CN102670532B - 伊潘立酮药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于伊潘立酮药物制剂技术领域。本发明的伊潘立酮药物组合物所用的药物辅料中崩解剂为两种或两种以上，伊潘立酮以微粒形式存在，至少90%的颗粒粒径小于50微米，最优选得小于20微米。本发明通过使用复合崩解剂和控制粒径的方法能提高药物5分钟的溶出度，达到药物快速溶出的目的，使药物快速起效。

Description

伊潘立酮药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体说，本发明涉及一种快速释放的伊潘立酮药物制剂。
背景技术
伊潘立酮是美国Vanda Pharma公司注册的抗精神病药，于2009年5月6日获得FDA批准，在美国上市，国外商品名用于治疗成人精神分裂症。伊潘立酮作为口服的非典型性抗精神病药物，对减轻精神分裂患者的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠、社交淡漠、少语）均有明显效果。与目前使用的抗精神病药比较，短期、长期的安全试验结果显示，伊潘立酮的不良反应更少，患者体重增加幅度较小，伊潘立酮不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系症状也较少。临床研究结果显示，伊潘立酮具有良好的安全性和耐受性。
但伊潘立酮是难溶性药物，通过常规的制备方法不能达到快速溶出的目的。伊潘立酮的化合物专利是EP0402644，中国专利CN102078320、CN101822674公开了关于伊潘立酮的组合物及其制备方法，文中提及了粒径和溶出度，但只报道了30分钟的溶出数据，没有提及5分钟的溶出情况。
发明内容
本发明的目的就是解决现有技术中难溶性药物伊潘立酮溶出较低的问题，提供一种新的快速溶出型伊潘立酮药物制剂，该药物制剂5分钟溶出度能达到90以上。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种伊潘立酮药物组合物，其特点是所用的药物辅料中崩解剂为两种或两种以上。所说的崩解剂为药物制剂中常用的崩解剂，如交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素等，本专利所述的伊潘立酮药物组合物所采用的崩解剂为其中的任意两种或两种以上的组合物。
本专利中，根据大量实验结果显示，优选的伊潘立酮药物组合物中，伊潘立酮和复合崩解剂的重量比为1∶(0.5-10)；更优选的方案是：复合崩解剂为交联聚维酮和羧甲淀粉钠，且交联聚维酮和羧甲淀粉钠的重量比为1∶(0.5-3)。
上述的伊潘立酮药物组合物，还包括其它赋型剂，如乳糖、微晶纤维素、聚维酮和硬脂酸镁，赋型剂的重量百分比为0.1-99.9%，优选90-99%。伊潘立酮药物组合物中药效成分及各赋型剂的具体选择和重量百分比可如下所示：
药物组分  含量（%重量）
伊潘立酮  1至10
乳糖（稀释剂）  50至75
微晶纤维素（稀释剂）   10至50
聚维酮（粘合剂）   1至5
交联聚维酮（崩解剂）   0.5至10
羧甲淀粉钠（崩解剂）   0.5至10
硬脂酸镁（润滑剂）   0.25至2.0
本发明的发明人对药物的崩解剂和粒径均进行了一系列的研究，结果发现，当崩解剂选用交联聚维酮和羧甲淀粉钠复合崩解剂时溶出较好。（具体结果见下表1）。
表1崩解剂对溶出度的影响
在选用复合崩解剂的基础上，本专利发明人对药物粒径进行了进一步研究，发现药物粒径达到一定程度后，伊潘立酮片溶出度显著提高（结果见下表2）。
表2粒径对伊潘立酮片溶出度的影响
  粒径（μm）   <100   <50   <20
  5分钟伊潘立酮片平均溶出度（%）   56.66   78.14   96.39
结果发现，当粒径小于20微米时溶出较好。因此，本发明伊潘立酮药物组合物进一步优选的方案是，伊潘立酮的粒径小于50微米；最优选的，所述粒径小于20微米。
相对于现有技术，本专利的优点是：通过使用复合崩解剂和控制粒径的方法能提高药物5分钟的溶出度，达到药物快速溶出的目的，使药物快速起效。
附图说明
图1为复合崩解剂与单用崩解剂时的药物溶出曲线
图2为不同复合崩解剂用量的药物溶出曲线
图3为不同粒径药物的溶出曲线
为了有助于理解本发明，给出以下具体实例，但本发明的保护范围不局限于此。
具体实施方式
实施例1
  组分  重量百分比（%）
  伊潘立酮  3.33
  乳糖  51.67
  微晶纤维素  34
  聚维酮  5
  交联聚维酮  5
  硬脂酸镁  1
 100
制备工艺：按处方量称取伊潘立酮、乳糖、微晶纤维素、聚维酮和交联聚维酮，混匀。用水作为粘合剂，制粒，60℃烘干。外加硬脂酸镁混合，压片。
实施例2
  组分  重量百分比（%）
  伊潘立酮  3.33
  乳糖  51.67
  微晶纤维素  34
  聚维酮  5
  羧甲淀粉钠  5
  硬脂酸镁  1
 100.0
制备工艺：按处方量称取伊潘立酮、乳糖、微晶纤维素、聚维酮和羧甲淀粉钠，混匀。用水作为粘合剂，制粒，60℃烘干。外加硬脂酸镁混合，压片。
实施例3
  组分  重量百分比（%）
  伊潘立酮  3.33
  乳糖  51.67
  微晶纤维素  34
  聚维酮  5
  交联羧甲基纤维素钠  5
  硬脂酸镁  1
 100.0
制备工艺：按处方量称取伊潘立酮、乳糖、微晶纤维素、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠，混匀。用水作为粘合剂，制粒，60℃烘干。外加硬脂酸镁混合，压片。
实施例4
  组分  重量百分比（%）
  伊潘立酮  3.33
  乳糖  51.67
  微晶纤维素  34
  聚维酮  5
  低取代羟丙基纤维素  5
  硬脂酸镁  1
 100.0
制备工艺：按处方量称取伊潘立酮、乳糖、微晶纤维素、聚维酮和低取代羟丙基纤维素，混匀。用水作为粘合剂，制粒，60℃烘干。外加硬脂酸镁混合，压片。
实施例5
  组分  重量百分比（%）
  伊潘立酮  3.33
  乳糖  51.67
  微晶纤维素  34
  聚维酮  5
  交联聚维酮  3
  羧甲淀粉钠  2
  硬脂酸镁  1
 100.0
制备工艺：按处方量称取伊潘立酮、乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联聚维酮和羧甲淀粉钠，混匀。用水作为粘合剂，制粒，60℃烘干。外加硬脂酸镁混合，压片。
实施例6
  组分   重量百分比（%）
  伊潘立酮   3.33
  乳糖   53.17
  微晶纤维素   34
  聚维酮   5
  交联聚维酮   2
  羧甲淀粉钠   1.5
  硬脂酸镁   1
  100.0
制备工艺：按处方量称取伊潘立酮、乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联聚维酮和羧甲淀粉钠，混匀。用水作为粘合剂，制粒，60℃烘干。外加硬脂酸镁混合，压片。
实施例7
  组分  重量百分比（%）
  伊潘立酮  3.33
  乳糖  46.67
  微晶纤维素  34
  聚维酮  5
  交联聚维酮  6
  羧甲淀粉钠  4
  硬脂酸镁  1
  100.0
制备工艺：按处方量称取伊潘立酮、乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联聚维酮和羧甲淀粉钠，混匀。用水作为粘合剂，制粒，60℃烘干。外加硬脂酸镁混合，压片。
实施例8
  组分  重量百分比（%）
  伊潘立酮  3.33
  乳糖  51.67
  微晶纤维素  34
  聚维酮  5
  交联聚维酮  2.5
  羧甲淀粉钠  2.5
  硬脂酸镁  1
 100.0
制备工艺：按处方量称取伊潘立酮、乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联聚维酮和羧甲淀粉钠，混匀。用水作为粘合剂，制粒，60℃烘干。外加硬脂酸镁混合，压片。
实施例9
  组分  重量百分比（%）
  伊潘立酮  3.33
  乳糖  51.67
  微晶纤维素  34
  聚维酮  5
  交联聚维酮  1.5
  羧甲淀粉钠  3.5
  硬脂酸镁  1
 100.0
制备工艺：按处方量称取伊潘立酮、乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联聚维酮和羧甲淀粉钠，混匀。用水作为粘合剂，制粒，60℃烘干。外加硬脂酸镁混合，压片。
实验例1-9
照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以900ml0.1mol/L盐酸为溶剂，转速为每分钟50转，温度37.0±0.5℃，依法操作。在5、10、15、20、30、40分钟时分别取样，随后经HPLC进行分析。实施例1-9，溶出曲线图如下表所示（实例1-9伊潘立酮原料药粒径D90<20微米）：
实施例10-12
按实施例5处方，采用伊潘立酮的微粒形式（D90＝100-200微米）通过气流粉碎机加工成微粒性制剂，其具有下列D90值（微米）：第一批，D90<100微米；第二批，D90<50微米；第三批，D90<20微米。取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以900ml 0.1mol/L盐酸为溶剂，转速为每分钟50转，温度37.0±0.5℃，依法操作。在5、10、15、20、30、40分钟时分别取样，随后经HPLC进行分析。结果表示在图3中并且证实粒度较小的化合物溶出度增加明显。

Claims (7)

1.一种伊潘立酮药物速释剂，其特征在于：伊潘立酮以微粒形式存在，至少90%的颗粒粒径小于50微米，所用的药物辅料中崩解剂为交联聚维酮和羧甲淀粉钠，交联聚维酮和羧甲淀粉钠的重量比为1:(0.5-3)，伊潘立酮和复合崩解剂的重量比为1：(1-3)。
2.如权利要求1所述的伊潘立酮药物速释剂，其特征在于：所用的药物辅料还包括乳糖、微晶纤维素、聚维酮和硬脂酸镁。
3.如权利要求1所述的伊潘立酮药物速释剂，其特征在于：药物组合物中赋型剂的重量百分比为0.1-99.9%。
4.如权利要求3所述的伊潘立酮药物速释剂，其特征在于：药物组合物中赋型剂的重量百分比为90-99%。
5.如权利要求3所述的伊潘立酮药物速释剂，其特征在于：药物组合物中药效成分及各赋型剂的重量百分比如下表所示：
药物组分 含量（%重量） 伊潘立酮 1至10 乳糖（稀释剂） 50至75 微晶纤维素（稀释剂） 10至50 聚维酮（粘合剂） 1至5 交联聚维酮（崩解剂） 1至10 羧甲淀粉钠（崩解剂） 1至10 硬脂酸镁（润滑剂） 0.25至2.0
药效成分及各赋型剂的重量百分比之和为100%。
6.如权利要求1所述的伊潘立酮药物速释剂，其特征在于：伊潘立酮以微粒形式存在，至少90%的颗粒粒径小于20微米。
7.如权利要求1-6所述的任意伊潘立酮药物速释剂，其特征在于：药物剂型为片剂或胶囊。
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