CN105073101A - 具有高含量非索非那定的固体单元及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及旨在以固体单元形式(诸如片剂)用于口服给药的药物组合物，其包含高含量的非索非那定和/或其至少一种药用盐，本发明还涉及制备固体单元的热熔方法。
Description
本发明涉及旨在用于口服给药的药物组合物，其主要包含非索非那定(fexofenadine)和/或其至少一种药用盐(诸如非索非那定盐酸盐)，并且还涉及由所述组合物制备的固体单元，优选为片剂。本发明还涉及制备上述固体单元的热熔方法并且还涉及上述固体单元的治疗用途。
非索非那定是公知的具有选择性外周H1受体拮抗剂活性的抗组胺化合物。非索非那定通常以具有下式(I)的非索非那定盐酸盐的形式用作活性成分：
非索非那定盐酸盐可借助含有效量的所述活性成分的剂量单元给药，例如对于成年人为60mg、120mg或180mg非索非那定盐酸盐，或者对于儿童为30mg非索非那定盐酸盐。
例如，非索非那定盐酸盐在市场上可以商标购得。
对于其作为药物的用途，将非索非那定或其药用盐(例如盐酸盐)方便地调配成口服给药的固体单元形式。
本申请中术语“固体单元”意指相当于一剂量药物的固体单一(即未分次)的盖伦形式(galenicform)。上述固体单元可口服给药，且为例如片剂、丸剂、糖锭剂(也称为“糖包衣片剂”)、咀嚼胶(chewinggum)、锭剂、胶囊或凝胶胶囊。具体地，粉剂和颗粒剂并非用于本申请的固体单元。优选地，上述固体单元为片剂。本发明的片剂可任选地被包衣。术语“包衣”意指任何旨在将至少一层沉积于片剂上的处理。作为包衣的具体实例，可提及薄膜包衣或糖包衣。
目前，非索非那定盐酸盐片剂的制备涉及非索非那定盐酸盐的湿法制粒步骤。美国专利US6113942描述了该方法。加入压缩这些细粒(grain)所需的赋形剂得到600mg/单元的最终重量。
非索非那定盐酸盐的特征是限制其在固体单元中增加浓度的可能性的因素之一。市场上的非索非那定盐酸盐片剂相对于所述片剂的总重量包含最多30重量％的非索非那定盐酸盐。
此外，在制备盖伦形式期间，湿法制粒产生令人不满的粉尘排放水平，粉尘排放在此方法中必要的干燥阶段之后。
出乎意料的是，申请人已经确定可制备具有高含量非索非那定和/或其至少一种药用盐(诸如非索非那定盐酸盐)的药物组合物，这使得可形成可口服给药固体单元。此种增加固体单元中非索非那定和/或其至少一种药用盐(诸如非索非那定盐酸盐)含量的能力使得相对于目前市场上的盖伦形式可减少所述固体单元(有利地为片剂)的大小。也已开发出用于制备具有使得活性成分浓度增加的优点的一种或多种固体单元的热熔方法。
此外，该经由热熔制粒的方法具有克服在经由湿法制粒的方法中通常遇到的问题的优点。事实上，与使用常规方法相比，该方法使得可显著减少盖伦形式中的水含量，由此可避免干燥步骤。消除该干燥步骤不仅使得可简化该方法，还尤其使得可减少能量消耗。这可节省时间并降低成本。
此外，这使得可获得基于富含非索非那定和/或其至少一种药用盐(诸如非索非那定盐酸盐)的组合物的细粒。此外，在获得这些细粒后可直接进行压缩，其容许实施用于工业制备固体单元(具体为片剂)的连续方法，从而使得在工业生产水平上节约时间和成本。
减小固体单元(如盖伦形式)的大小具有若干优点：
-其使得可显著改善患者的舒适度并坚持治疗；这是由于固体单元(例如，片剂)较易为患者所摄取，
-其使得可降低工业生产成本，具体是借助减少赋形剂用量并减少盒子和包装，并因此减少运输托盘数量。
本发明的主题为包含剂量为5至500mg非索非那定和/或其至少一种药用盐的固体单元，其组成如下：
-45重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一种药用盐以及任选地组合有至少一种其它活性成分，
-4重量％至20重量％热熔赋形剂或热熔赋形剂的混合物，所述一种或多种热熔赋形剂的熔点或玻璃化转变温度大于或等于约35℃且小于或等于约115℃，和
-4重量％至50重量％其它赋形剂或多种其它赋形剂(或混合物)，
重量％以相对于组合物的总重量来表示，各成分的重量％的总和必须到达100％。
应当注意的是，在本申请的上下文中，除非另有规定，否则所示数值范围应理解为包括限值。
优选地，所述固体单元包含剂量为25至300mg非索非那定和/或其至少一种药用盐，更优选地，剂量具体为30、60、120或180mg。
有利地，非索非那定以盐形式，即如上文式(I)所示的非索非那定盐酸盐，存在于组合物中。取决于所述盐的水合程度，该盐以三种不同形式存在。优选地，所述非索非那定盐酸盐呈形式I，即呈无水形式。
优选地，非索非那定和/或其至少一种药用盐(诸如非索非那定盐酸盐)的重量％为65重量％至92重量％，更优选为68重量％至92重量％，更优选为70重量％至92重量％。根据另一种优选的实施方案，非索非那定和/或其至少一种药用盐(诸如非索非那定盐酸盐)的重量％为50重量％至92重量％，更优选55重量％至92重量％且更优选60重量％至92重量％。
在本申请中，术语“赋形剂”涵盖有助于药物制备和给药的非活性或惰性物质。
在本申请中，两种主要类型的赋形剂有区别：用于经由热熔途径形成活性成分细粒的热熔赋形剂和用于改善固体单元的形式或有助于实施制备固体单元方法的(一种或多种)其它赋形剂。
表述“4重量％至50重量％多种其它赋形剂(或混合物)”意指4％至50％的含量为全部其它赋形剂的含量。
表述“可与非索非那定和/或其至少一种药用盐组合的活性成分”更具体地涵盖：
-解充血剂，诸如麻黄碱、伪麻黄碱和/或苯肾上腺素，和/或
-抗炎剂，优选为丙酸盐生物类的非甾体抗炎药物(NSAIDs)，诸如萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)和/或酮洛芬(ketoprofen)。
所述非索非那定盐酸盐有利地与苯肾上腺素、与伪麻黄碱或与伪麻黄碱和纳普生组合。
优选地，熔点或玻璃化转变温度大于或等于约35℃且小于或等于约115℃的(一种或多种)热熔赋形剂的重量％为4重量％至17重量％，更优选为4重量％至15重量％且更优选地为4重量％至10重量％。由于容许使用少量(一种或多种)其它赋形剂压制非索非那定和/或其至少一种药用盐而同时保持固体单元的可接受溶解度，所以该热熔赋形剂百分比范围是特别有利的。因此，重要的是，用作热熔赋形剂的(一种或多种)赋形剂的总含量不超过20％，优选不超过17％且更优选不超过15％。
此外，(一种或多种)其它赋形剂的重量％优选为4重量％至15重量％。根据另一优选的实施方案，(一种或多种)其它赋形剂的重量％优选为4重量％至35重量％且更优选为4重量％至30重量％。
根据第一优选的实施方案，所述固体单元具有下列具体组成：
-65重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一种药用盐以及任选地组合有至少一种其它活性成分，
-4重量％至20重量％热熔赋形剂或热熔赋形剂的混合物，所述(一种或多种)热熔赋形剂的熔点或玻璃化转变温度大于或等于约35℃且小于或等于约115℃，和
-4重量％至15重量％其它赋形剂或多种其它赋形剂，
重量％以相对于组合物的总重量来表示，各成分的重量％的总和必须到达100％。
根据第二优选的实施方案，所述固体单元具有下列具体组成：
-68重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一种药用盐以及任选地组合有至少一种其它活性成分，
-4重量％至17重量％热熔赋形剂或热熔赋形剂的混合物，所述(一种或多种)热熔赋形剂的熔点或玻璃化转变温度大于或等于约35℃且小于或等于约115℃，和
-4重量％至15重量％其它赋形剂或多种其它赋形剂，
重量％以相对于组合物的总重量来表示，各成分的重量％的总和必须到达100％。
根据第三优选的实施方案，所述固体单元具有下列具体组成：
-70重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一种药用盐以及任选地组合有至少一种其它活性成分，
-4重量％至15重量％热熔赋形剂或热熔赋形剂的混合物，所述(一种或多种)热熔赋形剂的熔点或玻璃化转变温度大于或等于约35℃且小于或等于约115℃，和
-4重量％至15重量％其它赋形剂或多种其它赋形剂，
重量％以相对于组合物的总重量来表示，各成分的重量％的总和必须到达100％。
根据第四优选的实施方案，所述固体单元具有下列具体组成：
-50重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一种药用盐以及任选地组合有至少一种其它活性成分，
-4重量％至15重量％热熔赋形剂或热熔赋形剂的混合物，所述(一种或多种)热熔赋形剂的熔点或玻璃化转变温度大于或等于约35℃且小于或等于约115℃，和
-4重量％至35重量％其它赋形剂或多种其它赋形剂，
重量％以相对于组合物的总重量来表示，各成分的重量％的总和必须到达100％。
根据第五优选的实施方案，所述固体单元具有下列具体组成：
-65重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一种药用盐以及任选地组合有至少一种其它活性成分，
-4重量％至10重量％热熔赋形剂或热熔赋形剂的混合物，所述(一种或多种)热熔赋形剂的熔点或玻璃化转变温度大于或等于约35℃且小于或等于约115℃，和
-4重量％至30重量％其它赋形剂或多种其它赋形剂，
重量％以相对于组合物的总重量来表示，各成分的重量％的总和必须到达100％。
所述非索非那定和/或其至少一种药用盐以及(一种或多种)热熔赋形剂为使其可形成细粒的主要成分。这些细粒构成所述固体单元的“内部”相。它们还可包含至少一种其它赋形剂(诸如崩解剂)和/或与非索非那定和/或其至少一种药用盐组合的(一种或多种)其它活性成分。
术语“热熔赋形剂”意指在加热作用下软化或变成流体的赋形剂。对于本申请，上述赋形剂熔点(在1个标准大气压力测量的赋形剂的结晶固态和液态共存时所处的温度)或玻璃化转变温度(低于形成赋形剂的分子具有相对迁移率的温度或者赋形剂由多晶型固态变为粘滞流体状态时所处的温度)为35℃至115℃。所述熔点或温度优选为35℃至100℃且更优选为50℃至100℃。
熔点或玻璃化转变温度的测量方法为本领域技术人员公知的测量方法。其通常经使用差示扫描量热仪的差示扫描量热法(DSC)来进行。
熔点(缩写为Mp)或玻璃化转变温度(缩写为Tg)在下文中以示值(indication)的方式给出且为非限制性的。它们大都来自"HandbookofPharmaceuticalExcipients",fifthedition,PharmaceuticalPress。
就特别适于本发明的热熔赋形剂而言，可提及一水合枸橼酸(Mp±100℃)、硬脂酸(Mp±54-67℃)、棕榈酸(Mp±63-64℃)、月桂酸(Mp±43℃)、肉豆蔻酸(Mp±48-55℃)、氢化蓖麻油(Mp±83-88℃)、氢化植物油(Mp±57-70℃)、硬脂醇(Mp±57-70℃)、鲸蜡硬脂醇(Mp±49-56℃)、鲸蜡醇(Mp±47-53℃)、香草醛(Mp±76-78℃)、非晶氯甲酚(Mp±64-67℃)、十六烷基吡啶鎓盐酸盐(Mp±80-84℃)、山梨糖醇硬脂酸酯(Mp±43-48℃)、山梨糖醇单棕榈酸酯(Mp±53-57℃)、木糖醇(Mp±92-96℃)、右旋糖(Mp±83℃)、乙基麦芽糖(Mp±89-93℃)、丁基化羟基茴香醚(Mp±47℃)、苯扎氯铵(benzalkoniumhydrochloride)(Mp±40℃)、抗坏血酸棕榈酸酯(Mp±107-117℃)、山梨糖醇(Mp±93-112℃)、无水棉籽糖(Mp±80-118℃)、硼酸苯汞(Mp±112-113℃)、聚乙二醇(缩写为PEG)(诸如PEG3000(Mp±48-54℃)、PEG4000(Mp±50-58℃)、PEG6000(Mp±55-63℃)、PEG8000(Mp±60-63℃)和PEG20000(Mp±60-63℃))、聚环氧乙烷(Mp±65-70℃)、聚乙二醇/聚丙二醇共聚物(诸如泊洛沙姆188(Mp±52℃)、泊洛沙姆237(Mp±50℃)、泊洛沙姆338(Mp±57℃)或泊洛沙姆407(Mp±56℃))、单硬脂酸甘油酯(Mp±55℃)、棕榈硬脂酸甘油酯(Mp±52-55℃)、山嵛酸甘油酯(Mp±65-77℃)(例如888ATO)、蜡(例如巴西棕榈蜡(Mp±80-88℃)、微晶蜡(Mp±54-102℃)、白蜡或黄蜡(Mp±61-65℃)、蜂蜡(Mp±61-65℃))、三水合乙酸钠(Mp±58℃)、聚甲基丙烯酸酯(具体为E(Tg±48℃))、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate)(Tg±42.5℃)、卡波姆(Tg±100-105℃)、聚卡波非(Tg±100-105℃)、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(Tg±105℃)、共聚维酮(Tg±106℃)及其混合物。
对于本申请，术语“氢化植物油”涵盖大豆油、棉籽油和/或棕榈油。
有利地，所述(一种或多种)热熔赋形剂选自硬脂酸、棕榈酸、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂醇、香草醛、非晶氯甲酚、十六烷基吡啶鎓盐酸盐、山梨糖醇单棕榈酸酯、木糖醇、右旋糖、乙基麦芽糖、抗坏血酸棕榈酸酯、山梨糖醇、无水棉籽糖、硼酸苯汞、聚乙二醇(缩写为PEG)、聚环氧乙烷、聚乙二醇/聚丙二醇共聚物(诸如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407)、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、蜡(例如巴西棕榈蜡、微晶蜡、白蜡或黄蜡、蜂蜡)、三水合乙酸钠、聚甲基丙烯酸酯(具体为E)、卡波姆、聚卡波非、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及其混合物。
优选地，所述(一种或多种)热熔赋形剂选自硬脂酸、棕榈酸、氢化蓖麻油、木糖醇、聚乙二醇(缩写为PEG)、聚环氧乙烷、聚乙二醇/聚丙二醇共聚物(诸如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407)、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡、微晶蜡、白蜡或黄蜡、蜂蜡、聚甲基丙烯酸酯(具体为E)及其混合物。
更优选地，所述(一种或多种)热熔赋形剂选自聚乙二醇/聚丙二醇共聚物、聚乙二醇(诸如PEG4000、PEG6000和PEG8000)、硬脂酸、聚环氧乙烷、棕榈硬脂酸甘油酯及其混合物。
有利地，所述(一种或多种)热熔赋形剂在100℃且0.1s-1剪切力粘度小于3000mPa.s，优选小于2000mPa.s或更优选地小于1000mPa.s。
粘度的测量方法为本领域技术人员公知的测量方法。在本申请中，其使用(AntonPaar型)流变仪进行。对于本发明的测量，在测量之前使热熔赋形剂达到所需工作温度，即100℃。随后将其引入恒温控制在所需工作温度的圆柱体容器中，从而在其中经受借助同轴组件施加的剪切坡度(0.1s-1至100s-1)。
优选地，所述(一种或多种)热熔赋形剂为水溶性的。
根据一个有利的实施方案，非索非那定和/或其至少一种药用盐(诸如非索非那定盐酸盐)与(一种或多种)热熔赋形剂的比例为3.5至15，优选为5至12，更优选为8至10，或者根据另一优选实施方案为7至10。
所述其它赋形剂主要用于形成“外部”相，即所述细粒或内部相将并入其中的相。
有利地，所述(一种或多种)其它赋形剂选自崩解剂、助流剂、润滑剂和/或稀释剂。
在本申请中，崩解剂为容许通过例如修饰一个或多个参数(诸如所述固体单元的硬度和/或所述固体单元的透水度)使所述固体单元在胃中令人满意地崩裂的赋形剂。
有利地，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉状纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、淀粉及其混合物。优选地，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠(优选为A型或B型)及其混合物，更优选地选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮及其混合物。
在该组崩解剂中，可区分出一组特定崩解剂：超崩解剂。所述超崩解剂之所以如此命名是因为其高效率(即使在低浓度下也如此)及其在水存在条件下的超强膨胀能力。有利地，所述超崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮和羧甲基淀粉钠(优选为A型或B型)。
在本申请中，术语“助流剂”更具体地涵盖在制备盖伦形式且具体为固体单元的过程中旨在促进粒子(诸如粉末的混合物)流动的赋形剂。
有利地，所述助流剂选自二氧化硅(优选为胶体二氧化硅)、三硅酸镁、滑石及其混合物。
对于本申请，润滑剂为通过改善粒子(诸如细粒或粉末)流动性、通过减小粒子内摩擦力和通过降低粒子与机器管道的粘附性而促进制备固体单元的赋形剂。
有利地，所述润滑剂选自硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、滑石及其混合物。所述润滑剂优选为硬脂酸镁。
对于本申请，稀释剂为用于制备盖伦形式且具体为固体单元的赋形剂。将其引入的主要目的为稀释所述组合物中的活性成分，直至获得令人满意的重量。然而，其还可有助于改善制备期间的某些性质，例如所述组合物的流动性或所述固体单元的粘聚力(cohesion)或崩裂(crumbling)(或崩解)。
由于本发明的目的是为了尽可能地减少固体单元的重量，所以应当理解的是，避免出现稀释剂。然而，可在一定程度上引入小于或等于40％含量的稀释剂。所述稀释剂含量优选等于0。
有利地，所述稀释剂选自乳糖、纤维素(优选为微晶纤维素)、淀粉、预胶化淀粉、熔点大于115℃的多元醇、蔗糖、海藻糖、磷酸钙、碳酸钙及其组合。
根据一优选的实施方案，至少一种其它赋形剂为崩解剂，其以相对于所述组合物总重量的4重量％至15重量％且优选为5重量％至12重量％的含量引入所述组合物中。如上所述，该崩解剂可为简单崩解剂(即不属于超崩解剂组的崩解剂)或超崩解剂。
更优选地，所述组合物包含第二崩解剂，其为超崩解剂，以相对于所述组合物总重量的0.5重量％至15重量％且更优选为0.5重量％至12重量％的含量引入所述组合物中。
有利地，所述组合物中(一种或多种)崩解剂的总含量为相对于所述组合物总重量的4重量％至30重量％。
应当注意的是，在本申请中，当其它赋形剂具有若干种功能(functionality)时，其可以大于单一给定功能相关的含量引入。情况是这样的，例如，就微晶纤维素而言，其具有崩解和稀释的功能且可以大于15％(其表示根据一优选实施方案的崩解剂的最大含量)的含量引入。
优选地，所述其它赋形剂为：
-至少一种崩解剂，其选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基纤维素淀粉钠、微晶纤维素，
-润滑剂：硬脂酸镁，
-助流剂：胶体二氧化硅，和/或
-稀释剂，其选自乳糖和/或微晶纤维素。
优选地，所述其它赋形剂为：
-至少一种崩解剂，其选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和/或微晶纤维素，
-润滑剂：硬脂酸镁，
-助流剂：胶体二氧化硅，和/或
-稀释剂，其选自乳糖和/或微晶纤维素。
更优选地，所述其它赋形剂为：
-至少一种崩解剂，其选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和/或微晶纤维素，
-润滑剂：硬脂酸镁，和/或
-助流剂：胶体二氧化硅。
本发明固体单元还可包含包衣，诸如薄膜包衣，例如多种聚合物和/或其它合适材料的包衣。聚合物或其它合适材料的实例可提及羟基丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇、三乙酸甘油酯、二氧化钛、滑石等。
根据一优选的实施方案，所述固体单元任选地为薄膜包衣的片剂。具体地，所述片剂可为单层或多层片剂。当至少一种活性成分与非索非那定和/或与至少一种其药用盐组合时，多层片剂是有利的。在此情况下，将所述非索非那定和/或其至少一种药用盐引入第一层，并将组合的活性成分引入第二层，此外可添加分隔层，以避免所述两层之间有任何接触。或者，可制备包含所述(一种或多种)活性成分和非索非那定和/或其至少一种药用盐的内部相，然后将所述细粒压制成单层，以得到单层片剂。
本发明的目的具体在于限制包含非索非那定和/或其至少一种药用盐的盖伦形式的总重量。目前可得到的盖伦形式重量为600mg。根据本发明，对于180mg非索非那定含量，固体单元的总重量(不包括任何包衣或薄膜包衣)小于400mg，优选小于300mg，甚至更优选小于250mg。
该单位的重量限制也可借助实施热熔方法实现。出乎意料的是，已经可在不损害所述固体单元的溶解性质的条件下实施该方法。
具体地，相对于所述固体单元中存在的所述非索非那定和/或所述至少一种其药用盐的总重量，所述固体单元展现出的溶解度大于或等于非索非那定和/或其至少一种药用盐的80重量％，优选大于90重量％，所述溶解度％在已将所述固体置于含900mlpH等于3.0，温度为37℃且在USP装置2<711>中以50rpm速度搅拌的0.001N盐酸溶液的容器中30分钟后测得。具体地，根据美国和欧洲药典中所述的溶解度测试标准，所述固体单元在30分钟后符合规范Q＝85。
甚至更具体地，相对于所述固体单元中存在的所述非索非那定和/或所述至少一种其药用盐的总重量，所述固体单元展现出的溶解度大于或等于非索非那定和/或其至少一种药用盐的60重量％，优选大于70重量％，所述溶解度％在已将所述固体置于含900mlpH等于3.0，温度为37℃且在USP装置2<711>中以50rpm速度搅拌的0.001N盐酸溶液的容器中10分钟后测得。具体地，根据美国和欧洲药典中所述的溶解度测试标准，所述固体单元在10分钟后符合规范Q＝65。
或者，相对于所述固体单元中存在的所述非索非那定和/或所述至少一种其药用盐的总重量，所述固体单元展现出的溶解度大于或等于非索非那定和/或其至少一种药用盐的70重量％，优选大于75重量％，所述溶解度％在已将所述固体置于含900mlpH等于3.0，温度为37℃且在按照欧洲药典2.9.3的装置2中以50rpm速度搅拌的0.001N盐酸溶液的容器中45分钟后测得。具体地，根据美国和欧洲药典中所述的溶解度测试标准，所述固体单元在45分钟后符合规范Q＝80。
在本申请中，任何对某一国家药典的参考应理解为在本申请提交日对相关国家正在实施的药典。
如上所述，所述固体单元可包含包衣，优选为薄膜包衣。应当注意的是，所述薄膜包衣对溶解曲线没有影响。
本发明固体单元可用作药物(具体地用作抗组胺药、支气管扩张药)和/或用于治疗过敏症(allergies)和/或荨麻疹(urticaria)。同样地，所述固体单元可用于治疗过敏症或荨麻疹的方法范畴中，所述方法包括向患者给药至少一种本发明固体单元。
本发明的另一个目的是用于制备包含5至500mg非索非那定和/或其至少一种药用盐的固体单元的方法，所述方法包括下列步骤：
(i)混合以下组分：
-45重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一种药用盐以及任选地组合有至少一种其它活性成分，和
-4重量％至20重量％热熔赋形剂或热熔赋形剂的混合物，所述(一种或多种)热熔赋形剂的熔点或玻璃化转变温度大于或等于约35℃且小于或等于约115℃，
(ii)在使得(一种或多种)热熔赋形剂熔化或软化的温度下，将步骤(i)中获得的混合物制粒，
(iii)使由步骤(ii)所得的细粒冷却，
(iv)将所述细粒进行校准(calibration)，
(v)使所述经校准的细粒均质化，以得到均匀混合物，和
(vi)由所述均匀混合物形成固体单元，
重量％以相对于组合物的总重量来表示，各成分的重量％的总和必须到达100％。
关于非索非那定和/或至少一种药用盐、非索非那定盐和所组合的活性成分的剂量优选或有利的实施方案的特征如上文对本发明固体单元所指示。
具体地，在本发明方法中，所述固体单元包含一种或多种其它赋形剂，相对于所述固体单元的组合物的重量，其含量为4重量％至50重量％且优选为4重量％至15重量％。根据另一优选的实施方案，相对于所述固体单元的组合物的重量，(一种或多种)其它赋形剂的重量％优选为4重量％至35重量％且优选为4重量％至30重量％。
混合步骤(i)可分批或连续地在混合器中以手动或机械方式进行。
根据本发明方法的一个实施方案，所述方法分批进行，优选其中制粒步骤在流化空气床上或经由同向旋转双螺杆(co-rotatingtwinscrews)进行。
根据本发明方法的特别有利的第二个实施方案，所述方法连续进行，优选其中制粒步骤经由同向旋转双螺杆进行。
更具体地，制粒步骤(ii)可在具有在夹套套筒中旋转的同向旋转双螺杆的连续制粒机中进行，例如在具有同向旋转双螺杆的Consigma25连续制粒机中进行，使同向旋转双螺杆的套筒温度到达约80或110℃，螺杆的速度范围为200至400转/分钟。
或者，制粒步骤(ii)可流化空气床中通过将由步骤(i)所得混合物悬浮与热空气流中进行。
当然，可使用其它已知的设备和其它工作条件，且为本发明的部分(例如，在混合器中以高剪切或通过压缩进行制粒)。
步骤(iii)为冷却步骤，其可在约20-25℃例如通过将制粒步骤中所得细粒分散在平板上(或通过萃取转移)进行。
校准步骤(iv)在例如在装配有例如筛孔尺寸为0.5至2.5mm的筛网的校准器上进行。所述筛网及其具体的筛孔尺寸将根据所需校准进行选择。任选地，在该步骤期间添加外部相的其它赋形剂。
均质化步骤(v)可例如使用滚筒混合器进行。
最后，均质化混合物经历成型步骤(vi)，有利地通过使用例如具有B型或D型或BB型冲头的Ronchi、Kilian或Korsh旋转式压片机(3至20kN，优选为3至12kN)压缩成型，所述冲头的尺寸将根据所需片剂的尺寸和形状来确定。
本发明方法还可在步骤(v)后包括将固体单元进行包衣或薄膜包的步骤，该包衣或薄膜包衣可例如使用各种聚合物或其它合适材料(诸如上文针对固体单元所提及)进行。
本发明方法可用于制备单层或多层片剂，当非索非那定和/或其至少一种药用盐与至少一种其它活性成分组合时，多层片剂是尤其有利的。
在用于制备单层片剂的方法的情况下，混合步骤(i)包括非索非那定和/或其至少一种药用盐和热熔赋形剂以及任选组合的(一种或多种)活性成分。任选地，且如下文所示，可向步骤(i)的混合物中添加一部分崩解剂，具体地为一部分超崩解剂。
在用于制备多层片剂的方法的情况下，将非索非那定和/或其至少一种药用盐和热熔赋形剂任选地与一部分崩解剂混合。然后进行本发明方法。考虑到所得片剂尺寸小，可添加材料进行一个或多个其它压缩步骤，从而在由本发明方法所得片剂周围形成一个或多个层。
有利地，在本发明方法中，(一种或多种)其它赋形剂选自崩解剂、助流剂、润滑剂和/或稀释剂。可在校准步骤(iv)和/或在均质化步骤(v)期间添加所述(一种或多种)其它赋形剂。
有利地，所述崩解剂选自选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉状纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、淀粉及其混合物。优选地，所述崩解剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠(优选为A型或B型)及其混合物，更优选地选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮及其混合物。
有利地，所述超崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮和羧甲基淀粉钠(优选为A型或B型)。
同样地，所述助流剂选自二氧化硅(优选为胶体二氧化硅)、三硅酸镁、滑石及其混合物。
优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、三山嵛酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、滑石及其混合物。更优选地，所述润滑剂选自硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、滑石及其混合物。所述润滑剂优选为硬脂酸镁。
有利地，所述稀释剂选自乳糖、纤维素(优选为微晶纤维素)、淀粉、预胶化淀粉、熔点大于115℃的多元醇、蔗糖、海藻糖、磷酸钙、碳酸钙及其组合。
由于本发明的目的是为了尽可能地减少固体单元的重量，所以应当理解的是，避免出现稀释剂。然而，可在一定程度上引入小于或等于40％含量的稀释剂。所述稀释剂含量优选等于0。
优选地，所述一种或多种其它赋形剂包括至少一种崩解剂，还可在步骤(i)期间将所述至少一种崩解剂引入混合物中，这可促进固体单元在摄取后的崩裂。有利地，所述崩解剂以相对于所述组合物总重量的4重量％至15重量％且优选为5重量％至12重量％的含量引入所述组合物中。
如上所述，该崩解剂可为简单崩解剂或超崩解剂。
更优选地，所述组合物包含第二崩解剂，其为超崩解剂，以相对于所述组合物总重量的0.5重量％至15重量％且更优选为0.5重量％至12重量％的含量引入所述组合物中。
有利地，所述组合物中(一种或多种)崩解剂的总含量为相对于所述组合物总重量的4重量％至30重量％。
优选地，所述其它赋形剂为：
-至少一种崩解剂，其选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基纤维素淀粉钠、微晶纤维素，
-润滑剂：硬脂酸镁，
-助流剂：胶体二氧化硅，和/或
-稀释剂，其选自乳糖和/或微晶纤维素。
优选地，所述其它赋形剂为：
-至少一种崩解剂，其选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和/或微晶纤维素，
-润滑剂：硬脂酸镁，
-助流剂：胶体二氧化硅，和/或
-稀释剂，其选自乳糖和/或微晶纤维素。
更优选地，所述其它赋形剂为：
-至少一种崩解剂，其选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和/或微晶纤维素，
-润滑剂：硬脂酸镁，和/或
-助流剂：胶体二氧化硅。
就热熔赋形剂而言，可提及一水合枸橼酸、硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、肉豆蔻酸、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、香草醛、非晶氯甲酚、十六烷基吡啶鎓盐酸盐、山梨糖醇硬脂酸酯、山梨糖醇单棕榈酸酯、木糖醇、右旋糖、乙基麦芽糖、丁基化羟基茴香醚、苯扎氯铵、抗坏血酸棕榈酸酯、山梨糖醇、无水棉籽糖、硼酸苯汞、聚乙二醇(缩写为PEG)(诸如PEG3000、PEG4000、PEG6000、PEG8000和PEG20000)、聚环氧乙烷、聚乙二醇/聚丙二醇共聚物(诸如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407)、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯(例如888ATO)、蜡(例如巴西棕榈蜡、微晶蜡、白蜡或黄蜡、蜂蜡)、三水合乙酸钠、聚甲基丙烯酸酯(具体为E)、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、卡波姆、聚卡波非、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、共聚维酮及其混合物。
有利地，所述(一种或多种)热熔赋形剂选自硬脂酸、棕榈酸、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂醇、香草醛、非晶氯甲酚、十六烷基吡啶鎓盐酸盐、山梨糖醇单棕榈酸酯、木糖醇、右旋糖、乙基麦芽糖、抗坏血酸棕榈酸酯、山梨糖醇、无水棉籽糖、硼酸苯汞、聚乙二醇(缩写为PEG)、聚环氧乙烷、聚乙二醇/聚丙二醇共聚物(诸如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407)、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、蜡(例如巴西棕榈蜡、微晶蜡、白蜡或黄蜡、蜂蜡)、三水合乙酸钠、聚甲基丙烯酸酯(具体为E)、卡波姆、聚卡波非、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及其混合物。
优选地，所述(一种或多种)热熔赋形剂选自硬脂酸、棕榈酸、氢化蓖麻油、木糖醇、聚乙二醇(缩写为PEG)(诸如PEG4000、PEG6000和PEG8000)、聚环氧乙烷、聚乙二醇/聚丙二醇共聚物(诸如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407)、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡、微晶蜡、白蜡或黄蜡、蜂蜡、聚甲基丙烯酸酯(具体为E)及其混合物。
更优选地，所述(一种或多种)热熔赋形剂选自聚乙二醇/聚丙二醇共聚物、聚乙二醇、硬脂酸、聚环氧乙烷、棕榈硬脂酸甘油酯及其混合物。
应当注意的是，在所述方法的上下文中，某些其它赋形剂(诸如润滑剂)也可用作热熔赋形剂。然而，这两类赋形剂在方法的上下文中为完全可识别的，应为用作热熔赋形剂的赋形剂在该方法中将呈软化或熔化形式，而用作其它赋形剂(例如用作润滑剂)的相同赋形剂将呈粉末形式。
有利地，所述(一种或多种)热熔赋形剂在100℃且0.1s-1剪切力粘度小于3000mPa.s，优选小于2000mPa.s或更优选地小于1000mPa.s。
粘度的测量方法为本领域技术人员公知的测量方法。在本申请中，其使用(AntonPaar型)流变仪进行。对于本发明的测量，在测量之前使热熔赋形剂达到所需工作温度，即100℃。随后将其引入恒温控制在所需工作温度的圆柱体容器中，从而在其中经受借助同轴组件施加的剪切坡度(0.1s-1至100s-1)。
优选地，所述(一种或多种)热熔赋形剂为水溶性的。
根据一个有利的实施方案，非索非那定和/或其至少一种药用盐(诸如非索非那定盐酸盐)与(一种或多种)热熔赋形剂的比例为3.5至15，优选为5至12，更优选为8至10，或者根据另一优选实施方案为7至10。
优选地，熔点或玻璃化转变温度大于或等于约35℃且小于或等于约115℃的(一种或多种)热熔赋形剂的重量％为4重量％至17重量％，更优选为4重量％至15重量。因此，重要的是，用作热熔赋形剂的(一种或多种)赋形剂的总含量不超过20％，优选不超过17％且更优选不超过15％。
根据优选的实施方案，借助本发明方法制备的固体单元具有上文针对固体单元所提及的具体组合物。
本发明方法的目的具体是用于制备重量低于目前可得到的盖伦形式的固体单元。借助本发明方法得到的固体单元的重量和溶解特性如上文针对本发明固体单元所述。
实施例：
下列实施例描述了本发明固体单元的制备。该实施例并非限制，而仅仅用于说明本发明。
除非另有说明，否则下文化合物的百分比以相对于组合物或适当时包含它们的固体单元的总重量的重量比表示。
1.本发明的片剂的组合物
举例而言，下列表1中以说明方式显示四种使用PEG6000作为热熔赋形剂且仅包含非索非那定盐酸盐作为活性成分的本发明药物组合物1A至1D。
所述表中显示这些组合物的成分的性质，所述成分的含量以成分相对于组合物/固体单元的总重量的％重量为单位表示。
表1
所述组合物包含“外部”相和“内部”相。内部相的成分用于制备包含非索非那定盐酸盐的细粒。外部相的成分为其它赋形剂，其可例如改善制剂的可加工性。
组合物1A至1D中非索非那定盐酸盐与热熔赋形剂的比例分别等于9、9、8.5和9。
2.包含各种热熔赋形剂的本发明内部相的组合物
使用非索非那定盐酸盐作为活性成分和不同于PEG6000的热熔赋形剂得到其它细粒(内部相)。下表2中给出了细粒制剂1E至1H的这些实施例：
表2
组合物1E至1H中非索非那定盐酸盐与热熔赋形剂的重量比为9。
3.本发明替代性组合物
以类似于实施例1的方式，根据本发明制备两种其它药物组合物2A和2B并且以说明方式显示于下表3中。
所述表中显示这些组合物的成分的性质，所述成分的含量以成分相对于组合物/固体单元的总重量的％重量为单位表示。
表3
组合物中2A和2B中非索非那定盐酸盐与热熔赋形剂的比例分别等于7.2和8.1。
4.制备方法
使用上文提及的组合物1A至1H、2A和2B并根据下文所述方法制备片剂。
下表4中显示片剂1E至1H的组合物：
表4
所述方法的混合步骤(i)包括使用或滚筒混合器将上文提及的组合物1A至1H、2A和2B之一的内部相的成分混合约210转。
然后进行可呈连续或分批模式的制粒步骤(ii)。连续模式例如使用具有在夹套中旋转的同向旋转双螺杆的25制粒机进行。分批模式例如使用流化空气床进行。
对于型制粒机，所述参数为：
-粉末混合物流速为5至6kg/h，
-螺杆速度为200至400转/分钟，和
-夹套温度为80至120℃。
对于流化空气床，所述参数为：
-空气流速为20至400m3/小时，取决于所使用流化空气床的类型，和
-设定加热温度为35℃至130℃，取决于所使用的热熔赋形剂。
然后冷却步骤(iii)包括通过将所述细粒分散在平板上或通过气动运输所述细粒冷却至约20-25℃。
然后，在TC-150校准器上使用具有1.5mm筛孔大小的筛网进行校准步骤(iv)。
在步骤(iv)中任选地向细粒中添加硬脂酸镁、胶体二氧化硅、交聚维酮和/或任何其它赋形剂。适当时，在或滚筒混合器中将细粒和其它赋形剂混合约210转以进行均质化(v)。
最后，均质化混合物通过使用XL100旋转式压片机、KilianS100旋转式压片机或Ronchi旋转式压片机以3至20kN的压缩力压缩经历成型步骤(vi).
下表5汇集了使用上文分别描述的组合物在连续或分批方法结束时所得片剂的特性以及通过湿法制粒所得参照片剂的特性。更具体地，对于各片剂，表5表明其总重量、其非索非那定盐酸盐重量和所述片剂相对于参照片剂的重量减少百分比。
表5
参照物：
因此，对于等量活性成分，与参照片剂相比，本发明组合物重量减少且尺寸减小。
5.根据本发明所得片剂的硬度
使用硬度计测量的片剂的硬度。将各片剂置于硬度计的两个夹钳(jaw)之间。记录挤压片剂过程中所得施加于片剂上的以牛顿为单位的力的值。下表6中显示硬度计上记录到的硬度的平均值。
表6
| 片剂 | 1A至1D | 1E | 1F | 1G | 1H | 2A和2B |
| 硬度(N) | ≈100 | ≈100 | ≈65 | ≈80 | ≈50 | ≈100 |
6.本发明片剂中所含活性成分的溶解度
6.1.测量活性成分溶解度的程序：
将片剂置于含pH为3.0(0.001NHCl)且温度为37℃的未脱气溶液的容器中。借助搅拌桨将容器中的搅拌速度固定在50rpm。更具体地，所述溶解度测试按照欧洲药典2.9.3和美国药典(USP)<711>使用装置2进行。
通过HPLC(高效液相色谱)测定法测量作为时间的函数所溶解的活性成分的量，例如根据按照欧洲药典2.2.29,"液相色谱(Liquidchromatography)"或按照美国药典(USP)621"色谱(Chromatography)"的方法学测定。上述测量方法是本领域技术人员公知的。
6.2.结果
表7中给出了实施例1A、1B和1D以及参照物所溶解的非索非那定盐酸盐的重量百分比。
表7
参照物：180mg.
各种实施例与参照物之间的溶解度曲线为相当的(comparable)且所有实施例均符合欧洲产品规范。
Claims (14)
1.固体单元，其包含5至500mg非索非那定和/或其至少一种药用盐的，固体单元的组成如下：
-45重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一种药用盐以及任选地组合有至少一种其它活性成分，
-4重量％至20重量％热熔赋形剂或热熔赋形剂的混合物，所述一种或多种热熔赋形剂的熔点或玻璃化转变温度大于或等于约35℃且小于或等于约115℃，和
-4重量％至50重量％其它赋形剂或多种其它赋形剂，
重量％以相对于组合物的总重量来表示。
2.·权利要求1的固体单元，其中非索非那定和/或其至少一种药用盐与所述一种或多种热熔赋形剂的比例为3.5至15。
3.权利要求1或2的固体单元，其中非索非那定和/或其至少一种药用盐的重量％为55重量％至92重量％。
4.前述权利要求中任一项的固体单元，其中所述熔点或玻璃化转变温度大于或等于约35℃且小于或等于约115℃的一种或多种热熔赋形剂的重量％为4重量％至17重量％。
5.前述权利要求中任一项的固体单元，其中所述一种或多种其它赋形剂的重量％为4重量％至35重量％。
6.前述权利要求中任一项的固体单元，其中所述一种或多种热熔赋形剂选自一水合枸橼酸、硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、肉豆蔻酸、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、香草醛、非晶氯甲酚、十六烷基吡啶鎓盐酸盐、山梨糖醇硬脂酸酯、山梨糖醇单棕榈酸酯、木糖醇、右旋糖、乙基麦芽糖、丁基化羟基茴香醚、苯扎氯铵、抗坏血酸棕榈酸酯、山梨糖醇、无水棉籽糖、硼酸苯汞、聚乙二醇(缩写为PEG)、聚环氧乙烷、聚乙二醇/聚丙二醇共聚物(诸如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407)、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、蜡(例如巴西棕榈蜡、微晶蜡、白蜡或黄蜡、蜂蜡)、三水合乙酸钠、聚甲基丙烯酸酯(具体为)、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、卡波姆、聚卡波非、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、共聚维酮及其混合物。
7.前述权利要求中任一项的固体单元，其中所述一种或多种其它赋形剂选自崩解剂、助流剂、润滑剂和/或稀释剂。
8.前述权利要求中任一项的固体单元，其中对于180mg非索非那定含量，不包括任何包衣或薄膜包衣的固体单元的总重量小于400mg。
9.权利要求1-8的固体单元用作药物，具体地用作抗组胺药、支气管扩张药和/或用于治疗过敏症和/或荨麻疹。
10.用于制备包含5至500mg非索非那定和/或其至少一种药用盐的固体单元的方法，所述方法包括下列步骤：
(i)混合以下组分：
-45重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一种药用盐以及任选地组合有至少一种其它活性成分，和
-4重量％至20重量％热熔赋形剂或热熔赋形剂的混合物，所述一种或多种热熔赋形剂的熔点或玻璃化转变温度大于或等于约35℃且小于或等于约115℃，
(ii)在使得所述一种或多种热熔赋形剂熔化或软化的温度，将步骤(i)中获得的混合物制粒，
(iii)使由步骤(ii)所得的细粒冷却，
(iv)将所述细粒进行校准，
(v)使所述经校准的细粒均质化，以得到均匀混合物，和
(vi)由所述均匀混合物形成固体单元，
重量％以相对于组合物的总重量来表示。
11.权利要求10的方法，其中所述固体单元包含一种或多种其它赋形剂，相对于所述固体单元的组合物的重量，其含量为4重量％至50重量％。
12.权利要求11的方法，其中所述一种或多种其它赋形剂选自崩解剂、助流剂、润滑剂和/或稀释剂且可在校准步骤(iv)和/或在均质化步骤(v)期间添加所述(一种或多种)其它赋形剂。
13.权利要求11或12的方法，其中所述一种或多种其它赋形剂包括至少一种崩解剂，还可在步骤(i)期间将所述至少一种崩解剂引入混合物中
14.权利要求10-13中任一项的方法，其在步骤(v)后包括将固体单元进行包衣或薄膜包的步骤。
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