CN102755301A - 格列美脲片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及格列美脲片及其制备方法。该格列美脲片包含格列美脲1重量份、甘露醇5～50重量份、微晶纤维素40～120重量份、低取代羟丙基纤维素1～20重量份和硬脂酸镁0.2～10重量份，制备方法如下：将格列美脲与甘露醇一起共粉碎研磨混合，过至少120目筛；将微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素各自过至少60目筛，将硬脂酸镁过至少120目筛；将过筛后的格列美脲与甘露醇混合粉末和过筛后的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素均匀混合，在干式造粒机中制粒；制成的颗粒与过筛后的硬脂酸镁采用压片机压片，得到格列美脲片。该格列美脲片在pH7.8磷酸盐缓冲液中15分钟的溶出度大于85%，在加速稳定性试验40℃、RH75%放置6个月，在pH7.8磷酸盐缓冲液中的溶出度仍保持85%以上。

Description

格列美脲片及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种格列美脲片及其制备方法。

背景技术

格列美脲（1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲），其结构式如下，为第二代磺酰脲类降糖药，由德国Hoechst公司研制开发。1995年上市，商品名Amaryl，已先后在瑞典、美国、德国等50多个国家销售。

格列美脲

格列美脲可单独用于控制饮食、锻炼无效的2型糖尿病患者，也可与其它降糖药或胰岛素伍用，其低血糖发生率低，不良反应轻微，较好地解决了长效降糖药易致低血糖的问题。格列美脲是一种安全、有效的新型口服抗糖尿病药物。

临床研究表明格列美脲能显著降低通过控制饮食和运动治疗不能满意控制血糖的2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖和HbA_1c。研究还表明格列美脲的益处可以维持一个很长的治疗期，这种治疗同更高剂量、更频繁多次给予格列本脲或格列齐特治疗同样有效。格列美脲与二甲双胍联用比它们各自单用更为有效。格列美脲与胰岛素联用可节省胰岛素用量，且血糖控制更趋稳定。

对于2型糖尿病病人，与安慰剂比较，格列美脲对胰岛素的作用类似于空腹状态下进食后的机体生理反应。可能正由于此，相对于其它磺脲类降糖药，格列美脲的低血糖事件发生率更少。

格列美脲为难溶性药物，据《日本医療用医藥品品質情報集》报道其在水、pH 1.2盐酸、pH 4.0乙酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液和pH 7.8磷酸盐缓冲液中的溶解度（37℃）分别为2.7×l0^-4、7.0×10^-6、9.4×10^-6、1.0×10^-3和7.1×10^-3mg/ml，是一种疏水性及难溶性物质。因此，格列美脲的体内吸收速度和吸收程度受药物溶出速率的限制，药物体外溶出速度太慢将导致药物在体内的吸收不完全，从而影响药物疗效。国外原研药物设计药物15分钟溶出达到85%，从而使药物发挥预期的最佳临床疗效。在格列美脲片剂的制备和贮存中，重要的是通过合理的处方组成和制备工艺提供15分钟药物快速释放完全和在高温高湿条件下(40℃、RH75%)溶出度稳定的片剂。因此，通过处方的合理设计及特殊制剂技术的巧妙运用，来获得良好的溶出速度和高温高湿条件下良好的稳定性是格列美脲片制备成功的关键。

在药物溶出度测定方法上，重要的是溶出度测定方法的选择，格列美脲溶解度呈pH依赖性，pH越高，溶解度越大。目前国内上市的格列美脲片普遍执行国家药品标准WS1-（X-045）-2004Z，该标准中溶出度的检查采用0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液为溶出介质，该溶出介质pH为9.0，这是一种相对宽松的溶出条件，药物在该溶出介质中溶解度大。但是该介质无法模拟人体胃肠道环境，这种条件下的药物溶出速率即使3分钟达到95%也无法反映药物的体内释放。美国药典采用pH7.8磷酸盐缓冲液为溶出度介质，该介质能模拟人体胃肠道环境，当溶出介质采用pH7.8磷酸盐缓冲液时，在这种相对严格的较低pH值条件下测定溶出度，国产上市格列美脲片普遍溶出率较低。因此，在选择溶出介质为pH7.8磷酸盐缓冲液的情况下，通过比较溶出率，可以客观地区分出格列美脲制剂质量的优劣。

很多专利文献涉及格列美脲制剂的制备，例如，中国专利申请CN101342146中，公开了一种格列美脲片的制备方法，该方法是将格列美脲原料与微粉硅胶采用微粉化方法共研磨，通过选用微粉化技术，提高片剂溶出度，溶出度测定采用0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液为溶出介质，为90%以上。但是，如上述所述，这种溶出条件无法模拟人体胃肠道环境，因而无法反应药物的体内释放。

本发明人致力于格列美脲片的研制，经过大量的实验，在辅料的筛选、原料药和辅料粒度控制以及制备工艺的优选，进行深入的优化选择，从而制备得到的格列美脲片在pH7.8磷酸盐缓冲液中可快速溶出活性成份格列美脲，并且储存稳定性好。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种品质好的格列美脲片，该格列美脲片在pH7.8磷酸盐缓冲液中15分钟溶出度大于85%，在加速稳定性试验(40℃、RH75%)放置6个月，在pH7.8磷酸盐缓冲液中的溶出度仍保持85%以上。

本发明的另一目的在于提供上述品质好的格列美脲片的制备方法。

本发明通过将格列美脲与甘露醇共研磨粉碎至平均粒度为10～90μm，且通过至少120目筛，再与药学上可接受的适宜粒度的特定辅料混合，采用干法制粒，而后制片，这样得到的格列美脲片在pH7.8磷酸盐缓冲液中可快速溶出活性成份格列美脲。

根据本发明的一方面，本发明的格列美脲片包含：

格列美脲1重量份，所述格列美脲的纯度为99.0wt%以上，平均粒度为10～90μm，且通过至少120目筛；

甘露醇5～50重量份，所述甘露醇的纯度为98.0wt%以上，平均粒度为10～90μm，且通过至少120目筛；

微晶纤维素40～120重量份，所述微晶纤维素的平均粒径为约50μm，含水量≤5.0wt%；

低取代羟丙基纤维素1～20重量份，所述低取代羟丙基纤维素的平均粒径为25～50μm，其中的羟丙基（-OCH₂CHOHCH₃）含量为8wt%～11wt%；和

硬脂酸镁0.2～10重量份，所述硬脂酸镁通过至少120目筛。

根据本发明的另一方面，提供上述格列美脲片的制备方法，该方法包括：

步骤(1):将1重量份的格列美脲与5～50重量份的甘露醇一起加入到粉碎研磨机中，在20～60转/分钟（例如优选45转/分钟）的条件下共研磨粉碎混合1～8小时，使得格列美脲和甘露醇粉末的平均粒度为10～90μm，研磨后使格列美脲和甘露醇的混合粉末过至少120目筛，得到过筛后的格列美脲和甘露醇的混合粉末，其中所述格列美脲纯度为99.0wt%以上，所述甘露醇的纯度为98.0wt%以上；

步骤(2):将40～120重量份的微晶纤维素、1～20重量份的低取代羟丙基纤维素各自过至少60目筛，将0.2～10重量份的硬脂酸镁过至少120目筛，备用，其中，所述微晶纤维素的平均粒径为约50μm，含水量≤5.0wt%；所述低取代羟丙基纤维素的平均粒径为25～50μm，其中的羟丙基（-OCH₂CHOHCH₃）含量为8wt%～11wt%；

步骤(3):将步骤(1)过筛后的格列美脲与甘露醇混合粉末和步骤(2)过筛后的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素在不对称混合机中，例如15转/分钟下，混合30～60分钟，使它们均匀混合；

步骤(4):将上述步骤(3)混合后的粉末加入到干式造粒机中，在搅拌器转速10～30转/分钟、辊轴转速8～16转/分钟和压力0.6～4MPa下，使混合粉末经过两辊轴之间时被压制成薄饼状，再通过16目～24目（例如优选18目）筛整粒，制成颗粒；

步骤(5):将步骤(4)制成的颗粒与步骤(2)过筛后的0.2～10重量份的硬脂酸镁加入到不对称混合机中进行混合，使硬脂酸镁均匀地粘附于颗粒上；检测颗粒中格列美脲的含量，确定片重；然后采用旋转型压片机，在压力10~40KN和转速10~30转/分钟下压片，得到格列美脲片。

下面，具体地描述本发明的技术方案。

在本发明中，所采用的原料药格列美脲，可以从市面上购得，而市购的格列美脲粒度通常为150～250μm，直接采用这样的格列美脲制成片剂，片剂溶出率低。

本发明通过1重量份的格列美脲与5～50重量份甘露醇一起研磨，格列美脲和甘露醇被均匀地微细化和混合，同时微细化的格列美脲被均匀地被分散和附着在微细化的甘露醇中；格列美脲粒径减小，其比表面积增大，同时甘露醇为易溶于水的物质，当片剂被润湿崩解时，微细化的甘露醇迅速溶解，促进了毛细管作用，促进了微细化的格列美脲润湿和溶出，从而使格列美脲溶出速率增加，提高其生物利用度，格列美脲片质量更加均一，减少用药后的疗效差异性。

此外，甘露醇具有与金属离子螯合的作用，能降低格列美脲受金属离子作用发生降解。当甘露醇的用量少时，例如相对于1重量份的格列美脲为1重量份时，毛细管作用不显著，溶出率提高不显著。因此，采用5～50重量份的甘露醇，优选6～20重量份的甘露醇。

格列美脲与甘露醇一起共研磨至平均粒度为10～90μm，且通过至少120目筛；优选平均粒度为20～75μm，且通过至少180目筛。通过孔径越小的筛，例如200目、220目，甚至300目，格列美脲与甘露醇更加微细化，但是导致的生产时间的过分延长。

所述微晶纤维素用作稀释剂，平均粒径为约50μm，不能通过60目筛的粉末≤1%，不能通过200目筛的粉末≤30%，含水量≤5.0%，堆积密度为0.26～0.31g/cm³，例如，Avicel PH-101（FMC生物聚合物公司）；所述微晶纤维素的含量为40～120重量份，优选为50～100重量份。

所述低取代羟丙基纤维素用作崩解剂，其平均粒径为25～50μm，羟丙基（-OCH₂CHOHCH₃）含量为8%~11%的商品，例如LH-11、LH-21、LH-31、LH-22或LH-32型低取代羟丙基纤维素（Shin-Etsu化学工业株式会社）；所述低取代羟丙基纤维素的含量为1～20重量份，优选为2～12重量份。该种低取代羟丙基纤维素，具有很大的比表面积和空隙率，有较大的吸湿速度和吸水量，具有强烈的膨胀作用而崩解性能优良。本发明的片剂采用羟丙基含量为8%~11%的取代羟丙基纤维素，同时使用平均粒径为约50μm的微晶纤维素，使崩解性能达到最佳。

所述硬脂酸镁用作润滑剂，其含量为0.2～10重量份，优选为0.6～5重量份，所述硬脂酸镁通过至少120目筛，以起到良好的润滑作用，且优选通过至少140目筛。

本发明的格列美脲片，通过格列美脲与易溶于水的甘露醇共研磨，粒度微细化后，与平均粒径为约50μm、堆积密度为0.26～0.31g/cm³的微晶纤维素和平均粒径为25～50μm、羟丙基含量为8%~11%的低取代羟丙基纤维素干法制粒，再与硬脂酸镁润滑剂混合，压成片剂。本发明不采用湿法制粒，避免了颗粒硬度不易控制，批间溶出度差异大的缺陷，以及避免在湿粒干燥过程中原料药格列美脲可能分解。本发明的片剂为白色片，外观光洁，硬度5～7Kp，脆碎度小于0.5%，且崩解性能优良，格列美脲在pH7.8磷酸盐缓冲液中15分钟的溶出度大于85%，在加速稳定性试验(40℃、RH75%)放置6个月，在pH7.8磷酸盐缓冲液中的溶出度仍达到85%，品质非常优良。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但是本发明并不受这些实施例的限制。

实施例1：

其中，格列美脲购自重庆康刻尔制药有限公司，平均粒度约180μm，纯度为99.0wt%以上；甘露醇购自罗盖特（中国）精细化工有限公司公司，平均粒度约160μm，纯度为98.0wt%以上。

按以下步骤制备：

步骤(1):将格列美脲与甘露醇一起加入到粉碎研磨机中，在45转/分钟的条件下共粉碎研磨混合3小时，使得格列美脲和甘露醇粉末的平均粒度为约50μm，研磨后使格列美脲和甘露醇的混合粉末过120目筛，得到过筛后的格列美脲和甘露醇的混合粉末；

步骤(2):将微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素各自过60目筛，将硬脂酸镁过120目筛，备用；

步骤(3):将步骤(1)过筛后的格列美脲与甘露醇混合粉末和步骤(2)过筛后的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素在VBK-700型不对称混合机中，在15转/分钟下混合60分钟，使它们均匀混合；

步骤(4):将上述步骤(3)混合后的粉末加入到GK-70干式造粒机中，在搅拌器转速15转/分钟、辊轴转速12转/分钟和压力1.2～1.6MPa下，使混合粉末经过两辊轴之间时被压制成薄饼状，再通过18目筛整粒，制成颗粒；

步骤(5):将步骤(4)制成的颗粒与步骤(2)过筛后的硬脂酸镁加入到VBK-700型不对称混合机中进行混合，在15转/分钟下混合15分钟，使硬脂酸镁均匀地粘附于颗粒上；检测颗粒中格列美脲的含量，确定片重；然后采用ZP-35旋转型压片机，在压力20~25KN和转速18~25转/分钟下压片，得到格列美脲片。

实施例2：

按以下步骤制备：

步骤(1):将格列美脲与甘露醇一起加入到粉碎研磨机中，在45转/分钟的条件下共研磨混合4小时，使得格列美脲和甘露醇粉末的平均粒度为约50μm，研磨后使格列美脲和甘露醇的混合粉末过140目筛，得到过筛后的格列美脲和甘露醇的混合粉末；

之后，其余步骤同实施例1，制得格列美脲片。

实施例3：

按以下步骤制备：

步骤(1):将格列美脲与甘露醇一起加入到粉碎研磨机中，在45转/分钟的条件下共研磨混合5小时，使得格列美脲和甘露醇粉末的平均粒度为约50μm，研磨后使格列美脲和甘露醇的混合粉末过160目筛，得到过筛后的格列美脲和甘露醇的混合粉末；

之后，其余步骤同实施例1，制得格列美脲片。

对比例1

按以下步骤制备：

步骤(1):将格列美脲原料与微粉硅胶采取微粉化方法共粉碎，过100目筛，，得微粉化的格列美脲与微粉硅胶混合粉末。

步骤(2):将步骤(1)制备的混合粉末、甘露醇、磷酸氢钙、预胶化淀粉和淀粉填充剂、聚维酮粘合剂、羧甲淀粉钠崩解剂与体积浓度为35%的乙醇溶液在常温下混合15分钟，过20目筛制粒，颗粒于60℃干燥后20目筛整粒。

步骤(3):将硬脂酸镁加入步骤(2)制得的颗粒中，在VBK-700型不对称混合机中混合5分钟；检测颗粒中格列美脲的含量，确定片重，压片，得到格列美脲片。

对比例2

按照实施例1的组成，将购买得到的格列美脲原料过60目筛，甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，之后，同实施例1的步骤(3)、(4)、(5)，制得格列美脲片。

对比例3

按照实施例1的组成，首先按照实施例1的步骤(1)和(2)操作，然后将过筛后的格列美脲与甘露醇混合粉末和步骤(2)过筛后的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素于湿法制粒机中混合5分钟，加入纯化水，开动搅拌桨5分钟，并切割制粒3分钟，制得颗粒于烘箱中50-60℃烘干后用20目筛整粒，整得颗粒与硬脂酸镁于不对称混合机混合5分钟，检测混合颗粒含量，确定片重，压片，得格列美脲片。

试验性实施例

溶出度和溶出度稳定性试验

实验考察指标和检测条件：考察格列美脲片剂15分钟溶出度，以及在高温高湿（40℃、相对湿度75%）条件下存放6个月的溶出度稳定性情况，即分别于第1、2、3、6个月末取样检测。

（1）实验仪器和型号：RC-806药物试验溶出仪器（天津大学精密仪器厂）；Waters E2695高效液相色谱仪；

（2）溶出条件：按中国药典2010版二部收载的溶出度试验第二法（桨板法），桨转速每分钟75转，以pH7.8的磷酸盐缓冲液500ml（1mg规格）或900ml（2mg规格）为溶出介质进行溶剂试验。

（3）色谱条件：C18色谱柱，4.6×250mm，5μm。0.1%的磷酸氢二钠溶液-乙腈（50∶50）为流动相；检测波长为228nm。

样品编号说明：

样品（1）：实施例1制备的片剂；

样品（2）：实施例2制备的片剂；

样品（3）：实施例3制备的片剂；

样品（4）：对比例1制备的片剂；

样品（5）：对比例2制备的片剂；

样品（6）：对比例3制备的片剂。

实验结果如下：

实验结果：

实验结果显示：本发明的格列美脲片，即实施例1、2和3的片剂溶出完全，溶出率明显高于实验样品（4）、样品（5）和样品（6）（即非本发明制备方法制备的片剂）的溶出率。并且，本发明的格列美脲片在加速6个月的稳定性考察期内的溶出度没有明显变化，而样品（6）0点溶出度差异大，在高温高湿加速稳定性条件下，溶出度急剧下降。

Claims (9)

1.一种格列美脲片，包含：

格列美脲1重量份，所述格列美脲的纯度为99.0wt%以上，平均粒度为10～90μm，且通过至少120目筛；

甘露醇5～50重量份，所述甘露醇的纯度为98.0wt%以上，平均粒度为10～90μm，且通过至少120目筛；

微晶纤维素40～120重量份，所述微晶纤维素的平均粒径为约50μm，含水量≤5.0wt%；

低取代羟丙基纤维素1～20重量份，所述低取代羟丙基纤维素的平均粒径为25～50μm，其中的羟丙基（-OCH₂CHOHCH₃）含量为8wt%～11wt%；

硬脂酸镁0.2～10重量份，所述硬脂酸镁通过至少120目筛。

2.根据权利要求1所述的格列美脲片，其特征是，所述格列美脲片包含：

格列美脲1重量份；

甘露醇6～20重量份；

微晶纤维素50～100重量份；

低取代羟丙基纤维素2～12重量份；和

硬脂酸镁0.6～5重量份。

3.根据权利要求1或2所述的格列美脲片，其特征是，所述格列美脲和所述甘露醇的平均粒度为20～75μm，且通过至少180目筛。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的格列美脲片，其特征是，所述微晶纤维素平均粒径为约50μm，不能通过60目筛的粉末≤1%，不能通过200目筛的粉末≤30%，含水量≤5.0%，堆积密度为0.26～0.31g/cm³。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的格列美脲片，其特征是，所述硬脂酸镁通过至少140目筛。

6.一种格列美脲片的制备方法，该方法包括：

步骤(1):将1重量份的格列美脲与5～50重量份的甘露醇一起加入到粉碎研磨机中，在20～60转/分钟的条件下共粉碎研磨混合1～8小时，使得格列美脲和甘露醇粉末的平均粒度为10～90μm，粉碎研磨后使格列美脲和甘露醇的混合粉末过至少120目筛，得到过筛后的格列美脲和甘露醇的混合粉末，其中所述格列美脲纯度为99.0wt%以上，所述甘露醇的纯度为98.0wt%以上；

步骤(2):将40～120重量份的微晶纤维素、1～20重量份的低取代羟丙基纤维素各自过至少60目筛，将0.2～10重量份的硬脂酸镁过至少120目筛，备用，其中，所述微晶纤维素的平均粒径为约50μm，含水量≤5.0wt%；所述低取代羟丙基纤维素的平均粒径为25～50μm，其中的羟丙基（-OCH₂CHOHCH₃）含量为8wt%～11wt%；

步骤(3):将步骤(1)过筛后的格列美脲与甘露醇混合粉末和步骤(2)过筛后的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素在不对称混合机中，使它们均匀混合；

步骤(4):将上述步骤(3)混合后的粉末加入到干式造粒机中，在搅拌器转速10～30转/分钟、辊轴转速8～16转/分钟和压力0.6～4MPa下，使混合粉末经过两辊轴之间时被压制成薄饼状，再通过16目～24目筛整粒，制成颗粒；

步骤(5):将步骤(4)制成的颗粒与步骤(2)过筛后的0.2～10重量份的硬脂酸镁加入到不对称混合机中进行混合，使硬脂酸镁均匀地粘附于颗粒上；检测颗粒中格列美脲的含量，确定片重；然后采用旋转型压片机，在压力10~40KN和转速10~30转/分钟下压片，得到格列美脲片。

7.根据权利要求6所述的格列美脲片的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)中，所述甘露醇的用量为6～20重量份；所述格列美脲和所述甘露醇的平均粒度为20～75μm，且通过至少180目筛。

8.根据权利要求6或7所述的格列美脲片的制备方法，其特征是，在所述步骤(2)中，所述微晶纤维素的用量为50～100重量份；所述低取代羟丙基纤维素的用量为2～12重量份；所述硬脂酸镁的用量为0.6～5重量份，且过至少140目筛。

9.根据权利要求8所述的格列美脲片的制备方法，其特征是，所述微晶纤维素平均粒径为约50μm，不能通过60目筛的粉末≤1%，不能通过200目筛的粉末≤30%，含水量≤5.0%，堆积密度为0.26～0.31g/cm³。