CN116953130A - 含有氟雷拉纳的药物组合物的溶出方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及宠物药物技术领域，具体涉及一种含有氟雷拉纳的药物组合物的溶出方法及其应用。该溶出方法是在溶出介质温度为37℃±0.5℃时，加入含有氟雷拉纳的药物组合物，以转速80转/分钟‑150转/分钟开始搅拌并计时，于1小时‑24小时取样，溶出介质包括0.1‑0.5mol/L强碱和2％w/v‑4％w/vSDS。该溶出方法可用于评价含氟雷拉纳药物组合物的体外溶出行为，考察不同处方组成、不同制剂工艺及原辅料差异对体外溶出的影响，评价批内、批间质量的一致性，指导仿制药开发，加快仿制药的研发进度。

Description

含有氟雷拉纳的药物组合物的溶出方法及其应用

技术领域

本发明涉及宠物药物技术领域，具体涉及一种含有氟雷拉纳的药物组合物的溶出方法及其应用。

背景技术

氟雷拉纳(Fluralaner)化学名为4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4H-1,2-噁唑-3-基]-2-甲基-N-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙胺基)]乙基苯甲酰胺，属于异噁唑啉类化合物，为全身性抗寄生虫药，对犬栉首蚤有驱杀作用，对成年跳蚤起效快，持续时间长，还可阻止跳蚤产卵，从而破坏跳蚤的生命周期。氟雷拉纳还对蓖子硬蜱(幼蜱、若蜱和成蜱)、六角硬蜱、肩突硬蜱、全环硬蜱、网纹革蜱、变异革蜱及血红扇头蜱也有杀灭作用。

氟雷拉纳以药物组合物的形式用药，对于犬以咀嚼片的方式为主，目前商品化的为英特威国际有限公司奥地利厂生产的犬用体外驱虫药氟雷拉纳咀嚼片(商品名贝卫多)。氟雷拉纳本身为难溶性药物，其在水中几乎不溶；含氟雷拉纳的药物组合物如含氟雷拉纳的咀嚼片中含猪肝粉、鸡肝粉、玉米淀粉、大豆蛋白粉和大豆油等复杂的难溶基质，进一步影响药物的崩解和溶出，导致氟雷拉纳在常规介质中无法完全崩解和溶出。

药物的吸收是口服药物发挥作用的关键步骤，根据“普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则”和“普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则”，固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响，但药物体内的溶出和溶解很难评价，一般采用体外溶出试验预测其体内行为。体外溶出试验还能够区分不同制剂工艺及原辅料差异，在仿制药研究中是不可或缺的重要内容；体外溶出试验一般将溶出度和溶出曲线作为评价指标，将待测样品置于一定量的溶出介质中，于规定时间取样，采用高效液相色谱法或紫外-可见分光光度法进行检测。

体外溶出试验常用水、缓冲液(如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)，或添加0.01％-1.0％(W/V)的表面活性剂的水或缓冲液作为溶出介质，但氟雷拉纳及其药物组合物在这些溶出介质中均难以溶出，也就是说，没有有效的体外溶出方法用于评价含氟雷拉纳的药物组合物的体外溶出行为。因此，亟需开发一种有效的体外溶出方法用于评价氟雷拉纳药物组合物的体外溶出行为。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种含有氟雷拉纳的药物组合物的溶出方法。

本发明的第二目的在于提供上述溶出方法的应用。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种含有氟雷拉纳的药物组合物的溶出方法，包括以下步骤：

在溶出介质温度为37℃±0.5℃时，加入含有氟雷拉纳的药物组合物，以转速80转/分钟-150转/分钟开始搅拌并计时，于1小时-24小时取样；

所述溶出介质包括0.1-0.5mol/L强碱和2％w/v-4％w/v十二烷基硫酸钠(SDS)，所述强碱包括NaOH、KOH和LiOH中的至少一种。

进一步地，所述溶出介质还包括有机溶剂，所述有机溶剂包括二氧六环、二甲亚砜或乙醇，优选为二氧六环或二甲亚砜，更优选为二甲亚砜。

进一步地，有机溶剂占溶出介质的体积含量为5％-20％。

进一步地，强碱的浓度为0.15-0.3mol/L，优选为0.2mol/L，强碱优选为NaOH。

进一步地，SDS的浓度为3％w/v。

进一步地，含有氟雷拉纳的药物组合物规格为112.5-250mg。

进一步地，氟雷拉纳的晶型包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或晶型F。

进一步地，搅拌转速为80转/分钟-125转/分钟，优选为100转/分钟-125转/分钟。

进一步地，含有氟雷拉纳的药物组合物中含有猪肝粉、鸡肝粉、玉米淀粉、大豆蛋白粉和大豆油中的至少一种。

进一步地，取样时间为1小时-8小时。

上述溶出方法在如下任一种中的应用：

(1)含有氟雷拉纳的药物组合物在生产中批间或批内的质量一致性检测；

(2)不同处方组成、不同制剂工艺以及原辅料的差异对体外溶出的影响检测；

(3)含有氟雷拉纳的药物组合物处方工艺变更前后质量和疗效的一致性检测；

(4)含有氟雷拉纳的药物组合物的研发。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明提供含有氟雷拉纳的药物组合物的溶出方法，通过筛选溶出介质、转速、取样时间点等，确定了一种具有区分力的溶出方法，用于评价含氟雷拉纳药物组合物的体外溶出行为。该溶出方法解决了氟雷拉纳及相关药物辅料(猪肝粉、鸡肝粉、玉米淀粉、大豆蛋白粉和大豆油等)难以崩解和溶出的问题，适用于氟雷拉纳多种晶型，可以满足“普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则”和“普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则”中的实验要求，实现含有氟雷拉纳的药物组合物的体外溶出实验有效检测。该方法可用于考察不同处方组成、不同制剂工艺及原辅料差异对体外溶出的影响，评价批内、批间质量的一致性，指导仿制药开发，加快仿制药的研发进度。

附图说明

图1为本发明氟雷拉纳晶型A的X射线粉末衍射图；

图2为本发明氟雷拉纳晶型B的X射线粉末衍射图；

图3为本发明氟雷拉纳晶型D的X射线粉末衍射图；

图4为本发明实施例4中溶出曲线示意图；

图5为本发明实施例4中参比制剂1不同转速溶出曲线示意图；

图6为本发明实施例4中参比制剂2不同转速溶出曲线示意图。

具体实施方式

下面，对本发明的具体实施方式进行详细的说明。

对本发明中相关术语进行解释：

术语“体外溶出度”又叫体外溶出量，是指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度，在缓释制剂、控制制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度。

术语“体外溶出曲线”，是指药物溶出试验中，药物溶出量与时间的关系曲线。

本发明提供一种含有氟雷拉纳的药物组合物的溶出方法，包括以下步骤：

在溶出介质温度为37℃±0.5℃时，加入含有氟雷拉纳的药物组合物，以转速80转/分钟-150转/分钟开始搅拌并计时，于1小时-24小时取样；

其中，溶出介质包括0.1-0.5mol/L强碱和2％w/v-4％w/vSDS，所述强碱包括NaOH、KOH和LiOH中的至少一种。

需要说明的是，本发明的溶出方法中溶出介质为临用现配，其中，强碱的浓度可以但不限于为0.1mol/L、0.15mol/L、0.2mol/L、0.25mol/L、0.3mol/L、0.35mol/L、0.4mol/L、0.45mol/L或0.5mol/L；SDS的浓度可以但不限于为2％w/v、2.5％w/v、3％w/v、3.5％w/v或4％w/v；溶出方法中采用桨法进行溶出，搅拌速度可以但不限于为80转/分钟、81转/分钟、82转/分钟、83转/分钟、84转/分钟、85转/分钟、86转/分钟、87转/分钟、88转/分钟、89转/分钟、90转/分钟、91转/分钟、92转/分钟、93转/分钟、94转/分钟、95转/分钟、96转/分钟、97转/分钟、98转/分钟、99转/分钟、100转/分钟、101转/分钟、102转/分钟、103转/分钟、104转/分钟、105转/分钟、106转/分钟、107转/分钟、108转/分钟、109转/分钟、110转/分钟、111转/分钟、112转/分钟、113转/分钟、114转/分钟、115转/分钟、116转/分钟、117转/分钟、118转/分钟、119转/分钟、120转/分钟、121转/分钟、122转/分钟、123转/分钟、124转/分钟、125转/分钟、126转/分钟、127转/分钟、128转/分钟、129转/分钟、130转/分钟、131转/分钟、132转/分钟、133转/分钟、134转/分钟、135转/分钟、136转/分钟、137转/分钟、138转/分钟、139转/分钟、140转/分钟、141转/分钟、142转/分钟、143转/分钟、144转/分钟、145转/分钟、146转/分钟、147转/分钟、148转/分钟、149转/分钟或150转/分钟；取样时间可以但不限于为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时。

发明人经研究发现，含有氟雷拉纳的药物组合物在含有SDS的碱性条件下能够有效溶出，通过筛选溶出介质、转速、取样时间点等，确定了一种具有区分力的溶出方法，可用于评价含氟雷拉纳药物组合物的体外溶出行为。

在优选的实施方式中，溶出介质还包括有机溶剂，例如二氧六环、二甲亚砜或乙醇，优选为二氧六环或二甲亚砜，更优选为二甲亚砜。此外，有机溶剂占溶出介质的体积含量为5％-20％，有机溶剂的含量可以但不限于为5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％。

在优选的实施方式中，强碱的浓度为0.15-0.3mol/L，优选为0.2mol/L，强碱优选为NaOH。

在优选的实施方式中，氟雷拉纳的晶型可以为晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或晶型F。

氟雷拉纳晶型A，其X射线粉末衍射图见图1，用X-射线粉末衍射法测定其晶面间距d、布拉格2θ角和相对强度I(以相对于最强射线的百分数表示)相应结果见表1。

氟雷拉纳晶型B，其X射线粉末衍射图见图2，用X-射线粉末衍射法测定其晶面间距d、布拉格2θ角和相对强度I(以相对于最强射线的百分数表示)相应结果见表1。

氟雷拉纳晶型C，详见中国CN102149695A的晶型Ⅱ。

氟雷拉纳晶型D，其X射线粉末衍射图见图3，用X-射线粉末衍射法测定其晶面间距d、布拉格2θ角和相对强度I(以相对于最强射线的百分数表示)相应结果见表1。

氟雷拉纳晶型E，详见中国CN102149695A的晶型Ⅰ。

氟雷拉纳晶型F，详见中国CN102149695A的晶型Ⅲ。

表1氟雷拉纳晶型A、B、D的X-射线粉末衍射法检测结果

在优选的实施方式中，含有氟雷拉纳的药物组合物规格为112.5-250mg。

一种实施方式中，当含有氟雷拉纳的药物组合物规格为112.5mg时，取样时间为1-6小时。

一种实施方式中，当含有氟雷拉纳的药物组合物规格为250mg时，取样时间为1-8小时。

在优选的实施方式中，搅拌转速为80转/分钟-125转/分钟，优选为100转/分钟-125转/分钟。

本发明提供的溶出方法更适用于氟雷拉纳咀嚼片，特别是含有猪肝粉、鸡肝粉、玉米淀粉、大豆蛋白粉和大豆油中的至少一种难溶基质的氟雷拉纳咀嚼片。

基于上述内容，本发明的溶出方法可用于含有氟雷拉纳的药物组合物在生产中批间或批内的质量一致性检测；不同处方组成、不同制剂工艺以及原辅料的差异对体外溶出的影响检测；含有氟雷拉纳的药物组合物处方工艺变更前后质量和疗效的一致性检测；以及，含有氟雷拉纳的药物组合物的研发等相关场景。

实施例1待测样品

1.1不同氟雷拉纳晶型

目前，氟雷拉纳主要以以下晶型为主：氟雷拉纳晶型A、氟雷拉纳晶型B、氟雷拉纳晶型C、氟雷拉纳晶型D、氟雷拉纳晶型E、氟雷拉纳晶型F。其中氟雷拉纳晶型A制备方法为：向10g氟雷拉纳中加入70ml异丙醇，搅拌下升温至回流，回流30分钟后，过滤除去不溶物，移至室温下继续搅拌，可见晶体缓慢析出，继续搅拌1h，过滤，滤饼50℃鼓风干燥，即得晶型A的氟雷拉纳7.2g。氟雷拉纳晶型B的制备方法为：向100g氟雷拉纳中加入500ml异丙醇和500ml正己烷的混合溶剂中，搅拌打浆24h，抽滤，滤饼在50℃鼓风干燥，即得晶型B的氟雷拉纳92g。氟雷拉纳晶型D的制备方法为：向100g氟雷拉纳中加入500ml二氧六环，加热升温至全部溶解，过滤，降至室温析晶搅拌2h，抽滤，滤饼50℃鼓风干燥24h，即得晶型D的氟雷拉纳。

1.2待测样品的制备

待测样品(含氟雷拉纳的药物组合物)包括以下9种，具体为：

(1)氟雷拉纳咀嚼片1，商品化产品，购自英特威国际有限公司奥地利厂，作为参比制剂1，规格为250mg。

(2)氟雷拉纳咀嚼片2，商品化产品，购自英特威国际有限公司奥地利厂，作为参比制剂2，规格为112.5mg。

(3)氟雷拉纳咀嚼片3，具体配方见表2，其所含氟雷拉纳的晶型为晶型A，按氟雷拉纳咀嚼片制备方法制备以获得氟雷拉纳咀嚼片3，规格为250mg，作为自制制剂1。

表2氟雷拉纳咀嚼片的配方组成(w/w)

成分	配方
		氟雷拉纳	15％
玉米淀粉	15％
		大豆蛋白粉	12.5％
鸡肝粉	22.5％
		羟丙基纤维素	4.5％
聚乙二醇3350	8.0％
		聚乙二醇15羟基硬脂酸酯	2.5％
甘油	7.5％
		大豆油	12.5％
总计	100％

氟雷拉纳咀嚼片制备方法包括：

步骤1)将氟雷拉纳粉碎处理，控制粒径D90≤35μm，与玉米淀粉、大豆蛋白粉、鸡肝粉、羟丙基纤维素、聚乙二醇3350在湿法制粒机中混匀10分钟，得到混合物料；

步骤2)将甘油与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯混匀，匀速缓慢加入步骤1)所述混合物料中，搅拌剪切2分钟混匀后加入大豆油，搅拌剪切1分钟混匀，得柔润适中的氟雷拉纳咀嚼组合物；

步骤3)将步骤2)所述氟雷拉纳咀嚼组合物转移至液压成型机中压制成氟雷拉纳咀嚼片。

(4)氟雷拉纳咀嚼片4，具体配方见表2，其所含氟雷拉纳的晶型为晶型B，按氟雷拉纳咀嚼片制备方法制备以获得氟雷拉纳咀嚼片4，规格为250mg，作为自制制剂2。

(5)氟雷拉纳咀嚼片5，具体配方见表2，其所含氟雷拉纳的晶型为晶型C(按中国专利CN102149695A晶型Ⅱ制备方法制备)按氟雷拉纳咀嚼片制备方法制备以获得氟雷拉纳咀嚼片5，规格为250mg，作为自制制剂3。

(6)氟雷拉纳咀嚼片6，具体配方见表2，其所含氟雷拉纳的晶型为D，按氟雷拉纳咀嚼片制备方法制备以获得氟雷拉纳咀嚼片6，规格为250mg，作为自制制剂4。

(7)氟雷拉纳咀嚼片7，具体配方见表2，其所含氟雷拉纳的晶型为B，按氟雷拉纳咀嚼片制备方法制备以获得氟雷拉纳咀嚼片7，规格为112.5mg，作为自制制剂5。

(8)氟雷拉纳咀嚼片8，具体配方见表2，其所含氟雷拉纳的晶型为E，按氟雷拉纳咀嚼片制备方法制备以获得氟雷拉纳咀嚼片8，规格为250mg，作为自制制剂6。

(9)氟雷拉纳咀嚼片9，具体配方见表2，其所含氟雷拉纳的晶型为F，按氟雷拉纳咀嚼片制备方法制备以获得氟雷拉纳咀嚼片9，规格为250mg，作为自制制剂7。

实施例2含氟雷拉纳的药物组合物的溶出方法

本发明所述的含氟雷拉纳的药物组合物的溶出方法包括：

步骤(1)临用现配，配制溶出介质；

步骤(2)桨法，量取经脱气处理的溶出介质900ml倒入干燥的溶出杯中，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，于每个溶出杯中投入待测样品，控制转速为80-150转/分钟，开始运行并计时，于1小时-24小时取样。

取样后采用高效液相色谱法对体外溶出度进行测定，并绘制体外溶出曲线。具体操作为：先配制相应溶液，将溶出液10ml立即用0.45μm滤膜滤过，弃去初滤液3ml，取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加60％乙腈稀释至刻度，作为供试品溶液；取氟雷拉纳对照品(含量99.7％)适量，精密称定，加60％乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，作为对照品溶液。再用高效液相色谱仪进行测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(60∶40，V/V)为流动相；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃；检测波长为265nm；取供试品溶液和对照品溶液各10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算氟雷拉纳的溶出度，根据每个时间点的溶出度绘制溶出曲线。

实施例3溶出介质的选择

3.1溶出介质配制

按表3中的具体配制方法分别配制溶出介质1-14。

3.2溶出介质的筛选

取实施例1中的自制制剂2用溶出介质1-14分别按照实施例2所述溶出方法进行溶出试验，并测定24小时的溶出度，记录24小时内的现象，结果见表4。

表4溶出介质的筛选结果

由表4结果可知：氟雷拉纳咀嚼片仅在溶出介质8、11、13和14中崩解现象良好，体外溶出度相对较高，而在其他介质中有白色块状物或浑浊，氟雷拉纳咀嚼片不崩解或崩解不完全，导致体外溶出度较低，表明含氟雷拉纳的药物组合物在含有3％SDS和碱性条件的溶出介质中能有效溶出，后续将在此基础上进行优化。

3.3溶出介质所含氢氧化钠量的选择

先固定SDS浓度和二氧六环比例，考察SDS与不同浓度氢氧化钠或SDS、二氧六环与不同浓度氢氧化钠的混合溶液对片剂崩解和溶出的影响，按表5方法配制溶出介质，取实施例1中的自制制剂2按照实施例2方法进行溶出测定，结果见表6。

表5溶出介质的配制

表6溶出介质筛选结果

由表4和表6可知，NaOH溶液(含3％SDS)中NaOH浓度在0.1mol/L-1.0mol/L时氟雷拉纳的溶出度为32.24％-86.62％，NaOH浓度在0.2mol/L-0.3mol/L时氟雷拉纳的溶出度为85.72％-86.62％，NaOH浓度在0.2mol/L(对应溶出介质编号8A2)时崩解时间仅需4小时20分钟，24小时溶出度为86.62％，达到85％(符合“普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则”的要求)；NaOH溶液(含3％SDS)∶二氧六环(90∶10，V/V)中NaOH浓度在0.1mol/L-1.0mol/L时氟雷拉纳的溶出度为66.67％-90.66％，NaOH浓度在0.2mol/L-0.3mol/L时氟雷拉纳的溶出度为86.58％-90.66％，NaOH浓度在0.2mol/L(对应溶出介质编号11A2)时崩解时间仅需5小时20分钟，24小时溶出度为90.66％，达到85％。

结合优选地溶出介质8A2和11A2对所用有机溶剂进行优化。

3.4溶出介质有机溶剂种类考察

根据筛选出来的酸碱种类和用量配制水相介质900ml，分别与不同种类有机溶剂混合，考察不同有机溶剂对片剂崩解和溶出的影响。按表7方法配制溶出介质，取实施例1中的自制制剂2按照实施例2方法进行溶出测定，结果见表8。

表7溶出介质的配制

表8溶出介质筛选结果

编号	溶出度％	现象
			15	39.71	24小时崩解50％
16	90.32	片沾杯底，5小时10分钟崩解完全
			17	82.61	片沾杯底，6小时40分钟崩解完全

由表6和表8可知，有机溶剂分别为二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和乙醇时氟雷拉纳的溶出度为39.71％-90.66％，有机溶剂为二氧六环(对应溶出介质编号11A2)时崩解时间仅需5小时20分钟，24小时溶出度为90.66％，达到85％；有机溶剂为二甲亚砜(对应溶出介质编号16)时崩解时间仅需5小时10分钟，24小时溶出度为90.32％，达到85％。考虑的二氧六环毒性较大，最优选的有机溶剂为二甲亚砜(对应溶出介质编号16)。

3.5溶出介质有机溶剂用量的进一步考察

根据筛选出来的酸碱种类和用量配制水相介质900ml，分别与不同种类有机溶剂混合，考察不同有机溶剂用量对片剂崩解和溶出的影响。按表9方法配制溶出介质，取实施例1中的自制制剂1、2、3、4按照实施例2方法进行溶出测定，结果见表10。

表9溶出介质配制

表10溶出介质筛选结果

由表10结果可知，溶出介质中二甲亚砜用量为5％-20％(V/V)，对应NaOH溶液(含3％SDS)与二甲亚砜的体积比为80∶20-95∶5时氟雷拉纳的溶出度为85.12％-92.32％，达到85％，均优于不含有机溶剂时的溶出效果，溶出介质中二甲亚砜用量为5％(对应溶出介质编号18)时，溶出效果即可满足要求。

综上所述，溶出介质为NaOH溶液(含3％SDS)、KOH溶液(含3％SDS)或LiOH溶液(含3％SDS)；优选为0.1mol/L-1mol/LNaOH溶液(含3％SDS)，更优选为0.2mol/L-0.3mol/LNaOH溶液(含3％SDS)；优选地还包括有机溶剂为二氧六环、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或乙醇，优选为二氧六环、二甲亚砜，更优选为二甲亚砜，其中NaOH溶液(含3％SDS)与二氧六环、二甲亚砜的体积比为80∶20-95∶5，更优选为NaOH溶液(含3％SDS)与二氧六环、二甲亚砜的体积比为95∶5。

实施例4氟雷拉纳咀嚼片溶出方法步骤2的优化

通过多次试验发现，氟雷拉纳咀嚼片溶出方法步骤2中转速与取样时间点是影响溶出结果的关键因素，“普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则”规定：“溶出曲线考察截止时间点选择要求满足：连续两点溶出量均达85％以上，且差值在5％以内”、“溶出曲线第1个时间点溶出结果的相对标准偏差不得超过20％，自第2个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得超过10％”，因此，我们针对影响溶出方法步骤2的两个关键因素进行优化，具体结果如下。

4.1溶出取样时间点的选择

按溶出介质编号18配制方法配制溶出介质，取实施例1中的参比制剂1、参比制剂2、自制制剂2和自制制剂5各12片按照实施例2中体外溶出方法的步骤(2)进行溶出试验，分别于1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时取样对溶出度进行测定，并绘制溶出曲线，同时观察溶出现象。结果见表11、图4。

表11溶出取样时间点考察结果

由表11、图4可知，参比制剂1(规格：250mg)在6小时溶出量达到85％以上，自制制剂2(规格：250mg)在7小时溶出量达到85％以上，两者在7小时和8小时连续两点溶出量均符合指导原则的要求，优选地取样时间点为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时。参比制剂2(规格：112.5mg)在4小时溶出量达到85％以上，自制制剂5(规格：112.5mg)在5小时溶出量达到85％以上，两者在5小时-8小时连续两点溶出量均符合指导原则的要求，优选地取样时间点为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时。

试验过程中发现，150转/分钟转速出现部分片粘在溶出杯底，溶出偏慢，未粘在溶出杯底的片溶出偏快，导致4种制剂第二个时间点的相对标准偏差均超过10％，不符合“普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则”的规定。因此下一步针对溶出转速进行优化。

4.2溶出转速的选择

按溶出介质编号18配制方法配制溶出介质，取实施例1中的参比制剂1、参比制剂2各12片照实施例2中步骤(2)进行溶出试验，控制转速分别为150转/分钟、125转/分钟、100转/分钟、80转/分钟，分别于1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时取样对溶出度进行测定，并绘制溶出曲线，同时观察溶出现象。结果见表12-13、图5-6。

表12溶出转速考察结果

表13溶出转速考察结果

由表12-13、图5-6可知，250mg规格和112.5mg规格的氟雷拉纳咀嚼片在125转/分钟、100转/分钟和80转/分钟转速条件下溶出速度均较150转/分钟稍慢，125转/分钟和100转/分钟转速条件下参比制剂的崩解时间和各时间点的溶出量差别不大，且各时间点的相对标准偏差均符合要求，80转/分钟条件下溶出速度最慢，各时间点的相对标准偏差也均符合要求。

综上所述，250mg规格的氟雷拉纳咀嚼片在80转/分钟-150转/分钟转速条件下溶出量均符合要求，优选地溶出转速为80转/分钟-125转/分钟，取样时间点为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时。112.5mg规格的氟雷拉纳咀嚼片在80转/分钟-150转/分钟转速条件下溶出量均符合要求，优选的溶出转速为80转/分钟-125转/分钟，取样时间点为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时。

实施例5不同规格的氟雷拉纳咀嚼片溶出效果评价

根据“普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则”规定，溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因子(f2)法，该法溶出曲线相似性的比较是将受试样品的平均溶出量与参比样品的平均溶出量进行比较，一般情况下，当两条溶出曲线相似因子数值不小于50时，可认为溶出曲线相似。

按溶出介质编号18配制方法配制溶出介质，取实施例1中的自制制剂2、自制制剂5、自制制剂6、自制制剂7各12片按照实施例2中步骤(2)进行溶出试验，控制转速为100转/分钟，自制制剂2、自制制剂6、自制制剂7于1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时取样测定，绘制溶出曲线；自制制剂5于1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时取样测定，绘制溶出曲线，结果见表14。

表14溶出结果

采用所建立的溶出方法评价不同规格的氟雷拉纳咀嚼片，结果显示自制制剂2与参比制剂1的相似因子为78.9，自制制剂6与参比制剂1的相似因子为52.9，自制制剂7与参比制剂1的相似因子为59.5，自制制剂5与参比制剂2的相似因子为70.1，自制制剂2、自制制剂5、自制制剂6、自制制剂7与参比制剂的相似因子均大于50，说明自制制剂2、自制制剂5、自制制剂6、自制制剂7与参比制剂的溶出曲线均相似，自制制剂6的溶出偏快，自制制剂7的溶出偏慢，自制制剂2与自制制剂5与参比制剂的溶出相似性最好，结果表明所建立的溶出方法具有很好的区分性。

综上所述，本发明所建立的体外溶出方法，对指导含氟雷拉纳的药物组合物的研发、评价药物制剂批内批间质量的一致性、评价药物制剂处方工艺变更前后质量和疗效的一致性有重要意义。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含有氟雷拉纳的药物组合物的溶出方法，其特征在于，包括以下步骤：

在溶出介质温度为37℃±0.5℃时，加入含有氟雷拉纳的药物组合物，以转速80转/分钟-150转/分钟开始搅拌并计时，于1小时-24小时取样；

所述溶出介质包括0.1-0.5mol/L强碱和2％w/v-4％w/v SDS，所述强碱包括NaOH、KOH和LiOH中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的溶出方法，其特征在于，所述溶出介质还包括有机溶剂，所述有机溶剂包括二氧六环、二甲亚砜或乙醇，优选为二氧六环或二甲亚砜，更优选为二甲亚砜。

3.根据权利要求2所述的溶出方法，其特征在于，有机溶剂占溶出介质的体积含量为5％-20％。

4.根据权利要求1-3任一项所述的溶出方法，其特征在于，强碱的浓度为0.15-0.3mol/L，优选为0.2mol/L，强碱优选为NaOH。

5.根据权利要求1-3任一项所述的溶出方法，其特征在于，SDS的浓度为3％w/v。

6.根据权利要求1-3任一项所述的溶出方法，其特征在于，含有氟雷拉纳的药物组合物规格为112.5-250mg；

优选地，氟雷拉纳的晶型包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或晶型F。

7.根据权利要求1-3任一项所述的溶出方法，其特征在于，搅拌转速为80转/分钟-125转/分钟，优选为100转/分钟-125转/分钟。

8.根据权利要求1-3任一项所述的溶出方法，其特征在于，含有氟雷拉纳的药物组合物中含有猪肝粉、鸡肝粉、玉米淀粉、大豆蛋白粉和大豆油中的至少一种。

9.根据权利要求1-3任一项所述的溶出方法，其特征在于，取样时间为1小时-8小时。

10.权利要求1-9任一项所述的溶出方法在如下任一种中的应用：

(1)含有氟雷拉纳的药物组合物在生产中批间或批内的质量一致性检测；

(2)不同处方组成、不同制剂工艺以及原辅料的差异对体外溶出的影响检测；

(3)含有氟雷拉纳的药物组合物处方工艺变更前后质量和疗效的一致性检测；

(4)含有氟雷拉纳的药物组合物的研发。