CN102108081A

CN102108081A - 伊潘立酮的新晶型及其制备方法

Info

Publication number: CN102108081A
Application number: CN2009102509867A
Authority: CN
Inventors: 谢峰; 黄博; 姜芳; 石瑞娜; 邓杰; 罗杰; 叶文润
Original assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2009-12-25
Filing date: 2009-12-25
Publication date: 2011-06-29

Abstract

本发明涉及一种抗精神分裂症药物伊潘立酮的新晶型及其制备方法。伊潘立酮(Iloperidone)是抗精神病药物，化学名是1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧苯基]乙基酮，本发明的新晶型具有纯度高和稳定性好的特点。

Description

伊潘立酮的新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及抗精神分裂症药物伊潘立酮的新晶型及其制备方法，含有这种新晶型的药物组合物，以及这种新晶型在用于制造抗精神分裂症药物中的应用。

背景技术

伊潘立酮(Iloperidone)，化学名为1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧苯基]乙基酮，结构如式I所示，可按USRE39198中公开的方法制备得到。

2009年5月FDA批准伊潘立酮用于精神分裂症的急性治疗，伊潘立酮与第二代抗精神分裂症药物相比较，可显著改善精神分裂症的症状，有着卓越的安全性和耐受性。伊潘立酮在第二代抗精神病药的基础上，进一步降低了用药后的毒副作用和个体用药特殊化方面取得了较好效果，尤其是在EPS和静坐不能、体重、代谢参数和催乳素水平方面显示出良好的安全性；对特殊群体有好的靶向性，适合个体化给药，有望成为该类药物中新的首选药物。它还有可能成为治疗精神分裂症的第一个基因靶向性药物，可以结合基因诊断用于那些精神分裂症高风险患者。EP0402644或CN1048037公开了伊潘立酮的制备方法，但其晶型没有相关文献报道。

伊潘立酮属高熔点水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。在对伊潘立酮晶型的研究过程中，本发明人提供了一种结晶形态的伊潘立酮化合物，该结晶形态的伊潘立酮与非结晶形态和其他形态的伊潘立酮相比，具有稳定性好，纯度高，制备方法简单，适合大规模生产，有利于其制剂过程中的操作，适用于多种制剂，产品质量可控等优点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种伊潘立酮的新晶型。

为实现本发明的目的，提供了如下的实施方案。

在一具体实施方案中，本发明所述的伊潘立酮新晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为14.4°、16.8°、17.2°、20.0°、20.4°、20.7°、21.6°、22.1°、23.9°的位置对应有特征衍射峰。

进一步的，上述的实施方案中，在2θ值约为7.3°、12.7°、14.9°、17.7°、18.3°、23.3°、23.6°、24.7°、25.1°、26.4°、27.4°、29.0°、30.0°、30.6°、30.8°、31.8°、36.6°等的位置也对应有衍射峰。

进一步的，上述的伊潘立酮新晶型还可具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。

在上述方案中，本发明所述的伊潘立酮新晶型的红外图谱的特征为：在约为1669、1613、1589、1509、1414、1261、1220、1149、1122、1031、814cm^-1的位置对应有特征吸收峰。

进一步的，其红外图谱在约为3029、2948、2924、2821、2779、2745、1460、1448、1380、1353、1312、1176、1076、996、983、952、881、852、780、748、642、609、568、528、473cm^-1等的位置也对应有吸收峰。

进一步的，伊潘立酮新晶型还可进一步具有如图2所示的IR图谱所代表的特征。

本发明所述的伊潘立酮新晶型的晶型含量(质量含量)一般等于或大于80％，优选等于或大于90％。

本发明所述的伊潘立酮新晶型的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经日本岛津XRD-6000型X-射线衍射仪的CuKα源

测定完成的。本发明红外光谱分析是在环境温度及环境湿度下，由美国尼高力Avatar 330型红外光谱仪经KBr压片法测定完成的。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30％～80％的相对湿度。

本发明所述的伊潘立酮新晶型代表性的X-射线粉末衍射图谱和红外图谱列于附图中。“代表性的X-射线粉末衍射图谱或红外图谱”是指本晶型的X-射线粉末衍射特征或红外特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱或红外图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2θ值的实验误差一般为±0.2°；红外图谱中吸收峰的实验误差一般为±2～±4cm^-1。

本发明所述的伊潘立酮新晶型，其伊潘立酮的纯度大于或等于97.0％，包括大于或等于97.5％、98.0％、98.5％、99.0％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％。这里所说的纯度是以高效液相色谱(HPLC)百分面积来标识，是用HPLC面积归一化法测定的。纯度的数值是经测量数据四舍五入所得。检测方法可采用：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长为230nm，选择适宜流动相使测试满足常规要求，记录色谱图，用面积归一化法计算纯度。

本发明的另一目的在于提供了伊潘立酮新晶型的制备方法，该方法包括将伊潘立酮在50℃以下从溶剂中析晶出来，分离，干燥。

在某一具体实施方案中，所述的伊潘立酮新晶型的制备方法，包括将伊潘立酮从适宜的溶剂中析晶出来，析晶温度在50℃以下，分离。

本发明的伊潘立酮新晶型的制备方法，包括如下过程：

a)将伊潘立酮(包括干品或湿品)溶于适宜的溶剂中，其中，适宜的溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、乙醚、异丙醚、石油醚、正戊烷、正己烷、环己烷、乙腈、丙酮、水等或它们的混合物；

b)控制溶液的温度在50℃以下析晶，优选析晶温度在30℃以下；

c)分离，包括过滤或离心收集析出的固体；

d)可选的，将所分离的固体进行干燥，干燥温度一般为20～100℃，优选25～80℃；可以常压干燥，也可以减压干燥，减压时真空度一般是300～760mmHg，优选600～760mmHg。

在上述的制备方法中，步骤a)中所述的适宜的溶剂优选为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、水或它们的混合物；

在上述的制备方法中，可以用较大量的溶剂溶解伊潘立酮，使其在50℃以下才开始析晶；或先用较少的溶解性能较好的溶剂(如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等或其混合物)溶解伊潘立酮，控制温度在50℃以下时，再加入另一种溶解性能较差(如石油醚、正戊烷、正己烷、环己烷、乙醚、乙二醇二甲醚、异丙醚、水等或其混合物)的溶剂析晶；或先用较少的溶解性能较好的溶剂(如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等或其混合物)溶解伊潘立酮，再将其滴入另一种溶解性能较差(如石油醚、正戊烷、正己烷、环己烷、乙醚、乙二醇二甲醚、异丙醚、水等或其混合物)的溶剂中析晶。析晶时可以是静止的，也可是搅拌的。

上述中所说的“溶解性能较差”或“溶解性能较好”是相对于伊潘立酮而言的。

实验表明，本发明提供的伊潘立酮新晶型物理化学性质稳定，适于长期贮存。

本发明的又一目的是提供了伊潘立酮新晶型在制备治疗精神和神经系统疾病药物中的运用。所述的精神疾病优选精神分裂症。

本发明的再一目的提供含有伊潘立酮新晶型的药物组合物。

为了实现该目的，本发明提供了一种包含有效治疗量的伊潘立酮新晶型和药用辅料的药物组合物或制剂。所述的药物组合物含有治疗有效量的伊潘立酮新晶型与一种或多种药用辅料。所述的药用辅料均是本领域常规的药用辅料。

上述组合物或制剂可用于治疗精神分裂症。

上述组合物或制剂的剂型包括：片剂、包衣片、胶囊、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、注射剂及散剂、喷雾剂、缓释制剂或控释制剂等。

片剂、包衣片、胶囊、丸剂、颗粒剂中的辅料一般包括：(a)填充剂和增容剂，如淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、山梨醇，木糖醇、甘露醇、微粉硅胶和二氧化硅等；(b)粘合剂，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、聚乙烯醇、微晶纤维素、藻酸盐、水、各种浓度的乙醇溶液、等；(c)保湿剂，如甘油等；(d)崩解剂，如低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠等；(e)溶解缓速剂，如石蜡等；(f)吸收促进剂，如季铵盐等；(g)浸润剂，如十六烷基醇、单硬脂酸甘油酯等；(h)吸附剂，如高岭土、膨润土等；(i)润滑剂，如硬脂酸、滑石粉、棕榈酸、硬脂酰胺、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硅酸铝和固体聚乙二醇等。这些剂型还可以进行常规的包衣，以达到美观、掩味、防潮避光避氧、缓释、定释等效果。

散剂和喷雾剂中的辅料一般包括：乳糖、滑石粉、二氧化硅、氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末等，喷雾剂中还可能包括常规喷射剂，如含氯氟烃。

溶液和乳浊液中的辅料一般包括：溶剂、溶解缓速剂和乳化剂，如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯，丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺等；油，特别是棉籽油、落花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、甘油缩甲醛、四氢糠醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯等。

混悬液中的辅料一般包括：液态稀释剂，如水、乙醇、丙醇等；助悬剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇、山梨聚糖酯，微晶纤维素、偏铝酸、膨润土、琼脂和西黄蓍胶等。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质伊潘立酮新晶型和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，过滤，消毒，再将其装入一种适宜的小瓶或安瓿，然后密封。辅料例如一种防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

上述的组合物或制剂中还可包含着色剂(如红氧化铁、黄氧化铁、紫氧化铁、二氧化钛等)，防腐剂(如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、山梨酸、山梨酸钾等)，抗氧剂(如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、二叔丁羟基甲苯等)，增味剂(如芳香油、甜菊甙、阿斯巴坦等)等。

上述组合物或制剂中还可包含其他适宜的活性成份。

上述组合物或制剂给药形式包括：口服、静脉注射(静注)、肌肉注射(肌注)、皮下注射(皮下)、舌下、口腔喷雾等。

上述组合物或制剂中优选片剂、包衣片、胶囊和注射剂。其中伊潘立酮的质量浓度是0.1～10％，优选0.5～6％。给药形式一般为口服、静脉注射(静注)、肌肉注射(肌注)、皮下注射(皮下)给药。

经实验证明，本发明提供的伊潘立酮新晶型在制剂制备和贮存中具有良好的稳定性与活性。

上述药物组合物或制剂可按相应剂型的常规的制剂制造方法来制备。

本发明提供的伊潘立酮新晶型是伊潘立酮新的晶体形态。它们具有简便的制备方法，较好的稳定性和制剂适应性等优点。

附图说明

图1是伊潘立酮新晶型的X-射线衍射图。

图2是伊潘立酮新晶型的红外吸收光谱图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

伊潘立酮的HPLC分析方法

取本品适量，加乙腈适量超声处理使溶解，流动相稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液，作为供试品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙酸铵溶液(取乙酸铵5.0g，加水1000ml使溶解，摇匀，即得)-乙腈(50∶50)为流动相，检测波长为230nm。理论板数按伊潘立酮计算应不低于2000。精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的6倍，用面积归一化法计算伊潘立酮纯度。必要时，可通过空白对照扣除系统峰面积或溶剂峰面积。

实施例2

伊潘立酮新晶型的制备

在200ml反应瓶中，将伊潘立酮10.0g溶于丙酮100ml中，冷却至15～25℃静置析晶约12小时；过滤；滤饼在60～70℃下干燥，得伊潘立酮新晶型，HPLC纯度为99.9％。

实施例3

伊潘立酮新晶型的制备

在100ml反应瓶中，将伊潘立酮5.0g在乙酸乙酯50ml中加热溶清，冷却至31℃开始析晶，继续冷却至25℃；过滤；滤饼在40～50℃下减压干燥，得伊潘立酮新晶型，HPLC纯度为99.5％。

实施例4

伊潘立酮新晶型的制备

在100ml反应瓶中，将伊潘立酮10.0g溶于四氢呋喃80ml中，冷却至0～5℃析出晶体；过滤；滤饼在40～50℃下干燥约12小时，得伊潘立酮新晶型，HPLC纯度为99.0％。

实施例5

伊潘立酮新晶型的制备

在100ml反应瓶中，将伊潘立酮10.0g加热溶于乙腈60ml中；冷却至28℃时析出晶体；继续搅拌析晶约3小时；过滤；滤饼在70～80℃下减压(真空度600～650mmHg)干燥约5小时，得伊潘立酮新晶型，HPLC纯度为99.4％。

实施例6

伊潘立酮新晶型的制备

在100ml反应瓶中，将伊潘立酮5.0g加热溶于甲醇60ml中，冷却至5～15℃析晶约24小时；过滤；得伊潘立酮新晶型，HPLC纯度为99.8％。

实施例7

伊潘立酮新晶型的制备

在50ml反应瓶中，将伊潘立酮5.0g加热溶于乙醇40ml中，冷却至5～15℃析晶约24小时；过滤；得伊潘立酮新晶型，HPLC纯度为99.7％。

实施例8

伊潘立酮新晶型的制备

在50ml反应瓶中，将伊潘立酮10.0g溶于二氯甲烷20ml中，冷却至-5～0℃析晶约24小时；过滤；滤饼在30～40℃下减压(真空度650～760mmHg)干燥，得伊潘立酮新晶型，HPLC纯度为99.2％。

实施例9

伊潘立酮新晶型的制备

在500ml反应瓶中，将伊潘立酮10.0g溶于二氯甲烷50ml中，控制温度在5～10℃，搅拌下加入正己烷250ml，继续搅拌析晶约20小时；过滤；滤饼在30～40℃下减压(真空度650～760mmHg)干燥，得伊潘立酮新晶型，HPLC纯度为99.1％。

实施例10～实施例12

伊潘立酮新晶型制备

按照实施例8的方法，使用不同的溶剂组合，可制得伊潘立酮新晶型。

	伊潘立酮投量	溶解性能较好的溶剂	溶解性能较差的溶剂	析晶温度
					实施例10	5.0g	丙酮50ml	水150ml	15～20℃
实施例11	5.0g	乙醇100ml	水300ml	0～10℃
					实施例12	5.0g	N，N-二甲基甲酰胺30ml	水100ml	20～25℃

实施例13

伊潘立酮新晶型的制备

在500ml反应瓶中，将伊潘立酮10.0g加热溶于无水乙醇100ml中，搅拌下滴入300ml水中，控制温度在35～40℃，搅拌析晶约20小时；过滤；滤饼在30～40℃下减压(真空度650～760mmHg)干燥，得伊潘立酮新晶型，HPLC纯度为99.3％。

实施例14～实施例16

伊潘立酮新晶型制备

按照实施例12的方法，使用不同的溶剂组合，可制得伊潘立酮新晶型。

	伊潘立酮投量	溶解性能较好的溶剂	溶解性能较差的溶剂	析晶温度
					实施例14	5.0g	丙酮40ml	水100ml	15～20℃
实施例15	5.0g	四氢呋喃50ml	水200ml	0～10℃
					实施例16	5.0g	N，N-二甲基甲酰胺20ml	水100ml	20～25℃

实施例17

伊潘立酮新晶型片剂的制备

配方：伊潘立酮新晶型12g、乳糖280g、微晶纤维素80g、羟丙基甲基纤维素12g，交联羧甲基纤维素钠12g，硬脂酸镁2g，微粉硅胶2g，制成1000片。

制备方法：按处方量，称取主、辅料，将乳糖和微晶纤维素混合均匀后，采用等量递加法与主药混合，缓慢加入粘合剂，过80目筛制粒，干燥后，加入硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，过20目筛整粒，压片，即得。

前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是，应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在本发明的权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进。

Claims

1.伊潘立酮的晶型，该晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为14.4°、16.8°、17.2°、20.0°、20.4°、20.7°、21.6°、22.1°、23.9°的位置对应有特征衍射峰。

2.如权利要求1的晶型，该晶型的红外图谱在约为1669、1613、1589、1509、1414、1261、1220、1149、1122、1031、814cm^-1的位置对应有特征吸收峰。

3.如权利要求1或2的晶型，其纯度大于或等于97.0％。

4.如权利要求3的晶型，其纯度大于或等于99.0％。

5.一种伊潘立酮的新晶型的制备方法，该方法包括将伊潘立酮在温度50℃以下从溶剂中析晶出来。

6.如权利要求5的制备方法，其中所述的温度为30℃以下。

7.如权利要求5的制备方法，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、乙醚、异丙醚、石油醚、正戊烷、正己烷、环己烷、乙腈、丙酮、水或它们的混合物。

8.如权利要求7的制备方法，所说的溶剂为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、水或它们的混合物。

9.一种药物组合物，包含权利要求1~4所述的伊潘立酮的晶型和药用辅料。

10.权利要求1~4所述的伊潘立酮的晶型在制造治疗精神和神经系统疾病药物中的应用。