CN102784115B - 含有伊潘立酮的口服片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伊潘立酮的口服片剂及其制备方法，其特征在于含有伊潘立酮、羟丙甲纤维素、乳糖、微晶纤维素、崩解剂、润滑剂、助流剂，其中所述的羟丙甲纤维素用量为4.0％‑6.0％。根据本发明所制备的伊潘立酮片具有良好的体外溶出，以保证其体内能够具有良好的生物利用度。同时本发明还提供了所述该口服片剂的制备方法，工艺简单，成本较低，更适合商业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体的涉及到一种伊潘立酮口服片剂及其制备方法。
背景技术
伊潘立酮是5-羟色胺、多巴胺D2受体的拮抗剂，主要用于治疗精神分裂症。其化学名为1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧苯基]乙基酮，结构式如下：
CN101822673A和CN101822674A公开了一种含有表面活性剂的伊潘立酮药物组合物。组合物中表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠。虽然使用表面活性剂可以增加药物的溶解度，从而促进药物的溶出，但十二烷基硫酸钠等常用表面活性剂都具有一定的毒性和刺激性，能对皮肤、呼吸道、胃等产生急性毒性反应。因此在处方开发时应尽量避免其使用。
CN102327266公开了一种含有伊潘立酮的药物组合物及其制备方法。该方法将伊潘立酮和乳糖混合均匀，采用气流粉碎机共同粉碎，制成固体分散体。再将固体分散体与填充剂、亲水凝胶材料、内加崩解剂混合均匀制备软材，以增加药物的溶出。该工艺相对复杂。
FDA说明书中报道伊潘立酮为水难溶性药物，其在水中溶解度0.012mg/mL。现有专利多采用加入表面活性剂或制备固体分散体的方法增加制剂溶出。如何根据现有的辅料和生产条件，使用简单的处方工艺提高伊潘立酮的溶出是伊潘立酮固体制剂所面临的一个重要问题。
发明内容
本发明的目的在于根据现有的辅料和生产条件，保证较低的生产成本，简单易行的生产工艺，研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使伊潘立酮片剂具有良好的体外溶出，以保证其体内能够具有良好的生物利用度。
本发明所述的伊潘立酮口服片剂，其特征在于粘合剂为羟丙甲纤维素，填充剂为乳糖和微晶纤维素，并且其中羟丙甲纤维素的含量为4.0％-6.0％。
在本发明申请文件中，“％”均指重量百分比。
羟丙甲纤维素在口服制剂中应用广泛，不同粘度和取代度的产品可作为片剂粘合剂、缓释片骨架、包衣材料，通常具有一定的延缓药物溶出释放作用。在湿法制粒中通常选用低粘度羟丙甲纤维素作为粘合剂，用量通常为1％-3％。本发明人惊奇的发现处方中羟丙甲纤维素用量大于4.0％时，溶出速率明显快于1％-3％羟丙甲纤维素用量的处方。而当羟丙甲纤维素用量大于6.0％时，所制得湿颗粒粘性较大，不利于湿整粒，干燥后颗粒硬度大，不利于压片。发明人认为羟丙甲纤维素对伊潘立酮的溶出促进作用可归因于羟丙甲纤维素具有一定的表面活性，可降低伊潘立酮原料药与溶出介质的接触角，使其易于润湿。
乳糖和微晶纤维素是固体制剂中常用的填充剂，微晶纤维素具有一定的崩解性，而乳糖是一种水溶性较好的辅料。一般来说这两种辅料对制剂溶出都有一定促进效果。发明人意外发现处方中乳糖和微晶纤维素的比例对伊潘立酮制剂溶出有明显影响。提升处方中乳糖比例有助于伊潘立酮的溶出；但处方中需保持一定比例的微晶纤维素以保证片子良好的崩解性。发明人通过进一步的实验筛选发现乳糖：微晶纤维素的重量比为2.6∶1至5∶1，伊潘立酮具有良好的溶出行为。
本发明所述的伊潘立酮口服片剂，其中伊潘立酮的粒径D(V，0.9)≤9μm。
本发明所述的D(V，0.9)是采用激光测定仪测定粉末粒径，表示粉末粒径的一个指标。例如D(V，0.9)＝9μm表示在该粉末体系中有90％伊潘立酮粉末的粒径均小于9μm。
对于难溶性药物，药物的粒径对药物的溶出有重要影响。一般选择粒径在D(V，0.9)≤20μm就能够很好的改善固体制剂中药物的溶出。伊潘立酮为难溶性药物，发明人通过实验发现当伊潘立酮粒径粉碎至D(V，0.9)≤9μm时，制剂的溶出得到明显改善，而在此粒径范围内，粒径对溶出没有明显影响。例如：处方组成相同，仅改变伊潘立酮粒径，比较D(V，0.9)分别为4.5μm、9μm和12μm处方。D(V，0.9)为4.5μm和9μm处方溶出情况相似，快于D(V，0.9)＝12μm的处方。因此优选潘立酮粒径D(V，0.9)≤9μm。通过控制选潘立酮粒径既达到增快溶出的作用，又能保证粒径范围内不同批次的原料药不会造成制剂溶出差异过大。
本发明所述的伊潘立酮口服片剂，包含：
本发明所述的伊潘立酮口服片剂，崩解剂选自交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，润滑剂选自硬脂酸镁、助流剂选自二氧化硅。
本发明所述的伊潘立酮口服片剂，不含表面活性剂或固体分散体。
本发明还提供了伊潘立酮口服片剂的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：
1)将伊潘立酮和内制粒用辅料置于高剪切湿法制粒机中混匀，其中内制粒辅料包括填
充剂，粘合剂和内加崩解剂；
2)将润湿剂加入制粒锅中进行制粒得到湿颗粒；
3)湿颗粒采用流化床干燥得到干颗粒；
4)干颗粒和外加崩解剂、助流剂、润滑剂混匀后压制成片。
本发明所述伊潘立酮口服片剂的制备方法，优选以水作为润湿剂造粒。
如果配置羟丙甲纤维素粘合剂溶液进行湿法造粒，所得湿颗粒均匀性较差，易于局部成团，整粒困难。发明人通过实验发现，将羟丙甲纤维素和其他物料一起混匀，加入适量水作为润湿剂造粒，所制得的颗粒均匀，易于湿整粒，使得生产工艺更加稳定。
具体实施方式
以下通过实施例对发明做进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。
比例均指重量比。
对比实施例1：
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 3.24 |
| 乳糖 | 68.30 |
| 微晶纤维素 | 20.46 |
| 羟丙甲纤维素 | 2.00 |
| 交联聚维酮(内加) | 3.00 |
| 交联聚维酮(外加) | 2.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 纯化水 | 适量 |
制备工艺：称取一定量的纯化水作为润湿剂备用；将粒径为D(V，0.9)＝9μm伊潘立酮和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、内加交联聚维酮置于湿法制粒机中混合均匀，得混合物A；将混合物A中加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，得干颗粒；将干颗粒和外加交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重370mg，压片硬度3-8kp。
对比实施例2：
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 3.24 |
| 乳糖 | 67.76 |
| 微晶纤维素 | 18.50 |
| 羟丙甲纤维素 | 4.50 |
| 交联聚维酮(内加) | 3.00 |
| 交联聚维酮(外加) | 2.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 纯化水 | 适量 |
制备工艺：称取一定量的纯化水作为润湿剂备用；将粒径为D(V，0.9)＝12μm伊潘立酮和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、内加交联聚维酮置于湿法制粒机中混合均匀，得混合物A；将混合物A中加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，得干颗粒；将干颗粒和外加交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重370mg，压片硬度3-8kp。
对比实施例3：
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 3.24 |
| 乳糖 | 43.26 |
| 微晶纤维素 | 43.00 |
| 羟丙甲纤维素 | 4.50 |
| 交联聚维酮(内加) | 3.00 |
| 交联聚维酮(外加) | 2.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 纯化水 | 适量 |
制备工艺：称取一定量的纯化水作为润湿剂备用；将粒径为D(V，0.9)＝9μm伊潘立酮和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、内加交联聚维酮置于湿法制粒机中混合均匀，得混合物A；将混合物A中加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，得干颗粒；将干颗粒和外加交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重370mg，压片硬度3-8kp。
对比实施例4：
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 3.24 |
| 乳糖 | 81.46 |
| 微晶纤维素 | 4.80 |
| 羟丙甲纤维素 | 4.50 |
| 交联聚维酮(内加) | 3.00 |
| 交联聚维酮(外加) | 2.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 纯化水 | 适量 |
制备工艺：称取一定量的纯化水作为润湿剂备用；将粒径为D(V，0.9)＝9μm伊潘立酮和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、内加交联聚维酮置于湿法制粒机中混合均匀，得混合物A；将混合物A中加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，得干颗粒；将干颗粒和外加交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重370mg，压片硬度3-8kp。
实施例1：
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 3.24 |
| 乳糖 | 67.76 |
| 微晶纤维素 | 18.50 |
| 羟丙甲纤维素 | 4.50 |
| 交联聚维酮(内加) | 3.00 |
| 交联聚维酮(外加) | 2.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 纯化水 | 适量 |
制备工艺：称取一定量的纯化水作为润湿剂备用；将粒径为D(V，0.9)＝9μm伊潘立酮和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、内加交联聚维酮置于湿法制粒机中混合均匀，得混合物A；将混合物A中加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，得干颗粒；将干颗粒和外加交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重370mg，压片硬度3-8kp。
按照崩解时限检查法(中国药典2010年版二部附录)测定本发明对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3、对比实施例4、实施例1中所制备的伊潘立酮片在水中的崩解时间，结果如下：
表1
按照FDA网站推荐的伊潘立酮片溶出方法(桨法，50转，溶出介质0.1N HCl，介质体积500mL，取样时间点5、10、15、30、45、60分钟)测本发明对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3、对比实施例4、实施例1中所制备的伊潘立酮片的溶出，结果如下：
表2
表1和表2的结果显示：对比实施例1因羟丙甲纤维素比例较少，溶出较慢；对比实施例2因伊潘立酮粒径较粗，溶出情况不佳。由于乳糖和微晶纤维素两种填充剂物理性质上的不同，造成不同填充剂比例片子的崩解和溶出差异。对比实施例3虽然崩解时间最短，但溶出较慢，对比实施例4崩解时间较长，溶出情况较差。实施例1优化了羟丙甲纤维素比例、伊潘立酮粒径、乳糖和微晶纤维素的比例，溶出情况良好。
实施例2：
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 1.11 |
| 乳糖 | 68.89 |
| 微晶纤维素 | 19.50 |
| 羟丙甲纤维素 | 4.50 |
| 交联聚维酮(内加) | 3.00 |
| 交联聚维酮(外加) | 2.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 纯化水 | 适量 |
制备工艺：称取一定量的纯化水作为润湿剂备用；将粒径为D(V，0.9)＝4.5μm伊潘立酮和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、内加交联聚维酮置于湿法制粒机中混合均匀，得混合物A；将混合物A中加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，得干颗粒；将干颗粒和外加交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重90mg，压片硬度1-4kp。
实施例3：
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 2.86 |
| 乳糖 | 67.94 |
| 微晶纤维素 | 18.70 |
| 羟丙甲纤维素 | 4.50 |
| 交联聚维酮(内加) | 3.00 |
| 交联聚维酮(外加) | 2.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 纯化水 | 适量 |
制备工艺：称取一定量的纯化水作为润湿剂备用；将粒径为D(V，0.9)＝9μm伊潘立酮和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、内加交联聚维酮置于湿法制粒机中混合均匀，得混合物A；将混合物A中加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，得干颗粒；将干颗粒和外加交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重140mg，压片硬度2-5kp。
实施例4：
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 1.11 |
| 乳糖 | 68.89 |
| 微晶纤维素 | 19.50 |
| 羟丙甲纤维素 | 4.50 |
| 羧甲基淀粉钠(内加) | 3.00 |
| 羧甲基淀粉钠(外加) | 2.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 纯化水 | 适量 |
制备工艺：称取一定量的纯化水作为润湿剂备用；将粒径为D(V，0.9)＝4.5μm伊潘立酮和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、内加羧甲基淀粉钠置于湿法制粒机中混合均匀，得混合物A；将混合物A中加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，得干颗粒；将干颗粒和外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重90mg，压片硬度1-4kp。
实施例5：
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 1.11 |
| 乳糖 | 68.89 |
| 微晶纤维素 | 19.50 |
| 羟丙甲纤维素 | 4.50 |
| 交联羧甲基纤维素钠(内加) | 3.00 |
| 交联羧甲基纤维素钠(外加) | 2.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 纯化水 | 适量 |
制备工艺：称取一定量的纯化水作为润湿剂备用；将粒径为D(V，0.9)＝4.5μm伊潘立酮和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、内加交联羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中混合均匀，得混合物A；将混合物A中加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，得干颗粒；将干颗粒和外加交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重90mg，压片硬度1-4kp。
实施例6：
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 4.00 |
| 乳糖 | 67.00 |
| 微晶纤维素 | 18.00 |
| 羟丙甲纤维素 | 5.00 |
| 交联聚维酮(内加) | 3.00 |
| 交联聚维酮(外加) | 2.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 纯化水 | 适量 |
制备工艺：称取一定量的纯化水作为润湿剂备用；将粒径为D(V，0.9)＝9μm伊潘立酮和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、内加交联聚维酮置于湿法制粒机中混合均匀，得混合物A；将混合物A中加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，得干颗粒；将干颗粒和外加交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重300mg，压片硬度2-7kp。
实施例7：
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 1.00 |
| 乳糖 | 75.00 |
| 微晶纤维素 | 15.00 |
| 羟丙甲纤维素 | 4.00 |
| 交联聚维酮(内加) | 2.00 |
| 交联聚维酮(外加) | 2.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 纯化水 | 适量 |
制备工艺：称取一定量的纯化水作为润湿剂备用；将粒径为D(V，0.9)＝8.5μm伊潘立酮和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、内加交联聚维酮置于湿法制粒机中混合均匀，得混合物A；将混合物A中加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，得干颗粒；将干颗粒和外加交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重100mg，压片硬度1-4kp。
实施例8：
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 1.00 |
| 乳糖 | 65.00 |
| 微晶纤维素 | 25.00 |
| 羟丙甲纤维素 | 4.00 |
| 交联聚维酮(内加) | 2.00 |
| 交联聚维酮(外加) | 2.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 纯化水 | 适量 |
制备工艺：称取一定量的纯化水作为润湿剂备用；将粒径为D(V，0.9)＝8.5μm伊潘立酮和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、内加交联聚维酮置于湿法制粒机中混合均匀，得混合物A；将混合物A中加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，得干颗粒；将干颗粒和外加交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重100mg，压片硬度1-4kp。
实施例9：
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 2.86 |
| 乳糖 | 66.94 |
| 微晶纤维素 | 18.20 |
| 羟丙甲纤维素 | 6.00 |
| 交联聚维酮(内加) | 3.00 |
| 交联聚维酮(外加) | 2.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 纯化水 | 适量 |
制备工艺：称取一定量的纯化水作为润湿剂备用；将粒径为D(V，0.9)＝9μm伊潘立酮和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、内加交联聚维酮置于湿法制粒机中混合均匀，得混合物A；将混合物A中加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，得干颗粒；将干颗粒和外加交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重140mg，压片硬度2-5kp。
Claims (4)
1.一种伊潘立酮口服片剂，其特征在于粘合剂为羟丙甲纤维素，填充剂为乳糖和微晶纤维素，填充剂中乳糖与微晶纤维素的重量比为2.6:1至5:1之间，伊潘立酮的粒径D(V,0.9)≤9μm，包含：
2.根据权利要求1所述的伊潘立酮口服片剂，崩解剂选自交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，润滑剂选自硬脂酸镁、助流剂选自二氧化硅。
3.一种制备如权利要求1所述的伊潘立酮口服片剂的方法，包括如下步骤：
1)将伊潘立酮和内制粒用辅料置于高剪切湿法制粒机中混匀，其中内制粒辅料包括填充剂，粘合剂和内加崩解剂；
2)将润湿剂加入制粒锅中进行制粒得到湿颗粒；
3)湿颗粒采用流化床干燥得到干颗粒；
4)干颗粒和外加崩解剂、助流剂、润滑剂混匀后压制成片。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于润湿剂为水。
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