FR2999937A1 - Unite solide a haute teneur en fexofenadine et son procede de preparation - Google Patents

Abstract

La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques, destinées à être utilisées sous forme d'unité solide telle qu'un comprimé, pour une administration par voie orale, comprenant une haute teneur en fexofénadine et/ou en au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'à des procédés de fabrication d'unités solides par voie hot melt.

Description

UNITE SOLIDE A HAUTE TENEUR EN FEXOFÉNADINE ET SON PROCEDE DE PREPARATION La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques, 5 destinées à être utilisées pour une administration par voie orale, comprenant majoritairement de la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tel que le chlorhydrate de fexofénadine, ainsi qu'a des unités solides en tant que telles fabriquées à partir desdites compositions, de préférence des comprimés. La présente invention concerne également un procédé de 10 préparation de telles unités solides par voie hot melt et est aussi relative à l'application en thérapeutique de telles unités solides. La fexofénadine est un composé antihistaminique bien connu ayant une activité antagoniste sélective du récepteur périphérique Hl. La fexofénadine est usuellement utilisée en tant que principe actif sous la forme de chlorhydrate de fexofénadine, de 15 formule (I) ci-dessous : Formule (I) Le chlorhydrate de fexofénadine peut être administré par l'intermédiaire d'unités de dosage contenant une quantité efficace dudit principe actif, par exemple 60 mg, 120 mg ou 180 mg de chlorhydrate de fexofénadine pour un adulte, ou encore 30 20 mg de chlorhydrate de fexofénadine pour un enfant. Par exemple, le chlorhydrate de fexofénadine est commercialement disponible sous la marque Allegra®. Pour son utilisation en tant que médicament, la fexofénadine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tel que par exemple le chlorhydrate, est 25 avantageusement formulé sous la forme d'unités solides administrées par voie orale. Par unité solide, on entend dans la présente demande une forme galénique solide et unitaire, c'est-à-dire non fractionnée, correspondant à une dose de médicaments. De telles unités solides sont par exemple les comprimés, pilules, cachets, dragées, gommes à mâcher, pastilles. En particulier, la poudre et les granulés ne sont pas des unités solides au sens de la présente demande.

Actuellement, la fabrication d'un comprimé de chlorhydrate de fexofénadine implique une étape de granulation du chlorhydrate de fexofénadine par voie humide. Le brevet US 6,113,942 décrit un tel procédé. L'ajout des excipients nécessaires à la compression de ces grains conduit à une masse finale de 600 mg pour une unité. Les caractéristiques du chlorhydrate de fexofénadine font partie des facteurs limitant les possibilités d'augmentation de sa concentration au sein des unités solides. Le comprimé de chlorhydrate de fexofénadine sur le marché comprend un maximum de 30% en poids de chlorhydrate de fexofénadine par rapport au poids total dudit comprimé. D'autre part, la granulation humide engendre des taux d'émission de 15 poussières insatisfaisants lors de la fabrication des formes galéniques solides, l'émission de poussière faisant suite à une phase de séchage indispensable dans un tel procédé. Le demandeur a établi, de façon surprenante, qu'il était possible de préparer une composition pharmaceutique à haute teneur en fexofénadine et/ou en au moins un de 20 ses sels pharmaceutiquement acceptables, tel que le chlorhydrate de fexofénadine, permettant la mise en forme d'unités solides administrables par voie orale. Cette capacité à augmenter la teneur en fexofénadine et/ou en au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tel que le chlorhydrate de fexofénadine, au sein d'une unité solide, permet une diminution de la taille de ladite unité solide, 25 avantageusement un comprimé, par rapport à la forme galénique actuellement sur le marché. Un procédé de fabrication par voie hot melt d'unité(s) solide(s) ayant l'avantage de permettre une augmentation de la concentration en principe actif a également été élaboré. Ce procédé via une granulation par voie hot melt a, de plus, l'avantage de 30 pallier les problèmes habituellement rencontrés dans le cadre d'un procédé via une granulation par voie humide. En effet, ce procédé permet d'avoir une teneur en eau significativement réduite dans la forme galénique par rapport à l'utilisation d'un procédé classique, l'étape de séchage étant ainsi évitée. La suppression de cette étape de séchage permet non seulement de simplifier le procédé, mais surtout de le rendre moins énergivore. Il en résulte un gain de temps et une réduction des coûts. En outre, il permet l'obtention de grains à base d'une composition riche en fexofénadine et/ou en au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tel que le chlorhydrate de fexofénadine. Ces grains sont de plus directement comprimables après leur obtention, ce qui permet la mise en oeuvre d'un procédé de fabrication industrielle continu d'unités solides, en particulier des comprimés, permettant à la fois un gain de temps et de coût au niveau de la production industrielle.

La réduction de la taille de l'unité solide en tant que forme galénique présente plusieurs avantages : elle permet d'améliorer de façon significative le confort du patient et l'observance du traitement ; en effet, l'unité solide, telle que par exemple un comprimé, est plus facilement ingérée par le patient, elle permet de réduire les coûts de production industrielle, notamment grâce à la diminution de la quantité d'excipients utilisés et à la diminution des étuis et de l'emballage et donc du nombre de palettes de transport. L'invention a pour objet une unité solide comportant une dose de 5 à 500 mg 20 de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dont la composition est la suivante : - 45 à 92 % en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement en association avec au moins un autre principe actif, 25 - 4 à 20 % en poids d'un excipient thermofusible ou mélange d'excipients thermofusibles, le(s)dit(s) excipient(s) fusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à environ 35°C et inférieure ou égale à environ 115°C, et 30 - 4 à 50 % en poids d'un excipient additionnel ou mélange d'excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés sur le poids total de la composition, la somme des pourcentages en poids de chaque ingrédient devant atteindre 100%. On notera que dans le cadre de la présente demande, et sauf stipulation contraire, les gammes de valeurs indiquées s'entendent bornes incluses.

De préférence, l'unité solide comporte une dose de 25 à 300 mg de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, plus préférentiellement, en particulier une dose de 30, 60, 120 ou 180 mg. Avantageusement, la fexofénadine est présente dans la composition sous la forme d'un sel, à savoir le chlorhydrate de fexofénadine tel que présenté en formule (I) ci-avant. Ce sel existe sous trois formes différentes selon le degré d'hydratation dudit sel. De préférence, le chlorhydrate de fexofénadine est sous la forme I, c'est-à-dire sous la forme anhydre. De préférence, le pourcentage en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tel que le chlorhydrate de fexofénadine, 15 est compris entre 65 % et 92 %, plus préférentiellement entre 68% et 92% en poids, plus préférentiellement encore entre 70 % et 92 % en poids. Par excipient, on vise, dans la présente demande, une substance inactive ou inerte, qui facilite la préparation et l'administration d'un médicament. Dans la présente demande, il est distingué deux types principaux d'excipients : 20 les excipients thermofusibles, utilisés pour former des grains de principes actifs par voie hot melt, et les excipients additionnels, utilisés pour améliorer les propriétés de l'unité solide ou pour faciliter la mise en oeuvre du procédé de leur fabrication. Par principe actif pouvant être associé à la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, on vise plus particulièrement : 25 - les agents décongestionnants tels que l'éphédrine, la pseudoéphédrine, et/ou la phényléphrine, et/ou - les agents anti-inflammatoires, de préférence les agents anti-inflammatoires non stéroidien (AINS) de la classe des dérivés de l'acide propionique tels que le naproxène, l'ibuprofène et/ou le kétoprofène. 30 Avantageusement, le chlorhydrate de fexofénadine peut être associé avec la phényléphrine, avec la pseudoéphédrine ou avec la pseudoéphédrine et le naproxène. De préférence, le pourcentage en poids du ou des excipient(s) thermofusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à 35°C et inférieure ou égale à 115°C est compris dans la gamme 5 allant de 4 à 17 % en poids, plus préférentiellement, de 4 à 15 % en poids. Cette gamme de pourcentage en excipient thermofusible est particulièrement avantageuse, car elle permet la compression de la fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à l'aide d'une faible quantité d'excipient(s) additionnel(s) tout en maintenant une dissolution acceptable de l'unité solide. Il est 10 donc important que la teneur totale du ou des excipient(s) utilisé(s) en tant qu'excipient thermofusible ne soit pas supérieure à 20%, de préférence pas supérieure à 17%, plus préférentiellement, pas supérieure à 15%. Par ailleurs, le pourcentage en poids du ou des excipient(s) additionnel(s) est préférentiellement compris dans la gamme allant de 4 à 15%. 15 Selon un premier mode de réalisation préférentiel, l'unité solide présente la composition spécifique suivante : - 65 à 92 % en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement en association avec au moins un autre principe actif, 20 - 4 à 20 % en poids d'un excipient thermofusible ou mélange d'excipients thermofusibles, le(s)dit(s) excipient(s) fusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à environ 35°C et inférieure ou égale à environ 115°C, et 25 - 4 à 15 % en poids d'un excipient additionnel ou mélange d'excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés sur le poids total de la composition, la somme des pourcentages en poids de chaque ingrédient devant atteindre 100%. 30 Selon un second mode de réalisation préférentiel, l'unité solide présente la composition spécifique suivante : - 68 à 92 % en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement en association avec au moins un autre principe actif, - 4 à 17 % en poids d'un excipient thermofusible ou mélange d'excipients thermofusibles, le(s)dit(s) excipient(s) fusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à environ 35°C et inférieure ou égale à environ 115°C, et - 4 à 15 % en poids d'un excipient additionnel ou mélange d'excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés sur le poids total de la composition, la somme des pourcentages en poids de chaque ingrédient devant atteindre 100%. Selon un troisième mode de réalisation préférentiel, l'unité solide présente la composition spécifique suivante : - 70 à 92 % en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement en association avec au moins un autre principe actif, - 4 à 15 % en poids d'un excipient thermofusible ou mélange d'excipients thermofusibles, le(s)dit(s) excipient(s) fusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à environ 35°C et inférieure ou égale à environ 115°C, et - 4 à 15 % en poids d'un excipient additionnel ou mélange d'excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés sur le poids total de la composition, la somme des pourcentages en poids de chaque ingrédient devant atteindre 100%. La fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que le ou les excipient(s) thermofusible(s), sont les ingrédients principaux qui vont permettre de former des grains. Ces grains constituent la phase dite interne de l'unité solide. Ils peuvent en outre comporter au moins un excipient additionnel tel qu'un désintégrant et/ou le ou les autre(s) principe(s) actif(s) associé(s) à la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Par excipient thermofusible, on entend un excipient qui se ramollit ou devient fluide sous l'effet de la chaleur. De tels excipients, au sens de la présente demande, ont soit une température de fusion (température à laquelle coexistent l'état solide cristallin et l'état liquide de l'excipient, mesurée sous pression atmosphérique normale 5 de 1 atmosphère), soit une température de transition vitreuse (température en-dessous de laquelle les molécules formant l'excipient ont une faible mobilité relative ou température à laquelle l'excipient passe de l'état solide amorphe à un état de fluide visqueux) comprise dans la gamme allant de 35°C à 115°C. De préférence, celle-ci est comprise dans la gamme allant de 35°C à 100°C, plus préférentiellement encore dans 10 la gamme allant de 50 à 100°C. Les températures de fusion (abrégées Tf) ou les températures de transition vitreuses (abrégées Tg) sont données ci-dessous à titre indicatif et ne sont pas limitatives. Elles proviennent pour la plupart du « Handbook of Pharmaceutical Excipients », fifth edition, Pharmaceutical Press. 15 Comme excipient thermofusible particulièrement adapté à l'invention, on peut citer l'acide citrique monohydraté (Tf±100°C), l'acide stéarique (Tf±54-67°C), l'acide palmitique (Tf±63 -64°C), l'acide laurique (Tf±43 °C), l'acide myristique (Tf±48-55°C), l'huile de ricin hydrogénée (Tf±83-88°C), l'huile végétale hydrogénée (Tf±57-70°C), l'alcool stéarylique (Tf±57-70°C), l'alcool céto stéarylique (Tf±49-56°C), l'alcool 20 cétylique (Tf±47-53°C), la vanilline (Tf±76-78°C), le chlorocrésol amorphe (Tf±64- 67°C), le chlorhydrate de cétyl pyridinium (Tf±80-84°C), le sorbitan monostéarate (Tf±43-48°C), le sorbitan monopalmitate (Tf±53-57°C), le xylitol (Tf±92-96°C), le dextrose (Tf±83°C), l'éthylmaltol (Tf±89-93°C), l'hydroxyanisole butyle (Tf±47°C), le chlorhydrate de benzalkonium (Tf±40°C), le palmitate d'ascorbyle (Tf±107-117°C), le 25 sorbitol (Tf±93-112°C), le raffinose anhydre (Tf±80-118 °C), le borate phénylmercurique (Tf±112-113°C), les polyéthylène glycol (abrégé PEG) tel que le PEG 3000 (Tf±48-54°C), le PEG4000 (Tf±50-58°C), le PEG6000 (Tf±55-63°C), le PEG8000 (Tf±60-63°C) et le PEG20000 (Tf±60-63°C), les oxydes de polyéthylène (Tf±65-70°C), les copolymères de polyéthylènepropylène glycol tel que le poloxamer 30 188 (Tf±52°C), poloxamer 237 (Tf±50°C), poloxamer 338 (Tf±57°C), poloxamer 407 (Tf±56°C), le monostéarate de glycéryle (Tf±55°C), le palmitostéarate de glycéryle (Tf±52-55°C), le béhénate de glycéryle (Tf±65-77°C) comme par exemple le comprito10888 ATO, les cires telles que par exemple la cire de carnauba (Tf±80-88°C), la cire microcristalline (Tf± 54-102°C), la cire blanche ou la cire jaune (Tf±61-65°C), la 35 cire d'abeille (Tf±61-65°C), l'acétate de sodium trihydraté (Tf±58°C), les polyméthacrylates, en particulier les Eudragit® E (Tg±48°C), la polyvinyle acétate phtalate (Tg±42,5°C), les carbomères (Tg±100-105°C), les polycarbophiles (Tg±100- 105°C), l'hypromellose acétate succinate (Tg±105°C), la copovidone (Tg±106°C) et leurs mélanges.

Par huile végétale hydrogénée, on vise, au sens de la présente demande, l'huile de soja, de coton et/ou de palme. Avantageusement, le ou les excipient(s) thermofusible(s) est/sont choisi(s) parmi l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'alcool stéarylique, la vanilline, le chlorocrésol amorphe, le chlorhydrate de cétyl pyridinium, le sorbitan monopalmitate, le xylitol, le dextrose, l'éthylmaltol, le palmitate d'ascorbyle, le sorbitol, le raffinose anhydre, le borate phénylmercurique, les polyéthylène glycol (abrégés PEG), les oxydes de polyéthylène, les copolymères de polyéthylènepropylène glycol tel que le poloxamer 188, le poloxamer 237, le poloxamer 338, le poloxamer 407, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, les cires telles que par exemple la cire de carnauba, la cire microcristalline, la cire blanche ou la cire jaune, la cire d'abeille, l'acétate de sodium trihydraté, les polyméthacrylates, en particulier les Eudragit® E, les carbomères, les polycarbophiles, l'hypromellose acétate succinate et leurs mélanges.

De préférence, le ou les excipient(s) thermofusible(s) est/sont choisi(s) parmi l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'huile de ricin hydrogénée, le xylitol, les polyéthylène glycol (abrégés PEG), les oxydes de polyéthylène, les copolymères de polyéthylènepropylène glycol tel que le poloxamer 188, le poloxamer 237, le poloxamer 338, le poloxamer 407, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, la cire de carnauba, la cire microcristalline, la cire blanche ou la cire jaune, la cire d'abeille, les polyméthacrylates, en particulier les Eudragit® E et leurs mélanges. Plus préférentiellement encore, le ou les excipient(s) thermofusible(s) est/sont choisi(s) parmi les copolymères de polyéthylènepropylène glycol, les polyéthylène 30 glycol, l'acide stéarique, les oxydes de polyéthylène, le palmitostéarate de glycéryle et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation avantageux, le ratio de la fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tel que le chlorhydrate de fexofénadine, sur le ou les excipient(s) thermofusible(s) est compris entre 3,5 et 15, de préférence entre 5 et 12, plus préférentiellement, entre 8 et 10. Les excipients additionnels sont majoritairement utilisés pour former la phase dite externe, c'est-à-dire la phase dans laquelle seront incorporés les grains ou phase 5 interne. Avantageusement, le ou les excipient(s) additionnel(s) est/sont choisi(s) parmi le groupe constitué par les désintégrants, les agents d'écoulement, les lubrifiants et/ou les diluants. Dans la présente demande, un désintégrant est un excipient qui permet le 10 délitement satisfaisant de l'unité solide dans l'estomac, par exemple en modifiant un ou plusieurs paramètres tels que la dureté de l'unité solide et/ou la pénétration de l'eau dans l'unité solide. Avantageusement, le désintégrant est choisi parmi le groupe constitué par la polyvinylpyrrolidone réticulée, la carboxyméthylcellulose réticulée, l'acide alginique, 15 l'alginate de sodium, le carboxyméthylcellulose de sodium, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, la croscarmellose sodique, la crospovidone, l'amidon prégélatinisé, l'amidon glycolate de sodium, le carboxyméthylamidon de sodium, l'amidon et leurs mélanges. De préférence, les désintégrants sont choisis dans le groupe constitué par la croscarmellose sodique, la crospovidone, et leurs mélanges. 20 Par agent d'écoulement, on vise plus particulièrement dans la présente demande, un excipient destiné à faciliter l'écoulement de particules, tels que des mélanges de poudres, dans les procédés de fabrication de formes galéniques et notamment des unités solides. Avantageusement, l'agent d'écoulement est choisi parmi le groupe constitué 25 par le dioxide de silicium, de préférence la silice colloïdale, le trisilicate de magnésium, le talc et leurs mélanges. Un lubrifiant, au sens de la présente demande, est un excipient destiné à faciliter la fabrication des unités solides, en améliorant la fluidité des particules, telles que les grains ou les poudres, en réduisant les frictions inter-particules et en diminuant 30 l'adhérence des particules aux tubulures des machines. Avantageusement, le lubrifiant est choisi parmi le groupe constitué par le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, le stéarate de magnésium, le stéarate de zinc, le sodium benzoate, le talc et leurs mélanges. De préférence, le lubrifiant est le stéarate de magnésium. Un diluant, au sens de la présente demande, est un excipient utilisé pour la fabrication de formes galéniques et notamment des unités solides. Il est introduit avec pour l'objectif principal de diluer le principe actif au sein de la composition jusqu'à l'obtention d'une masse satisfaisante. Toutefois, il peut également participer à améliorer certaines propriétés lors de la fabrication comme par exemple, l'écoulement de la composition, la cohésion ou le délitement de l'unité solide.

L'invention ayant pour but de réduire la masse de l'unité solide dans la mesure du possible, il est entendu que la présence de diluant est à éviter. Toutefois, il est possible d'en introduire dans une certaine mesure, à une teneur inférieure ou égale à 40%. De préférence, la teneur en diluant est égale à 0. Avantageusement, le diluant est choisi parmi le groupe constitué par le lactose, 15 les celluloses, de préférence la cellulose microcristalline, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, les polyols ayant un point de fusion supérieur à 115°C, le saccharose, le tréhalose, le phosphate de calcium, le carbonate de calcium et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation préférentiel, au moins un excipient additionnel est un désintégrant, introduit dans la composition à une teneur comprise entre 4 et 15 % 20 en poids, de préférence 5 à 12% en poids sur le poids total de la composition. De préférence, les excipients additionnels sont : - au moins un désintégrant choisi parmi la crospovidone, la croscarmellose sodique et/ou la cellulose microcristalline, - un lubrifiant : le stéarate de magnésium, 25 - un agent d'écoulement : la silice colloïdale, et/ou - un diluant choisi parmi le lactose et/ou la cellulose microcristalline. Plus préférentiellement, les excipients additionnels sont : - au moins un désintégrant choisi parmi la crospovidone, la 30 croscarmellose sodique et/ou la cellulose microcristalline, - un lubrifiant : le stéarate de magnésium, et/ou - un agent d'écoulement : la silice colloïdale.

L'unité solide selon l'invention peut comporter en outre un enrobage ou un pelliculage, par exemple avec divers polymères et/ou autres matières appropriées. A titre d'exemples de polymères ou autres matières appropriées, on peut citer l'hydroxypropylméthylcellulose, le polyéthylène glycol, le polyvinyl acétate, l'alcool polyvinylique, la triacétine, le dioxyde de titane, le talc, etc. Selon un mode de réalisation préférentiel, l'unité solide est un comprimé, éventuellement pelliculé. En particulier, le comprimé peut être monocouche ou multicouche. Un comprimé multicouche peut être avantageux lorsqu'au moins un principe actif est associé à la fexofénadine et/ou à au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans une telle hypothèse, la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est introduite dans une première couche, le principe actif associé, dans une seconde couche, une couche intercalaire pouvant être de plus ajoutée afin d'éviter tout contact entre les deux couches. Alternativement, il est possible de préparer une phase interne comportant le ou les principes actifs et la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, les grains étant alors compressés en une unique couche afin d'obtenir un comprimé monocouche. L'invention a en particulier pour objectif de limiter le poids total de la forme galénique comportant de la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. La forme galénique actuellement disponible a un poids de 600 mg. Selon l'invention, le poids total de l'unité solide, hors-enrobage ou pelliculage éventuel, est inférieur à 400 mg, de préférence inférieur à 300 mg, plus préférentiellement encore inférieur à 250 mg, pour une teneur en fexofénadine de 180 mg.

Cette limitation en poids de l'unité est en outre possible grâce à la mise en oeuvre du procédé par voie hot melt. De manière inattendue, il a été possible de mettre en oeuvre ce procédé dans des conditions permettant de ne pas nuire aux propriétés de dissolution de l'unité solide. En particulier, l'unité solide présente une dissolution supérieure ou égale à 80 % en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, préférentiellement, supérieure à 90% en poids, par rapport au poids total de ladite fexofénadine et/ou dudit au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, présents dans ladite unité solide, ledit pourcentage de dissolution étant mesuré au bout de 30 minutes après que ladite unité solide ait été placée dans un récipient contenant 900 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à chlorhydrique à 0,001N de pH égal à 3, à une température de 37° C et sous une agitation à une vitesse de 50 rpm dans un appareil USP Apparatus 2 <711>. En particulier, l'unité solide satisfait à la spécification Q=85 après 30 min selon les critères du test de dissolution décrit dans les pharmacopées US et européenne.

Plus particulièrement encore, l'unité solide présente une dissolution supérieure ou égale à 60 % en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, préférentiellement, supérieure à 70% en poids, par rapport au poids total de ladite fexofénadine et/ou dudit au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, présents dans ladite unité solide, ledit pourcentage de dissolution étant mesuré au bout de 10 minutes après que ladite unité solide ait été placée dans un récipient contenant 900 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 0,001N de pH égal à 3, à une température de 37° C et sous une agitation à une vitesse de 50 rpm dans un appareil USP Apparatus 2 <711>. En particulier, l'unité solide satisfait à la spécification Q=65 après 10 min selon les critères du test de dissolution décrit dans les pharmacopées US et européenne. L'unité solide selon l'invention peut être utilisée comme médicament, en particulier comme antihistaminique, bronchodilatateur, et/ou pour le traitement des allergies et/ou urticaires. De même, l'unité solide peut être utilisée dans le cadre d'une méthode de traitement d'une allergie ou d'une urticaire, ladite méthode comprenant l'administration à un patient d'au moins une unité solide selon l'invention. L'invention a également pour objet un procédé de fabrication d'une unité solide comportant 5 à 500 mg de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant au moins les étapes suivantes : (i) le mélange de : - 45 à 92% en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables éventuellement en association avec au moins un autre principe actif, avec - 4 à 20% en poids d'un excipient thermofusible ou d'un mélange d'excipients thermofusibles, le(s)dit(s) excipient(s) thermofusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à 35°C et inférieure ou égale à 115°C, (ii) la granulation du mélange obtenu à l'étape (i) à une température permettant la fusion ou le ramollissement du ou des excipient(s) thermofusible(s), (iii) le refroidissement des grains résultant de l'étape (ii), (iv) le calibrage des grains, (v) l'homogénéisation des grains calibrés afin d'obtenir un mélange homogène, et, (vi) la mise en forme d'une unité solide à partir du mélange homogène. les pourcentages en poids étant exprimés sur le poids total de la composition, la somme des pourcentages en poids de chaque ingrédient devant atteindre 100%. Les caractéristiques des modes de réalisation préférentiels ou avantageux concernant les doses de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels 10 pharmaceutiquement acceptables, les sels de fexofénadine, le ou les principes actifs associé(s) sont tels qu'indiqués ci-avant pour l'unité solide selon l'invention. En particulier, dans le procédé selon l'invention, l'unité solide comporte un excipient additionnel ou un mélange d'excipients additionnels, à une teneur de 4 à 50 %, de préférence de 4 à 15 % en poids sur le poids de l'unité solide. 15 L'étape (i) de mélange peut être effectuée, manuellement ou mécaniquement dans des mélangeurs en discontinu ou en continu. Selon un premier mode de réalisation du procédé selon l'invention, ce procédé est effectué en batch, de préférence avec une étape de granulation effectuée sur lit d'air fluidisé ou par double vis co-rotatives. 20 Selon un second mode de réalisation du procédé selon l'invention particulièrement avantageux, le procédé est effectué en continu, de préférence avec une étape de granulation effectuée par double vis co-rotatives. Plus particulièrement, l'étape (ii) de granulation peut se faire dans un granulateur continu à vis co-rotatives tournant dans un fourreau à double enveloppe tel 25 que par exemple dans un granulateur continu à vis co-rotatives Consigma 25 Collette® dont le fourreau est porté à une température d'environ 80 ou 110°C, la vitesse des vis variant de 200 à 400 tours par minutes. Alternativement, l'étape (ii) de granulation peut se faire dans un lit d'air fluidisé en mettant en suspension le mélange issu de l'étape (i) dans un courant d'air chaud. 30 Bien entendu, d'autres équipements connus et d'autres conditions d'utilisation pourront être mis en oeuvre et font partie de l'invention (par exemple granulation en mélangeur à haut cisaillement ou par compactage). L'étape (iii) est une étape de refroidissement qui peut s'opérer par exemple par étalement des grains obtenus à l'étape de granulation sur un plateau (ou par transfert par extraction) à environ 20-25°C.

L'étape (iv) de calibrage est menée, par exemple, sur une calibreuse munie, par exemple, d'une grille de 0,5 à 2,5 mm d'ouverture de maille. La grille et en particulier son ouverture de maille sera choisie en fonction du calibrage désiré. Eventuellement, les excipients additionnels de la phase externe seront ajoutés lors de cette étape.

L'étape (v) d'homogénéisation peut par exemple s'effectuer à l'aide d'un mélangeur par retournement. Le mélange homogénéisé subit au final une étape de mise en forme (vi), avantageusement une mise en forme par compression, à l'aide, par exemple, d'une presse rotative Ronchi entre 3 et 12KN avec des poinçons de type B ou D ou encore BB dont la dimension sera déterminée en fonction de de la taille et de la forme de comprimé désirée. Le procédé selon l'invention peut comporter en outre après l'étape (v), une étape d'enrobage ou de pelliculage de l'unité solide, cet enrobage ou pelliculage pouvant être effectué par exemple à l'aide de divers polymères ou autres matières 20 appropriées tels que ceux mentionnés ci-avant pour l'unité solide. Le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre pour préparer un comprimé monocouche ou multicouche, le composé multicouche étant particulièrement avantageux quand la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est associé à au moins un autre principe actif. 25 Dans le cas d'un procédé de préparation d'un comprimé monocouche, l'étape (i) de mélange comporte la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et l'excipient thermofusible ainsi que le ou les éventuel(s) principe(s) actif(s) associé(s). Optionnellement, et comme cela est indiqué par la suite, une partie d'un désintégrant peut être ajoutée au mélange à l'étape (i). 30 Dans le cas d'un procédé de préparation d'un comprimé multicouche, la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et l'excipient thermofusible sont mélangés, optionnellement, avec une partie d'un désintégrant. Le procédé selon l'invention est alors effectué. Compte tenu de la faible taille du comprimé ainsi obtenu, il est possible d'effectuer une ou plusieurs étape(s) de compression supplémentaires, avec ajout de matière, permettant la création d'une ou plusieurs couches autour du comprimé issu du procédé selon l'invention. Avantageusement, dans le procédé selon l'invention, le ou les excipient(s) additionnel(s) est/sont choisi(s) parmi le groupe constitué par les désintégrants, les agents d'écoulement, les lubrifiants et/ou les diluants. Ce ou ces excipients additionnels peu(ven)t être ajouté(s) lors de l'étape (iv) de calibrage et/ou lors de l'étape (v) d'homogénéisation. Avantageusement, le désintégrant est choisi parmi le groupe constitué par la polyvinylpyrrolidone réticulée, la carboxyméthylcellulose réticulée, l'acide alginique, l'alginate de sodium, le carboxyméthylcellulose de sodium, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, la croscarmellose sodique, la crospovidone, l'amidon prégélatinisé, l'amidon glycolate de sodium, le carboxyméthylamidon de sodium, l'amidon et leurs mélanges. De préférence, les désintégrants sont choisis dans le groupe constitué par la croscarmellose sodique, la crospovidone, et leurs mélanges. De même, l'agent d'écoulement est préférentiellement choisi parmi le groupe constitué par le dioxide de silicium, de préférence la silice colloïdale, le trisilicate de 20 magnésium, le talc et leurs mélanges. De préférence, le lubrifiant est choisi parmi le groupe constitué par le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le sodium lauryl sulfate, le zinc stéarate, l'acide stéarique, les huiles 25 végétales hydrogénées, le polyéthylène glycol, le sodium benzoate, le talc et leurs mélanges. Plus préférentiellement, le lubrifiant est choisi parmi le groupe constitué par le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, le stéarate de magnésium, le stéarate de zinc, le sodium benzoate, le talc et leurs mélanges. De préférence, le lubrifiant est le stéarate de magnésium. 30 Avantageusement, le diluant est choisi parmi le groupe constitué par le lactose, les celluloses, de préférence la cellulose microcristalline, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, les polyols ayant un point de fusion supérieur à 115°C, le saccharose, le tréhalose, le phosphate de calcium, le carbonate de calcium et leurs mélanges.

L'invention ayant pour but de réduire la masse de l'unité solide dans la mesure du possible, il est entendu que la présence de diluant est à éviter. Toutefois, il est possible d'en introduire dans une certaine mesure, à une teneur inférieure ou égale à 40 %. De préférence, la teneur en diluant est égale à 0.

De préférence, l'excipient additionnel ou le mélange d'excipients additionnels comporte au moins un désintégrant, une partie du au moins un désintégrant pouvant également être introduit dans le mélange lors de l'étape (i), ceci permettant de favoriser le délitement de l'unité solide après ingestion. Avantageusement, le désintégrant est introduit dans la composition à une teneur comprise entre 4 et 15 % en poids, de préférence 5 à 12 % en poids sur le poids total de la composition. De préférence, les excipients additionnels sont donc : - au moins un désintégrant choisi parmi la crospovidone, la croscarmellose sodique et/ou la cellulose microcristalline, - un lubrifiant : le stéarate de magnésium, - un agent d'écoulement : la silice colloïdale, et/ou - un diluant choisi parmi le lactose et/ou la cellulose microcristalline. Plus préférentiellement, les excipients additionnels sont : - au moins un désintégrant choisi parmi la crospovidone, la croscarmellose sodique et/ou la cellulose microcristalline, - un lubrifiant : le stéarate de magnésium, et/ou - un agent d'écoulement : la silice colloïdale. Comme excipient thermofusible, on peut citer l'acide citrique monohydraté, l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'alcool stéarylique, l'alcool céto stéarylique, l'alcool cétylique, la vanilline, le chlorocrésol amorphe, le chlorhydrate de cétyl pyridinium, le sorbitan monostéarate, le sorbitan monopalmitate, le xylitol, le dextrose, l'éthylmaltol, l'hydroxyanisole butyle, le chlorhydrate de benzalkonium, le palmitate d'ascorbyle, le sorbitol, le raffinose anhydre, le borate phénylmercurique, les polyéthylène glycol (abrégé PEG) tel que le PEG 3000, le PEG4000, le PEG6000, le PEG8000 et le PEG20000, les oxydes de polyéthylène, les copolymères de polyéthylènepropylène glycol tel que le poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 338, poloxamer 407, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle comme par exemple le comprito10888 ATO, les cires telles que par exemple la cire de carnauba, la cire microcristalline, la cire blanche ou la cire jaune, la cire d'abeille, l'acétate de sodium trihydraté, les polyméthacrylates, en particulier les Eudragit® E, la polyvinyle acétate phtalate, les carbomères, les polycarbophiles, l'hypromellose acétate succinate, la copovidone et leurs mélanges.

Avantageusement, le ou les excipient(s) thermofusible(s) est/sont choisi(s) parmi l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'alcool stéarylique, la vanilline, le chlorocrésol amorphe, le chlorhydrate de cétyl pyridinium, le sorbitan monopalmitate, le xylitol, le dextrose, l'éthylmaltol, le palmitate d'ascorbyle, le sorbitol, le raffinose anhydre, le borate phénylmercurique, les polyéthylène glycol (abrégés PEG), les oxydes de polyéthylène, les copolymères de polyéthylènepropylène glycol tel que le poloxamer 188, le poloxamer 237, le poloxamer 338, le poloxamer 407, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, les cires telles que par exemple la cire de carnauba, la cire microcristalline, la cire blanche ou la cire jaune, la cire d'abeille, l'acétate de sodium trihydraté, les polyméthacrylates en particulier les Eudragit® E, les carbomères, les polycarbophiles, l'hypromellose acétate succinate et leurs mélanges. De préférence, le ou les excipient(s) thermofusible(s) est/sont choisi(s) parmi l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'huile de ricin hydrogénée, le xylitol, les polyéthylène glycol (abrégés PEG), les oxydes de polyéthylène, les copolymères de polyéthylènepropylène glycol tel que le poloxamer 188, le poloxamer 237, le poloxamer 338, le poloxamer 407, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, la cire de carnauba, la cire microcristalline, la cire blanche ou la cire jaune, la cire d'abeille, les polyméthacrylates en particulier les Eudragit® E et leurs mélanges.

Plus préférentiellement encore, le ou les excipient(s) thermofusible(s) est/sont choisi(s) parmi les copolymères de polyéthylènepropylène glycol, les polyéthylène glycol, l'acide stéarique, les oxydes de polyéthylène, le palmitostéarate de glycéryle et leurs mélanges. On notera que dans le cadre du procédé, certains excipients additionels, tel que les lubrifiants, peuvent être également utilisés comme excipients thermofusibles. Toutefois, ces deux catégories d'excipients sont parfaitement identifiables dans le cadre d'un procédé, dans la mesure où un excipient, utilisé au titre d'excipient thermofusible se présentera, au cours du procédé, sous une forme ramollie ou fondue, tandis que le même excipient utilisé au titre d'excipient additionnel, comme par exemple au titre de lubrifiant, sera sous la forme d'une poudre. Selon un mode de réalisation avantageux, le ratio de la fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tel que le chlorhydrate de 5 fexofénadine, sur le ou les excipient(s) thermofusible(s) est compris entre 3,5 et 15, de préférence entre 5 et 12, plus préférentiellement, entre 8 et 10. De préférence, le pourcentage en poids du ou des excipient(s) thermofusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à 35°C et inférieure ou égale à 115°C est compris dans la gamme 10 allant de 4 à 17 % en poids, plus préférentiellement, de 4 à 15 % en poids. Il est donc important que la teneur totale du ou des excipient(s) utilisé(s) en tant qu'excipient thermofusible ne soit pas supérieure à 20 (:)/0, de préférence pas supérieure à 17 (:)/0, plus préférentiellement, pas supérieure à 15 %. Selon des modes de réalisation préférentiels, l'unité solide préparée par le 15 procédé selon l'invention présente les compositions spécifiques mentionnées ci-avant pour l'unité solide. Le procédé selon l'invention a en particulier pour objectif de fabriquer une unité solide ayant un poids inférieur à celui de la forme galénique actuellement disponible. Les caractéristiques de poids et de dissolution de l'unité solide directement obtenue 20 par le procédé selon l'invention sont telles qu'énoncées ci-avant pour l'unité solide selon l'invention. EXEMPLES: L'exemple suivant décrit la préparation d'unités solides conformes à l'invention. 25 Cet exemple n'est pas limitatif et ne fait qu'illustrer la présente invention. Les pourcentages des composés ci-dessous sont exprimés, sauf indications contraires, en poids par rapport au poids total de la composition ou de l'unité solide dans laquelle ils se trouvent, selon le cas. 1. Compositions de comprimés selon l'invention A titre d'exemple, quatre compositions pharmaceutiques 1A à 1D selon l'invention, utilisant le PEG 6000 comme excipient thermofusible et comprenant uniquement le chlorhydrate de fexofénadine en tant que principe actif sont indiquées à titre illustratif dans le tableau 1 ci-dessous.

La nature des ingrédients de ces compositions est indiquée dans ledit tableau ainsi que la teneur desdits ingrédients, exprimée en % en poids d'ingrédient par rapport au poids total de la composition/ de l'unité solide. Tableau 1 Composition 1A 1B 1C 1D Phase Chlorhydrate de 83,79 % 45,31 % 78,88 °A, 79,38 % interne fexofénadine PEG 6000 9,31 % 5,03 % 9,32 % 8,82 % Croscarmellose sodique 5,00 % Phase Crospovidone 5,00% 10,00% / / externe Croscarmellose sodique / / 5,00 % 10,00 % Stéarate de magnésium 0,95 % 0,95 % 0,90 % 0,90 % Silice colloïdale 0,95 % 0,95 % 0,90 % 0,90 % Cellulose microcristalline / 11,33% / / Lactose / 26,43 % / / La composition comporte une phase dite externe et une phase dite interne. Les ingrédients de la phase interne servent à fabriquer le grain comportant le chlorhydrate de fexofénadine. Les ingrédients de la phase externe sont des excipients additionnels, permettant, par exemple, d'améliorer la processabilité de la formulation.

Le ratio du chlorhydrate de fexofénadine sur l'excipient thermofusible dans les compositions 1A à 1D est respectivement égal à 9, 9, 8,5 et 9. 2. Compositions alternatives de phase interne selon l'invention D'autres grains (phase interne) ont été obtenus en utilisant le chlorhydrate de fexofénadine comme principe actif et des excipients thermofusibles autre que le PEG 20 6000. Ces exemples de formulation de grains 1E à 1H sont donnés dans le tableau 2 ci-dessous : Tableau 2 Composition 1E 1F 1G 1H Chlorhydrate de 90,00 90,00 90,00 90,00 fexofénadine Acide stéarique 10,00 Precirol® 10,00 (palmitostéarate de glycéryle) Poloxamer 407 10,00 Polyox® 10,00 (oxyde de polyéthylène) Le ratio du chlorhydrate de fexofénadine sur l'excipient thermofusible dans les 5 compositions 1E à 1H est de 9. 3. Procédé de fabrication Des comprimés ont été fabriqués à l'aide des compositions 1A à AD mentionnées ci-avant et selon le procédé décrit ci-dessous. Une étape de mélange (i) dudit procédé consiste à mélanger à l'aide d'un 10 mélangeur par retournement de type Turbula® ou Servolift® pendant environ 210 tours les ingrédients de la phase interne d'une des compositions 1A à AD mentionnées ci-avant. Ensuite, a lieu une étape de granulation (ii) qui peut être en mode continu ou discontinu. Le mode continu s'effectue par exemple à l'aide d'un granulateur 15 Consigma® 25 à vis co-rotatives tournant dans un fourreau à double enveloppe. Le mode discontinu s'effectue par exemple à l'aide d'un lit d'air fluidisé. Pour le granulateur de type Consigma®, les paramètres sont : - un débit de mélange de poudres de 5 à 6 kg/h, - une vitesse de vis de 200 à 400 tours par minutes, et 20 - une température de double enveloppe de 80 à 120 °C. Pour le lit d'air fluidisé, les paramètres sont : - un débit d'air de 20 à 400m3/heure selon le type de lit d'air fluidisé utilisé, et une température de consigne de chauffe entre 35°C et 130°C selon l'excipient fusible utilisé. Une étape de refroidissement (iii) consiste ensuite en un refroidissement à 5 environ 20-25°C par étalement sur un plateau ou par transport pneumatique desdits grains. Puis, une étape de calibrage (iv) est menée sur une calibreuse Frewitt® TC-150 à l'aide d'une grille de 1,5 mm d'ouverture de maille. Du stéarate de magnésium, de la silice colloïdale et de la crospovidone sont 10 éventuellement ajoutés aux grains lors de l'étape (iv). Le cas échéant, le mélange des grains et des excipients additionnels s'effectue durant environ 210 tours dans un mélangeur par retournement de type Turbula® ou Servolift® pour homogénéisation (y). Le mélange homogénéisé subit au final une étape de mise en forme (vi) par 15 compression à l'aide d'une presse rotative Korsh® XL 100 ou une presse rotative Kilian S100, avec une force de compression comprise entre 3 et 20 KN. Le tableau 3 ci-dessous regroupe les caractéristiques des comprimés 1A, 1B, 1C et 1D obtenus à l'issue d'un procédé continu ou discontinu, à l'aide des compositions respectivement décrites ci-avant, ainsi que les caractéristiques du comprimé de 20 référence obtenu par granulation humide. Plus particulièrement, le tableau 3 indique, pour chaque comprimé, sa masse totale, sa masse en chlorhydrate de fexofénadine et le pourcentage de réduction de masse du comprimé par rapport au comprimé de référence.

Tableau 3 Comprimé 1A 1B 1C 1D Référence Masse du comprimé 214,82 397,24 228,19 226,76 600,00 (mg) Masse de 180,00 180,00 180,00 180,00 180,00 chlorhydrate de fexofénadine (mg) % de réduction de 64,2 33,8 62,0 62,2 / masse Ainsi, pour une même quantité de principe actif, les compositions selon l'invention 5 présentent une masse et une taille réduites par rapport au comprimé de référence. 4. Dissolution du principe actif contenu dans les comprimés selon l'invention 4.1. Mode opératoire de mesure de la dissolution du principe actif : On place un comprimé dans un récipient contenant 900 ml de solution à pH 3.0 10 (HCI 0.001N) et à une température de 37°C. La vitesse d'agitation au sein du récipient est fixée à 50 rpm à l'aide d'une palette et on mesure la quantité de principe actif dissous en fonction du temps. 4.2. Résultats Le pourcentage en poids de chlorhydrate de fexofénadine dissout pour les 15 exemples 1A, 1B et 1D et la référence sont donnés dans le tableau 4 ci-dessous. Tableau 4 Comprimé 1A 1B 1D Référence % dissous à 92,8 92,9 98,6 82,6 t=10min % dissous à 96,0 95,5 101,8 93,1 t=30min % dissous à 97,1 96,2 102,1 94,7 t=45min

Claims (14)

1. REVENDICATIONS1. Unité solide comportant une dose de 5 à 500 mg de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dont la composition est la suivante : - 45 à 92 % en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement en association avec au moins un autre principe actif, - 4 à 20 % en poids d'un excipient thermofusible ou mélange d'excipients thermofusibles, le(s)dit(s) excipient(s) fusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à 35°C et inférieure ou égale à 115°C, et - 4 à 50 % en poids d'un excipient additionnel ou mélange d'excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés sur le poids total de la composition.
2. 2. Unité solide selon revendication 1, dans laquelle le ratio de la fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables sur le ou les excipient(s) thermofusible(s) est compris entre 3,5 et 15.
3. 3. Unité solide selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le pourcentage en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est compris entre 65 et 92 %.
4. 4. Unité solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le pourcentage en poids du ou des excipient(s) thermofusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à 35°C et inférieure ou égale à 115°C est compris dans la gamme allant de 4 à 17 % en poids.
5. 5. Unité solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le pourcentage en poids du ou des excipient(s) additionnel(s) est compris dans la gamme allant de 4 à 15 %.
6. 6. Unité solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, danslaquelle le ou les excipient(s) thermofusible(s) est/sont choisi(s) parmi l'acide citrique monohydraté, l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'alcool stéarylique, l'alcool céto stéarylique, l'alcool cétylique, la vanilline, le chlorocrésol amorphe, le chlorhydrate de cétyl pyridinium, le sorbitan monostéarate, le sorbitan monopalmitate, le xylitol, le dextrose, l'éthylmaltol, l'hydroxyanisole butyle, le chlorhydrate de benzalkonium, le palmitate d'ascorbyle, le sorbitol, le raffinose anhydre, le borate phénylmercurique, les polyéthylène glycol (abrégés PEG), les oxydes de polyéthylène, les copolymères de polyéthylènepropylène glycol tel que le poloxamer 188, le poloxamer 237, le poloxamer 338, le poloxamer 407, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, les cires telles que par exemple la cire de carnauba, la cire microcristalline, la cire blanche ou la cire jaune, la cire d'abeille, l'acétate de sodium trihydraté, les polyméthacrylates en particulier les Eudragit® E, la polyvinyle acétate phtalate, les carbomères, les polycarbophiles, l'hypromellose acétate succinate, la copovidone et leurs mélanges.
7. 7. Unité solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le ou les excipient(s) additionnel(s) est/sont choisi(s) parmi le groupe constitué par les désintégrants, les agents d'écoulement, les lubrifiants et/ou les diluants.
8. 8. Unité solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le poids total de l'unité solide, hors-enrobage ou pelliculage éventuel, est inférieur à 400 mg, pour une teneur en fexofénadine de 180 mg.
9. 9. Unité solide selon les revendications 1 à 8, pour une utilisation comme médicament, en particulier comme antihistaminique, bronchodilatateur, et/ou pour le traitement des allergies et/ou urticaires.
10. 10. Procédé de fabrication d'une unité solide comportant 5 à 500 mg de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant au moins les étapes suivantes : (i) le mélange de :- 45 à 92 % en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables éventuellement en association avec au moins un autre principe actif, avec - 4 à 20 % en poids d'un excipient thermofusible ou d'un mélange d'excipients thermofusibles, le(s)dit(s) excipient(s) thermofusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à 35°C et inférieure ou égale à 115°C, (ii) la granulation du mélange obtenu à l'étape (i) à une température permettant la fusion ou le ramollissement du ou des excipient(s) thermofusible(s), (iii) le refroidissement des grains résultant de l'étape (ii), (iv) le calibrage des grains, (v) l'homogénéisation des grains calibrés afin d'obtenir un mélange homogène, et, (vi) la mise en forme d'une unité solide à partir du mélange homogène, les pourcentages en poids étant exprimés sur le poids total de la composition.
11. 11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel l'unité solide comporte un excipient additionnel ou un mélange d'excipients additionnels, à une teneur de 4 à 50 % en poids sur le poids de l'unité solide.
12. 12. Procédé selon la revendication 11, dans lequel le ou les excipient(s) additionnel(s) ou le mélange d'excipients additionnels est/sont choisi(s) parmi le groupe constitué par les désintégrants, les agents d'écoulement, les lubrifiants et/ou les diluants peut/peuvent être ajouté(s) lors de l'étape (iv) de calibrage et/ou lors de l'étape (v) d'homogénéisation.
13. 13. Procédé selon la revendication 11 ou 12, dans lequel l'excipient additionnel ou le mélange d'excipients additionnels comporte au moins un désintégrant, une partie du au moins un désintégrant pouvant également être introduite dans le mélange lors de l'étape (i).
14. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, comportant après l'étape (v), une étape d'enrobage ou de pelliculage de l'unité solide.35