CN110882261A - 二甲双胍格列吡嗪制剂 - Google Patents

二甲双胍格列吡嗪制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了二甲双胍格列吡嗪制剂，其包括：主药，所述主药包含盐酸二甲双胍和格列吡嗪；以及辅料，所述辅料包含填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。通过干法制粒后压片或胶囊填充制成。本发明的制剂是针对盐酸二甲双胍和格列吡嗪的性质特点而设计，采取干法制粒技术来加工，操作简便，能快速释放主药，含量均匀度好、稳定性高、生物利用度高、并能同时满足临床用药、患者顺应性、工业化规模生产等各项要求。

Description

二甲双胍格列吡嗪制剂
领域
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及二甲双胍格列吡嗪制剂。
背景
我国现有糖尿病患者约3000万，其中II型占90％以上。据国外分析家最新的报告显示，全世界糖尿病的流行及治疗糖尿病I型和II型新药的飞速发展，将使糖尿病药物的市场每年增长16％。
二甲双胍格列吡嗪胶囊及颗粒剂是格列吡嗪和盐酸二甲双胍的复方制剂，用于治疗II型糖尿病。降低血糖水平的同时，降低游离脂肪酸和甘油三酯的水平，从而抑制冠状动脉粥样硬化的产生。两药的作用机制互补，疗效确切，合用效果在降血糖作用方面互补，具有协同作用，且作用强于格列吡嗪或盐酸二甲双胍单独用药。
但是，传统的湿法制粒制备工艺复杂，同时容易导致患者血药浓度迅速增加而产生不良反应，导致患者顺应性较差。
概述
本公开涉及二甲双胍格列吡嗪制剂，其包括：
主药，所述主药包含盐酸二甲双胍和格列吡嗪；以及
辅料，所述辅料包含填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。
详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其他方法、部件、材料等的情况下仍实现实施方案。
除非本公开中另有要求，在整体说明书和所附的权利要求中，词语“包括”、“包含”、“含有”和“具有”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在整体说明书中提到的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案，此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
定义
在本公开中，术语“填充剂”是指用以增加制剂的重量与体积，有利于成型和分剂量的辅料。
在本公开中，术语“助流剂”是指在压片时为了能顺利加料和出片，并减少黏冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力，使片面光滑美观的一种辅料。
在本公开中，术语“崩解剂”是指能促使片剂在胃肠中迅速崩解成小粒子的辅料。
在本公开中，术语“润滑剂”是指压片时为了能顺利加料和出片，并减少黏冲及降低颗粒与颗粒，药片与膜孔壁之间的摩擦力，使片面光滑的固体制剂辅料。
在本公开中，术语“高速混合制粒机”由机身作为支撑，锅为盛料器，搅拌转动与切割飞刀传动为动力，用搅拌桨搅拌物料，使物料在短时间内翻滚混合均匀，再由切割飞刀制成颗粒，最后从出料口排除，改变搅拌和切割飞刀的转速，从而可获得不同大小的颗粒的设备。
具体实施方式
本公开涉及二甲双胍格列吡嗪制剂，其包括：
主药，所述主药包含盐酸二甲双胍和格列吡嗪；以及
辅料，所述辅料包含填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。
在某些实施方案中，主药用量占总配方的重量百分比为30％至60％。
在某些实施方案中，辅料用量占总配方的重量百分比为40％至70％。
在某些实施方案中，主药中盐酸二甲双胍和格列吡嗪的重量比100:1。
在某些实施方案中，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸二氢钙或其混合物。
在某些实施方案中，填充剂选自微晶纤维素、乳糖或其混合物。
在某些实施方案中，填充剂用量占总配方的重量百分比为35％至65％。
在某些实施方案中，填充剂用量占总配方的重量百分比为45％至55％。
在某些实施方案中，崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素纳或其混合物。
在某些实施方案中，崩解剂羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳或其混合物。
在某些实施方案中，崩解剂用量占总配方的重量百分比为4％至10％。
在某些实施方案中，崩解剂用量占总配方的重量百分比为4％至6％。
在某些实施方案中，助流剂选自胶态二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉或其混合物。
在某些实施方案中，助流剂选自胶态二氧化硅、微粉硅胶或其混合物。
在某些实施方案中，助流剂用量占总配方百分比为0至5％。
在某些实施方案中，助流剂用量占总配方百分比为1％至3％。
在某些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉或其混合物。
在某些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁。
在某些实施方案中，润滑剂用量占总配方的重量百分比为0.2％至5％。
在某些实施方案中，润滑剂用量占总配方的重量百分比为1％至3％。
在某些实施方案中，将盐酸二甲双胍、格列吡嗪、助流剂、填充剂、崩解剂、润滑剂通过高速混合制粒机混合得到第一混合物。
在某些实施方案中，混合时间为10至30min。
在某些实施方案中，混合时间为20min。
在某些实施方案中，搅拌桨转速为1至20rpm。
在某些实施方案中，搅拌桨转速为10rpm。
在某些实施方案中，还包括混合后的制粒步骤。
在某些实施方案中，第一混合物的粒径为2至20μm。
在某些实施方案中，第一混合物的粒径为5至10μm。
在某些实施方案中，将所述第一混合物与润滑剂通过高速混合制粒机混合。
在某些实施方案中，混合时间为10至20min。
在某些实施方案中，混合时间为12min。
在某些实施方案中，搅拌桨转速为1至20rpm。
在某些实施方案中，搅拌桨转速为8rpm。
在某些实施方案中，将所述第一混合物与崩解剂、润滑剂通过高速混合制粒机混合。
在某些实施方案中，混合时间为10至20min。
在某些实施方案中，混合时间为12min。
在某些实施方案中，搅拌桨转速为1至20rpm。
在某些实施方案中，搅拌桨转速为8rpm。
其中，使用干法制粒全程不需要加入水制粒，操作简便，同时提高了药物的稳定性。
在某些实施方案中，药物混合物为片剂或胶囊剂，具有生产自动化程度较高，产量大，成本低，携带、运输、服用方便等优点，同时是患者顺应性最佳，工业化生产水平最高的剂型之一。
在某些实施方案中，溶出度检查：按2015版《中国药典》四部通则0931溶出度测定法第二法，测定药物组合物中盐酸二甲双胍和格列吡嗪的溶出度。溶出介质选用pH7.4磷酸盐缓冲液，溶出介质体积为500mL；水浴温度(37±0.5)℃；转速50rpm；依法操作，在30min时取溶液5mL。样品经滤过后，取续滤液测定其中盐酸二甲双胍和格列吡嗪的浓度，计算溶出量。
实施例1
本实施例公开了二甲双胍格列吡嗪制剂，该制剂的剂型为片剂或胶囊剂，该制剂由以下组份组成(1000个制剂单位)：
Figure BDA0002340824020000041
制备工艺：
先将微晶纤维素、盐酸二甲双胍、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁投入到高速混合制粒机中，再将格列吡嗪与乳糖按等量递加法混合后加入高速混合制粒机中混合20min，其中搅拌桨的转速为10rpm。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35至0Kg/cm2，送料10Hz，压片20Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入硬脂酸镁(外加)于高速混合制粒机中混合12min，其中搅拌桨的转速为8rpm，压片或胶囊填充。
实施例2
本实施例公开了二甲双胍格列吡嗪制剂，该制剂的剂型为片剂或胶囊剂，该制剂由以下组份组成(1000个制剂单位)：
Figure BDA0002340824020000051
制备工艺：
先将微晶纤维素、盐酸二甲双胍、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁投入到高速混合制粒机中，再将格列吡嗪与乳糖按等量递加法混合后加入高速混合制粒机中混合20min，其中搅拌桨的转速为10rpm。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35至50Kg/cm2，送料10Hz，压片20Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁(外加)于高速混合制粒机中混合12min，其中搅拌桨的转速为8rpm，压片或胶囊填充。
实施例3
本实施例公开了二甲双胍格列吡嗪制剂，该制剂的剂型为片剂或胶囊剂，该制剂由以下组份组成(1000个制剂单位)：
Figure BDA0002340824020000061
制备工艺：
先将微晶纤维素、盐酸二甲双胍、交联聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁投入到高速混合制粒机中，再将格列吡嗪与淀粉按等量递加法混合后加入高速混合制粒机中混合20min，其中搅拌桨的转速为10rpm。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35至50Kg/cm2，送料10Hz，压片20Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入交联聚维酮(外加)、硬脂酸镁(外加)于高速混合制粒机中混合12min，其中搅拌桨的转速为8rpm，压片或胶囊填充。
实施例4
本实施例公开了二甲双胍格列吡嗪制剂，该制剂的剂型为片剂或胶囊剂，该制剂由以下组份组成(1000个制剂单位)：
Figure BDA0002340824020000062
Figure BDA0002340824020000071
制备工艺：
先将微晶纤维素、盐酸二甲双胍、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁投入到高速混合制粒机中，再将格列吡嗪与甘露醇按等量递加法混合后加入高速混合制粒机中混合20min，其中搅拌桨的转速为10rpm。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35至50Kg/cm2，送料10Hz，压片20Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入交联羧甲基纤维素钠(外加)、硬脂酸镁(外加)于高速混合制粒机中混合12min，其中搅拌桨的转速为8rpm，混匀，压片或胶囊填充。
实施例5
本实施例公开了二甲双胍格列吡嗪制剂，该制剂的剂型为片剂或胶囊剂，该制剂由以下组份组成(1000个制剂单位)：
Figure BDA0002340824020000072
制备工艺：
先将微晶纤维素、盐酸二甲双胍、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁投入到高速混合制粒机中，再将格列吡嗪与磷酸二氢钙按等量递加法混合后加入高速混合制粒机中混合20min，其中搅拌桨的转速为10rpm。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35至50Kg/cm2，送料10Hz，压片20Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入交联羧甲基纤维素钠(外加)、硬脂酸镁(外加)于高速混合制粒机中混合12min，其中搅拌桨的转速为8rpm，混匀，压片或胶囊填充。
实施例6
本实施例公开了二甲双胍格列吡嗪制剂，该制剂的剂型为片剂或胶囊剂，该制剂由以下组份组成(1000个制剂单位)：
Figure BDA0002340824020000081
制备工艺：
先将微晶纤维素、盐酸二甲双胍、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠投入到高速混合制粒机中，再将格列吡嗪与乳糖按等量递加法混合后加入高速混合制粒机中混合20min，其中搅拌桨的转速为10rpm。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35至50Kg/cm2，送料10Hz，压片20Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入羧甲淀粉钠(外加)、硬脂富马酸钠(外加)于高速混合制粒机中混合12min，其中搅拌桨的转速为8rpm，混匀，压片或胶囊填充。
实施例7
本实施例公开了二甲双胍格列吡嗪制剂，该制剂的剂型为片剂或胶囊剂，该制剂由以下组份组成(1000个制剂单位)：
Figure BDA0002340824020000082
Figure BDA0002340824020000091
制备工艺：
先将微晶纤维素、盐酸二甲双胍、交联聚维酮、投入到高速混合制粒机中，再将格列吡嗪与淀粉按等量递加法混合后加入高速混合制粒机中混合20min，其中搅拌桨的转速为10rpm。混合后物料投入湿法制粒机中，设定搅拌桨速度30Hz，制粒刀速度35Hz。加入15％的聚维酮K30乙醇溶液制粒，然后将湿物料投入到摇摆颗粒机中进行湿颗粒整理，沸腾床干燥，取整粒后颗粒和粉末加入交联聚维酮(外加)、硬脂酸镁(外加)于高速混合制粒机中混合12min，其中搅拌桨的转速为8rpm，混匀，压片或胶囊填充。
实施例8
本实施例公开了二甲双胍格列吡嗪制剂，该制剂的剂型为片剂或胶囊剂，该制剂由以下组份组成(1000个制剂单位)：
Figure BDA0002340824020000092
制备工艺：
先将微晶纤维素、盐酸二甲双胍、羧甲淀粉钠、投入到高速混合制粒机，再将格列吡嗪与淀粉按等量递加法混合后加入高速混合制粒机中混合20min，其中搅拌桨的转速为10rpm。混合后物料投入湿法制粒机中，设定搅拌桨速度30Hz，制粒刀速度35Hz。加入15％的聚维酮K30乙醇溶液制粒，然后将湿物料投入到摇摆颗粒机中进行湿颗粒整理，沸腾床干燥，取整粒后颗粒和粉末加入羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁(外加)于高速混合制粒机中混合12min，其中搅拌桨的转速为8rpm，混匀，压片或胶囊填充。
实施例9
对实施例1至8所制药物组合物的溶出度做出比较。
按2015版《中国药典》四部通则0931溶出度测定法第二法(桨法)测定药物组合物中盐酸二甲双胍和格列吡嗪的溶出度。溶出介质：经脱气处理的pH7.4磷酸盐缓冲液500mL。水浴温度：(37±0.5)℃，转速：50rpm。分别投入实施例1至8中的样品，依法操作，在30min时取溶液5mL。经0.45μm微孔滤膜滤过，依法测定，计算溶出介质中盐酸二甲双胍和格列吡嗪的浓度，计算溶出度，溶出数据见表1。
表1实施例1至8溶出度测定
Figure BDA0002340824020000101
Figure BDA0002340824020000111
由表1数据可以看出，按照本发明的方法制备的制剂实施例1至6在30min，均能达到90％以上的溶出，而按照传统湿法制粒技术的处方(实施例7至8)以及选择不同的处方量配比和不同类型的辅料而制备的制剂，在30min的溶出度都明显低于实施例1至6，表明本发明的药物组合物生物利用度高，符合临床用药的要求。
实施例10
实施例1至8所述盐酸二甲双胍格列吡嗪药物组合物的影响因素试验。
按2015版《中国药典》四部9001原料药与药物制剂稳定性试验指导原则对实施例1至8所述盐酸二甲双胍格列吡嗪药物组合物的影响因素试验。高温试验：取实施例1至8置60℃温度下放置30天，于第10天和第30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。高湿试验：取实施例1至8放在湿度75％±5％条件下放置30天，于第10天和第30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。强光照射试验：取实施例1至8放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置30天，于第10天和第30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。影响因素试验结果见表2，表3。
表2实施例1至8盐酸二甲双胍影响因素试验结果
Figure BDA0002340824020000112
Figure BDA0002340824020000121
Figure BDA0002340824020000131
表3实施例1至8格列吡嗪影响因素试验结果
Figure BDA0002340824020000132
Figure BDA0002340824020000141
Figure BDA0002340824020000151
结果表明：采用本发明提供的处方及工艺，可制得稳定的盐酸二甲双胍和格列吡嗪药物组合物，而实施例7、8采用湿法制粒工艺制备的产品的杂质含量增加显著，稳定性不符合要求。
实施例11
实施例1至8所述盐酸二甲双胍和格列吡嗪药物组合物的加速试验。
按2015版《中国药典》四部9001原料药与药物制剂稳定性试验指导原则对实施例1至8所述盐酸二甲双胍和格列吡嗪药物组合物进行加速试验。取实施例1至8，按预计市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。加速试验结果见表4，表5。
表4实施例1至8盐酸二甲双胍加速试验结果
Figure BDA0002340824020000152
Figure BDA0002340824020000161
表5实施例1至8格列吡嗪加速试验结果
Figure BDA0002340824020000171
Figure BDA0002340824020000181
实施例1至6经加速6个月的稳定性试验，与0月相比较，各项检查均无明显变化，说明实施例1至6所述药物组合物稳定性良好，而实施例7至8在加速试验过程中杂质含量均有明显的增加，稳定性劣于本发明的产品。
实施例12
临床试验
受试制剂1：按照本发明药物实施例1处方与工艺制备出的产品，每片含格列吡嗪2.5mg，盐酸二甲双胍250mg；
受试制剂2：按照本发明药物实施例2处方与工艺制备出的产品，每片含格列吡嗪2.5mg，盐酸二甲双胍250mg；
参比制剂1：盐酸二甲双胍片(商品名：格华止)，含盐酸二甲双胍500mg；
参比制剂2：格列吡嗪片(商品名：美吡达)，含格列吡嗪5mg。
1、受试制剂1的人体生物等效性研究
试验采用标准二阶段交叉设计自身对照的方法，20名健康受试者分别服用受试制剂1四片或合用参比制剂1二片和参比制剂2一片，药动学参数Cmax、AUC0-24、AUC0-∞经对数转换后进行方差分析，并进一步采用双向单侧t检验及[1-2α]％置信区间法进行生物等效性评价，两制剂的Tmax采用非参数(Wilcoxon符号秩检验)检验法，结果表明受试制剂1和参比制剂1以二甲双胍计生物等效；受试制剂1和参比制剂2以格列吡嗪计生物等效。
2、受试制剂2优效性试验
本发明开展的临床研究是多中心、随机、双盲、三模拟优效性试验，分别以参比制剂2和参比制剂1为对照，评价本发明受试制剂2治疗II型糖尿病有效性和安全性，治疗12周，结果显示受试制剂2与参比制剂1或参比制剂2相比，对于改善II型糖尿病患者的主要疗效指标HbA1c(p＝0.0458，p＜0.05)、空腹血糖(p＝0.0032，p＜0.005)以及餐后2小时血糖(p＝0.0091，p＜0.01)疗效显著，优于单独使用参比制剂1或参比制剂2。
综上所述，本发明通过干法制粒制备出的二甲双胍格列吡嗪制剂具有高稳定性与高生物利用度的特性。
从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进、这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。

Claims (10)

1.二甲双胍格列吡嗪制剂，其包括：
主药，所述主药包含盐酸二甲双胍和格列吡嗪；以及
辅料，所述辅料包含填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。
2.如权利要求1所述的二甲双胍格列吡嗪制剂，其中所述主药用量占总配方的重量百分比为30％至60％，所述辅料用量占总配方的重量百分比为40％至70％，优选所述主药中盐酸二甲双胍和格列吡嗪的重量比100:1。
3.如权利要求1或2所述的二甲双胍格列吡嗪制剂，其中所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸二氢钙或其混合物，优选所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖或其混合物，优选所述填充剂用量占总配方的重量百分比为35％至65％，更优选所述填充剂用量占总配方的重量百分比为45％至55％。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的二甲双胍格列吡嗪制剂，其中所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素纳或其混合物，优选所述崩解剂羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳或其混合物，优选所述崩解剂用量占总配方的重量百分比为4％至10％，更优选所述崩解剂用量占总配方的重量百分比为4％至6％。
5.如权利要求4所述的二甲双胍格列吡嗪制剂，其中所述助流剂选自胶态二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉或其混合物，优选所述助流剂选自胶态二氧化硅、微粉硅胶或其混合物，优选所述助流剂用量占总配方百分比为0至5％，更优选所述助流剂用量占总配方百分比为1％至3％。
6.如权利要求4或5所述的二甲双胍格列吡嗪制剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉或其混合物，优选所述润滑剂选自硬脂酸镁，优选所述润滑剂用量占总配方的重量百分比为0.2％至5％，更优选所述润滑剂用量占总配方的重量百分比为1％至3％。
7.如权利要求4至6中任一权利要求所述的二甲双胍格列吡嗪制剂，其中：将盐酸二甲双胍、格列吡嗪、助流剂、填充剂、崩解剂、润滑剂通过高速混合制粒机混合得到第一混合物，优选混合时间为10至30min，更优选为20min；优选搅拌桨转速为1至20rpm，更优选为10rpm。
8.如权利要求7所述的二甲双胍格列吡嗪制剂，其还包括混合后的制粒步骤，优选所述第一混合物的粒径为2至20μm，更优选为5至10μm。
9.如权利要求1至7中任一权利要求所述的二甲双胍格列吡嗪制剂，其中：将所述第一混合物与润滑剂通过高速混合制粒机混合，优选混合时间为10至20min，更优选为12min；优选搅拌桨转速为1至20rpm，更优选为8rpm。
10.如权利要求1至7中任一权利要求所述的二甲双胍格列吡嗪制剂，其还包括：将所述第一混合物与崩解剂、润滑剂通过高速混合制粒机混合，优选混合时间为10至20min，更优选为12min；优选搅拌桨转速为1至20rpm，更优选为8rpm。
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