CN101845044A - 阿巴芬净的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及抗真菌药阿巴芬净(N-[4-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]-2-噻唑基]-1,4,5,6-四氢-2-嘧啶胺)的两种新晶型(III型晶及无定型晶)及其制备方法,含有这两种新晶型的药物组合物,以及这两种新晶型在用于制造抗真菌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域,具体涉及抗真菌药阿巴芬净的两种新晶型及其制备方法,含有这两种新晶型的药物组合物,以及这两种新晶型在用于制造抗真菌药物中的应用。
背景技术
阿巴芬净(Abafungin),化学名为N-[4-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]-2-噻唑基]-1,4,5,6-四氢-2-嘧啶胺,结构如式I所示,可按US4956370中公开的方法制备得到。
阿巴芬净是第一个噻唑环类抗真菌药,具有新颖的双重作用机制,对生长中和静止中的真菌细胞均具有杀灭作用,具有抑制真菌和杀灭真菌的双重作用,该药是具有这种作用机制的第一个药物,有望成为抗真菌的一线产品。该药抗菌谱广,除抗真菌效果卓越外,本品对酵母菌和革兰氏阳性菌也有优良的抑制作用,对念珠菌的作用优于目前上市品种,因此本品还有望能用于治疗甲癣、阴道念珠菌病、外阴阴道炎(特别是在细菌也卷入时),以及某些细菌性皮肤炎和痤疮等。
阿巴芬净属高熔点水难溶性化合物,在制剂中一般以固体形式使用,因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。阿巴芬净具有多晶现象,如专利JP8231543公开了阿巴芬净的两种晶型,即晶型I和晶型II,晶型I在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中8.2°、11.4°、15.9°、18.8°等2θ值处对应有特征吸收峰,在红外图谱中在1566cm-1处有特征吸收峰;晶型II在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中9.4°、12.7°、19.2°、25.3°等2θ值处对应有特征吸收峰,在红外图谱中在1558cm-1处有特征吸收峰。在对阿巴芬净晶型的研究过程中,令人惊喜的是,本发明人制备出了阿巴芬净的两种新晶型,它们具有明显区别于现有晶型的红外图谱、X-射线粉末衍射图谱特征,而且制备方法简单,化学稳定性优良,适用于多种制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供阿巴芬净的两种新晶型其及制备方法,其中一种定义为阿巴芬净的晶型III,另一种为阿巴芬净的无定型体。
为实现本发明的目的,提供了如下的实施方案。
在一具体实施方案中,本发明所述的阿巴芬净晶型III的X-射线粉末衍射图谱的特征为:在2θ值约为3.9°、5.6°、16.1°、17.7°、19.0°、21.1°、21.4°、24.2°的位置对应有特征衍射峰,另外,在2θ值约为8.5°、11.1°、14.1°、15.8°、16.7°、17.4°、20.4°、21.8°、23.1°、23.7°、24.5°、24.9°、26.6°、30.6°、31.0°、37.6°等的位置也对应有衍射峰。阿巴芬净晶型III还可具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
在上述方案中,本发明所述的阿巴芬净晶型III的红外图谱的特征为:在约为1575cm-1的位置对应有特征吸收峰,另外在约为3212、3037、2917、2861、1638、1574、1494、1478、1456、1375、1348、1319、1277、1249、1218、1146、1121、1061、856、831、744cm-1等的位置也对应有吸收峰。阿巴芬净晶型III还可进一步具有如图2所示的IR图谱所代表的特征。
本发明所述的阿巴芬净晶型III的晶型含量(质量含量)一般大于80%,优选大于90%。
在另一具体实施方案中,本发明所述的阿巴芬净无定形体具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明所述的阿巴芬净无定形体的晶型含量(质量含量)一般大于80%,优选大于90%。
本发明所述的阿巴芬净新晶型的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下,经日本岛津XRD-6000型X-射线衍射仪的CuKα源测定完成的。本发明红外光谱分析是在环境温度及环境湿度下,由美国尼高力Avatar 330型红外光谱仪经KBr压片法测定完成的。“环境温度”一般是0~40℃;“环境湿度”一般是30%~80%的相对湿度。
本发明所述的阿巴芬净晶型III和无定形代表性的X-射线粉末衍射图谱和红外图谱列于附图中。“代表性的X-射线粉末衍射图谱或红外图谱”是指本晶型的X-射线粉末衍射特征或红外特征符合本图谱显示的整体形貌,可以理解的是在测试过程中,由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响,同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱或红外图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2θ值的实验误差一般为±0.2°;红外图谱中吸收峰的实验误差一般为±2~±4cm-1。
本发明还提供了阿巴芬净上述两种新晶型的制备方法。
本发明提供了一种阿巴芬净晶型III的制备方法,该方法包括将阿巴芬净在35℃以下析晶出来,分离,干燥。
在某一具体实施方案中,所述的阿巴芬净晶型III的制备方法,包括将阿巴芬净从适宜的溶剂中析晶出来,析晶温度在35℃以下,优选0~30℃,分离,干燥。
该方法具体包括如下过程:
1、将阿巴芬净(包括干品或湿品)溶于适宜的溶剂中,适宜的溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、乙酸、甲酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、乙醚、异丙醚、乙腈、水等或它们的混合物,其中优选丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙腈、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、水及它们的混合物;
2、控制在35℃以下析晶,优选0~30℃,控制方法包括,用较大量的溶剂溶解阿巴芬净,使其在35℃以下才开始析晶;或先用较少的溶解性能较好的溶剂(如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙酸、甲酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、等或其混合物)溶解阿巴芬净,控制温度在35℃以下时,再加入另一种溶解性能较差(如乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮、乙二醇二甲醚、异丙醚、乙腈、水等或其混合物)的溶剂析晶。析晶时可以是静止的,也可是搅拌的;
3、分离,包括过滤或离心收集析出的固体;
4、将所分离的固体进行干燥,干燥温度一般为20~100℃,优选25~80℃;可以常压干燥,也可以减压干燥,减压时真空度一般是300~760mmHg,优选600~760mmHg。
本发明还提供了一种阿巴芬净晶型无定形体的制备方法,该方法包括将阿巴芬净加热到170~230℃,然后冷却。该方法中所述的阿巴芬净包括湿品或干品,可以阿巴芬净的任一晶型。加热的温度优选180~210℃。加热和冷却可在常压下进行,也可在减压下进行。常压加热时可在空气氛围下,也可在其它气体,如氮气、氩气等氛围下。减压真空度一般是300~760mmHg,优选600~760mmHg。冷却最终温度一般为常温。
实验表明,本发明提供的阿巴芬净晶型III和无定形物理化学性质稳定,适于长期贮存。
本发明的又一目的是提供了阿巴芬净晶型III或无定形在制备治疗真菌感染药物中的运用。
本发明的另一目的提供含有阿巴芬净晶型III或无定形的药物组合物。
为了实现该目的,本发明提供了一种包含有效治疗量的阿巴芬净晶型III或无定形和药用辅料的药物组合物或制剂。所述的药物组合物含有治疗有效量的阿巴芬净晶型III或无定形与一种或多种药用辅料。所述的药用辅料均是本领域常规的药用辅料,阿巴芬净晶型III或无定形具有适合制剂工艺要求的平均粒径,一般为1μm以上50μm以下。
上述组合物或制剂可用于预防、改善和/或治愈人或兽的皮肤真菌病或系统性真菌病。
上述组合物或制剂的剂型包括:软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、栓剂、片剂、包衣片、胶囊、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂及乳剂、糊剂、洗剂、散剂或喷雾剂等。
软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂中的辅料一般包括:油溶性基质(如凡士林、羊毛脂、液体石蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、十六醇、乙酰化单甘油脂等),水溶性基质(如聚乙二醇、硅酸镁铝、三乙醇胺、羧乙基纤维素、甘油等),凝胶基质(如卡波姆、羧丙纤维素、硅酸镁铝、明胶、丙二醇等)等。
栓剂中的辅料一般包括水溶性和水不溶性辅料,如聚乙二醇、油脂(如可可脂或更高级的脂)等。
片剂、包衣片、胶囊、丸剂、颗粒剂中的辅料一般包括:(a)填充剂和增容剂,如淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、山梨醇,木糖醇、甘露醇和二氧化硅等;(b)粘合剂,如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、聚乙烯醇、微晶纤维素、藻酸盐、水、各种浓度的乙醇溶液等;(c)保湿剂,如甘油等;(d)崩解剂,如低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠等;(e)溶解缓速剂,如石蜡等;(f)吸收促进剂,如季铵盐等;(g)浸润剂,如十六烷基醇、单硬脂酸甘油酯等;(h)吸附剂,如高岭土、膨润土等;(i)润滑剂,如硬脂酸、滑石粉、棕榈酸、硬脂酰胺、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硅酸铝和固体聚乙二醇等。这些剂型还可以进行常规的包衣,以达到美观、掩味、防潮避光避氧、缓释、定释等效果。
散剂和喷雾剂中的辅料一般包括:乳糖、滑石粉、二氧化硅、氧化铝,硅酸钙和聚酰胺粉末等,喷雾剂中还可能包括常规喷射剂,如含氯氟烃。
溶液和乳浊液中的辅料一般包括:溶剂、溶解缓速剂和乳化剂,如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯,丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺等;油,特别是棉籽油、落花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、甘油缩甲醛、四氢糠醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯等。
混悬液中的辅料一般包括:液态稀释剂,如水、乙醇、丙醇等;助悬剂,如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇、山梨聚糖酯,微晶纤维素、偏铝酸、膨润土、琼脂和西黄蓍胶等。
上述的组合物或制剂中还可包含着色剂(如红氧化铁、黄氧化铁、紫氧化铁、二氧化钛等),防腐剂(如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、山梨酸、山梨酸钾等),抗氧剂(如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、二叔丁羟基甲苯等),增味剂(如芳香油、甜菊甙、阿斯巴坦等)等。
上述组合物或制剂中还可包含其他适宜的活性成份。
上述组合物或制剂给药形式包括:皮肤局部(表面)、全身(经皮)、口服、静脉注射(静注)、肌肉注射(肌注)、皮下注射(皮下)、舌下、直肠灌注、滴眼、鼻腔喷雾、口腔喷雾等。
上述组合物或制剂中优选乳膏剂、凝胶剂、软膏剂。其中阿巴芬净的质量浓度是0.1~10%,优选0.5~5%。给药形式一般为皮肤局部给药。
经实验证明,本发明提供的阿巴芬净晶型III和无定形在制剂制备和贮存中具有良好的稳定性与活性。
上述药物组合物或制剂可按相应剂型的常规的制剂制造方法来制备。
综上所述,本发明提供的阿巴芬净晶型III和无定形明显区别于现有晶形,是阿巴芬净新的晶体形态。它们具有简便的制备方法,较好的稳定性和制剂适应性等优点。
附图说明
图1是阿巴芬净晶型III的X-射线衍射图。
图2是阿巴芬净晶型III的红外吸收光谱图。
图3是阿巴芬净无定形的X-射线衍射图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明,可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明,但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
阿巴芬净晶型III的制备
在1L反应瓶中,将阿巴芬净10.0g溶于丙酮400ml中,控制温度在15~25℃静置析晶约12小时;过滤;滤饼在60~70℃下干燥,得阿巴芬净晶型III。
实施例2
阿巴芬净晶型III的制备
在500ml反应瓶中,将阿巴芬净5.0g在乙酸乙酯200ml中加热溶清,冷却至31℃开始析晶,继续冷却至25℃;过滤;滤饼在40~50℃下减压干燥,得阿巴芬净晶型III。
实施例3
阿巴芬净晶型III的制备
在100ml反应瓶中,将阿巴芬净10.0g溶于四氢呋喃60ml中,冷却至0~5℃析出晶体;过滤;滤饼在40~50℃下干燥约12小时,得阿巴芬净晶型III。
实施例4
阿巴芬净晶型III的制备
在1L反应瓶中,将阿巴芬净10.0g加热溶于乙腈500ml中;冷却至28℃时析出晶体;继续搅拌析晶约3小时;过滤;滤饼在70~80℃下减压(真空度600~650mmHg)干燥约5小时,得阿巴芬净晶型III。
实施例5
阿巴芬净晶型III的制备
在250ml反应瓶中,将阿巴芬净5.0g加热溶于甲醇175ml中,控制温度在5~15℃析晶约24小时;过滤;得阿巴芬净晶型III。
实施例6
阿巴芬净晶型III的制备
在500ml反应瓶中,将阿巴芬净10.0g溶于二氯甲烷50ml中,控制温度在5~10℃,搅拌下加入乙醇250ml,继续搅拌析晶约20小时;过滤;滤饼在30~40℃下减压(真空度650~760mmHg)干燥,得阿巴芬净晶型III。
实施例7~实施例9
阿巴芬净晶型III制备
按照实施例6的方法,使用不同的溶剂组合,可制得阿巴芬净晶型III。
实施例10
阿巴芬净无定形的制备
氮气保护下,将阿巴芬净在180~190℃下加热10分钟,冷却,即得阿巴芬净无定形。
实施例11
阿巴芬净无定形的制备
减压下(真空度650~750mmHg),将阿巴芬净在190~200℃加热5分钟,冷却到室温,即得阿巴芬净无定形。
实施例12
阿巴芬净乳膏剂的制备
配方:晶型III阿巴芬净10g、羊毛脂45g、乙酰化单甘油脂70g、液体石蜡60g、十六醇80g、尼泊金乙酯1.8g、亚硫酸钠2g、硅酸镁铝,加蒸馏水至1000g。
制备方法:将羊毛脂、乙酰化单甘油脂、液体石蜡、十六醇混合,置水浴65~75℃搅拌并使其溶解,得油相①;将尼泊金乙酯、亚硫酸钠、硅酸镁铝、蒸馏水置于水浴70~80℃搅拌并使其溶解,得水相②;边搅拌②边加入①,冷却;将①②混合物等量递加到晶型III阿巴芬净中,混合均匀,装量,即得。
实施例13
阿巴芬净凝胶剂的制备
配方:无定形阿巴芬净20g、丙二醇800g、尼泊金乙酯2g、明胶20g,加蒸馏水至1000g。
制备方法:取明胶,加蒸馏水适量,40℃水浴浸泡至充分溶胀成凝胶,备用;取尼泊金乙酯,加入丙二醇适量,加热使溶解,放冷,加入无定形阿巴芬净和剩余丙二醇,搅拌均匀,得药液;搅拌下将凝胶加入到药液中,不断均质,至搅匀,加水至1000g,搅拌均匀,装量,即得。
前面已经详述了本发明,包括其优选的实施方案。但是,应当明白,考虑到本发明公开的内容,本领域技术人员可在本发明的权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进。
Claims (10)
1.阿巴芬净的晶型III,该晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为3.9°、5.6°、16.1°、17.7°、19.0°、21.1°、21.4°、24.2°的位置对应有特征衍射峰。
2.阿巴芬净的无定形,具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
3.权利要求1的晶型III,该晶型的红外图谱在约1574cm-1的位置对应有特征吸收峰。
4.一种阿巴芬净晶型III的制备方法,该方法包括将阿巴芬净在35℃以下从溶剂中析晶出来。
5.权利要求4的制备方法,其中所述的温度是0~30℃。
6.权利要求4的制备方法,所说的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、乙酸、甲酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、乙醚、异丙醚、乙腈、水或它们的混合物,优选丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙腈、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、水及它们的混合物。
7.一种阿巴芬净无定形的制备方法,该方法包括将阿巴芬净加热到170~230℃,然后冷却。
8.权利要求7的制备方法,其中加热温度是180~210℃。
9.一种药物组合物,包含权利要求1或2所述的阿巴芬净晶型和药用辅料。
10.权利要求1或2所述的阿巴芬净晶型在制造抗真菌药物中的应用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4129292A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-08 | OnychoPharm GmbH | Formulation for substituted 2-aminothiazoles in the treatment of fungal and fungal-bacterial infections of the nail |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4956370A (en) * | 1988-10-24 | 1990-09-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Antimycotically active substituted 2-aminothiazoles |
EP0718296A1 (de) * | 1994-12-21 | 1996-06-26 | Bayer Ag | Thermodynamisch stabile Form von N-[4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)-phenyl]-2-thiazolyl]-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin (DTTP) |
CN101372486A (zh) * | 2008-10-17 | 2009-02-25 | 成都樵枫科技发展有限公司 | 阿巴芬净及其类似物的制备方法 |
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4956370A (en) * | 1988-10-24 | 1990-09-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Antimycotically active substituted 2-aminothiazoles |
EP0718296A1 (de) * | 1994-12-21 | 1996-06-26 | Bayer Ag | Thermodynamisch stabile Form von N-[4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)-phenyl]-2-thiazolyl]-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin (DTTP) |
CN101372486A (zh) * | 2008-10-17 | 2009-02-25 | 成都樵枫科技发展有限公司 | 阿巴芬净及其类似物的制备方法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4129292A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-08 | OnychoPharm GmbH | Formulation for substituted 2-aminothiazoles in the treatment of fungal and fungal-bacterial infections of the nail |
WO2023011750A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | Onychopharm Gmbh | Formulation for substituted 2-aminothiazoles in the treatment of fungal and fungal-bacterial infections of the nail |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100929 |