CN112741819B - 一种盐酸氟西汀胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸氟西汀胶囊及其制备方法，以及在其质量和疗效一致性评价中的应用。本发明将盐酸氟西汀粉碎、辅料过筛，将二甲硅油乳液喷雾到预胶化淀粉表面经制粒得到预胶化淀粉空白颗粒，预胶化淀粉空白颗粒与盐酸氟西汀、预胶化淀粉、二氧化硅混合均匀后填充胶囊，铝塑包装，制得的盐酸氟西汀胶囊，其含量、含量均匀度、有关物质、溶出度等与参比制剂（盐酸氟西汀胶囊，百忧解/Prozac，20mg，持证商LILLY FRANCE）一致；体外多条溶出曲线与参比制剂相似；与参比制剂生物等效，安全性和顺应性较好；本发明产品在不增加包装成本条件下24个月的稳定性良好。

Description

一种盐酸氟西汀胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸氟西汀胶囊及其制备方法，以及在仿制药一致性评 价领域中的应用。

背景技术

传统抗抑郁药物环类抗抑郁剂(TCAs)及单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)为代表，包括阿 米替林、氯米帕明等等。因传统抗抑郁药物存在较多的不良反应，目前已较少应用，逐渐被 新型抗抑郁剂所代替。氟西汀作为选择性5-HT再吸收抑制剂，是目前临床上广泛应用的一种 新型抗抑郁药物，其通过抑制中枢神经系统神经突触细胞对突触间隙神经递质5-HT的再吸收， 增加突触间隙能和突触后受体结合的5-HT水平，从而起到抗抑郁的作用。盐酸氟西汀属于 BCS分类第I类药物。

根据FDA数据库显示，盐酸氟西汀涉及的剂型有片剂、分散片、胶囊、口服溶液剂、缓 释胶囊等，规格有10mg、20mg、40mg、60mg、90mg，主要规格是20mg。

表1-盐酸氟西汀胶囊参比制剂目录(第十批)

因此，盐酸氟西汀胶囊仿制药应与其参比制剂进行质量一致性对比和空 腹、餐后的生物等效性试验。

内容物为白色粉末，规格为20mg。从FDA公布的礼 来公司盐酸氟西汀胶囊原研制剂药品使用说明书中发现，盐酸氟西汀胶囊非活性 物质为淀粉、明胶、二氧化硅、二氧化钛、氧化铁、蓝色1号色靛和其他非活性 成分，其中的其他非活性成分未公开。

在市售药品西甲硅油乳剂中含有二甲硅油，用于治疗肠胃气胀。中国专 利公开号CN 101229187 B，公告日是2011年09月28日，名称为‘西甲硅油乳 剂及其制备方法’中公告了一种西甲硅油乳剂及其制备方法，其主要成分为13％ 的西甲硅油乳液、87％的非活性成分，所述西甲硅油乳剂的制备方法为将配制或 准备好的西甲硅油乳液与搅拌溶解好的非活性成分混合而成，所述西甲硅油乳液 组成为西甲硅油、聚乙二醇1500硬脂酸酯或者聚乙二醇1500棕榈酸酯、甘油 酯、山梨酸、纯化水，所述西甲硅油是二甲硅油与二氧化硅的混合物。西甲硅油 乳液成分复杂，且多种成分未知，不利于盐酸氟西汀胶囊对产品进行质量控制。

根据文献(郑世君，医药导报，2011，30，151-152)，一种盐酸氟西汀 胶囊处方工艺研究为：采用淀粉、乳糖为填充剂，微晶纤维素作崩解剂制备颗粒, 再灌装胶囊，此工艺所制得的颗粒硬度、流动性、崩解均较好,胶囊灌装时装量 差异合格,溶出度合格，并且提高了产品收率，但是此文献没有考察含量均匀度、 溶出曲线等关键质量属性，也没有与参比制剂进行生物等效性评价。另外，研究 表明(DAVID D.WIRTH,Journal of PharmaceuticalSciences,1998,87(1),31-39): 乳糖与盐酸氟西汀不相容，能与仲胺产生美拉德反应，生成糠醛、麦芽酚、2,3- 二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮等有害杂质，因此，乳糖不适合用作盐酸 氟西汀胶囊的辅料。

盐酸氟西汀的其他剂型，中国专利公开号CN 1440745 B，公告日是2012 年03月21日，名称为‘氟西汀药物制剂’中公开了直压法制备盐酸氟西汀分散 片，其中淀粉甘醇酸钠或交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂，乳糖和羟丙基纤维素 的混合物、预胶化淀粉与低取代羟丙基纤维素或者微晶纤维素及其干流淀粉的混 合物作为稀释剂，二氧化硅作抗粘剂，此外该分散片还含有甜味剂、调味剂、着 色剂。胶囊剂与片剂不同，胶囊剂无矫味剂且不受压力因素的影响，在胃肠道中 迅速分散、溶出和吸收，在胃局部浓度过高，容易剌激胃黏膜造成恶心、呕吐等 不良反应，进而影响临床顺应性。

为了解决上述问题,我们发明了一种盐酸氟西汀胶囊及其制备方法，适合 商业化生产，制备的盐酸氟西汀胶囊，其质量与参比制剂(产品名称：盐酸氟西 汀胶囊；商品名：百忧解/Prozac；规格：20mg；持证商：LILLY FRANCE)一 致且稳定，体外多条溶出曲线与参比制剂相似，与参比制剂生物等效，安全性和 顺应性较好。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸氟西汀胶囊。

本发明的另一目的是提供一种盐酸氟西汀胶囊的制备方法。

本发明的更进一步的目的是提供一种商业化生产的盐酸氟西汀胶囊，其 不仅质量与参比制剂(产品名称：盐酸氟西汀胶囊；商品名：百忧解/Prozac；规 格：20mg；持证商：LILLY FRANCE)一致，体外多条溶出曲线与参比制剂相 似，与参比制剂生物等效并且临床安全性和顺应性较好，而且在不增加包装成本 条件下溶出度稳定性更好。

为了实现上述目的，本发明进行了如下探析：

盐酸氟西汀胶囊在质量、稳定性、释放特性、生物等效性方面很大程度 上取决于所使用的辅料和制备方法；

限制盐酸氟西汀胶囊辅料的因素有

i)辅料与盐酸氟西汀相容；

ii)辅料对测定方法无干扰性；

iii)辅料不影响空心胶囊及成品的稳定性；

iv)盐酸氟西汀晶体呈条状，且大部分长度均超过100μm，流动性差， 填充剂需要有良好流动性；

v)需克服盐酸氟西汀的苦味和刺激性引起的胃肠道不良反应；

限制盐酸氟西汀胶囊工艺的因素有

i)粉末灌装胶囊时，物料太细容易漏料,容易造成粉尘飞扬,降低成品 收率,对胶囊充填机要求极高，因此内容物粒径要合适；

ii)工艺要有利于空心胶囊及成品的稳定性；

iii)粉体特性要能促使产品含量均匀度好、体外释放特性与参比制剂相 似；

iv)产品满足中国药典质量标准要求：

盐酸氟西汀胶囊进口质量 标准，以900ml纯水为溶剂、转速50rpm的桨法测定，盐酸氟西汀胶囊在水中 30min分钟的溶出度不低于75％；根据《中国药典》2015版，盐酸氟西汀胶囊 在水中15min分钟的溶出度不低于80％，因此不少厂家的盐酸氟西汀胶囊溶出 度不合格；

影响盐酸氟西汀胶囊生物等效性因素有

仿制药开发出一种与参比制剂体外溶出曲线一致的制剂是比较困难的， 即使体外溶出曲线一致，其体内也未必与参比制剂生物等效，一些辅料能显著影 响体外通透性，包括表面活性剂、脂肪酸、中碳链甘油酯、类固醇去污剂、酰基 肉碱和酰基胆碱、N-乙酰化非α氨基酸、壳聚糖和其他黏膜附着聚合物。另外， 一般来说，在空腹条件下生物等效性与体外多条溶出曲线是否一致关联性较强。 但是，餐后就完全不同了，胶囊剂受食物的影响比较大。我们知道，受试者餐后 的胃内pH值约为5～6，而且胃内容物较为粘稠，胶囊壳在这种条件下较难溶解， 而在空腹条件下，胃内容物仅为较稀的胃酸，pH约为1～2，胶囊壳在此条件下 相对较易溶解。在某些情况下，辅料或辅料间的相互作用以及食物引起的消化道生理学改变会影响药物的生物等效性。对于快速溶解的BCS 1类药物制剂，食 物可通过延缓胃排空和延长肠道通过的时间来影响药物的血药峰浓度和达峰时 间。研究表明，食物对氟西汀的全身生物利用度(BA)没有影响，但可能使其 吸收延迟1至2小时，从而影响生物等效性(BE)；

影响盐酸氟西汀胶囊临床顺应性因素有

盐酸氟西汀胶囊剂不受压力因素的影响，在胃肠道中迅速分散、溶出和 吸收，在胃局部浓度过高，容易剌激胃黏膜造成恶心等不良反应。

基于上述理论分析，经过大量的研究探索，对盐酸氟西汀胶囊现有产品 进行了制剂再研发，本发明提供如下技术方案：

本发明提供了一种盐酸氟西汀胶囊，所述胶囊包含盐酸氟西汀、预胶化 淀粉、预胶化淀粉空白颗粒、二氧化硅、明胶空心胶囊，所述盐酸氟西汀、预胶 化淀粉、预胶化淀粉空白颗粒、二氧化硅的质量比为22.36：(106.0～168.2)： (42.0～106.1)：(0.5～2.5)。

一种盐酸氟西汀胶囊，所述预胶化淀粉与预胶化淀粉空白颗粒的质量比 为8:2～5:5。原因主要有:(1)预胶化淀粉空白颗粒同预胶化淀粉一样能显著改善针 状结晶的盐酸氟西汀流动性，利于胶囊灌装，提高含量均匀度；(2)它的密度和 粒径均比较大，粉末灌装胶囊较容易,普通胶囊充填机就能满足灌装要求；(3) 它还不引起明胶空心胶囊的水分迁移，可增加产品稳定性；(4)预胶化淀粉空白 颗粒的粒径大，与原料药、二氧化硅混合后的粉体在灌装时会产生分层，而混合 时外加预胶化淀粉可避免这种粉体分层，利于提高含量均匀度。因此，预胶化淀 粉与预胶化淀粉空白颗粒的合适质量比可提高产品含量均匀度和稳定性。

一种盐酸氟西汀胶囊，所述预胶化淀粉空白颗粒包含预胶化淀粉、疏水 性润滑剂乳液，所述预胶化淀粉、疏水性润滑剂乳液的质量比为(40～103)：5， 所述疏水性润滑剂乳液选自氢化植物油、植物油、脂肪酸、液体石蜡、轻质矿物 油、甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、西甲硅油乳液、二甲硅油乳液的至少一种， 优选二甲硅油乳液，本发明所述的预胶化淀粉，它有着良好的流动性，通常不加 润滑剂,但是预胶化淀粉具有强吸湿性，而明胶空心胶囊的含水量在12.5％～ 17.5％，其水分容易被预胶化淀粉吸收，进而引起产品溶出度下降，本发明制备 预胶化淀粉空白颗粒时通过喷雾技术将疏水性润滑剂喷雾到预胶化淀粉表面形 成一层防水层，减缓明胶空心胶囊水分迁移和脆裂，除此之外总混时加入的预胶化淀粉受二氧化硅影响，其吸水性被阻隔，故双重防水作用导致了产品稳定期延 长，本发明所述的预胶化淀粉、疏水性润滑剂乳液质量比，当乳液占比高于11.2％ 时预胶化淀粉空白颗粒难以成型，当乳液占比低于4.6％时预胶化淀粉空白颗粒 防水性能不足，本发明所述的西甲硅油乳液，它成分复杂且多种成分未知，不利 于盐酸氟西汀胶囊对产品进行质量控制，另外，由于二甲硅油、二氧化硅发挥了 一定消泡作用，本发明产品在体内没有产生恶心、腹胀等不良反应，提高了临床 顺应性。

一种盐酸氟西汀胶囊，所述的二甲硅油乳液，包含二甲硅油、表面活性 剂和水，所述的表面活性剂包括聚乙二醇硬脂酸酯/棕榈酸酯、甘油酯、硬脂酸 聚烃氧40酯、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂 肪醇醚、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、卵磷脂、杏树胶中的至少一种， 优选硬脂酸聚烃氧40酯,所述二甲硅油、表面活性剂、水的质量比为(3.0～3.1)： 1:(2.0～6.0)，因为二甲硅油在二甲硅油乳液中的质量占比为30％～50％时形成 的O/W型乳液稳定、不分层；质量占比低于30％容易分层，高于50％容易转型； 乳液越稳定，喷雾到预胶化淀粉表面的二甲硅油越均匀，有利于提高产品稳定性。

本发明还提供了一种盐酸氟西汀胶囊的制备方法，包括如下步骤：

(1)备料

按处方领料，做好标记；

(2)盐酸氟西汀、预胶化淀粉、二氧化硅辅料的处理

盐酸氟西汀粉碎，控制粒径D90在20μm～100μm；预胶化淀粉、二氧化 硅过60目筛；

(3)称量

按处方设计量称量原料药、辅料；

(4)制备二甲硅油乳液

称取水并加热，热水温度不超过80℃，启动乳化设备，向热水中加入硬 脂酸聚烃氧40酯，调节乳化设备转速，然后加入二甲硅油，乳化，制得二甲硅 油乳液；

(5)制备预胶化淀粉空白颗粒

将预胶化淀粉加入湿法制粒机，然后启动湿法制粒机，设置湿法制粒机 搅拌转速70rpm～100rpm，剪切速度1200rpm～1800rpm，分别加入二甲硅油乳 液和水进行制粒，接着用方孔筛网进行湿整粒，卸料完毕后用流化床干燥，测定 物料水分，水份小于9.0％时出料至整粒机，用1.0mm～1.5mm圆孔筛网进行干 整粒，制得预胶化淀粉空白颗粒；

(6)总混

干整粒完成后，向混合机中加入预预胶化淀粉、二氧化硅、盐酸氟西汀、 预胶化淀粉空白颗粒，混合10min～30min min，中心位置取样，检测总混颗粒中 原料药的含量；

(7)胶囊充填

按照氟西汀(C₁₇H₁₈F₃NO)含量计算理论装量，控制装量差异在±5.0％ 范围内，制备得到盐酸氟西汀胶囊；

(8)铝塑包装

(9)外包

将铝塑包装好的产品外包，制备得到盐酸氟西汀胶囊。

本发明制备方法中，步骤(4)所述的乳化设备选自搅拌乳化装置、匀 质机、胶体磨、超声乳化器，优选高剪切分散乳化机(匀质机)，因为高剪切分散 乳化机体积小、使用方便，所述的乳化设备转速为5000rpm～20000rpm。

本发明制备方法中，步骤(4)所述的热水温度不得高于80℃，是因为 制备乳剂时热水温度升高可降低黏度与表面张力，但温度升高的同时也增加了液 滴的动能，使液滴聚集甚至破裂，使乳剂稳定性欠佳。

实验数据表明，通过本发明提供的技术方案制得的产品，其质量与参比 制剂(产品名称：盐酸氟西汀胶囊；商品名：百忧解/Prozac；规格：20mg；持 证商：LILLY FRANCE)一致，体外多条溶出曲线与参比制剂相似，与参比制剂 生物等效，安全性和顺应性较好；根据化学药物(原料药和制剂)稳定性研究性 技术指导原则，溶出度变化5％即为显著变化，令人惊奇的是，与现有技术产品 相比本发明产品在24个月长期稳定性考察过程中稳定性良好。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体 实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明使用的物料由以下生产企业或供应商提供：玉米淀粉由曲阜市药 用辅料有限公司供应；预胶化淀粉由美国Colorcon供应；二氧化硅由安徽山河 药用辅料股份有限公司供应；二甲硅油由江西阿尔法高科药业有限公司供应；硬 脂酸聚烃氧40酯由南京威尔药业股份有限公司供应；明胶空心胶囊由苏州胶囊 有限公司供应；水由山西仟源医药集团股份有限公司供应；高效万能粉碎机 (FG300A)由浙江小伦制药机械有限公司供应；高剪切分散乳化机(FM30-D) 由上海弗鲁克科技发展有限公司供应；湿法制粒机(WMG300型)、流化床制粒 机(FBD200型)和固定提升翻转干整粒机(DCM-200)由奥星制药设备(石家 庄)有限公司供应；柱式料斗混合机(HTD400)由浙江迦南科技股份有限公司 供应；三维运动混合机(SBH-400)由南京鑫宝电器设备有限公司供应；全自动 硬胶囊充填机(NJP800)由供应；铝塑包装机(DPT130A)由中外合资锦州欧 仕包装机械有限公司供应；参比制剂(产品名称：盐酸氟西汀胶囊；商品名：百 忧解/Prozac；规格：20mg；持证商：LILLY FRANCE)由礼来苏州制药有限公 司供应。

实施例1二甲硅油乳液的制备

按表2所示处方设计的物料种类领料；所述二甲硅油乳液，按处方1～3 设计量称量辅料，按表3的工艺控制参数进行操作，将称取的水加热，温度不超 过80℃，再加入硬脂酸聚烃氧40酯，用高剪切分散乳化机搅拌分散后加入二甲 硅油，调整高剪切分散乳化机的搅拌转速5000rpm～20000rpm，制得二甲硅油乳 液，其静置24h不分层。

表2预胶化淀粉润滑剂的处方筛选

表3预胶化淀粉润滑剂的工艺筛选

工艺控制参数	现有处方	处方1	处方2	处方3
					水加热后温度℃	-	30	60	80
高剪切分散乳化机搅拌转速rpm	-	20000	10000	5000
					二甲硅油乳液静置24h的分层性	-	不分层	不分层	不分层

实施例2盐酸氟西汀胶囊的制备

按表4所示处方设计的物料种类领料，按表5的工艺控制参数进行操作。 将盐酸氟西汀粉碎，粒径分布D90控制在20μm～100μm；将预胶化淀粉、二氧 化硅过60目筛。按处方1～3设计量称量原料药、辅料。将预胶化淀粉加入湿法 制粒机，设置湿法制粒机搅拌速度70rpm～100rpm和切割速度1200rpm～1800 rpm，然后启动湿法制粒机，用喷雾技术加入二甲硅油乳液和水进行制粒，接着 用6.0mm×6.0mm方孔筛网进行湿整粒，卸料完毕后用流化床干燥，测定物料 水分，水份小于9.0％时出料至整粒机，用1.0mm～1.5mm的圆孔筛网进行干整 粒，制得预胶化淀粉空白颗粒，其粉体性质见表6。向混合机中加入预预胶化淀 粉、二氧化硅、盐酸氟西汀、预胶化淀粉空白颗粒，混合10min～30min，中心位 置取样，检测总混颗粒中原料药的含量；按照氟西汀(C₁₇H₁₈F₃NO)含量计算理 论装量，控制装量差异在±5.0％范围内，制备得到盐酸氟西汀胶囊；之后铝塑包 装、外包，即制备得到处方1、处方2、处方3对应的A、B、C样品。

表4盐酸氟西汀胶囊的处方筛选

水在干燥过程中去除

表5盐酸氟西汀胶囊的工艺筛选

工艺控制参数	现有处方	处方1	处方2	处方3
					原料药粒度D90/μm		23.8	45.7	93.2
湿法制粒机搅拌速度/rpm	-	70	80	100
					湿法制粒机切割速度/rpm	-	1800	1200	1500
圆孔筛网孔径/mm		1.0	1.5	1.5
					总混时间/min	60	20	30	10

表6预胶化淀粉空白颗粒的粉体性质

由表6可知，预胶化淀粉空白颗粒休止角小，流动性比现有处方中的玉 米淀粉好，利于混合和灌装；同时，预胶化淀粉空白颗粒的密度和粒径均比玉米 淀粉大，粉末灌装胶囊时，物料漏料减少,粉尘飞扬减少,普通胶囊充填机就能满 足灌装要求。

对比例1现有产品的盐酸氟西汀胶囊

按表4中现有处方的物料种类领料。将玉米淀粉于65℃烘干2.5小时。 按现有处方设计量称量盐酸氟西汀、玉米淀粉，置于三维运动混合机中，启动机 器，转速：15rpm/分钟，充分混合60分钟。取样，检测中间体含量。按照氟西 汀(C₁₇H₁₈F₃NO)含量计算理论装量，控制装量差异在±8.0％范围内，制备得到 盐酸氟西汀胶囊，然后铝塑包装、外包，制备得到盐酸氟西汀胶囊(X)。

实施例3本发明制备的盐酸氟西汀胶囊(A、B、C)、现有产品(X) 与参比制剂(R)的体外溶出曲线的对比

取实施例2制备的盐酸氟西汀胶囊(A、B、C)、现有产品(X)与参比 制剂(R)各12粒，按以下方法检测其在pH1.0的盐酸溶液、pH4.5的醋酸盐缓冲 溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液和水中的体外溶出曲线。检测方法见表7。

表7盐酸氟西汀胶囊在4种不同溶出介质中的方法

溶出介质	方法	转速	表面活性剂
				pH1.0盐酸溶液	桨法	50转/分钟	无
pH4.5醋酸盐缓冲溶液	桨法	50转/分钟	无
				pH6.8磷酸盐缓冲溶液	桨法	50转/分钟	无
水	桨法	50转/分钟	无

测定结果见表8、9、10、11。

表8盐酸氟西汀胶囊(A、B、C)、现有产品(X)和参比制剂(R)在pH1.0盐酸溶液中的平均累积溶出度测定结果(n＝12)

表9盐酸氟西汀胶囊(A、B、C)、现有产品(X)和参比制剂(R)在 pH4.5醋酸盐缓冲溶液中的平均累积溶出度测定结果(n＝12)

表10盐酸氟西汀胶囊(A、B、C)、现有产品(X)和参比制剂(R) 在pH6.8磷酸盐缓冲溶液中的平均累积溶出度测定结果(n＝12)

表11盐酸氟西汀胶囊(A、B、C)、现有产品(X)和参比制剂(R)在 水中的平均累积溶出度测定结果(n＝12)

由表8、9、10、11检测结果可知，A、B、C处方产品在pH1.0的盐酸 溶液、pH4.0的醋酸缓冲盐溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水中的体外溶出曲线与 参比制剂(产品名称：盐酸氟西汀胶囊；商品名：百忧解/Prozac；规格：20mg； 持证商：LILLY FRANCE)一致。现有产品在pH1.0盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓 冲溶液中15min溶出低于85％，与参比制剂溶出特性不同，但在pH6.8磷酸盐 缓冲溶液和水中现有产品15min溶出高于85％，与参比制剂溶出特性一致。

实施例4盐酸氟西汀胶囊(A、B、C)、现有产品(X)和参比制剂(R) 的长期试验稳定性研究对比

取盐酸氟西汀胶囊X、A、B、C、R样品，模拟市售包装，按长期试验 条件(温度为：25℃±2℃，湿度为：60％±5％)放置在恒温恒湿箱中，于试验期 间的第6、12、18、24个月取样分析，检验数据见表12。

表12盐酸氟西汀胶囊(A、B、C)、现有产品(X)和参比制剂(R) 的长期试验稳定性数据对比

表12结果显示：按本发明制备的盐酸氟西汀胶囊(A、B、C)在温度 为25±2℃，湿度RH60％±5％的恒温恒湿箱中放置24个月，性状、含量、溶出 度、有关物质均未见显著变化。现有产品(X)、参比制剂(R)长期试验到24 个月时溶出度下降到85％以下，而本发明产品溶出度稳定性良好，表明本发明取 得了稳定性方面意想不到的效果。

实施例5盐酸氟西汀胶囊(B)与参比制剂(R)在人体的药代动力学研 究对比

本试验目的是评价空腹和餐后给药条件下，中国健康成人口服山西仟源 医药集团股份有限公司生产的盐酸氟西汀胶囊(20mg)与Patheon France生产的 盐酸氟西汀胶囊(20mg)是否具有生物等效性。评价空腹和餐后给药条件下， 山西仟源医药集团股份有限公司生产的盐酸氟西汀胶囊(20mg)的安全性和有 效性。

空腹和餐后生物等效性试验采用随机、开放、两制剂、单次给药、两周 期交叉人体生物等效性试验设计。根据《化学药物制剂人体生物利用度和生物等 效性研究技术指导原则》开展人体生物等效性研究。

本试验采用经过方法学验证的LC-MS/MS方法测定血浆中盐酸氟西汀 的浓度，定量范围为0.250-50.0ng/mL，定量下限：0.250ng/mL。

药代动力学参数计算、统计学分析，安全性分析均采用SAS V9.3软件。 对安全性分析，如不良事件、不良反应、实验室检查、心电图、生命体征、体格 检查等进行描述性统计。

采用生物等效性分析集，将C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞经对数转换后进行 方差分析(ANOVA)。方差分析模型中顺序、制剂、周期作为固定效应，受试者 (嵌套在顺序内)作为随机效应。计算主要指标的几何均值比率(受试制剂/参 比制剂)的90％置信区间，如在等效区间(80.00～125.00％)之内，判断为生物 等效。列出双单侧t-检验结果。同时计算参数的个体内变异系数。T_max将采用 Wilcoxon符号秩检验(Wilcoxon Signed Rank Test)进行两组比较。

表13受试者空腹口服参比制剂(R)后血浆中盐酸氟西汀药动学参数汇总 (ng/mL)

表14受试者空腹口服处方调整产品(B)后血浆中药动学参数汇总(ng/mL)

表15受试者餐后口服参比制剂(R)后血浆中盐酸氟西汀药动学参数汇总(ng/mL)

表16受试者餐后口服处方调整产品(B)后血浆中药动学参数汇总(ng/mL)

表17处方调整样品(D)与参比制剂(R)餐后生物等效性统计结果

表18处方调整样品(D)与参比制剂空腹生物等效性统计结果

表19处方调整样品(D)与参比制剂(R)的安全性评价统计结果

从表13～表19可知，本发明的盐酸氟西汀胶囊与参比制剂体内的药代动 力学参数基本一致(受试与参比制剂空腹试验的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞的几何均 数的比值分别为102.81％、100.18％、101.18％，其90％置信区间分别为 95.62％～110.54％、94.62％～106.06％、94.97％～107.79％，均落在80.00％-125.00％之 间；受试与参比制剂餐后试验的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞几何均数的比值分别为 98.86％、99.82％、100.86％，其90％置信区间分别为92.77％～105.36％、 94.14％～105.85％、94.88％～107.22％，均落在80.00％-125.00％之间)，从而保证了 药物的有效性。受试者分别空腹和餐后单次给药，仅空腹服用参比制剂出现1例 心悸不良反应，没有出现腹胀和恶心等不良反应，本发明产品与参比制剂的安全 性较好。

综述所述，本发明制得的盐酸氟西汀胶囊，其含量、含量均匀度、有关物 质、溶出度等与参比制剂(盐酸氟西汀胶囊，百忧解/Prozac，20mg，持证商LILLY FRANCE)一致，体外多条溶出曲线与参比制剂相似，与参比制剂生物等效，安 全性和顺应性较好，长期稳定性表明本发明产品在不增加包装成本条件下24个月 的稳定性良好。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通 技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这 些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种盐酸氟西汀胶囊，其特征在于，所述胶囊包含盐酸氟西汀、预胶化淀粉、预胶化淀粉空白颗粒、二氧化硅、明胶空心胶囊，所述盐酸氟西汀、预胶化淀粉、预胶化淀粉空白颗粒、二氧化硅的质量比为22.36：(106.0～168.2)：(42.0～106.1)：(0.5～2.5)；所述预胶化淀粉空白颗粒包含预胶化淀粉、疏水性润滑剂乳液，所述预胶化淀粉、疏水性润滑剂乳液的质量比为(40～103)：5，所述疏水性润滑剂乳液选自二甲硅油乳液；所述二甲硅油乳液包含二甲硅油、表面活性剂和水，所述二甲硅油、表面活性剂、水的质量比为(3.0～3.1)：1:(2.0～6.0)，所述表面活性剂选自硬脂酸聚烃氧40酯；

所述预胶化淀粉空白颗粒通过如下步骤制备得到：将预胶化淀粉加入湿法制粒机，然后启动湿法制粒机，设置湿法制粒机搅拌转速70rpm～100rpm，剪切速度1200rpm～1800rpm，分别加入二甲硅油乳液和水进行制粒，接着用方孔筛网进行湿整粒，卸料完毕后用流化床干燥，测定物料水分，水分 小于9.0％时出料至整粒机，用1.0mm～1.5mm圆孔筛网进行干整粒，制得预胶化淀粉空白颗粒。

2.一种如权利要求1所述的盐酸氟西汀胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)备料

按处方领料，做好标记；

(2)盐酸氟西汀、预胶化淀粉、二氧化硅辅料的预处理

盐酸氟西汀粉碎，控制粒径D90在20μm～100μm，预胶化淀粉、二氧化硅过60目筛；

(3)称量

按处方设计量称量原料药、辅料；

(4)制备二甲硅油乳液

称取水并加热，热水温度不超过80℃，启动高剪切分散乳化机，向热水中加入硬脂酸聚烃氧40酯，调节高剪切分散乳化机转速至5000rpm～20000rpm，然后加入二甲硅油，匀质，制得二甲硅油乳液；

(5)制备预胶化淀粉空白颗粒

将预胶化淀粉加入湿法制粒机，然后启动湿法制粒机，设置湿法制粒机搅拌转速70rpm～100rpm，剪切速度1200rpm～1800rpm，分别加入二甲硅油乳液和水进行制粒，接着用方孔筛网进行湿整粒，卸料完毕后用流化床干燥，测定物料水分，水分 小于9.0％时出料至整粒机，用1.0mm～1.5mm圆孔筛网进行干整粒，制得预胶化淀粉空白颗粒；

(6)总混

干整粒完成后，向混合机中加入预胶化淀粉、二氧化硅、盐酸氟西汀、预胶化淀粉空白颗粒，混合10min～30min，中心位置取样，检测总混颗粒中原料药的含量；

(7)胶囊充填

按照氟西汀(C₁₇H₁₈F₃NO)含量计算理论装量，控制装量差异在±5.0％范围内，制备得到盐酸氟西汀胶囊；

(8)铝塑包装

(9)外包

将铝塑包装好的产品外包，制备得到盐酸氟西汀胶囊。