CN109125278B - 一种伊潘立酮药物口服制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种活性成分为伊潘立酮的药物口服制剂及其制备方法。该活性成分为伊潘立酮的药物口服制剂由下列重量百分含量的组分组成：1％‑4％的伊潘立酮、65％‑90％的稀释剂、3％‑8％的粘合剂、10％‑25％的崩解剂、0％‑2％的助流剂和0％‑2％的润滑剂，其中所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素，伊潘立酮的粒径D(V,0.9)≤9μm。选择低取代羟丙纤维素作为崩解剂能有效提高药物制剂的稳定性，并且优化各组分的用量，改善产品溶出，制得的产品能快速溶出。本发明还提供口服片剂的制备方法，工艺简单，成本低廉，更适合商业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体的涉及到一种伊潘立酮药物口服制剂及其制备方法。
背景技术
伊潘立酮(iloperidone)是一种5HT2/D2受体拮抗剂，主要作用于精神分裂症的治疗。其作用机制主要在于对多巴胺D2/5-羟色胺5HT2A受体进行阻断，不仅可降低大脑边缘系统的多巴胺能活性而减轻阳性症状，而且可增加额叶皮质的多巴胺能活性而改善阴性症状和认知缺陷。
伊潘立酮(iloperidone)最早是在欧洲专利EP402644报道，其结构式如下：
2009年5月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准伊潘立酮片上市，商品名为
用于常人精神分裂症的急性治疗，规格为1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg和12mg。上市的片剂中辅料为单水乳糖、微晶纤维、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁，采用湿法制粒工艺而后压片。根据临床及制剂产品质量的研究结果，要求该产品中伊潘立酮溶出度在15min应该超过85％，30min应该超过90％。
FDA上市制剂说明书中报道伊潘立酮为水难溶性药物，在0.1NHCl溶液中溶解度也很小。现有技术大多采用加入表面活性剂或选用微粉化的原料药以及固体分散体的方法增加制剂溶出。
CN101822673A公开了一种含有表面活性剂的伊潘立酮药用组合物，其中所含的表明活性剂为十二烷基硫酸钠，虽然表面活性剂可以促进药物溶出，但其具有一定的毒性和刺激性，能对皮肤、呼吸道、胃等产生急性毒性反应，因此在制剂产品中应尽量避免使用。
CN101822674A公开了一种含有微粉化的伊潘立酮或与填充剂进行共粉碎后的伊潘立酮药物组合物，其中伊潘立酮的粒径90％以上小于75μm。该专利说明书实施例8公开按照中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第二法，以900ml 0.1NHCl为溶出介质，转速选择75rpm，30min取点测定，证明实施例1-6的产品在30min的溶出度均在90％以上，但采用的溶出条件并非FDA提供的伊潘立酮片溶出条件，因此溶出度结果将不具备有效的参考价值。中国专利CN102805745的发明人重复CN101822674A公开的技术方案，结果制备的伊潘立酮组合物粒径小于30μm或小于75μm，不论是否使用表面活性剂，按照中国药典2010年版附录XC溶出度测定第二法50rpm和中国药典2010年版附录XC溶出度测定第一法100rpn，以500ml 0.1NHCl为溶出介质，37℃在15min和30min取点测定，都未能获得令人满意的体外溶出结果。
CN102327266A公开了一种含有伊潘立酮的药物组合物及其制备方法，其采用固体分散体技术制备样品，工艺复杂。
CN102805745公开了一种含有伊潘立酮的药物组合物及其制备方法，主要通过高压均质的方法，或者通过使用伊潘立酮的高浓度热醇溶液直接混合到辅料中制粒的方法，或者通过使用伊潘立酮的低浓度醇溶液喷雾到辅料中制粒的方法获得粒径小于25μm的原料药来制备伊潘立酮组合物，有效的提高了伊潘立酮的溶出度及溶出速率，但是该方法工艺过程复杂，并且使用大量有机溶剂，加大了安全和环保的风险。
本发明的发明人按照上市制剂所公开的辅料，采用湿法制粒，多次调整各种辅料的用量，自研伊潘立酮口服制剂溶出曲线和上市制剂基本一致，但是在加速稳定性研究(温度40℃，湿度75％)放样3个月后发现产品杂质超标，稳定性通不过。如何根据现有辅料和生产条件，使用简单工艺既能提高伊潘立酮溶出又能保证其产品质量，这是一个重要问题。
发明内容
本发明的目的在于根据现有的辅料和生产条件，以低廉的生产成本，简化生产工艺，研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使伊潘立酮片剂具有良好的体外溶出，以保证其体内能够具有良好的生物利用度；又有良好的稳定性，以保证产品的质量。
本发明提供一种活性成分为伊潘立酮的药物口服制剂，由下列重量百分含量的组分组成：1％-4％的伊潘立酮、65％-90％的稀释剂、3％-8％的粘合剂、10％-25％的崩解剂、0％-2％的助流剂和0％-2％的润滑剂，其中所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素，伊潘立酮的粒径D(V,0.9)≤9μm。
本发明所述的伊潘立酮口服片剂，其特征在于崩解剂为低取代羟丙纤维素，并且伊潘立酮的粒径为D(V,0.9)≤9μm。
本发明所述的伊潘立酮药物口服制剂，稀释剂选自乳糖和微晶纤维素的一种或多种；粘合剂选自羟丙甲纤维素；助流剂选自二氧化硅；润滑剂选自硬脂酸镁；其中稀释剂中乳糖重量占总处方重量百分比的65％-90％，微晶纤维素重量占总处方重量百分比的0％-15％
本发明所述的伊潘立酮药物口服制剂，存在形式为片剂和胶囊，优选片剂。
本发明所述的伊潘立酮药物口服制剂中的活性成分伊潘立酮的粒径D(V,0.9)≤9μm是通过气流微粉化获得的。
本发明还提供了伊潘立酮药物口服制剂的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：称取处方量的微粉化伊潘立酮、填充剂、崩解剂、粘合剂置于高剪切湿法制粒机中进行混合均匀，再加入润湿剂进行湿法制粒，然而进行流化床干燥，再加入处方量的润滑剂、助流剂混合均匀后进行压片。
在制备颗粒的过程中也可采取填充剂或崩解剂内外分加的方式进行压片。
本发明所述伊潘立酮口服片剂的制备方法，优选以水为润湿剂进行造粒。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但不局限于下述的实施例。
对比实施例1：参考CN102784115A的实施例1。
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 3.24 |
| 乳糖 | 67.76 |
| 微晶纤维素 | 18.50 |
| 羟丙甲纤维素 | 4.50 |
| 交联聚维酮(内加) | 3.00 |
| 交联聚维酮(外加) | 2.00 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
| 纯化水 | 适量 |
制备工艺：将粒径为D(V，0.9)＝9μm伊潘立酮和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、内加交联聚维酮置于湿法制粒机中混合均匀，得混合物A；将混合物A加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，得干颗粒；将干颗粒和外加交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重370mg，压片硬度3-8kp。
对比实施例2：参考CN101822674B实施例3
制备工艺：按处方量称取微粉化后的伊潘立酮，活性成分粒径D(V，0.9)＝68μm，加入处方量的乳糖、微晶纤维素和低取代羟丙纤维素混合，10％淀粉浆制粒。50℃烘干，外加低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁混合，压片；片重200mg，压片硬度4-10kp。
对比实施例3
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 1.11 |
| 乳糖 | 68.39 |
| 微晶纤维素 | 19.50 |
| 羟丙甲纤维素 | 4.50 |
| 低取代羟丙纤维素 | 5.00 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 |
制备工艺：将粒径为D(V，0.9)＝20μm伊潘立酮和乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、内加低取代羟丙纤维素置于湿法制粒机中混合均匀，然后加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，将干颗粒和外加低取代羟丙纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重90mg，压片硬度2-6kp。
实施例1：
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 1.00 |
| 乳糖 | 69.50 |
| 微晶纤维素 | 10.00 |
| 羟丙甲纤维素 | 4.50 |
| 低取代羟丙纤维素 | 14.00 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
制备工艺：将粒径为D(V，0.9)＝9μm伊潘立酮和乳糖、羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素置于湿法制粒机中混合均匀，然后加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，将干颗粒和外加微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重100mg，压片硬度2-6kp。
按照FDA网站推荐的伊潘立酮片溶出方法(桨法，50转，溶出介质0.1N HCl，介质体积500mL，取样时间点5、10、15、30、45、60分钟)测定本发明对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3和实施例1中所制备的伊潘立酮片的溶出，结果如下：
表1
| 时间(min) | 对比实施例1 | 对比实施例2 | 对比实施例3 | 实施例1 |
| 5 | 81 | 41 | 55 | 76 |
| 10 | 88 | 62 | 72 | 91 |
| 15 | 91 | 78 | 80 | 97 |
| 30 | 93 | 89 | 87 | 99 |
| 45 | 94 | 93 | 92 | 100 |
| 60 | 95 | 94 | 94 | 100 |
按照制剂质量控制项目检测方法测定本发明对比实施例1、对比实施例2、和实施例1所制备的伊潘立酮片有关物质，结果如下：
表2
表1和表2结果显示：对比实施例1和实施例1样品的溶出情况都较好，都是快速溶出，而对比实施例2和对比实施例3在FDA推荐的溶出方法中未达到快速溶出(15min溶出85％以上)。
在有关物质研究中发现，对比实施例1样品稳定性较差，主要原因在于交联聚维酮中有过氧化物残留，而伊潘立酮在氧化条件下稳定性不好，导致产品杂质超标。实施例1优化了崩解剂种类，避免了物料残留过氧化物导致杂质超标的风险；优化了伊潘立酮粒径控制，崩解剂的用量，改善产品溶出，制得的产品快速溶出，且稳定性良好。
实施例2
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 1.00 |
| 乳糖 | 68.50 |
| 羟丙甲纤维素 | 4.50 |
| 低取代羟丙纤维素 | 24.50 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 |
制备工艺：将粒径为D(V，0.9)＝9μm的伊潘立酮和乳糖、羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素置于湿法制粒机中混合均匀，然后加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，将干颗粒、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重100mg，压片硬度2-6kp。
实施例3
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 4.00 |
| 乳糖 | 65.00 |
| 微晶纤维素 | 10.00 |
| 羟丙甲纤维素 | 4.50 |
| 低取代羟丙纤维素 | 15.00 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 |
制备工艺：将粒径为D(V，0.9)＝9μm伊潘立酮和乳糖、羟丙甲纤维素、内加低取代羟丙纤维素置于湿法制粒机中混合均匀，然后加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，将干颗粒和外加微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重150mg，压片硬度2-6kp。
实施例4
| 组分 | 比例 |
| 伊潘立酮 | 4.00 |
| 乳糖 | 65.00 |
| 微晶纤维素 | 15.00 |
| 羟丙甲纤维素 | 4.50 |
| 低取代羟丙纤维素 | 10.00 |
| 二氧化硅 | 0.50 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 |
制备工艺：将粒径为D(V，0.9)＝9μm伊潘立酮和乳糖、羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素置于湿法制粒机中混合均匀，然后加入适量纯化水造粒，制得湿颗粒；将湿颗粒整粒、干燥，将干颗粒和外加微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压片；片重100mg，压片硬度2-6kp。
本发明提出的一种一种伊潘立酮药物口服制剂及其制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的一种伊潘立酮药物口服制剂及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
Claims (3)
1.一种活性成分为伊潘立酮的药物口服制剂，其特征在于，
由下列重量百分含量的组分组成 ：
或
或
或
，
所述伊潘立酮的粒径D（V,0.9）≤9μm。
2.根据权利要求1所述的伊潘立酮药物口服制剂，其特征在于，所述伊潘立酮的粒径D（V,0.9）≤9μm是通过气流微粉化获得的。
3.制备根据权利要求1所述的伊潘立酮药物口服制剂的方法，包括如下步骤：称取处方量的微粉化伊潘立酮、填充剂、崩解剂、粘合剂置于高剪切湿法制粒机中进行混合均匀，再加入润湿剂纯化水进行湿法制粒，然后进行流化床干燥，再加入处方量的润滑剂、助流剂混合均匀后进行压片；所述填充剂为乳糖或乳糖和微晶纤维素的混合物；所述崩解剂为低取代羟丙纤维素；所述粘合剂为羟丙甲纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述助流剂为二氧化硅。
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