CN109966262A

CN109966262A - 来那度胺药物组合物

Info

Publication number: CN109966262A
Application number: CN201711453091.4A
Authority: CN
Inventors: 拥青她姆; 韩秀娟; 王胶营; 陈中亚; 周炳城
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2017-12-28
Filing date: 2017-12-28
Publication date: 2019-07-05

Abstract

本发明涉及一种来那度胺药物组合物，其包含活性物质来那度胺、颗粒乳糖、微晶纤维素、崩解剂、润滑剂，该药物组合物含量均匀性好、不分层、溶出迅速且均一、工艺简便，节能环保，适合工业化生产。

Description

来那度胺药物组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体而言，涉及来那度胺的药物组合物及其制备方法。

背景技术

来那度胺，化学名称为3-(4-氨基-1-氧代-1,3-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，是一种沙利度胺类似物，具有抗肿瘤、免疫调节和抗血管生产等多重作用。来那度胺由美国Celgene Corp公司开发，于2005年12月获得FDA批准，2006年01月首次在美国批准上市，商品名为Revlimid，临床上主要用于治疗多发性骨髓瘤及骨髓增生异常综合征等，是新一代免疫调节剂的代表药物。

由于来那度胺在处方中占比低，且原料粒径较小，具有流动性非常差、易黏附在器壁表面的性质，在混合过程中较易出现原料药不能充分分散的状况，导致物料混合均匀度不合格；在灌装过程中较易出现物料分层现象，故存在制剂含量均匀度及溶出均一性问题，进而影响药物的生物利用度和临床疗效，严重的可能会引发无效或者中毒、副作用等用药安全事故的发生。因此对辅料种类和用量选择以及工艺选择较为苛刻。

目前，来那度胺组合物的制备方法有很多，均提供了部分解决上述原料性质导致制备过程出现含量异常的问题，例如专利号CN103705485B提供了来那度胺药物组合物，将来那度胺、载体和增溶剂研磨得到固体分散体，然后与粘合剂，部分的助流剂、崩解剂以及润滑剂混合后进行干法制粒，过筛后的颗粒与剩余助流剂、崩解剂以及润滑剂进行总混，然后压片或者填充胶囊。专利号US7119106提供了来那度胺或其酸加成盐的药物组合物，以明胶溶液将甘露醇和乳糖混合物湿法制粒，然后与来那度胺及其他辅料压制成咀嚼片；或以淀粉糊作为粘合剂湿法制粒，然后压片；或把活性成分、微晶纤维素、月桂醇硫酸钠、硬脂酸镁干混后填充成明胶干填胶囊。专利号CN105534981A提供了一种来那度胺片剂的制备方法，将来那度胺与乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合，加入含魔芋葡甘聚糖和β-环糊精的水和乙醇溶液制粒，干燥，过筛，再加入硬脂马酸钠和粉状纤维素混合后，进行压片和包衣。

以上方法操作步骤多，制粒及干燥耗时较长、耗能较高，需要的设备较多、生产成本相对较高；在制粒过程中粘合剂的黏度和用量均会影响原料的分散均匀性，且在干燥过程中因温度的升高易出现活性成分晶型变化，影响药物的安全性、稳定性和有效性。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的主要目的在于提供一种含量均匀度好、不分层、溶出迅速且均一的来那度胺药物组合物。

本发明的另一目的在于提供所述来那度胺药物组合物的制备方法。

本发明的技术方案是通过以下技术实现的：

一种来那度胺药物组合物，包含活性物质来那度胺、颗粒乳糖、微晶纤维素、崩解剂、润滑剂。

所述颗粒乳糖，其粒径范围为D(0.9)≤500μm，D(0.5)≤250μm，优选D(0.9)≤400μm，D(0.5)≤200μm，更优选D(0.9)≤400μm，D(0.5)≤180μm。

所述颗粒乳糖，其堆积密度(ρ_p)为0.5g/ml＜ρ_p＜0.8g/ml，优选0.6g/ml＜ρ_p＜0.7g/ml；和/或Hausner因子(HF)为1.2＜HF＜1.3，二者均根据美国药典USP39<616>测量。

所述微晶纤维素，其粒径范围为：D(0.9)≤400μm，D(0.5)≤150μm，优选D(0.9)≤300μm，D(0.5)≤150μm。

所述微晶纤维素，其堆积密度(ρ_p)为0.28g/ml＜ρ_p＜0.46g/ml，优选0.28g/ml＜ρ_p＜0.43g/ml。

本发明所述来那度胺药物组合物，其活性成分来那度胺的质量百分比为2％～7％。

本发明所述来那度胺药物组合物，其颗粒乳糖质量百分比为50％～80％，优选65％～75％，更优选70％～75％。

本发明所述来那度胺药物组合物，其崩解剂的质量百分比为1.0％～5.0％，优选3％～4％。

本发明所述来那度胺药物组合物，其润滑剂的质量百分比为0.25％～3.0％，优选1.0％～1.5％。

本发明所述来那度胺药物组合物，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸和硬脂酸钙中的一种或几种的混合物，优选硬脂酸镁或滑石粉。

本发明所述来那度胺药物组合物，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维钙、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉和预胶凝淀粉中的一种或几种的混合物，优选交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠。

本发明所述来那度胺药物组合物，其药物组合物的堆积密度(ρ_p)在0.5g/ml＜ρ_p＜0.7g/ml的范围内和/或Hausner因子(HF)在1.1＜HF＜1.4的范围内，二者均根据美国药典USP39<616>测量。

在本发明一优选的具体实施方式中，所述来那度胺药物组合物，按质量百分比计，包括来那度胺2％～7％、颗粒乳糖65％～75％、微晶纤维素15％～30％、交联羧甲基纤维素钠1.0％～5.0％和硬脂酸镁0.25％～3.0％。

在本发明另一优选的具体实施方式中，所述来那度胺药物组合物，按质量百分比计，包括来那度胺6.0％、颗粒乳糖70％、微晶纤维素20％、交联羧甲基纤维素钠3.0％和硬脂酸镁1.0％。

在本发明另一优选的具体实施方式中，所述来那度胺药物组合物，按质量百分比计，包括来那度胺2.5％、颗粒乳糖73.5％、微晶纤维素20％、交联羧甲基纤维素钠3.0％和硬脂酸镁1.0％。

在本发明另一优选的具体实施方式中，所述来那度胺药物组合物，按质量百分比计，包括来那度胺7.0％、颗粒乳糖67％、微晶纤维素22％、交联羧甲基纤维素钠3.0％和硬脂酸镁1.0％。

在本发明的一个具体实施方式中，将所述药物组合物配制成适合施用给有此需要的患者的口服剂型。所述口服剂型可以任何药学上可接受的固体剂型的形式提供，优选所述固体剂型包括例如固体制品诸如片剂、丸剂、颗粒、胶囊剂、粉末和其它；更优选地，所述固体剂型是口服片剂或胶囊制剂；最优选地，所述固体剂型是胶囊制剂。

不同规格的乳糖，由于其流动性及吸附能力的差异，会对胶囊灌装过程产生影响。本发明所述来那度胺药物组合物制成胶囊制剂，其含量均匀性优异，优选A+2.2S＜5.0，更优选A+2.2S＜2.5。

本发明还提供了一种上述来那度胺药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1)将来那度胺、微晶纤维素以及崩解剂过筛处理；

步骤2)将处方量微晶纤维素加入料斗混合机中混匀；

步骤3)将处方量崩解剂、来那度胺以及颗粒乳糖加入到料斗混合机中混匀；

步骤4)将处方量润滑剂加入到料斗混合机中混匀，得到混合物。

进一步地，可将步骤4)所得的混合物通过模板定量充填装置填充至明胶胶囊得到来那度胺胶囊剂。

其中采用模板定量充填装置进行填充时，设置其计量盘厚度为16～20mm；灌装速度为4000-34500粒/小时，优选10000-20000粒/小时。

本发明的有益效果是：

(1)本发明通过控制颗粒乳糖的用量、粒径及堆积密度，解决了药物组合物分层的现象，获得了流动性好、混合均匀度好的来那度胺药物组合物，其不同部位颗粒含量之间RSD＜3.0％，甚至RSD＜1.0％；药物组合物含量均匀度好，A+2.2S≤5.0。

(2)本发明来那度胺药物组合物通过模板定量装置填充明胶胶囊制成的胶囊剂，其溶出迅速且均一(10min溶出度均＞80％，30min几乎完全溶出且RSD＜5.0％)，本发明制剂工艺操作简单，节约生产时间，且产品质量可控，适合工业化生产。

具体实施方式

以下将结合实施例对本发明的技术方案进行详细描述。以下实施例仅是对本发明进行说明，不应视为对本发明保护范围的限制。

实施例1

制备方法：

(1)原辅料预处理：来那度胺、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过60目筛处理。

(2)将处方量微晶纤维素加入到实验室料斗混合机中，设定转速15rpm，进行混合；

(3)将处方量交联羧甲基纤维素钠、来那度胺和颗粒乳糖加入到实验室料斗混合机中，设定转速15rpm，进行混合；

(4)将处方量硬脂酸镁加入到实验室料斗混合机中，设定转速15rpm，进行混合；

(5)调整装量，采用模板定量装置，计量盘厚度控制为16～20mm，灌装速度控制为4000-34500粒/小时，按常规方法进行胶囊灌装。

实施例2～7

实施例2～7处方中来那度胺、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁的用量同实施例1，乳糖规格及用量、定量充填装置种类不同于实施例1，具体对比参数如下：

实施例8

乳糖规格及制备工艺参照实施例1。

实施例9

乳糖规格及制备工艺参照实施例1。

实施例10

乳糖规格及制备工艺参照实施例1。

实施例11

乳糖规格及制备工艺参照实施例1。

实施例12

乳糖规格及制备工艺参照实施例1。

实验例13混合均匀度和含量均匀度的考察

本实验比较了本发明实施例1～12颗粒的混合均匀度和自制胶囊的含量均匀度。根据《中国药典2015版》二部附录部分含量均匀度检查法对来那度胺进行了考察，结果如下：

实验例14：溶出度的测定

本实验比较了本发明实施例1～12自制胶囊剂的溶出度。根据《中国药典2015版》附录部分溶出度测定法对来那度胺的溶出度进行了考察，结果如下：

Claims

1.一种来那度胺药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含：来那度胺、颗粒乳糖、微晶纤维素、崩解剂和润滑剂。

2.根据权利要求1所述的来那度胺药物组合物，其特征在于所述颗粒乳糖的粒径范围为D(0.9)≤500μm，D(0.5)≤250μm，优选D(0.9)≤400μm，D(0.5)≤200μm，更优选D(0.9)≤400μm，D(0.5)≤180μm。

3.根据权利要求1所述的来那度胺药物组合物，其特征在于所述颗粒乳糖的堆积密度ρ_p为0.5g/ml＜ρ_p＜0.8g/ml，优选0.6g/ml＜ρ_p＜0.7g/ml。

4.根据权利要求1所述的来那度胺药物组合物，其特征在于所述来那度胺的质量百分比为1％-10％，优选2％～7％；颗粒乳糖的质量百分比为50％～80％，优选65％～75％，更优选70％～75％；微晶纤维素的质量百分比为15％～30％，优选20％～25％，崩解剂的质量百分比为1.0％～5.0％，优选3.0％～4.0％；润滑剂的质量百分比为0.25％～3.0％，优选1.0％～1.5％。

5.根据权利要求1所述的来那度胺药物组合物，其特征在于：所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维钙、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉和预胶凝淀粉中的一种或几种的混合物，优选交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠。

6.根据权利要求1所述的来那度胺药物组合物，其特征在于所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸和硬脂酸钙中的一种或几种的混合物，优选硬脂酸镁或滑石粉。

7.制备权利要求1～6任意一项所述的来那度胺药物组合物的来那度胺药物组合物制备方法，包括如下步骤：

1)将来那度胺、微晶纤维素以及崩解剂过筛处理；

2)将处方量微晶纤维素加入料斗混合机中混匀；

3)将处方量崩解剂、来那度胺以及颗粒乳糖加入到料斗混合机中混匀；

4)将处方量润滑剂加入到料斗混合机中混匀，得到混合物。

8.根据权利要求7所述的来那度胺药物组合物制备方法，其特征在于还包括将步骤4)所得混合物通过模板定量充填装置填充至明胶胶囊得到来那度胺胶囊剂。

9.根据权利要求7所述的来那度胺药物组合物制备方法，其特征在于模板定量充填装置，其计量盘厚度设置为16～20mm；灌装速度设置为4000-34500粒/小时，优选10000-20000粒/小时。

10.根据权利要求1-6任意一项所述的来那度胺药物组合物在制备骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、白血病或套细胞淋巴瘤药物中的应用。