿素の組み合わせが相乗効果を有し得る。さらに、スルホニル尿素を用いた単独療法は、陽性の反応を示すことが判明しており、これは4〜5年間持続するが、時間がたつと多くの患者において有効でなくなる。これは低血糖症薬を用いた経口療法に関連する「二次無効」と呼ばれる。これらの両方の場合において、ビグアナイドとスルホニル尿素の組み合わせが用いられる。ビグアナイドはインスリン抵抗性に対して作用し得るが、インスリン分泌を刺激できない。ビグアナイドとスルホニル尿素の組み合わせ療法は、両薬物が異なるが、相補的なメカニズムにより作用するので、グルコース制御に対して相乗的効果を有する。
アルファグルコシダーゼはデンプン、デキストリン、マルトースおよびシュークロースの分解に必須である。アルファグルコシダーゼ阻害剤は、グルコシダーゼの阻害により炭水化物からのグルコース吸収を遅らせることにより作用する。この種類の化合物は、糖尿病性腎臓病性病変を予防または軽減する能力を有する。この種類の一般的な薬物は、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートおよびボグリボースを包含する。アルファグルコシダーゼの阻害は、シュークロースおよび他の多糖類の消化を遅らせ、従って、グルコースおよびフルクトースの吸収速度を遅らせる。アカルボースは複雑なオリゴ糖であり、これは、グルコアミラーゼ、シュークラーゼ、マルターゼおよびイソマルターゼを含む腸刷子縁アルファグルコシダーゼを競合的に阻害する。これは低血糖症を引き起こさないので、抗高血糖症薬として使用するための好ましいアルファグルコシダーゼ阻害剤である。この薬物は、減量作用もある。血液グルコースレベルをさらに良好に制御するためにアルファグルコシダーゼ阻害剤を他の経口抗糖尿病薬とともに投与することができる。Physicians’ Desk Reference、copyright 2001、第55版は、アカルボースは、スルホニル尿素とともに投与されると、スルホニル尿素のインスリン親和性および体重増大効果を減少させると記載している。
メトグリチニド類似体または食事グルコース調節物質と呼ばれる新規種類のインスリン親和剤(分泌促進剤)がNIDDMの管理において現在用いられる。この種類の化合物は、食事グルコースを調節することにより作用する即時作用性、短期間作用性非スルホニル尿素、経口低血糖症薬である。食事グルコース調節は、NIDDM患者において失われている食事の消費の後に起こる第一期インスリン反応を回復することを目的とする。レパグリニドは、この種類の最も一般的に用いられる薬物であり、低血糖症の危険性を減少させつつ、より厳密に糖尿病を抑制する。この薬物は膵臓からのインスリンの分泌を刺激することにより血液グルコースレベルを低下させる。この作用は膵ランゲルハンス島におけるβ−細胞の作用に依存する。レパグリニドは特徴的な部位での結合によりβ−ATP依存性カリウムチャンネルを閉鎖する。このカリウムチャンネル遮断はβ−細胞を脱分極させ、これはカルシウムチャンネルの開放につながる。結果として増大したカルシウム流入はインスリン分泌を誘発する。イオンチャンネルメカニズムは、高度に組織選択性であり、心臓および骨格筋に対する親和性が低い。レパグリニドは迅速に吸収され、迅速に消失し、食後のインスリンレベルを食前のレベルに即時に回復させる。インスリン放出は、グルコース依存性であり、低グルコース濃度で減少する。レパグリニドはまた食事時の柔軟性および安全性を増大させる。血漿半減期が短く、繰り返し投薬してもレパグリニドが蓄積されない結果、食間および夜間の低血糖症の危険性が実質的に減少する。この薬物は、ビグアナイドおよびチアゾリジンジオン、特にメトホルミンおよびトログリタゾンと相乗的に作用する。レパグリニドの投与量は0.5〜4mgの範囲であり、各食事前に投与される。
米国特許第6031004号は、2型糖尿病の治療におけるメトホルミンとグリブリドの新規塩の組み合わせの使用を開示している。この発明において、メトホルミン塩とグリブリドは両方とも即時に放出される。この特許は、スルホニル尿素が即時に放出され、ビグアナイドが遅れて、特にあらかじめ決められた時間の後に放出される処方を開示していない。
米国特許第6099862号(’862)は、(a)本質的に:(i)メトホルミンまたはその医薬的に許容される塩、(ii)グリピジド、(iii)ポリビニルピロリドン、および(iv)ラウリル硫酸ナトリウムからなるコア、(b)所望により該コアの周りのシールコート、(c)(i)酢酸セルロース、(ii)平均分子量が380から420の間のポリエチレングリコール、および(iii)可塑剤を含む前記コアを覆う半透膜コーティング、および(d)コアから環境へのメトホルミンとグリピジドの放出を可能にし、12〜24時間、治療的レベルのメトホルミンとグリピジドを提供するための半透膜における少なくとも1つの通路からなる制御放出型医薬錠剤を開示している。この発明において、メトホルミン塩とグリピジドは両方とも経口投与によりゆっくりと放出される。この特許はスルホニル尿素が即時に放出され、ビグアナイドが遅れて、特にあらかじめ決められた時間の後に放出される組成物を開示していない。
PCT出願番号WO99/03478は、インスリン感作物質、インスリン分泌促進剤およびグルコシダーゼ阻害剤の組み合わせを用いた、糖尿病および糖尿病に付随する状態の治療法を記載する。用いられるインスリン感作物質はチアゾリジンジオンであり、インスリン分泌促進剤はスルホニル尿素またはレパグリニドであり、アルファグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、エミグリテートおよびミグリトールから選択される。この出願は、かかる組み合わせが相乗作用の結果、血糖制御に有益な効果を有し、副作用が最小であることを開示している。しかしながら、この発明は、一つの抗糖尿病薬が直ちに放出され、他の抗糖尿病薬があらかじめ決められた時間間隔で放出される、2またはそれ以上の抗糖尿病薬の組み合わせのスペーストドラッグデリバリーを提供しない。
PCT特許出願番号WO98/56378において開示されるシステムは、食事に関連するインスリン分泌を刺激し、NIDDM患者における食後の低血糖症を治療するために、β−細胞からのインスリン分泌を刺激できる短時間作用性の低血糖症薬を使用する。このシステムは、レパグリニドまたはレパグリニドと長期作用性の低血糖症薬、たとえばメトホルミン、スルホニル尿素またはトログリタゾンの組み合わせを使用する。この出願は、レパグリニドが食事に関連するインスリンの内因性分泌を刺激し、一方、メトホルミンはインスリン対する組織感受性を向上させ、この組み合わせは血糖制御において著しい向上を提供することを示唆する。この組み合わせは食事時に投与される。しかしながら、この特許は、一つの抗糖尿病薬が直ちに放出され、他の抗糖尿病薬があらかじめ決められた時間間隔で放出される、2またはそれ以上の抗糖尿病薬の組み合わせのスペーストドラッグデリバリーを提供しない。
米国特許第6172090号(’090)は、糖尿病患者に投与される活性成分の副作用を軽減する方法であって、前記患者に治療的に有効な量のインスリン感受性向上剤をビグアナイドとの組み合わせにおいて投与する方法を記載する。’043系と同様に、この特許はピオグリタゾンまたはトログリタゾンのようなチアアゾリジンジオンとメトホルミン、フェンホルミンまたはブホルミンのようなビグアナイドの組み合わせを記載し、これは独立して、または混合物として投与される。この発明において、チアゾリジンジオンおよびビグアナイドは通常の放出として投与形態を経口投与した直後に利用可能である。
PCT出願番号WO98/57634(’634)は、糖尿病およびこれに付随する状態の治療法であって、有効、無毒かつ医薬的に許容される量のインスリン感作物質およびビグアナイド抗低血糖症薬を投与することを含む方法を記載する。この特許において用いられるインスリン感作物質は、チアゾリジンジオンである。この特許において、両抗糖尿病薬は直ちに放出される。
a.1またはそれ以上の第一の治療的に活性な物質を含む第一組成物、および
b.1またはそれ以上の第二の治療的に活性な物質を含む第二組成物
を含み、第一の治療的に活性な物質の少なくとも一つがスペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、第二の治療的に活性な物質の少なくとも一つが経口投与後あらかじめ決められた時間でパルスとして放出され、2またはそれ以上の治療剤が、類似しているか、または類似していないが、相補的なメカニズムにより疾患状態に作用して、疾患の症状、または疾患状態の測定可能なインジケーターを制御し、さらに2またはそれ以上の治療的に活性な物質の放出時間が疾患状態の所望の制御が得られるように設計される、疾患状態に対する所望の制御が得られるように設計されているスペーストドラッグデリバリーシステムを開示していない。さらに詳細には、従来技術のいずれも、少なくとも1つの第一の治療的に活性な抗糖尿病薬が該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも1つの第二の治療的に活性な抗糖尿病薬は経口投与後のあらかじめ決められた時間にパルスとして放出される、1またはそれ以上の治療的に活性な糖尿病薬を含むスペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与により糖尿病の治療に有利であることを示唆していない。さらに、これらは少なくとも1つの第一の治療的に活性な物質を、食事前にあらかじめ決められた時間にスペーストドラッグデリバリーシステムを経口投与した直後に放出し、少なくとも1つの第二の治療的に活性な抗糖尿病薬を食事をとった時間付近に放出するスペーストドラッグデリバリーシステムを開示していない。米国特許第3257066号、欧州特許出願番号1123700、米国特許第5260069号および米国特許第4871549号などの従来技術は、制御放出型投与形態に関する点で本発明と異なる。ここにおいて、薬物の投与量は複数の単位に分割され、一つの単位があらかじめ決められた時間に信頼できる方法で破裂することを確実にする特定の要件はない。統計的に、異なる単位は異なる時間に破裂し、従って一定時間にわたって平均して制御された活性成分の放出を提供する。多数の患者においてこのようなシステムを使用するための重要な要件は、このシステムがあらかじめ決められた時間付近に信頼できる方法でこのシステムが投与される多数の患者に薬物を送達すべきであることである。かくして、コートの破裂は確実に起こり、従って薬物が確実に放出される。たとえば、100回のうち5ないし10回において、あらかじめ決められた時間付近にコーティングが開放または破裂しないが、一連の攪拌条件および水性組成物に関して攪拌することにより試験した場合に相当遅れて破裂するならば、あらかじめ決められた時間での所望の放出は確実には達成されない。また、破裂前の放出がpHの変化により影響を受けるならば、あらかじめ決められた時間での所望の放出は確実には達成されない。また、コートの破裂が起こるが、治療的活性剤が単位の全部または一部においてパルスとして放出されないならば、あらかじめ決められた時間でのパルスとしての所望の放出は確実には達成されない。WO99/18938、WO00/74655、およびIE902533などの従来技術は、多数の錠剤からの破裂または放出の確実性あるいは多数の錠剤に関する放出の確実性について言及していない。米国特許第5229131号は大量のデータを示し、30分から60分の間に割裂する錠剤の割合(%)ならびに60分および120分でその内容物を放出する錠剤の割合(%)を表12ないし18に示す。この錠剤は、本発明の組成物により提供されるような確実な破裂法を提供せず、36錠の錠剤のうち36錠がコーティング破壊時間の±50%以内に破裂する。多数の従来技術にもかかわらず、確実な方法でスペーストドラッグデリバリーシステムを提供する商業的に成功したシステムはない。
2またはそれ以上の治療的に活性な物質を投与する方法であって、患者による食物摂取前の特定の時間に、少なくとも1つの治療的に活性な物質がスペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも1つの治療的に活性な物質が食物を摂取した時間付近に遅れてパルスとして放出されるスペーストドラッグデリバリーシステムを患者に経口投与することを含む方法を提供することが本発明のもう一つの目的である。
本発明の目的の一つは疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計されているスペーストドラッグデリバリーシステムを提供することであって、これは
a.1またはそれ以上の第一の治療的に活性な物質を含む第一組成物、および
b.1またはそれ以上の第二の治療的に活性な物質を含む第二の組成物を含み、少なくとも1つの第一の治療的に活性な物質が該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも1つの第二の治療的に活性な物質が経口投与後あらかじめ決められた時間にパルスとして放出され、2またはそれ以上の治療的に活性な物質が、類似しているかまたは類似していないが相補的なメカニズムにより疾患状態に作用して、疾患の症状、または疾患状態の測定可能なインジケーターを制御し、さらに2またはそれ以上の治療的に活性な物質の放出時間が疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計されている。
本発明のさらにもう一つの目的は、糖尿病または糖尿病に付随する状態を治療するためのスペーストドラッグデリバリーシステムを提供することであって、これは
a.遅れてパルスとして放出される1またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬を含む第一の組成物、および
b.スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出される1またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬を含む第二の組成物を含む。
本発明のさらにもう一つの目的は、時限式パルス放出性組成物を含むスペーストドラッグデリバリーシステムを提供することであって、これは、1またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬、膨潤剤、および所望により浸透を誘発する水溶性成分を含むコア組成物、ならびに1またはそれ以上のフィルム形成ポリマーを含むコート組成物を含み、コア組成物が膨潤すると、コートは破裂し、パルスとして治療的に活性な物質を確実な方法で、該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与後のあらかじめ決められた時間付近に放出する。
本発明はさらに、2またはそれ以上の治療的に活性な物質の投与方法であって、患者による食物摂取前の特定の時間にスペーストドラッグデリバリーシステムを患者に投与することを含む方法を提供し、少なくとも1つの治療的に活性な物質が該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも1つの治療的に活性な物質が、食物を摂取した時間付近に遅れて放出される。
特に、本発明は2またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬を投与する前記方法を提供する。
a.1またはそれ以上の第一の治療的に活性な物質を含む第一組成物、および
b.1またはそれ以上の治療的に活性な物質を含む第二組成物を含み、
少なくとも1つの第一の治療的に活性な物質は該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも1つの第二の治療的に活性な物質は経口投与後のあらかじめ決められた時間にパルスとして放出され、2またはそれ以上の治療的に活性な物質は、類似しているかまたは類似していないが相補的なメカニズムにより疾患状態に作用して、疾患の症状、または疾患状態の測定可能なインジケーターを制御し、さらに2またはそれ以上の治療的に活性な物質の放出時間は、疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計される。
本発明は、特に、糖尿病または糖尿病薬に付随する状態を治療するためのスペーストドラッグデリバリーシステムを提供し、これは、
a.遅れてパルスとして放出される1またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬を含む第一組成物、および
b.該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出される1またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬を含む第二組成物を含む。
より詳細には、本発明は、1またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬、膨潤剤、および所望により浸透を誘発するための水溶性化合物を含む時限式パルス放出組成物を含むコア組成物、ならびに1またはそれ以上のフィルム形成ポリマーを含むコート組成物を含む時限式パルス放出組成物を含むスペーストドラッグデリバリーシステムを提供し、ここにおいて、コアの膨潤によりコート組成物が破裂し、該組成物の経口投与後のあらかじめ決められた時間付近に確実な方法で治療的に活性な物質をパルスとして放出する。
本明細書において記載する場合、「糖尿病に付随する状態」とは、前糖尿病状態に付随する状態、糖尿病自体に付随する状態および糖尿病に付随する合併症を包含する。本明細書において用いられる場合、「前糖尿病状態に付随する状態」とは、遺伝性インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満および抗インスリン血症を包含するインスリン抵抗性などの状態を包含する。「糖尿病に付随する状態」それ自体は、高血糖症、後天性インスリン抵抗性を包含するインスリン抵抗性および肥満を包含する。糖尿病自体に付随するさらに別の状態は、高血圧および心血管障害、特にアテローム性動脈硬化症およびインスリン抵抗性に付随する状態を包含する。インスリン抵抗性に付随する状態は、多嚢胞性卵巣症候群およびステロイド性インスリン抵抗性および妊娠糖尿病を包含する。「糖尿病に付随する合併症」は、腎臓病、特にII型糖尿病に関連する腎臓病、末梢神経障害および網膜症を包含する。II型糖尿病に付随する腎臓病は、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎症候群、高血圧性腎硬化症および末期の腎臓病を包含する。
「パルスとして放出」なる用語は、治療的に活性な物質の徐放出、長期放出、制御放出または遅延型放出が得られるデザイン特性がない通常の錠剤およびカプセルの放出特性を意味する。たとえば、パルス放出のあらかじめ決められた時間が約70分である場合、「治療的に活性な物質のパルスとしての放出」は、USP II型装置で75rpm、37±0.5℃でpH6.8の緩衝液を用いたUSP溶解試験に錠剤を供することにより試験した場合に、45分で10%以下の活性成分の放出、2時間で少なくとも70%の活性成分の放出を含む。
特に、本発明は2またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬を投与するための前記方法を提供する。
a.1またはそれ以上の第一の治療的に活性な物質を含む第一組成物、および
b.1またはそれ以上の第二の治療的に活性な物質を含む第二組成物を含み、
少なくとも1つの第一の治療的に活性な物質は該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出され、少なくとも1つの第二の治療的に活性な物質は経口投与後のあらかじめ決められた時間にパルスとして放出され、2またはそれ以上の治療的に活性な物質は類似しているかまたは類似していないが相補的なメカニズムにより疾患状態に作用して、疾患の症状、または疾患状態の測定可能なインジケーターを制御し、さらに2またはそれ以上の治療的に活性な物質の放出時間は、疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計される。従来技術のいずれもこのようなスペーストドラッグデリバリーシステムを開示していない。
a.遅れてパルスとして放出される1またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬を含む第一組成物、および
b.該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出される1またはそれ以上の抗糖尿病薬を含む第二組成物を含むスペーストドラッグデリバリーシステムを提供する。
好ましくは、前記のスペーストドラッグデリバリーシステムにおいて、第一組成物は該スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与後のあらかじめ決められた時間間隔後にパルスとして抗糖尿病薬を放出する時限式パルス放出組成物である。
本発明において、活性成分の全量は、時限式パルス放出組成物の一つの単位中に含まれ、あらかじめ決められた時間にパルスとして放出されることを意図される。このようなシステムを多数の患者において使用するための重要な要件は、該システムが薬物を確実な方法であらかじめ決められた時間付近にパルスとして該システムを投与される患者に送達しなければならないということである。従って、コートの破裂は確実に起こらなければならず、コアは直ちに崩壊し、その結果、薬物が確実にパルスとして放出されなければならない。たとえば、様々な撹拌条件および水性組成物に関する撹拌により試験した場合に、100回中5〜10回コーティングがあらかじめ決められた時間に開通または破裂せず、著しく遅れた時間に破裂するならば、あらかじめ決められた時間での所望の放出は確実には達成されない。さらに、破裂前の放出または破裂時間がpH、周りの液体の組成および撹拌条件により著しく影響を受けるならば、あらかじめ決められた時間での所望の放出は確実に達成されない。さらに、コートの破裂は起こるが、治療的に活性な物質が単位の全部または一部においてパルスとして放出されないならば、あらかじめ決められた時間でのパルスとしての所望の放出は確実には達成されない。本発明のスペーストドラッグデリバリーシステムにおける時限式放出組成物は、組成物の経口投与後、あらかじめ決められた時間付近に確実な方法でコート組成物が破裂し、治療的に活性な物質をパルスとして放出するような望ましい特性を有する。
a.コア組成物は十分な程度まで所望の速度で膨潤できる
b.コート組成物は望ましいフィルム強度、可塑性、および水浸透性を有する
c.適用されるコート組成物の量は調節されるように最適化され、ここにおいて、破裂の確実な方法は、USP I型またはII型装置において約50rpmないし約100rpmの範囲から選択されるrpmで、37±0.5℃の水性媒質を使用したUSP溶解試験に錠剤を供することにより試験した場合に、合計36錠の錠剤の内36錠があらかじめ決められた時間付近に破裂することを含む。さらに、あらかじめ決められた時間が約1時間ないし約4時間の範囲である場合、36錠の内36錠があらかじめ決められた時間の±50%以内に破裂し;あらかじめ決められた時間が約4時間以上ないし約12時間の範囲である場合、36錠の内36錠があらかじめ決められた時間の±25%以内に破裂する。
1.第一組成物中の抗糖尿病薬がビグアナイド抗糖尿病薬であり、第二組成物中の抗糖尿病薬がスルホニル尿素であるスペーストドラッグデリバリーシステム。
2.第一組成物中の抗糖尿病薬が、アルファグルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、およびインスリン分泌促進薬からなる群から選択され;第二組成物中の抗糖尿病薬がインスリン分泌促進薬であり;さらにインスリン分泌促進薬が第一および第二組成物の両方に存在するならば、同一でないスペーストドラッグデリバリーシステム。
3.第一組成物中の抗糖尿病薬がビグアナイド抗糖尿病薬であり、第二組成物中の抗糖尿病薬が、インスリン分泌促進薬およびチアゾリジンジオンからなる群から選択され、所望によりアルファグルコシダーゼ阻害剤との組み合わせであるスペーストドラッグデリバリーシステム。
4.第一組成物中の抗糖尿病薬がビグアナイド抗糖尿病薬であり、第二組成物中の抗糖尿病薬がアルファグルコシダーゼ阻害剤であるスペーストドラッグデリバリーシステム。
を包含する。
好ましくは、本発明のスペーストドラッグデリバリーシステム中の時限式パルス放出組成物は、ウィッキング剤を含む。本発明において用いられるウィッキング剤なる用語は、通常のウィッキング剤よりも広い定義を意味し、適当なメカニズム、好ましくは通常のウィッキング剤に典型的な毛細管作用によりコア中へ水を流入させる医薬賦形剤を包含する。時限式パルス放出組成物においてウィッキング剤として用いるために好適な物質は、これらに限定されないが、コロイド状二酸化硅素、カオリン、二酸化チタン、ヒュームドシリカ、アルミナ、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、低分子量ポリビニルピロリドン、ベントナイト、珪酸マグネシウムアルミニウムなどを包含する。
時限式パルス放出組成物において使用できる滑剤の例は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、水素化植物油、コロイド状二酸化硅素、ポリエチレングリコール、セルロース誘導体、たとえば、カルボキシアルキルセルロースおよびそのアルカリ塩、またはその混合物を包含する。疎水性または水不溶性滑剤はコアの吸水性を減少させるが、親水性または水溶性滑剤は減少させず、好ましい。さらに好ましい滑剤は、コロイド状二酸化硅素である。コロイド状二酸化硅素とステアリン酸マグネシウムの混合物を好ましい滑剤として用いることができる。さらに好ましい具体例は、微結晶セルロースおよびコロイド状二酸化硅素をウィッキング剤として用いることができ、コロイド状二酸化硅素は滑剤としても機能する。コロイド状二酸化硅素は、AerosilとしてDegussa−Huls、Nippon and Fischer GmbHから商業的に入手可能である。好ましいコロイド状二酸化硅素滑剤は、Aerosil200であり、200m2/gのおよその外表面積を有する。コロイド状シリカは、コアの約0.5重量%ないし約5重量%の量において用いることができる。
本発明をさらに、経口投与直後に放出される一つの抗糖尿病薬がビグアナイドであり、投与後のあらかじめ決められた時間後にパルスとして放出される一つの抗糖尿病薬がスルホニル尿素である具体例に関連して記載するが;これは説明の目的のみのためのものであり、本発明の精神および範囲を何ら制限することを意味しない。
ビグアナイド抗糖尿病薬およびスルホニル尿素の量は、この組み合わせが望ましくない効果を減少させつつ、糖尿病および糖尿病に付随する状態の場合に最適の恩恵を提供するように選択される。RE37330特許は、インスリン非依存性糖尿病の治療法において1:100の比でグリベンクラミドとメトホルミンの組み合わせを使用することを記載している。RE37330特許において記載されている臨床研究の結果は、最もひどく、ほとんど抑制可能でない場合について最適と考えられるスルホニル尿素の最大一日量は15mgであることを示す。しかしながら、このような量は、望ましくない効果を減少させ、かつ最大の治療効果を得るためには、ビグアナイド最大一日量1500mgと組み合わせなければならない。この特許は、他の割合、たとえば、1:160ないし1:200の重量比を有する組み合わせの使用を記載している。
次の実施例は本発明の範囲を制限するものではなく、説明のために提示する。
本発明のスペーストドラッグデリバリーシステムを以下の表1に記載するようにして得る。
グリピジド、ラクトース一水和物および微結晶セルロース(MCC)およびデンプングリコール酸ナトリウムを#40シーブ(米国材料試験協会、ASTMにより定義)を通してふるい分けし、粉末を適当にブレンドすることにより、即時放出型スルホニル尿素顆粒を得た。乾燥粉末ブレンドを顆粒化するために、PVP K−30の水中溶液を用いた。このようにして得られた顆粒を水分含量3%以下まで乾燥した。これらの顆粒を次いで#25シーブ(ASTMにより定義)を通過させた。顆粒を最後にタルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合して、最終顆粒を得た。遅延放出型ビグアナイドコアの調製法は、メトホルミン塩酸塩とクロスカルメロースナトリウムを適当なシーブを通してふるい分けし、これらを高速ミキサーグラニュレーター中で混合することを含んでいた。乾燥粉末ブレンドを次に10%デンプンペーストを用いて顆粒化し、続いて湿潤物質をFitzミルにより湿式磨砕した。このようにして得られた顆粒を水分含量3〜4%まで乾燥させた。乾燥顆粒をFitzミルにおいて1.5mmスクリーンを通して磨砕し、続いて顆粒を#16シーブ(ASTMにより定義)を通してふるい分けした。これらのメトホルミン塩酸塩の顆粒を次いでMCC、コロイド状二酸化硅素およびステアリン酸マグネシウムと混合し、このようにして得られた潤滑化混合物を、楕円形パンチを用いて回転打錠機で圧縮した。錠剤を次に、エチルセルロースとHPMCのメタノールとジクロロメタンの混合物中溶液を用いて、通常のコーティングパンにおいてコートした。
異なる媒質中で、異なる条件のpHおよび装置を用いて錠剤を試験し、開裂時間を記録した。観察結果を下記の表4に記載する。
本発明のスペーストドラッグデリバリーシステムを以下の表5に記載するようにして得る。
グリピジド、ラクトース一水和物およびMCCを#40シーブ(米国材料試験協会、ASTMにより定義)を通してふるい分けし、粉末を適当にブレンドすることにより、即時放出型スルホニル尿素顆粒を得た。PVP K−30とSLSの水中溶液を用いて乾燥粉末ブレンドを顆粒化した。残りの手順は前記実施例1と同様である。前記実施例において記載した方法により遅延放出型ビグアナイドコアも調製した。
即時放出型スルホニル尿素(75mg)を、USP II型装置(rpm=75)において37±0.5℃でpH6.8緩衝液を用いて溶解試験に供した。メトホルミンの放出特性を下記の表6に記載し、グリピジドの放出特性を下記の表7に記載する。ビグアナイドコア上の時限式パルス放出コーティングの破裂時間を、溶解試験に供した30錠について観察した。全ての錠剤が溶解試験の開始後約1時間ないし約1.3時間で確実に開裂することが見いだされた。
水中で、異なる条件のpHおよび装置を用いて、本発明の実施例2により得られた錠剤を試験し、開裂時間を記録した。観察結果を下記の表8に記載する。
本発明のスペーストドラッグデリバリーシステムを以下の表9に記載するようにして得る。
実施例2と同様の方法によりスペーストドラッグデリバリーシステムを調製した。即時放出型スルホニル尿素顆粒(75mg)を遅延放出型ビグアナイドコアと混合し、混合物をカプセルに封入した。
遅延放出型ビグアナイド組成物とスルホニル尿素顆粒を溶解試験に供した。メトホルミンの放出特性は前記実施例2において得られたものと類似していた。USP II型装置(rpm=50)において37±0.5℃でpH9.01の0.025Mトリス緩衝液を用いてグリベンクラミドの溶解試験を行い、下記の表10に記載する。
本発明のスペーストドラッグデリバリーシステムを以下の表11に記載するようにして得る。
実施例2と同様の方法によりスペーストドラッグデリバリーシステムを調製した。即時放出型マレイン酸ロシグリタゾン顆粒を遅延放出型ビグアナイドコアと混合し、混合物をカプセルに封入した。
遅延放出型ビグアナイド組成物とマレイン酸ロシグリタゾン顆粒を溶解試験に供した。メトホルミンの放出特性は前記実施例2において得られたものと類似していた。USP II型装置(rpm=50)において37±0.5℃でpH9.1の0.1N HClを用いてグリベンクラミドの溶解試験を行い、下記の表12に記載する。
本発明の遅延放出型ビグアナイドコアを放射線学的研究に供して、インビボでのコート破裂時間を測定した。コア中に25mgの硫酸バリウムを添加した実施例2の組成物を放射線学的研究に用いた。硫酸バリウムを含む遅延放出型メトホルミン錠剤コアを、コア中に確実に均一に分布させるために硫酸バリウムをデンプンペーストと混合して、前記実施例1に記載した方法により調製した。
6人の健康な男性ボランティアを使って単位量のオープンラベル研究を行った。対象を投与前一夜と投与後4時間絶食させた。投与前2時間と投与後2時間は水を飲むことを禁止した。遅延放出型メトホルミン錠剤コアを含む単一の硫酸バリウムを各ボランティアに試験品として240mlの飲料水と共に投与した。標準食を投与後4時間に提供した。投与後30、45、60、75および90分にX線写真を撮影した。前記時間間隔の放射線学的フォローアップの結果を下記の表13に示す。
比較例1
この実施例は、あらかじめ決められた時間付近に、確実な方法でコートを破裂させるために組成物を最適化する方法を示す。
表14に示す組成物に従って錠剤コアを調製した。目標コート破裂時間は1時間であった。
前記コアを、塩化メチレン:メタノール(4:1)溶媒系中に溶解させたエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの組み合わせでコートした。エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの割合を、そのコート破裂時間に対する影響を評価するために変化させた。この比が9:2である場合、コーティングによる重量の増加は、コアの合計重量の4重量%であり、コート破裂時間は約2時間であった。コート破裂時間は、適用されるコートの量を減少させることにより減少させることができた。しかしながら、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの比が9:2では、コート破裂時間はこのファクターに対して敏感であり、このため、適用されるコートの量がバッチごとに変わると、コート破裂時間が変動した。コーティングによる4%ないし3%のわずかな重量増加により、コート破裂時間が45〜60分に減少することが見いだされた。エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの割合の増加はコート破裂時間を減少させた。8:3ないし7:3の範囲のエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの割合を評価し、驚くべきことに、これらの比でコート破裂時間は約1時間で、コート破裂時間は適用されるコートの量に対して敏感でないことが見いだされた。しかしながら、下記の表15に示すコート破裂時間の溶解試験評価に関する結果から明らかなように、コートは確実な方法で破裂しなかった。試験はUSP II型装置において、pH6.8緩衝液中、50rpmで行った。
平均して、コート破裂時間は約1時間の目標破裂時間を満たすが、いくつかの錠剤においてコート破裂が甚だしく延期されるので、破裂の確実性は低い。確実なコート破裂および薬物放出を達成するために、コート組成物を固定したままにし、コア組成物を、たとえば実施例1および2における組成に対して最適化した。
調製した。即時放出型スルホニル尿素顆粒(75mg)を遅延放出型ビグアナイドコアと混合し、混合物をカプセルに封入した。
次の実施例はIE902533と同じである欧州特許408496の実施例1により調製する。錠剤は下記の表16における以下の処方により製造した。
コア成分をタンブラーミキサー中で混合し、8mm凹状パンチを用いて打錠プレス中で圧縮した。コーティング成分を、塩化メチレンとメタノールの混合物中に溶解させた。流動床法によりコアをコートするために、この溶液を用いた。4%および9.8%(コアの重量に基づく)の重量増加が得られるまでコアをコーティングすることにより、3つの異なるバッチを得た。錠剤を次に48時間乾燥した。
この処方により得られた錠剤を、37℃で900mlの水中で試験し、開裂時間を下記の表17に記載する。
前記観察は、IE902533において記載される処方により得られる錠剤は、この特許の主要なクレームにおいて記載されるように特定のあらかじめ決められた時間で錠剤を確実に開裂させない。
本発明を特定の具体例に関して記載したが、これは説明の目的のためだけに行ったのであって、本発明の範囲を制限するものと考えるべきではない。
Claims (24)
- a.スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出される少なくとも1つの第一の治療的に活性な物質を含む第一の組成物、および
b.経口投与の後1〜12時間のあらかじめ決められた時間にパルスとして放出される少なくとも1つの第二の治療的に活性な物質を含む時限式パルス放出される第二の組成物であって、前記時限式パルス放出される第二の組成物は、1またはそれ以上の治療的に活性な物質、およびゲル化しないが膨潤してコアの急速な膨潤を提供する膨潤剤を含む、錠剤形態または多体粒子形態であるコア組成物と、水不溶性フィルム形成ポリマーとしてのエチルセルロースおよび水溶性フィルム形成ポリマーを含むコート組成物とを含む前記第二の組成物
を含む、疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計されているスペーストドラッグデリバリーシステムであって、
前記膨潤剤がクロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択され、水性環境と接触したときにコート破裂をもたらす量にて存在し、
前記第一の治療的に活性な物質と第二の治療的に活性な物質が1:50〜1:250の重量比であり、
前記水不溶性フィルム形成ポリマーと水溶性フィルム形成ポリマーを6:3〜9:3の比で用いてパルス放出を達成し、
前記コート組成物が前記コア組成物の2〜20重量%であり、
2またはそれ以上の治療的に活性な物質が類似していないが、相補的なメカニズムにより疾患状態に作用することにより該疾患の症状あるいは疾患状態の測定可能なインジケーターを制御し、さらに2またはそれ以上の治療的に活性な物質の放出時間が疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計されており、
前記第一の組成物が第二の治療的に活性な物質を含まず、
前記第二の組成物が第一の治療的に活性な物質を含まない、スペーストドラッグデリバリーシステム。 - a.スペーストドラッグデリバリーシステムの経口投与直後に放出される少なくとも1つの第一の治療的に活性な抗糖尿病薬を含む第一の組成物、および
b.経口投与の後1〜12時間のあらかじめ決められた時間にパルスとして放出される少なくとも1つの第二の治療的に活性な抗糖尿病薬を含む時限式パルス放出される第二の組成物であって、前記時限式パルス放出される第二の組成物は、1またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬、およびゲル化しないが膨潤してコアの急速な膨潤を提供する膨潤剤を含む、錠剤形態または多体粒子形態であるコア組成物と、水不溶性フィルム形成ポリマーとしてのエチルセルロースおよび水溶性フィルム形成ポリマーを含むコート組成物とを含む前記第二の組成物
を含む、疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計されているスペーストドラッグデリバリーシステムであって、
前記膨潤剤がクロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択され、水性環境と接触したときにコート破裂をもたらす量にて存在し、
前記第一の治療的に活性な物質と第二の治療的に活性な物質が1:50〜1:250の重量比であり、
前記水不溶性フィルム形成ポリマーと水溶性フィルム形成ポリマーを6:3〜9:3の比で用いてパルス放出を達成し、
前記コート組成物が前記コア組成物の2〜20重量%であり、
2またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬が類似していないが、相補的なメカニズムにより疾患状態に作用することにより該疾患の症状あるいは疾患状態の測定可能なインジケーターを制御し、さらに2またはそれ以上の治療的に活性な抗糖尿病薬の放出時間が疾患状態に対して所望の制御が得られるように設計されており、
前記第一の組成物が第二の抗糖尿病薬を含まず、
前記第二の組成物が第一の抗糖尿病薬を含まない、スペーストドラッグデリバリーシステム。 - 第一の組成物における抗糖尿病薬がビグアナイド抗糖尿病薬であり、第二の組成物における抗糖尿病薬がスルホニル尿素である、請求項2記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- 第一の組成物における抗糖尿病薬が、アルファグルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、およびインスリン分泌促進薬からなる群から選択され;第二の組成物における抗糖尿病薬がインスリン分泌促進薬であり;さらにインスリン分泌促進薬が、第一および第二の組成物の両方において存在するならば、同じでない、請求項2記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- 第一の組成物における抗糖尿病薬がビグアナイド抗糖尿病薬であり、第二の組成物における抗糖尿病薬がインスリン分泌促進薬およびチアゾリジンジオンからなる群から選択され、所望によりアルファグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせてもよい、請求項2記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- 第一の組成物における抗糖尿病薬がビグアナイド抗糖尿病薬であり、第二の組成物における抗糖尿病薬がアルファグルコシダーゼ阻害剤である、請求項2記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- メトホルミン塩酸塩およびグリピジドを250:1〜50:1の重量比で含む、請求項3記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- 200mg〜1.5gmの範囲の量のメトホルミン塩酸塩と2mg〜15mgの範囲の量のグリピジドを含む、請求項7記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- メトホルミン塩酸塩とグリベンクラミドを250:1〜50:1の範囲の重量比で含む、請求項3記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- メトホルミン塩酸塩とグリベンクラミドを100:1の重量比で含む請求項9記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- 200mg〜1.5gmの範囲の量のメトホルミン塩酸塩と1mg〜10mgの範囲の量のグリベンクラミドを含む請求項3記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- 時限式パルス放出される組成物が、
a.コア組成物が十分な程度まで所望の速度で膨潤できる、
b.コート組成物が望ましいフィルム強度、可塑性および水浸透性を有する、
c.適用されるコート組成物の量が調節され、最適化されている請求項2記載のスペーストドラッグデリバリーシステムであって、
コア組成物が膨潤すると、コート組成物が破裂し、組成物の経口投与後あらかじめ決められた時間に治療的に活性な物質がパルスとして確実に放出され、
確実な破裂は、50rpmないし100rpmの範囲から選択されるrpmで、USP I型またはII型装置において、37±0.5℃で水性媒質を用いたUSP溶解試験に錠剤を供することにより試験した場合に、あらかじめ決められた時間に、全部で36錠の錠剤の内36錠が破裂することを含む、スペーストドラッグデリバリーシステム。 - あらかじめ決められた時間が、1時間ないし4時間の範囲であり、36錠の錠剤のうち36錠があらかじめ決められた時間の50%以内に破裂する請求項12記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- あらかじめ決められた時間が70分である請求項13記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- 「治療的に活性な物質のパルスとしての放出」が、USP II型装置において75rpmで、37±0.5℃でpH6.8の緩衝液を用いたUSP溶解試験に錠剤を供することにより試験した場合に、45分で10%以下の活性成分、2時間で少なくとも70%の活性成分が放出されることを含む請求項14記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- 膨潤剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される請求項2記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- コア組成物がさらにウィッキング剤を含む請求項16記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- ウィッキング剤が、微結晶セルロースおよびコロイド状二酸化珪素からなる群から選択される請求項17記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- コア組成物がさらにデンプンを含む請求項18記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- 水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である請求項2記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- あらかじめ決められた放出時間が70分である請求項20記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- コア組成物がコートされて、5%から10%重量が増大する請求項20記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- コア組成物がコートされて、9%〜10%重量が増大する請求項21記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
- あらかじめ決められた時間が4時間以上から12時間の範囲であり、36錠の錠剤の内36錠があらかじめ決められた時間の±25%以内に破裂する請求項12記載のスペーストドラッグデリバリーシステム。
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