CN103520131B - 盐酸帕罗西汀半水合物胶囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸帕罗西汀胶囊的制备方法，将特定粒径的盐酸帕罗西汀与辅料混合后，直接灌装胶囊。通过本发明方法制备的盐酸帕罗西汀胶囊质量稳定可控，含量均匀度符合要求。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种盐酸帕罗西汀半水合物固体制剂的制备方法。
背景技术
帕罗西汀(Paroxetine)系苯基哌啶衍生物，是一种选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取阻滞药(SSRIs)，属于西酞普兰、氟西汀、舍曲林、氯米帕明一类的抗抑郁药物，临床广泛用于治疗抑郁症。
帕罗西汀首先由诺和诺德公司以Seroxat为商品名在瑞典(1991)、芬兰(1992)、丹麦(1993)、冰岛和挪威注册，之后将世界范围内的销售权让给葛兰素史克(GlaxoSmithKline)。葛兰素史克公司于1993年将其推向市场，2002年4月美国批准帕罗西汀控释制剂(Paxil CR)用于治疗大抑郁障碍和有或无并发广场恐怖症的惊恐障碍。2003年，FDA又批准帕罗西汀治疗社交焦虑障碍，以及持续治疗经前焦虑障碍。2004年，FDA批准了本品的第5个适应证：经前焦虑障碍的间歇疗法。Skyepharma公司药物输送技术(GEOMATRIX)与葛兰素史克公司帕罗西汀的完美结合，进一步促进了本品的销售。临床研究证实，本品显著降了恶心的发生率，而这是多数SSRI(选择性5-羟色胺再摄取阻滞剂)类药物常见的不良反应。本品的治疗中断率也显著低于SSRI类抗抑郁药。
盐酸帕罗西汀半水合物结构式如下：
分子式：C19H20FNO3·HC1·1/2HCl。
分子量：374-84
目前，盐酸帕罗西汀上市剂型为普通片剂，缓释片，控释片，控释胶囊等，适应症均针对是抑郁症，普通片上市剂量为10，20，30，40mg等，控释片上市剂量为12.5，25，37.5mg等。
专利CN1127502C权利要求中保扩了帕罗西汀甲磺酸盐，规格为1-200mg的组合物。但是该专利全文只对10，20，30mg的片剂的制备方法进行了说明。
专利CN101505759A报道了帕罗西汀或其药学上可接受的盐用于治疗潮热症状，其使用剂量为1.0-9.5mg/天，但该专利未提及到规格为7.5mg的盐酸帕罗西汀胶囊的制备方法。
US94194457公开了一种帕罗西汀片的制备方法，其权利要求保护了采用了直接压片和干法造粒的方法生产片剂，说明书中则阐述了规格为10，20，30mg的盐酸帕罗西汀半水合物片的制备方法，并未提及到7.5mg的盐酸帕罗西汀胶囊的制备方法。
目前尚无文献报道规格为7.5mg(按照帕罗西汀计)的盐酸帕罗西汀半水合物胶囊的制备方法。且尚无盐酸帕罗西汀半水合物胶囊(规格为7.5mg)上市。
胶囊在制备工艺上虽然可借鉴片剂的生产工艺，比如用干法造粒或直接混合后灌装胶囊的工艺。但是片剂和胶囊在生产工艺，质量控制往往也会存在一些差异。
比如由于设备因素，胶囊在装量差异上比片剂更难控制。比如《中国药典》2010版附录IA对片剂的重量差异限度规定如下：片重0.30g以下，限度为±7.5％；片重0.30g及0.30g以上，限度为±5％。而附录IE对胶囊剂的重量差异限度规定如下：装量0.30g以下，限度为±10％；装量0.30g及0.30g以上，限度为±7.5％。通过对比，可以看到胶囊的装量差异标准要宽于片剂。装量差异的大小会影响到含量均匀度是否合格，通常而言，装量差异小，会有利于改善含量均匀度。
从经济角度考虑，直接混合后灌装胶囊更为方便，生产成本更低。因此优选直接混合灌装胶囊的工艺，但是该工艺很容易由于混合均匀度不合格而导致产品质量问题。综上可见，制备7.5mg(按照帕罗西汀计)的盐酸帕罗西汀半水合物胶囊并不能简单的按照已有技术而轻松实现。
发明内容
本发明提供了一种规格为7.5mg(按照帕罗西汀计)盐酸帕罗西汀半水合物胶囊的制备方法，该方法工艺过程简单，适合工业化生产，按照本方法制备的盐酸帕罗西汀半水合物胶囊质量合格。
发明人在研究中发现使用直接混合灌装胶囊的工艺稳定性好，不存在变色的 特点，而采用水造粒的工艺，往往会出现药粉变为粉红色的情况。
但是在采用直接混合灌装胶囊的工艺时，不同颗粒度的药物会导致含量均匀度存在明显的差异。根据人民卫生出版社出版的《药剂学》第四版中P149中关于混合的影响因素一段，其阐述“一般情况下，小粒径、大密度的颗粒易于在大颗粒的缝隙中往下流动而影响均匀混合，但是当粒径小于30μm时，粒子密度的大小将不会成为导致分离的因素；但粒径小于5μm的粉末和较大粒径颗粒混合时会附着在大颗粒表面而成为包衣状态，不会发生分离而且形成规则的均匀混合”。通过教科书的描述，本领域的技术人员很容易理解到，细的药物更容易与辅料混合均匀而制备成含量均匀度符合要求的制剂。
但是发明人在研究中发现，实际情况并非如此，当通过粉碎的方式得到较细粒径的盐酸帕罗西汀半水合物时，比如试验中曾经用D(0.9)为22.1μm的药物进行试验，发现制备的胶囊其含量均匀度并不符合要求。这是由于药物粒径较细的时，药物颗粒间会存在静电，并诱发药物结团，形成药物团块。这些团块在混合工艺中，很难被辅料分散开，导致药物难以均匀的分散在辅料中间而形成混合均匀的物料，从而影响胶囊的含量均匀度。
通过发明人的研究，发现了一种特定的粒径范围最有利于形成含量均匀合格的胶囊剂。根据本发明，盐酸帕罗西汀半水合物的粒径30μm＜D(0.9)＜150μm。优选的，盐酸帕罗西汀半水合物的粒径50μm＜D(0.9)＜100μm时，制备的胶囊质量合格。
其中，粒径均以体积粒径表示，可以采用激光颗粒度仪测定。D(0.9)的意思是“在累积百分率曲线上占总量90％时所对应的颗粒直径”。比如D(0.9)＜150μm就是指90％的药物的粒度小于150μm。
根据本发明的盐酸帕罗西汀半水合物胶囊，其中含有填充剂，崩解剂，润滑剂等。其中，药物相当于胶囊填充物重量4-8％.
其中填充剂为磷酸氢钙，其比例相当于胶囊填充物重量80-95％，磷酸氢钙指无水磷酸氢钙或磷酸氢钙二水合物。比如商品名为或ANHYDROUS的物质。
崩解剂选自羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮等，比例为0-5％，优选为0-3％。
润滑剂可选自硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，润滑剂的比例为0-2％，优选为0.5-1％
本发明提供了盐酸帕罗西汀半水合物胶囊的制备工艺，具体生产过程如下
A、将盐酸帕罗西汀半水合物与填充剂，崩解剂，润滑剂进行混合；
B、将混合物灌装胶囊。
本发明使用的盐酸帕罗西汀半水合物的晶型是同于US4721273中描述的晶型。其DSC图谱的出峰位置为143℃，其图谱见附图1。
附图说明
附图1：盐酸帕罗西汀半水合物的DSC图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。其中“％”是指“重量％”。
实施例1～6
工艺：
1、盐酸帕罗西汀半水合物与辅料混合10min，采用方锥总混桶，转速为12rpm；
2、混合后直接灌装胶囊。
为了比较不同颗粒度对含量均匀度的影响，分别采用不同颗粒度的药物按照上述处方工艺平行进行对比试验。并按照《中国药典》2010版，附录XE标准检测含量均匀度。
从实施例1-6看，实施例1、6的含量均匀度不符合要求。实施例2、5的含量均匀度符合要求但是明显比实施例3，4要差些。
溶出曲线检测，溶出方法为：篮法，50rpm，1000ml，pH1.2介质。
| 5min | 10 | 15 | 20 | 30 | 45 | |
| 实施例1 | 83 | 92 | 92 | 94 | 92 | 93 |
| 实施例2 | 79 | 97 | 101 | 100 | 102 | 102 |
| 实施例3 | 83 | 100 | 102 | 104 | 103 | 103 |
| 实施例4 | 81 | 98 | 101 | 101 | 100 | 102 |
| 实施例5 | 85 | 100 | 102 | 102 | 102 | 102 |
| 实施例6 | 86 | 100 | 100 | 100 | 101 | 101 |
实施例7-8
批量：2600g/批
工艺：
1、盐酸帕罗西汀半水合物与辅料混合10min，采用方锥总混桶，转速为12rpm；
2、混合后直接灌装胶囊。
溶出曲线检测，溶出方法为：篮法，50rpm，1000ml，pH1.2介质。
| 5min | 10 | 15 | 20 | 30 | 45 | |
| 实施例7 | 89 | 95 | 99 | 99 | 99 | 100 |
| 实施例8 | 75 | 95 | 100 | 100 | 100 | 100 |
含量均匀度检测
Claims (3)
1.一种含有活性成分盐酸帕罗西汀半水合物的胶囊的制备方法，其特征在于：
（1）活性成分盐酸帕罗西汀半水合物的粒度D（0.9）为30-150μm
（2）制备方法含有如下步骤：
a、将盐酸帕罗西汀半水合物和磷酸氢钙、润滑剂，崩解剂进行直接混合，得到混合物；
b、将混合物灌装成胶囊；
（3）按照帕罗西汀计，盐酸帕罗西汀半水合物胶囊的规格为7.5mg；
所述的盐酸帕罗西汀半水合物的胶囊的处方任选为：盐酸帕罗西汀半水合物8.55mg，磷酸氢钙116.25mg，羧甲基淀粉钠3.9mg，硬脂酸镁1.3mg；或盐酸帕罗西汀半水合物8.55mg，磷酸氢钙116.25mg，交联聚维酮3.9mg，硬脂酸镁1.3mg；或盐酸帕罗西汀半水合物8.55mg，磷酸氢钙116.25mg，交联羧甲基纤维素钠3.9mg，硬脂酸镁1.3mg。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于活性成分盐酸帕罗西汀的粒度D（0.9）为50-100μm。
3.根据权利要求1所述的制备方法，磷酸氢钙指无水磷酸氢钙或磷酸氢钙二水合物。
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