ES2625447T3 - Unidad sólida con alto contenido de fexofenadina y proceso para la preparación de la misma - Google Patents
Unidad sólida con alto contenido de fexofenadina y proceso para la preparación de la misma Download PDFInfo
- Publication number
- ES2625447T3 ES2625447T3 ES13814955.4T ES13814955T ES2625447T3 ES 2625447 T3 ES2625447 T3 ES 2625447T3 ES 13814955 T ES13814955 T ES 13814955T ES 2625447 T3 ES2625447 T3 ES 2625447T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- weight
- excipients
- excipient
- hot melt
- solid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Una unidad no fraccionada sólida que comprende una dosis de 5 a 500 mg de fexofenadina y/o de al menos una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, cuya composición es la siguiente: - de un 45% a un 92% en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinación con al menos otro ingrediente activo, - de un 4% a un 20% en peso de un excipiente de fusión en caliente o mezcla de excipientes de fusión en caliente, eligiéndose dicho excipiente o excipientes de fusión en caliente de polietilenglicol y ácido esteárico, y - de un 4% a un 50% en peso de un excipiente adicional o de una pluralidad de excipientes adicionales, expresándose los porcentajes en peso respecto al peso total de la composición.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Unidad solida con alto contenido de fexofenadina y proceso para la preparacion de la misma
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas pretendidas para usarse para administracion oral, que comprenden predominantemente fexofenadina y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, tal como clorhidrato de fexofenadina y tambien a unidades solidas fabricadas a partir de dichas composiciones, preferentemente comprimidos. La presente invencion tambien se refiere a procesos de fusion en caliente para preparar dichas unidades solidas y tambien se refiere al uso terapeutico de dichas unidades solidas.
La fexofenadina es un compuesto antihistammico bien conocido que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor H1 periferico. La fexofenadina se usa normalmente como ingrediente activo en forma de clorhidrato de fexofenadina, de formula (I) a continuacion:
El clorhidrato de fexofenadina puede administrarse mediante unidades de dosificacion que contienen una cantidad eficaz de dicho ingrediente activo, por ejemplo, 60 mg, 120 mg o 180 mg de clorhidrato de fexofenadina para un adulto, o tambien 30 mg de clorhidrato de fexofenadina para un nino.
Por ejemplo, el clorhidrato de fexofenadina esta disponible en el mercado como la marca Allegra®.
Para el uso de la misma como medicamento, la fexofenadina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, tal como, por ejemplo, el clorhidrato, se formula de forma ventajosa en forma de unidades solidas administradas por via oral.
La expresion "unidad solida" pretende indicar en la presente solicitud una forma galenica solida y unitaria, es decir, no fraccionada, correspondiente a una dosis de medicamentos. Dichas unidades solidas se pueden administrar por via oral y son, por ejemplo, comprimidos, pfldoras, grajeas (tambien conocidas como "comprimidos recubiertos de azucar"), gomas de mascar, pastillas, capsulas o capsulas de gel. En particular, los polvos y granulos no son unidades solidas para los propositos de la presente solicitud. Preferentemente, dichas unidades solidas son comprimidos. Los comprimidos de acuerdo con la invencion pueden estar opcionalmente recubiertos. El termino "recubrir" pretende indicar cualquier tratamiento a depositar al menos una capa sobre el comprimido. A modo de ejemplos particulares de recubrimiento, puede hacerse mencion de recubrimiento con pelfcula o recubrimiento con azucar.
El documento WO2011/151733 describe granulos de fexofenadina.
Actualmente, la fabricacion de un comprimido de clorhidrato de fexofenadina implica una etapa de granulacion en humedo del clorhidrato de fexofenadina. La patente de Estados Unidos 6 113 942 describe dicho proceso. La adicion de los excipientes requeridos para la compresion de estos granos produce un peso final de 600 mg por unidad.
Las caractensticas del clorhidrato de fexofenadina estan entre los factores que limitan las posibilidades de aumentar su concentracion dentro de las unidades solidas. El comprimido de clorhidrato de fexofenadina en el mercado comprende un maximo de un 30% en peso de clorhidrato de fexofenadina respecto al peso total de dicho comprimido.
Ademas, la granulacion en humedo produce niveles insatisfactorios de emision de polvo durante la fabricacion de formas galenicas solidas, siendo la emision del polvo posterior a una fase de secado que es esencial en dicho proceso.
El solicitante ha establecido, sorprendentemente, que es posible preparar una composicion farmaceutica con un alto contenido de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, tal como clorhidrato de fexofenadina, que hace posible formar unidades solidas que se pueden administrar por via oral. Esta capacidad de aumentar el contenido de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, tal como clorhidrato de fexofenadina, dentro de una unidad solida, hace posible reducir el tamano de dicha unidad solida, de forma ventajosa un comprimido, respecto a la forma galenica actualmente en el mercado. Tambien se ha desarrollado un proceso de fusion en caliente para fabricar una unidad solida o unidades solidas que tienen la ventaja de permitir un aumento en la concentracion de ingrediente activo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Este proceso a traves de granulacion de fusion en caliente tiene la ventaja, ademas, de superar los problemas normalmente encontrados en el contexto de un proceso a traves de granulacion en humedo. De hecho, este proceso hace posible tener un contenido de agua significativamente reducido en la forma galenica en comparacion con el uso de un proceso convencional, evitandose de este modo la etapa de secado. La eliminacion de esta etapa de secado hace posible no solamente simplificar el proceso, sino especialmente hacer que consuma menos energfa. Esto provoca ahorrar tiempo y una reduccion en los costes.
Ademas, hace posible obtener granos basados en una composicion rica en fexofenadina y/o en al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, tal como clorhidrato de fexofenadina. Estos granulos son directamente comprimibles, ademas, despues de haberse obtenido, lo que permite la implementacion de un proceso continuo para fabricacion industrial de unidades solidas, en particular comprimidos, que permiten ahorrar en terminos de tiempo y de costes a un nivel de produccion industrial.
La reduccion en el tamano de la unidad solida como forma galenica tiene varias ventajas:
- hace posible mejorar significativamente el bienestar del paciente y la adherencia al tratamiento; esto es porque la unidad solida, tal como, por ejemplo, un comprimido, se ingiere mas facilmente por el paciente,
- hace posible reducir los costes de produccion industrial, en particular en virtud de la disminucion en la cantidad de excipientes usados y de la disminucion en las cajas y envases y, por lo tanto, en la cantidad de pales de transporte.
Un objetivo de la invencion es una unidad solida que comprende una dosis de 5 a 500 mg de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, cuya composicion es la siguiente:
- de un 45% a un 92% en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinacion con al menos otro ingrediente activo,
- de un 4% a un 20% en peso de un excipiente de fusion en caliente o mezcla de excipientes de fusion en caliente, teniendo dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente un punto de fusion o una temperatura de transicion vftrea mayor de o igual a aproximadamente 35°C y menor de o igual a aproximadamente 115°C, eligiendose dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente de polietilenglicol y acido estearico, y
- de un 4% a un 50% en peso de un excipiente adicional o de una pluralidad (o mezcla) de excipientes adicionales,
expresandose los porcentajes en peso respecto al peso total de la composicion, teniendo que alcanzar la suma de los porcentajes en peso de cada ingrediente el 100%.
Se aprecia que, en el contexto de la presente solicitud, y salvo que se estipule de otro modo, los intervalos de valores se entienden indicados con los lfmites incluidos.
Preferentemente, la unidad solida comprende una dosis de 25 a 300 mg de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, mas preferentemente, en particular, una dosis de 30, 60, 120 o 180 mg.
De forma ventajosa, la fexofenadina esta presente en la composicion en forma de una sal, concretamente clorhidrato de fexofenadina como se presenta en la formula (I) anterior. Esta sal existe en tres formas diferentes dependiendo del grado de hidratacion de dicha sal. Preferentemente, el clorhidrato de fexofenadina esta en forma I, es decir, en forma anhidra.
Preferentemente, el porcentaje en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, tal como clorhidrato de fexofenadina, es entre un 65% y un 92%, mas preferentemente entre un 68% y un 92% en peso e incluso mas preferentemente entre un 70% y un 92% en peso. De acuerdo con una realizacion preferente alternativa, el porcentaje en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, tal como clorhidrato de fexofenadina, es entre un 50% y un 92%, mas preferentemente entre un 55% y un 92% e incluso mas preferentemente entre un 60% y un 92%.
El termino "excipiente" cubre, en la presente solicitud, una sustancia inactiva o inerte que facilita la preparacion y la administracion de un medicamento.
En la presente solicitud, se distingue dos tipos principales de excipientes: los excipientes de fusion en caliente, usados para formar granos de ingredientes activos a traves de la ruta de fusion en caliente, y el excipiente o excipientes adicionales usados para mejorar las propiedades de la unidad solida o para facilitar la implementacion del proceso para fabricar la misma.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La expresion "de un 4% a un 50% en peso de la pluralidad (o mezcla) de excipientes adicionales" pretende indicar que el contenido de un 4% a un 50% es el contenido para la totalidad de los excipientes adicionales.
La expresion "ingrediente activo que puede combinarse con fexofenadina y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma" cubre mas particularmente:
- descongestivos tales como efedrina, pseudoefedrina y/o fenilefedrina, y/o
- antiinflamatorios, preferentemente farmacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) de la clase de derivados de acido propionico, tal como naproxeno, ibuprofeno y/o ketoprofeno.
De forma ventajosa, el clorhidrato de fexofenadina puede combinarse con fenilefrina, con pseudoefedrina o con pseudoefedrina y naproxeno.
Preferentemente, el porcentaje en peso del excipiente o de los excipientes de fusion en caliente que tienen un punto de fusion o una temperatura de transicion vftrea mayor de o igual a 35°C y menor de o igual a 1l5°C se incluye en el intervalo de un 4% a un 17% en peso, mas preferentemente de un 4% a un 15% en peso e incluso mas preferentemente de un 4% a un 10%. Este intervalo porcentual del excipiente de fusion en caliente es particularmente ventajoso ya que permite la compresion de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma usando una pequena cantidad de excipiente o excipientes adicionales manteniendo al mismo una disolucion aceptable de la unidad solida. Por lo tanto, es importante que el contenido total del excipiente o excipientes usados como excipiente de fusion en caliente no sea mayor de un 20%, preferentemente no mayor de un 17% y mas preferentemente no mayor de un 15%.
Ademas, el porcentaje en peso del excipiente o excipientes adicionales se incluye preferentemente en el intervalo de un 4% a un 15%. De acuerdo con una realizacion preferente alternativa, el porcentaje en peso del excipiente o excipientes adicionales se incluye preferentemente en el intervalo de un 4% a un 35% y mas preferentemente en el intervalo de un 4% a un 30%.
De acuerdo una primera realizacion preferente, la unidad solida tiene la siguiente composicion espedfica:
- de un 65% a un 92% en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinacion con al menos otro ingrediente activo,
- de un 4% a un 20% en peso de un excipiente de fusion en caliente o mezcla de excipientes de fusion en caliente, teniendo dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente un punto de fusion o una temperatura de transicion vftrea mayor de o igual a aproximadamente 35°C y menor de o igual a aproximadamente 115°C, eligiendose dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente de polietilenglicol y acido estearico, y
- de un 4% a un 15% en peso de un excipiente adicional o de una pluralidad de excipientes adicionales,
expresandose los porcentajes en peso respecto al peso total de la composicion, teniendo que alcanzar la suma de los porcentajes en peso de cada ingrediente el 100%.
De acuerdo con una segunda realizacion preferente, la unidad solida tiene la siguiente composicion espedfica:
- de un 68% a un 92% en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinacion con al menos otro ingrediente activo,
- de un 4% a un 17% en peso de un excipiente de fusion en caliente o mezcla de excipientes de fusion en caliente, teniendo dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente un punto de fusion o temperatura de transicion vftrea mayor de o igual a aproximadamente 35°C y menor de o igual a aproximadamente 115°C, eligiendose dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente de polietilenglicol y acido estearico, y
- de un 4% a un 15% en peso de un excipiente adicional o de una pluralidad de excipientes adicionales,
expresandose los porcentajes en peso respecto al peso total de la composicion, teniendo que alcanzar la suma de los porcentajes en peso de cada ingrediente el 100%.
De acuerdo con una tercera realizacion preferente, la unidad solida tiene la siguiente composicion espedfica:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
- de un 70% a un 92% en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinacion con al menos otro ingrediente activo,
- de un 4% a un 15% en peso de un excipiente de fusion en caliente o mezcla de excipientes de fusion en caliente, teniendo dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente un punto de fusion o temperatura de transicion vftrea mayor de o igual a aproximadamente 35°C y menor de o igual a aproximadamente 115°C, eligiendose dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente de polietilenglicol y acido estearico, y
- de un 4% a un 15% en peso de un excipiente adicional o de una pluralidad de excipientes adicionales,
expresandose los porcentajes en peso respecto al peso total de la composicion, teniendo que alcanzar la suma de los porcentajes en peso de cada ingrediente el 100%.
De acuerdo con una cuarta realizacion preferente, la unidad solida tiene la siguiente composicion espedfica:
- de un 50% a un 92% en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinacion con al menos otro ingrediente activo,
- de un 4% a un 15% en peso de un excipiente de fusion en caliente o mezcla de excipientes de fusion en caliente, teniendo dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente un punto de fusion o temperatura de transicion vftrea mayor de o igual a aproximadamente 35°C y menor de o igual a aproximadamente 115°C, eligiendose dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente de polietilenglicol y acido estearico, y
- de un 4% a un 35% en peso de un excipiente adicional o de una pluralidad de excipientes adicionales,
expresandose los porcentajes en peso respecto al peso total de la composicion, teniendo que alcanzar la suma de los porcentajes en peso de cada ingrediente el 100%.
De acuerdo con una quinta realizacion preferente, la unidad solida tiene la siguiente composicion espedfica:
- de un 60% a un 92% en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinacion con al menos otro ingrediente activo,
- de un 4% a un 10% en peso de un excipiente de fusion en caliente o mezcla de excipientes de fusion en caliente, teniendo dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente un punto de fusion o temperatura de transicion vftrea mayor de o igual a aproximadamente 35°C y menor de o igual a aproximadamente 115°C, eligiendose dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente de polietilenglicol y acido estearico, y
- de un 4% a un 30% en peso de un excipiente adicional o de una pluralidad de excipientes adicionales,
expresandose los porcentajes en peso respecto al peso total de la composicion, teniendo que alcanzar la suma de los porcentajes en peso de cada ingrediente el 100%.
La fexofenadina y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y tambien el excipiente o excipientes de fusion en caliente, son los ingredientes principales que haran posible formar granos. Estos granos constituyen la fase "interna" de la unidad solida. Tambien pueden comprender al menos un excipiente adicional tal como un disgregante y/o el otro u otros ingredientes activos combinados con la fexofenadina y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
La expresion "excipiente de fusion en caliente" pretende indicar un excipiente que se ablanda o queda fluido bajo el efecto del calor. Dichos excipientes, para los propositos de la presente solicitud, tienen un punto de fusion (temperatura a la que coexisten el estado solido cristalino y el estado ftquido del excipiente, medida a presion atmosferica normal de 1 atmosfera) o una temperatura de transicion vftrea (temperatura por debajo de la que las moleculas que forman el excipiente tienen una movilidad relativa baja o temperatura a la que el excipiente va del estado solido amorfo a un estado fluido viscoso) incluida en el intervalo de 35°C a 115°C. Preferentemente, dicho punto o temperatura se incluye en el intervalo de 35°C a 100°C e incluso mas preferentemente en el intervalo de 50°C a 100°C.
La medicion del punto de fusion o de la temperatura de transicion vftrea es una medicion bien conocida para los expertos en la materia. Habitualmente se realiza por calorimetna de exploracion diferencial (DSC), usando un caionmetro de exploracion diferencial.
Los puntos de fusion (abreviados como Pf) o las temperaturas de transicion vftrea (abreviadas como Tv) se dan a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
continuacion a modo de indicacion y no son limitantes. Provienen principalmente del "Handbook of Pharmaceutical Excipients", quinta edicion, Pharmaceutical Press.
Los excipientes de fusion en caliente pueden prepararse de acido cftrico monohidrato (Pf±100°C), acido estearico (Pf±54-67°C), acido palmttico (Pf±63-64°C), acido laurico (Pf±43°C), acido minstico (Pf±48-55°C), aceite de ricino hidrogenado (Pf±83-88°C), aceite vegetal hidrogenado (Pf±57-70°C), alcohol esteanlico (Pf±57-70°C), alcohol cetoesteanlico (Pf±49-56°C), alcohol cetflico (Pf±47-53°C), vainillina (Pf±76-78°C), clorocresol amorfo (Pf±64-67°C), clorhidrato de cetil piridinio (Pf±80-84°C), monoestearato de sorbitan (Pf±43-48°C), monopalmitato de sorbitan (Pf±53-57°C), xilitol (Pf±92-96°C), dextrosa (Pf±83°C), etilmaltol (Pf±89-93°C), hidroxianisol butilado (Pf±47°C), clorhidrato de benzalconio (Pf±40°C), palmitato de ascorbilo (Pf±107-117°C), sorbitol (Pf±93-112°C), rafinosa anhidra (Pf±80-118°C), borato fenilmercurico (Pf±112-113°C), polietilenglicoles (abreviados como PEG) tales como PEG 3000 (Pf±48-54°C), PEG 4000 (Pf±50-58°C), PEG 6000 (Pf±55-63°C), PEG 8000 (Pf±60-63°C) y PEG 20.000 (Pf±60-63°C), oxidos de polietileno (Pf±65-70°C), copolfmeros de polietileno/propilenglicol, tales como poloxamero 188 (Pf±52°C), poloxamero 237 (Pf±50°C), poloxamero 338 (Pf±57°C) o poloxamero 407 (Pf±56°C), monoestearato de glicerilo (Pf±55°C), palmitoestearato de glicerilo (Pf±52-55°C), behenato de glicerilo (Pf±65-77°C), por ejemplo compritol®888 ATO, ceras, por ejemplo cera de carnauba (Pf±80-88°C), cera microcristalina (Pf±54-102°C), cera blanca o cera amarilla (Pf±61-65°C), cera de abejas (Pf±61-65°C), acetato sodico trihidrato (Pf±58°C), polimetacrilatos, en particular Eudragit® E (Tv±48°C), acetato ftalato de polivinilo (Tv±42,5°C), carbomeros (Tv±100- 105°C), policarbofilos (Tv±100-105°C), acetato succinato de hipromelosa (Tv±1o5°C), copovidona (Tv±106°C) y mezclas de los mismos.
Para los propositos de la presente solicitud, la expresion "aceite vegetal hidrogenado" cubre aceite de soja, aceite de algodon y/o aceite de palma.
Los excipientes de fusion en caliente pueden ser acido estearico, acido palmttico, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, alcohol esteanlico, vainillina, clorocresol amorfo, clorhidrato de cetil piridinio, monopalmitato de sorbitan, xilitol, dextrosa, etilmaltol, palmitato de ascorbilo, sorbitol, rafinosa anhidra, borato fenilmercurico, polietilenglicoles (abreviados como PEG), oxidos de polietileno, copolfmeros de polietileno/propilenglicol, tales como poloxamero 188, poloxamero 237, poloxamero 338, o poloxamero 407, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, behenato de gliceril, ceras, por ejemplo cera de carnauba, cera microcristalina, cera blanca o cera amarilla, cera de abejas, acetato sodico trihidrato, polimetacrilatos, en particular Eudragit® E, carbomeros, policarbofilos, acetato succinato de hipromelosa y mezclas de los mismos.
Los excipientes de fusion en caliente pueden ser acido estearico, acido palmttico, aceite de ricino hidrogenado, xilitol, polietilenglicoles (abreviados como PEG), oxidos de polietileno, copolfmeros de polietileno/propilenglicol, tales como poloxamero 188, poloxamero 237, poloxamero 338 o poloxamero 407, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, cera de carnauba, cera microcristalina, cera blanca o cera amarilla, cera de abejas, polimetacrilatos, en particular Eudragit® E y mezclas de los mismos.
El excipientes o excipientes de fusion en caliente de la presente invencion se eligen de polietilenglicoles (tales como PEG) 4000, PEG 6000 y PEG 8000) y acido estearico, y mezclas de los mismos.
De forma ventajosa, el excipiente o excipientes de fusion en caliente tienen una viscosidad a 100°C con un corte de 0,1 s"1 de menos de 3000 mPa.s, preferentemente de menos de 2000 mPa.s o mas preferentemente de 1000 mPa.s.
La medicion de la viscosidad es una medicion bien conocida para los expertos en la materia. En el presente caso, se realiza usando un reometro (de tipo Anton Paar). El excipiente de fusion en caliente se lleva a la temperatura de trabajo deseada, concretamente 100°C para la presente medicion, antes de la medicion. Posteriormente se introduce en un recipiente cilmdrico termorregulado a la temperatura de trabajo deseada, para someterlo, en el mismo, a una rampa de corte (de 0,1 s"1 a 100 s"1) aplicada mediante un modulo coaxial.
Preferentemente, el excipiente o excipientes de fusion en caliente son solubles en agua.
De acuerdo con una realizacion ventajosa, la realizacion de la fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, tal como clorhidrato de fexofenadina, al excipiente o excipientes de fusion en caliente es entre 3,5 y 15, preferentemente entre 5 y 12, mas preferentemente entre 8 y 10 o, de acuerdo con una realizacion preferente alternativa, entre 7 y 10.
Los excipientes adicionales se usan predominantemente para formar la fase "externa", es decir, la fase en que se incorporaran los granos o fase interna.
De forma ventajosa, el excipiente o excipientes adicionales se eligen del grupo que consiste en disgregantes, agentes de flujo, lubricantes y/o diluyentes.
En la presente solicitud, un disgregante es un excipiente que permite el desmenuzamiento satisfactorio de la unidad solida en el estomago, por ejemplo, modificando uno o mas parametros tales como la dureza de la unidad solida y/o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
la penetracion del agua en la unidad solida.
De forma ventajosa, el disgregante se elige del grupo que consiste en polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, acido algmico, alginato sodico, carboximetilcelulosa sodica, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, croscarmelosa sodica, crospovidona, almidon pregelatinizado, carboximetil almidon sodico, almidon y mezclas de los mismos. Preferentemente, los disgregantes se eligen del grupo que consiste en croscarmelosa sodica, crospovidona, almidon pregelatinizado, celulosa microcristalina, carboximetil almidon sodico (preferentemente de tipo A o B), y mezclas de los mismos, mas preferentemente croscarmelosa sodica, crospovidona, y mezclas de los mismos.
En el grupo de disgregantes, puede distinguirse un grupo particular de disgregantes: los superdisgregantes. Los superdisgregantes se llaman asf a causa de su alta eficacia, incluso a baja concentracion y a causa de fuerte capacidad de hincharse en presencia de agua. De forma ventajosa, los superdisgregantes se eligen del grupo que consiste en croscarmelosa sodica, crospovidona y carboximetil almidon sodico (preferentemente de tipo A o B).
La expresion "agente de flujo" cubre mas particularmente, en la presente solicitud, un excipiente pretendido para facilitar el flujo de las partfculas, tales como mezclas de polvos, en procesos para fabricar formas galenicas y en particular unidades solidas.
De forma ventajosa, el agente de flujo se elige del grupo que consiste en dioxido de silicio, preferentemente sflice coloidal, trisilicato de magnesio, talco y mezclas de los mismos.
Para los propositos de la presente solicitud, un lubricante es un excipiente pretendido para facilitar la fabricacion de las unidades solidas, mejorando la fluidez de las partfculas, tales como los granos o polvos, reduciendo la friccion entre partfculas y disminuyendo la adhesion de las partfculas a los conductos de las maquinas.
De forma ventajosa, el lubricante se elige del grupo que consiste en estearilfumarato sodico, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, benzoato sodico, talco y mezclas de los mismos. El lubricante es preferentemente estearato de magnesio.
Para los propositos de la presente solicitud, un diluyente es un excipiente usado para la fabricacion de formas galenicas y en particular de unidades solidas. Se introduce con el objetivo principal de diluir el ingrediente activo dentro de la composicion hasta que se obtenga un peso satisfactorio. Sin embargo, tambien puede contribuir a mejorar ciertas propiedades durante la fabricacion, por ejemplo, el flujo de la composicion o la cohesion o el desmenuzamiento (o disgregacion) de la unidad solida.
Como el objetivo de la invencion es reducir el peso de la unidad solida lo mas posible, se entiende que la presencia de diluyente tiene que evitarse. Sin embargo, es posible introducir un diluyente a un cierto grado, en un contenido menor de o igual a un 40%. El contenido de diluyente es preferentemente igual a 0.
De forma ventajosa, el diluyente se elige del grupo que consiste en lactosa, celulosas, preferentemente celulosa microcristalina, almidon, almidon pregelatinizado, polioles con un punto de fusion mayor de 115°C, sacarosa, trehalosa, fosfato de calcio, carbonato de calcio y mezclas de los mismos.
De acuerdo con una realizacion preferente, al menos un excipiente adicional es un disgregante, introducido en la composicion en un contenido entre un 4% y un 15% en peso y preferentemente de un 5% a un 12% en peso respecto al peso total de la composicion. Como se indica anteriormente, este disgregante puede ser un disgregante simple (es decir, un disgregante que no pertenece al subgrupo de superdisgregantes) o un superdisgregante.
Mas preferentemente, la composicion comprende un segundo disgregante, que es un superdisgregante, introducido en la composicion en un contenido entre un 0,5% y un 15% en peso y mas preferentemente entre un 0,5% y un 12% en peso respecto al peso total de la composicion.
De forma ventajosa, el contenido total del disgregante o disgregantes en la composicion es entre un 4% y un 30% en peso respecto al peso total de la composicion.
Se apreciara que, en la presente solicitud, cuando un excipiente adicional tiene varias funcionalidades, puede introducirse en un contenido mayor del asociado con una funcion dada unica. Este es el caso, por ejemplo, con la celulosa microcristalina, que tiene las funciones de disgregacion y diluyente y que puede introducirse en un contenido mayor de un 15%, que representa el contenido maximo de un disgregante de acuerdo con una realizacion preferente.
Preferentemente, los excipientes adicionales son:
- al menos un disgregante elegido de crospovidona, croscarmelosa sodica y/o carboximetil almidon sodico, celulosa microcristalina,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
- un lubricante: estearato de magnesio,
- un agente de flujo: sflice coloidal, y/o
- un diluyente elegido de lactosa y/o celulosa microcristalina.
Preferentemente, los excipientes adicionales son:
- al menos un disgregante elegido de crospovidona, croscarmelosa sodica y/o celulosa microcristalina,
- un lubricante: estearato de magnesio,
- un agente de flujo: sflice coloidal, y/o
- un diluyente elegido de lactosa y/o celulosa microcristalina.
Mas preferentemente, los excipientes adicionales son:
- al menos un disgregante elegido de crospovidona, croscarmelosa sodica y/o celulosa microcristalina,
- un lubricante: estearato de magnesio,
- un agente de flujo: sflice coloidal, y/o
La unidad solida de acuerdo con la invencion tambien puede comprender un recubrimiento, tal como un recubrimiento de pelfcula, por ejemplo, con diversos polfmeros y/o con otros materiales apropiados. A modo de ejemplos de polfmeros o de otros materiales apropiados, puede hacerse mencion de hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, acetato de polivinilo, alcohol polivimlico, triacetina, dioxido de titanio, talco, etc.
De acuerdo con una realizacion preferente, la unidad solida es un comprimido opcionalmente recubierto con pelfcula. En particular, el comprimido puede ser un comprimido de una unica capa o de multiples capas. Un comprimido de multiples capas puede ser ventajoso cuando se combina al menos un ingrediente activo con fexofenadina y/o con al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. En dicho caso, la fexofenadina y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma se introduce en una primera capa, y el ingrediente activo combinado se introduce en una segunda capa, siendo posible anadir adicionalmente una capa de division para evitar cualquier contacto entre las dos capas. Como alternativa, es posible preparar una fase interna que comprende el ingrediente o ingredientes activos y la fexofenadina y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, comprimiendo despues los granos en una unica capa para obtener un comprimido de una unica capa.
El objetivo de la invencion es, en particular, limitar el peso total de la forma galenica que comprende fexofenadina y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. La forma galenica actualmente disponible tiene un peso de 600 mg. De acuerdo con la invencion, el peso total de la unidad solida, excluyendo cualquier recubrimiento o recubrimiento de pelfcula, es de menos de 400 mg, preferentemente de menos de 300 mg e incluso mas preferentemente de menos de 250 mg, para un contenido de fexofenadina de 180 mg.
Esta limitacion de peso de la unidad tambien es posible en virtud de la implementacion del proceso de fusion en caliente. Inesperadamente, ha sido posible implementar este proceso en condiciones que hacen posible no danar las propiedades de disolucion de la unidad solida.
En particular, la unidad solida muestra una disolucion de mayor de o igual a un 80% en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, preferentemente mayor de un 90% en peso, respecto al peso total de dicha fexofenadina y/o dicha al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, presente en dicha unidad solida, midiendose dicho porcentaje de disolucion al final de 30 minutos despues de haber colocado dicha unidad solida en un recipiente que contiene 900 ml de una solucion de acido clortudrico 0,001 N, que tiene un pH igual a 3,0 a una temperatura de 37°C y con agitacion a una velocidad de 50 rpm en un aparato USP 2 <711>. En particular, la unidad solida cumple la especificacion Q=85 despues de 30 minutos de acuerdo con los criterios del ensayo de disolucion descritos en las farmacopeas de Estados Unidos y Europea.
Incluso mas particularmente, la unidad solida muestra una disolucion mayor de o igual a un 60% en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, preferentemente mayor de un 70% en peso, respecto al peso total de dicha fexofenadina y/o dicha al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, presente en dicha unidad solida, midiendose dicho porcentaje de disolucion al final de 10 minutos despues de haber colocado dicha unidad solida en un recipiente que contiene 900 ml de una solucion de acido clortudrico 0,001 N, que tiene un pH igual a 3,0 a una temperatura de 37°C y con agitacion a una velocidad de 50 rpm en un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
aparato USP 2 <711>. En particular, la unidad solida cumple la especificacion Q=65 despues de 10 minutos de acuerdo con los criterios del ensayo de disolucion descritos en las farmacopeas de Estados Unidos y Europea.
Como alternativa, la unidad solida muestra una disolucion mayor de o igual a un 70% en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, preferentemente mayor de un 75% en peso, respecto al peso total de dicha fexofenadina y/o dicha al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, presente en dicha unidad solida, midiendose dicho porcentaje de disolucion al final de 45 minutos despues de haber colocado dicha unidad solida en un recipiente que contiene 900 ml de una solucion de acido clorhndrico 0,001 N, que tiene un pH igual a 3,0 a una temperatura de 37°C y con agitacion a una velocidad de 50 rpm en un aparato 2 de acuerdo con la farmacopea Europea 2.9.3. En particular, la unidad solida cumple la especificacion Europea Q=80
despues de 45 minutos de acuerdo con los criterios del ensayo de disolucion descrito en las farmacopeas de
Estados Unidos y Europea.
En la presente solicitud, cualquier referencia a una farmacopea de un pafs se entiende que es una referencia a la farmacopea vigente en el pafs involucrado en la fecha de presentacion de la presente solicitud.
Como se indica anteriormente, la unidad solida puede comprender un recubrimiento, preferentemente un
recubrimiento de pelfcula. Se ha apreciado que el recubrimiento de pelfcula no tema impacto sobre el perfil de disolucion.
La unidad solida de acuerdo con la invencion puede usarse como medicamento, en particular como un
antihistammico, un broncodilatador y/o para el tratamiento de alergias y/o urticaria. Asimismo, la unidad solida puede usarse en el contexto de un metodo para tratar una alergia o urticaria, comprendiendo dicho metodo la administracion a un paciente de al menos una unidad solida de acuerdo con la invencion.
Un objetivo de la invencion es tambien un proceso para fabricar una unidad solida que comprende de 5 a 500 mg de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, que comprende al menos las siguientes etapas:
- (i) la mezcla de:
- de un 45% a un 92% en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinacion con al menos otro ingrediente activo, con
- de un 4% a un 20% en peso de un excipiente de fusion en caliente o de una mezcla de excipientes de fusion en caliente, teniendo dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente un punto de fusion o una temperatura de transicion vftrea mayor de o igual a 35°C y menor de o igual a 115°C,
(ii) la granulacion de la mezcla obtenida en la etapa (i) a una temperatura que permite que el excipiente o excipientes de fusion en caliente se fundan o ablanden,
(iii) el enfriamiento de los granos resultantes de la etapa (ii),
(iv) la calibracion de los granos,
(v) la homogeneizacion de los granos calibrados para obtener una mezcla homogenea, y
(vi) la formacion de una unidad solida a partir de la mezcla homogenea,
expresandose los porcentajes en peso respecto al peso total de la composicion, teniendo que alcanzar la suma de los porcentajes en peso de cada ingrediente el 100%.
Las caractensticas de las realizaciones preferentes o ventajosas respecto a las dosis de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, las sales de fexofenadina y los ingredientes activos combinados son como se indica anteriormente para la unidad solida de acuerdo con la invencion.
En particular, en el proceso de acuerdo con la invencion, la unidad solida comprende uno o mas excipientes adicionales, en un contenido de un 4% a un 50% y preferentemente de un 4% a un 15% en peso respecto al peso de la composicion de la unidad solida. De acuerdo con una realizacion preferente alternativa, el porcentaje en peso del excipiente o excipientes adicionales se incluye preferentemente en el intervalo de un 4% a un 35% y mas preferentemente en el intervalo de un 4% a un 30% en peso respecto al peso de la composicion de la unidad solida.
La etapa de mezcla (i) puede realizarse de forma manual o mecanica en mezcladoras, de forma discontinua o continua.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
De acuerdo con una primera realizacion del proceso de acuerdo con la invencion, este proceso se realiza de forma discontinua, preferentemente con una etapa de granulacion realizada en un lecho de aire fluido o a traves de husillos dobles de co-rotacion.
De acuerdo con una segunda realizacion particularmente ventajosa del proceso de acuerdo con la invencion, el proceso se realiza de forma continua, preferentemente con una etapa de granulacion realizada a traves de husillos dobles de co-rotacion.
Mas particularmente, la etapa de granulacion (ii) puede realizarse en un granulador continuo con husillos de co- rotacion que rotan en un cilindro encamisado, por ejemplo, en un granulador continuo Consigma 25 Collette® con husillos de co-rotacion, cuyo cilindro se lleva a una temperatura de aproximadamente 80 o 110°C, variando la velocidad de los husillos de 200 a 400 revoluciones por minuto.
Como alternativa, etapa de granulacion (ii) puede realizarse en un lecho de aire fluido suspendiendo la mezcla resultante de la etapa (i) en una corriente de aire caliente.
Por supuesto, puede usarse otro equipo conocido y otras condiciones de trabajo y son parte de la invencion (por ejemplo, la granulacion en una mezcladora a alto corte o por compactacion).
La etapa (iii) es una etapa de enfriamiento que puede realizarse, por ejemplo, extendiendo lo granos obtenidos en la etapa de granulacion sobre una placa (o por transferencia por extraccion) a aproximadamente 20-25°C.
La etapa de calibracion (iv) se realiza, por ejemplo, en un calibrador equipado, por ejemplo, con un tamiz que tiene un tamano de malla de 0,5 a 2,5 mm. El tamiz y, en particular, el tamano de malla del mismo se elegiran de acuerdo con la calibracion deseada. Opcionalmente, los excipientes adicionales de la fase externa se anadiran durante esta etapa.
La etapa de homogeneizacion (v) puede realizarse, por ejemplo, usando una mezcladora de tambor.
Finalmente, la mezcla homogeneizada experimenta una etapa de formacion (vi), de forma ventajosa formada por compresion usando, por ejemplo, una prensa rotatoria Ronchi, Kilian o Korsh, entre 3 y 20 kN, preferentemente entre 3 y 12 kN, con troqueles de tipo B o D o como alternativa BB, cuyo tamano se determinara de acuerdo con el tamano y la forma del comprimido deseado.
El proceso de acuerdo con la invencion tambien puede comprender, despues de la etapa (v), una etapa de recubrimiento o recubrimiento con pelfcula de la unidad solida, siendo posible que este recubrimiento o recubrimiento con pelfcula se realice, por ejemplo, usando diversos polfmeros u otros materiales apropiados, tales como los mencionados anteriormente para la unidad solida.
El proceso de acuerdo con la invencion puede realizarse para preparar un comprimido de una unica capa o de multiples capas, siendo el comprimido de multiples capas particularmente ventajoso cuando se combina la fexofenadina y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma con al menos otro ingrediente activo.
En el caso de un proceso para preparar un comprimido de una unica capa, la etapa de mezcla (i) comprende la fexofenadina y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y el excipiente de fusion en caliente y tambien el ingrediente o ingredientes activos combinados opcionales. Opcionalmente, y como se indica posteriormente, una parte de un disgregante, en particular una parte de un superdisgregante, puede anadirse a la mezcla en la etapa (i).
En el caso de un proceso para preparar un comprimido de multiples capas, la fexofenadina y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y el excipiente de fusion en caliente se mezclan, opcionalmente, con una parte de un disgregante. Entonces se realiza el proceso de acuerdo con la invencion. Dado el pequeno tamano del comprimido resultante, es posible realizar una o mas etapas adicionales de compresion, con la adicion de material, que posibilita la creacion de una o mas capas alrededor del comprimido resultante del proceso de acuerdo con la invencion.
De forma ventajosa, en el proceso de acuerdo con la invencion, el excipiente o excipientes adicionales se eligen del grupo que consiste en disgregantes, agentes de flujo, lubricantes y/o diluyentes. Este o estos excipientes adicionales pueden anadirse durante la etapa de calibracion (iv) y/o durante la etapa de homogeneizacion (v).
De forma ventajosa, el disgregante se elige del grupo que consiste en polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, acido algmico, alginato sodico, carboximetilcelulosa sodica, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, croscarmelosa sodica, crospovidona, almidon pregelatinizado, carboximetil almidon sodico, almidon, y mezclas de los mismos. Preferentemente, los disgregantes se eligen del grupo que consiste en almidon pregelatinizado, celulosa microcristalina, carboximetil almidon sodico (preferentemente de tipo A o B), y mezclas de los mismos, mas preferentemente croscarmelosa sodica, crospovidona, y mezclas de los mismos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
De forma ventajosa, los superdisgregantes se eligen del grupo que consiste en croscarmelosa sodica, crospovidona y carboximetil almidon sodico (preferentemente de tipo A o B).
Asimismo, el agente de flujo se elige preferentemente del grupo que consiste en dioxido de silicio, preferentemente sflice coloidal, trisilicato de magnesio, talco y mezclas de los mismos.
Preferentemente, el lubricante se elige del grupo que consiste en estearato de magnesio, acido estearico, tribehenato de glicerilo, estearilfumarato sodico, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, lauril sulfato sodico, estearato de zinc, acido estearico, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato sodico, talco y mezclas de los mismos. Mas preferentemente, el lubricante se elige del grupo que consiste en estearilfumarato sodico, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, benzoato sodico, talco y mezclas de los mismos. El lubricante es preferentemente estearato de magnesio.
De forma ventajosa, el diluyente se elige del grupo que consiste en lactosa, celulosas, preferentemente celulosa microcristalina, almidon, almidon pregelatinizado, polioles con a punto de fusion mayor de 115°C, sacarosa, trehalosa, fosfato de calcio, carbonato de calcio y mezclas de los mismos.
Como el objetivo de la invencion es reducir el peso de la unidad solida lo mas posible, se entiende que la presencia de diluyente debe evitarse. Sin embargo, es posible introducir diluyente a un cierto grado, en un contenido de menos de o igual a un 40%. El contenido de diluyente es preferentemente igual a 0.
Preferentemente, el excipiente adicional o la pluralidad de excipientes adicionales comprende al menos un disgregante, siendo posible que una parte del al menos un disgregante tambien se introduzca en la mezcla durante la etapa (i), haciendo esto posible que promueva el desmenuzamiento de la unidad solida despues de la ingesta. De forma ventajosa, el disgregante se introduce en la composicion en un contenido entre un 4% y un 15% en peso y preferentemente de un 5% a un 12% en peso respecto al peso total de la composicion.
Como se indica anteriormente, este disgregante puede ser un disgregante simple o un superdisgregante.
Mas preferentemente, la composicion comprende un segundo disgregante, que un superdisgregante, introducido en la composicion en un contenido entre un 0,5% y un 15% en peso y mas preferentemente entre un 0,5% y un 12% en peso respecto al peso total de la composicion.
De forma ventajosa, el contenido total del disgregante o disgregantes en la composicion es entre un 4% y un 30% en peso respecto al peso total de la composicion.
Preferentemente, los excipientes adicionales son:
- al menos un disgregante elegido de crospovidona, croscarmelosa sodica y/o carboximetil almidon sodico, celulosa microcristalina,
- un lubricante: estearato de magnesio,
- un agente de flujo: sflice coloidal, y/o
- un diluyente elegido de lactosa y/o celulosa microcristalina.
Preferentemente, los excipientes adicionales son, por lo tanto:
- al menos un disgregante elegido de crospovidona, croscarmelosa sodica y/o celulosa microcristalina,
- un lubricante: estearato de magnesio,
- un agente de flujo: sflice coloidal, y/o
- un diluyente elegido de lactosa y/o celulosa microcristalina.
Mas preferentemente, los excipientes adicionales son:
- al menos un disgregante elegido de crospovidona, croscarmelosa sodica y/o celulosa microcristalina,
- un lubricante: estearato de magnesio,
- un agente de flujo: sflice coloidal.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los excipientes de fusion en caliente pueden prepararse de acido cftrico monohidrato, acido estearico, acido palmftico, acido laurico, acido minstico, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, alcohol esteanlico, alcohol cetoesteanlico, alcohol cetilico, vainillina, clorocresol amorfo, clorhidrato de cetil piridinio, monoestearato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, xilitol, dextrosa, etilmaltol, hidroxianisol butilado, clorhidrato de benzalconio, palmitato de ascorbilo, sorbitol, rafinosa anhidra, borato fenilmercurico, polietilenglicoles (abreviados como PEG) tales como PEG 3000, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 y PEG 20.000, oxidos de polietileno, copolfmeros de polietileno/propilenglicol, tales como poloxamero 188, poloxamero 237, poloxamero 338 o poloxamero 407, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, por ejemplo compritol®888 ATO, ceras, por ejemplo cera de carnauba, cera microcristalina, cera blanca o cera amarilla, cera de abejas, acetato sodico trihidrato, polimetacrilatos, en particular Eudragit® E, acetato ftalato de polivinilo, carbomeros, policarbofilos, acetato succinato de hipromelosa, copovidona y mezclas de los mismos.
Los excipientes de fusion en caliente pueden ser acido estearico, acido palmftico, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, alcohol esteanlico, vainillina, clorocresol amorfo, clorhidrato de cetil piridinio, monopalmitato de sorbitan, xilitol, dextrosa, etilmaltol, palmitato de ascorbilo, sorbitol, rafinosa anhidra, borato fenilmercurico, polietilenglicoles (abreviados como PEG), oxidos de polietileno, copoftmeros de polietileno/propilenglicol, tales como poloxamero 188, poloxamero 237, poloxamero 338 o poloxamero 407, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, ceras, por ejemplo cera de carnauba, cera microcristalina, cera blanca o cera amarilla, cera de abejas, acetato sodico trihidrato, polimetacrilatos, en particular Eudragit® E, carbomeros, policarbofilos, acetato succinato de hipromelosa y mezclas de los mismos.
El excipiente o excipientes de fusion en caliente de la presente invencion se eligen de acido estearico, polietilenglicoles (abreviados como PEG, tales como PEG 4000, PEG 6000 y PEG 8000) y mezclas de los mismos.
Se apreciara que, en el contexto del proceso, ciertos excipientes adicionales, tales como lubricantes, tambien pueden usarse como excipientes de fusion en caliente. Sin embargo, estas dos categonas de excipientes son perfectamente identificables en el contexto de un proceso, ya que un excipiente usado como un excipiente de fusion en caliente estara, durante el proceso, en una forma ablandada o fundida, mientras que el mismo excipiente usado como excipiente adicional, por ejemplo como un lubricante, estara en forma de un polvo.
De forma ventajosa, el excipiente o excipientes de fusion en caliente tienen una viscosidad a 100°C con un corte de 0,1 s-1 de menos de 3000 mPa.s, preferentemente de menos de 2000 mPa.s o mas preferentemente de 1000 mPa.s.
La medicion de la viscosidad es una medicion bien conocida para los expertos en la materia. En el presente caso, se realiza usando un reometro (de tipo Anton Paar). El excipiente de fusion en caliente se lleva a la temperatura de trabajo deseada, concretamente 100°C para la presente medicion, antes de la medicion. Posteriormente se introduce en un recipiente cilrndrico termorregulado a la temperatura de trabajo deseada, para someterlo, en el mismo, a una rampa de corte (de 0,1 s-1 a 100 s-1) aplicada mediante un modulo coaxial.
Preferentemente, el excipiente o excipientes de fusion en caliente son soluble son agua.
De acuerdo con una realizacion ventajosa, la relacion de la fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, tal como clorhidrato de fexofenadina, al excipiente o excipientes de fusion en caliente es entre 3,5 y 15, preferentemente entre 5 y 12, mas preferentemente entre 8 y 10 o, de acuerdo con una realizacion preferente alternativa entre 7 y 10.
Preferentemente, el porcentaje en peso del excipiente o excipientes de fusion en caliente que tienen un punto de fusion o una temperatura de transicion vftrea mayor de o igual a 35°C y menor de o igual a 115°C se incluye en el intervalo de un 4% a un 17% en peso y mas preferentemente de un 4% a un 15% en peso. Por lo tanto, es importante que el contenido total del excipiente o excipientes usados como excipiente de fusion en caliente sea no mayor de un 20%, preferentemente no mayor de un 17% y mas preferentemente no mayor de un 15%.
De acuerdo con realizaciones preferentes, la unidad solida preparada mediante el proceso de acuerdo con la invencion tiene las composiciones especfticas mencionadas anteriormente para la unidad solida.
El objetivo del proceso de acuerdo con la invencion es, en particular, fabricar una unidad solida que tenga un peso menor que el de la forma galenica actualmente disponible. El peso y las caractensticas de disolucion de la unidad solida directamente obtenida mediante el proceso de acuerdo con la invencion son como se indica anteriormente para la unidad solida de acuerdo con la invencion.
Ejemplos:
El siguiente ejemplo describe la preparacion de unidades solidas de acuerdo con la invencion. Este ejemplo no es limitante y simplemente ilustra la presente invencion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Los porcentajes de los compuestos a continuacion se expresan, salvo que se indique lo contrario, en peso respecto al peso total de la composicion o de la unidad solida que lo contiene, segun lo apropiado.
1. Composiciones de comprimidos de acuerdo con la invencion
A modo de ejemplo, se indican cuatro composiciones farmaceuticas 1A a 1D de acuerdo con la invencion, usando PEG 6000 como excipiente de fusion en caliente y que comprenden solamente clorhidrato de fexofenadina como ingrediente activo, a modo de ilustracion en la Tabla 1 a continuacion.
La naturaleza de los ingredientes de estas composiciones se indica en dicha tabla, asf como el contenido de dichos ingredientes, expresados como % en peso de ingrediente respecto al peso total de la composicion/de la unidad solida.
Tabla 1
- Composicion 1A 1B 1C 1D
- Fase interna
- Clorhidrato de fexofenadina 83,79% 45,31% 78,88% 79,38%
- PEG 6000
- 9,31% 5,03% 9,32% 8,82%
- Croscarmelosa sodica
- / / 5,00% /
- Fase externa
- Crospovidona 5,00% 10,00% / /
- Croscarmelosa sodica
- / / 5,00% 10,00%
- Estearato de magnesio
- 0,95% 0,95% 0,90% 0,90%
- Silice coloidal
- 0,95% 0,95% 0,90% 0,90%
- Celulosa microcristalina
- / 11,33% / /
- Lactosa
- / 26,43% / /
La composicion comprende una fase "externa" y una fase "interna". Los ingredientes de la fase interna se usan para fabricar el grano que comprende el clorhidrato de fexofenadina. Los ingredientes de la fase externa son excipientes adicionales, que hacen posible, por ejemplo, mejorar la procesabilidad de la formulacion.
La relacion de clorhidrato de fexofenadina al excipiente de fusion en caliente en las composiciones 1A a 1D es respectivamente igual a 9, 9, 8,5 y 9.
2. Composiciones de fase interna de acuerdo con la invencion que comprenden diversos excipientes de fusion en caliente
Se obtuvieron otros granos (fase interna) usando clorhidrato de fexofenadina como ingrediente activo y excipientes de fusion en caliente diferentes de PEG 6000. Estos ejemplos de formulaciones de grano 1E a 1H se dan en la Tabla 2 a continuacion:
Tabla 2
- Composicion
- 1E 1F 1G 1H
- Clorhidrato de fexofenadina
- 90,00 90,00 90,00 90,00
- Acido estearico
- 10,00 / / /
- Precirol® (palmitoestearato de glicerilo)
- / 10,00 / /
- Poloxamero 407
- / / 10,00 /
- Polyox® (oxido de polietileno)
- / / / 10,00
La relacion ponderal de clorhidrato de fexofenadina a los excipientes de fusion en caliente en las composiciones 1E a 1H es 9.
Los ejemplos 1F-1H no ilustran la presente invencion.
3. Composiciones alternativas de acuerdo con la invencion
De una manera similar al Ejemplo 1, se prepararon otras dos composiciones farmaceuticas 2A y 2B de acuerdo con la invencion y se indican a modo de ilustracion en la Tabla 3 a continuacion.
La naturaleza de los ingredientes de estas composiciones se indica en dicha tabla, asf como el contenido de dichos ingredientes, expresado como % en peso del ingrediente respecto al peso total de la composicion/ de la unidad
solida.
Tabla 3
- Composicion 2A 2B
- Fase interna
- Clorhidrato de fexofenadina 63,50% 70,63%
- PEG 6000
- 8,82% 8,72%
- Almidon pregelatinizado
- 10,58% 7,85%
- Celulosa microcristalina
- 5,29% /
- Fase externa
- Carboximetil almidon sodico (tipo A) 10,00% /
- Croscarmelosa sodica
- / 1,00%
- Estearato de magnesio
- 0,90% 0,90%
- Silice coloidal
- 0,90% 0,90%
- Celulosa microcristalina
- / 10,00%
5 La relacion de clorhidrato de fexofenadina al excipiente de fusion en caliente en las composiciones 2A y 2B es respectivamente igual a 7,2 y 8,1.
4. Proceso de fabricacion
10 Se fabricaron comprimidos usando las composiciones 1A a 1H, 2A y 2B mencionadas anteriormente y de acuerdo con el proceso descrito a continuacion.
La composicion de los comprimidos 1E a 1H se indica en la Tabla 4 a continuacion:
15 Tabla 4
- Composicion 1E-1H
- Fase interna
- Clorhidrato de fexofenadina 79,38%
- Excipiente de fusion en caliente
- 8,82%
- Fase externa
- Crospovidona 10,00%
- Estearato de magnesio
- 0,90%
- Silice coloidal
- 0,90%
Una etapa de mezcla (i) de dicho proceso consiste en mezclar los ingredientes de la fase interna de una de las composiciones 1A a 1H, 2A y 2B mencionadas anteriormente, usando una mezcladora de tambor Turbula® o Servolift® durante aproximadamente 210 revoluciones.
20
Entonces se realiza una etapa de granulacion (ii), que puede ser en modo continuo o discontinuo. El modo continuo se realiza, por ejemplo, usando un granulador Consigma® 25 con husillos de co-rotacion que rotan en un cilindro encamisado. El modo discontinuo se realiza, por ejemplo, usando un lecho de aire fluido.
25 Para la granulacion del tipo Consigma®, los parametros son:
- un caudal de la mezcla en polvo de 5 a 6 kg/h,
- una velocidad de husillo de 200 a 400 revoluciones por minuto, y
- una temperatura de camisa de 80 a 120°C.
30
Para el lecho de aire fluido, los parametros son:
- un caudal de aire de 20 a 400 m3/hora dependiendo del tipo de lecho de aire fluido usado, y
- una temperatura de calentamiento establecida entre 35°C y 130°C dependiendo del excipiente de fusion en
35 caliente usado.
Una etapa de enfriamiento (iii
) entonces consiste en enfriamiento hasta aproximadamente 20-25°C por extension sobre una placa o por transporte neumatico de dichos granos.
40
Despues, se realiza una etapa de calibracion (iv) en un calibrador Frewitt® TC-150 usando tamiz con un tamano de malla de 1,5 mm.
Opcionalmente se anaden estearato de magnesio, sflice coloidal, crospovidona y/o cualquier otro excipiente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
adicional a los granos durante la etapa (iv). Segun lo apropiado, la mezcla de los granos y los excipientes adicionales se realiza durante aproximadamente 210 revoluciones en una mezcladora de tambor Turbula® o Servolift® para la homogeneizacion (v).
Finalmente, la mezcla homogeneizada experimenta una etapa de formacion (vi) por compresion usando una prensa de rotacion Korsh® XL 100, una prensa de rotacion Kilian Sl00 o una prensa de rotacion Ronchi, con una fuerza de compresion entre 3 y 20 kN.
La Tabla 5 a continuacion agrupo juntas las caractensticas de los comprimidos obtenidos al final de un proceso continuo o discontinuo, usando las composiciones respectivamente descritas anteriormente, y tambien las caractensticas del comprimido de referencia obtenido por granulacion en humedo. Mas particularmente, la Tabla 5 indica, para cada comprimido, su peso total, su peso de clorhidrato de fexofenadina y la reduccion porcentual en el peso del comprimido respecto al comprimido de referencia.
Tabla 5
- Comprimido
- 1A 1B 1C 1D a 1H 2A 2B Referencia
- Peso del comprimido (mg)
- 214,82 397,24 228,19 226,76 283,45 254,84 600,00
- Peso de clorhidrato de fexofenadina (mg)
- 180,00 180,00 180,00 180,00 180,00 180,00 180,00
- % de reduccion en peso
- 64,2 33,8 62,0 62,2 52,8 57,5 /
Referencia: Allegra®
Por tanto, para la misma cantidad de ingrediente activo, las composiciones de acuerdo con la invencion tienen un peso reducido y un tamano reducido en comparacion con el comprimido de referencia.
5. Dureza de los comprimidos obtenidos de acuerdo con la invencion
La dureza de los comprimidos se mide usando un durometro. Cada comprimido se posiciona entre dos mordazas del durometro. Se anota el valor de la fuerza en Newton, ejercida sobre el comprimido, obtenida durante el desmenuzamiento del comprimido. Se indica el valor promedio de la dureza registrada en el durometro en la Tabla 6 a continuacion.
Tabla 6
- Comprimido
- 1A a 1D 1E 1F 1G 1H 2A y 2B
- Dureza (N)
- «100 «100 “65 “80 “50 “100
6. Disolucion del ingrediente activo contenido en los comprimidos de acuerdo con la invencion
6.1. Procedimiento para medir la disolucion del ingrediente activo:
Se coloca un comprimido en un recipiente que contiene 900 ml de solucion no desgasificada a pH 3,0 (HCl 0,001 N) y a una temperatura de 37°C. La velocidad de agitacion en el recipiente se fija a 50 rpm mediante una pala. Mas particularmente, el ensayo de disolucion se realiza usando un aparato 2 de acuerdo con la farmacopea Europea 2.9.3 y con la farmacopea de Estados Unidos (USP) <711>.
La cantidad de ingrediente activo disuelto como una funcion del tiempo se mide por ensayo de HPLC (cromatograffa lfquida de alto rendimiento), por ejemplo, de acuerdo con una metodologfa de acuerdo con la farmacopea Europea 2.2.29, "Cromatograffa lfquida" o de acuerdo con la farmacopea de Estados Unidos (USP) 621 "Cromatograffa". Dicha medicion es bien conocida para los expertos en la materia.
6.2. Resultados
El porcentaje ponderal de clorhidrato de fexofenadina disuelto para los ejemplos 1A, 1B y 1D y la referencia se da en la Tabla 7 a continuacion.
Tabla 7
- Comprimido
- 1A 1B 1D 1E 1F 1H 2A 2B Referencia
- % disuelto a t = 10 min
- 92,8 92,9 98,6 85,3 69,3 63,1 90,8 66,5 82,6
- % disuelto a t = 30 min
- 96,0 95,5 101,8 92,3 80,0 80,0 96,5 85,0 93,1
- % disuelto a t = 45 min
- 97,1 96,2 102,1 93,8 82,0 85,2 97,8 88,3 94,7
Referencia: Allegra® 180 mg.
Los perfiles de disolucion entre los diversos ejemplos y la referencia son comparables y todos los ejemplos estan de acuerdo con la especificacion europea del producto.
Claims (14)
- 510152025303540455055REIVINDICACIONES1. Una unidad no fraccionada solida que comprende una dosis de 5 a 500 mg de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, cuya composicion es la siguiente:- de un 45% a un 92% en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinacion con al menos otro ingrediente activo,- de un 4% a un 20% en peso de un excipiente de fusion en caliente o mezcla de excipientes de fusion en caliente, eligiendose dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente de polietilenglicol y acido estearico, y- de un 4% a un 50% en peso de un excipiente adicional o de una pluralidad de excipientes adicionales,expresandose los porcentajes en peso respecto al peso total de la composicion.
- 2. La unidad no fraccionada solida de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el porcentaje en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma es entre un 55% y un 92% en peso.
- 3. La unidad no fraccionada solida de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el porcentaje en peso del excipiente o excipientes de fusion en caliente se incluye en el intervalo de un 4% a un 17% en peso.
- 4. La unidad no fraccionada solida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el porcentaje en peso del excipiente o excipientes adicionales se incluye en el intervalo de un 4% a un 35% en peso.
- 5. La unidad no fraccionada solida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el excipiente o excipientes adicionales se eligen del grupo que consiste en disgregantes, agentes de flujo, lubricantes y/o diluyentes.
- 6. La unidad no fraccionada solida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el peso total de la unidad solida, excluyendo cualquier recubrimiento o recubrimiento de pelfcula, es de menos de 400 mg, para un contenido de fexofenadina de 180 mg.
- 7. La unidad no fraccionada solida de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, para su uso como medicamento, en particular como un antihistammico, un broncodilatador y/o para el tratamiento de alergias y/o urticaria.
- 8. La unidad no fraccionada solida de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente composicion:- de un 70% a un 92% en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinacion con al menos otro ingrediente activo,- de un 4% a un 15% en peso de un excipiente de fusion en caliente o mezcla de excipientes de fusion en caliente, eligiendose dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente de polietilenglicol y acido estearico, y- de un 4% a un 15% en peso de un excipiente adicional o de una pluralidad de excipientes adicionales,expresandose los porcentajes en peso respecto al peso total de la composicion.
- 9. La unidad no fraccionada solida de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente composicion:- de un 60% a un 92% en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinacion con al menos otro ingrediente activo,- de un 4% a un 10% en peso de un excipiente de fusion en caliente o mezcla de excipientes de fusion en caliente, eligiendose dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente de polietilenglicol y acido estearico, y- de un 4% a un 30% en peso de un excipiente adicional o de una pluralidad de excipientes adicionales,expresandose los porcentajes en peso respecto al peso total de la composicion.
- 10. Un proceso para fabricar una unidad no fraccionada solida que comprende de 5 a 500 mg de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, que comprende al menos las siguientes etapas:(i) la mezcla de- un 45% a un 92% en peso de fexofenadina y/o de al menos una sal farmaceuticamente aceptable de la510152025misma, opcionalmente en combinacion con al menos otro ingrediente activo, con- un 4% a un 20% en peso de un excipiente de fusion en caliente o mezcla de excipientes de fusion en caliente, eligiendose dicho excipiente o excipientes de fusion en caliente de polietilenglicol y acido estearico,(ii) la granulacion de la mezcla obtenida en la etapa (i) a una temperatura que permite que el excipiente o excipientes de fusion en caliente se fundan o ablanden,(iii) el enfriamiento de los granos resultantes de la etapa (ii),(iv) la calibracion de los granos,(v) la homogeneizacion de los granos calibrados para obtener una mezcla homogenea, y(vi) la formacion de una unidad no fraccionada solida a partir de la mezcla homogenea,expresandose los porcentajes en peso respecto al peso total de la composicion.
- 11. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que la unidad no fraccionada solida comprende un excipiente adicional o una pluralidad de excipientes adicionales, en un contenido de un 4% a un 50% en peso respecto al peso de la unidad solida.
- 12. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que el excipiente o excipientes adicionales se eligen del grupo que consiste en disgregantes, agentes de flujo, lubricantes y/o diluyentes, y pueden anadirse durante la etapa de calibracion (iv) y/o durante la etapa de homogeneizacion (v).
- 13. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 11 o 12, en el que el excipiente o excipientes adicionales comprenden al menos un disgregante, siendo posible que una parte del al menos un disgregante tambien se introduzca en la mezcla durante la etapa (i).
- 14. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 que comprende, despues de la etapa (v), una etapa de recubrimiento o recubrimiento con pelfcula de la unidad no fraccionada solida.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1262647 | 2012-12-21 | ||
| FR1262647A FR2999937B1 (fr) | 2012-12-21 | 2012-12-21 | Unite solide a haute teneur en fexofenadine et son procede de preparation |
| PCT/EP2013/077752 WO2014096387A1 (en) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Solid unit with high fexofenadine content and process for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2625447T3 true ES2625447T3 (es) | 2017-07-19 |
Family
ID=47902228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES13814955.4T Active ES2625447T3 (es) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Unidad sólida con alto contenido de fexofenadina y proceso para la preparación de la misma |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9757340B2 (es) |
| EP (1) | EP2934491B1 (es) |
| JP (1) | JP6276287B2 (es) |
| KR (1) | KR20150100725A (es) |
| CN (1) | CN105073101B (es) |
| AR (1) | AR094146A1 (es) |
| AU (1) | AU2013366512B2 (es) |
| BR (1) | BR112015014137B8 (es) |
| CA (1) | CA2895607A1 (es) |
| CL (1) | CL2015001681A1 (es) |
| EA (1) | EA030982B1 (es) |
| ES (1) | ES2625447T3 (es) |
| FR (1) | FR2999937B1 (es) |
| HK (1) | HK1211234A1 (es) |
| HU (1) | HUE032393T2 (es) |
| IL (1) | IL239267A0 (es) |
| MX (1) | MX360047B (es) |
| PH (1) | PH12015501377A1 (es) |
| PL (1) | PL2934491T3 (es) |
| SG (1) | SG11201504394TA (es) |
| TN (1) | TN2015000267A1 (es) |
| TW (1) | TWI624275B (es) |
| UY (1) | UY35235A (es) |
| WO (1) | WO2014096387A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201504079B (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105007750A (zh) | 2013-02-14 | 2015-10-28 | 赛诺菲 | 用于口服给药的可咀嚼组合物及其制备方法 |
| TW201717949A (zh) * | 2015-10-29 | 2017-06-01 | 日本臟器製藥股份有限公司 | 以非索非那定為有效成分之錠劑 |
| KR20220123689A (ko) | 2020-03-11 | 2022-09-08 | 사와이세이야쿠 가부시키가이샤 | 과립 및 그것을 이용한 제제 |
| WO2023145871A1 (ja) * | 2022-01-31 | 2023-08-03 | 住友精化株式会社 | 製剤用組成物の製造方法及び製剤の製造方法 |
| WO2023145869A1 (ja) * | 2022-01-31 | 2023-08-03 | 住友精化株式会社 | 製剤用組成物の製造方法及び製剤の製造方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK164642C (da) * | 1984-08-30 | 1992-12-14 | Merrell Dow Pharma | Farmaceutisk middel indeholdende terfenadin i form af en varmsmelte paafyldt paa kapsler |
| CN1044319C (zh) * | 1984-08-30 | 1999-07-28 | 默里尔多药物公司 | 热熔融抗组胺组合物的制备方法 |
| PT812195E (pt) | 1995-02-28 | 2003-03-31 | Aventis Pharma Inc | Composicao farmaceutica para compostos de piperidinoalcanol |
| US6723348B2 (en) * | 2001-11-16 | 2004-04-20 | Ethypharm | Orodispersible tablets containing fexofenadine |
| DE602004010732T2 (de) * | 2003-03-07 | 2008-12-24 | Ind-Swift Ltd. | Geschmacklose, direkt verpressbare, schnelllösliche Komplexe und ihre pharmazeutischen Zusammensetzungen. |
| FR2959130A1 (fr) * | 2010-04-21 | 2011-10-28 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de compositions pharmaceutiques destinees a l'administration par voie orale comprenant un ou plusieurs principes actifs et les compositions les comprenant. |
| CN105007750A (zh) | 2013-02-14 | 2015-10-28 | 赛诺菲 | 用于口服给药的可咀嚼组合物及其制备方法 |
-
2012
- 2012-12-21 FR FR1262647A patent/FR2999937B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-12-19 AR ARP130104869A patent/AR094146A1/es unknown
- 2013-12-20 CA CA2895607A patent/CA2895607A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-20 EP EP13814955.4A patent/EP2934491B1/en active Active
- 2013-12-20 KR KR1020157018523A patent/KR20150100725A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-12-20 ES ES13814955.4T patent/ES2625447T3/es active Active
- 2013-12-20 UY UY0001035235A patent/UY35235A/es not_active Application Discontinuation
- 2013-12-20 PL PL13814955T patent/PL2934491T3/pl unknown
- 2013-12-20 CN CN201380073493.5A patent/CN105073101B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-20 US US14/651,621 patent/US9757340B2/en active Active
- 2013-12-20 TW TW102147630A patent/TWI624275B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-12-20 MX MX2015008068A patent/MX360047B/es active IP Right Grant
- 2013-12-20 BR BR112015014137A patent/BR112015014137B8/pt active IP Right Grant
- 2013-12-20 HU HUE13814955A patent/HUE032393T2/en unknown
- 2013-12-20 EA EA201591150A patent/EA030982B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-12-20 AU AU2013366512A patent/AU2013366512B2/en not_active Ceased
- 2013-12-20 JP JP2015548645A patent/JP6276287B2/ja active Active
- 2013-12-20 WO PCT/EP2013/077752 patent/WO2014096387A1/en active Application Filing
- 2013-12-20 SG SG11201504394TA patent/SG11201504394TA/en unknown
-
2015
- 2015-06-05 ZA ZA2015/04079A patent/ZA201504079B/en unknown
- 2015-06-07 IL IL239267A patent/IL239267A0/en unknown
- 2015-06-10 TN TNP2015000267A patent/TN2015000267A1/fr unknown
- 2015-06-16 CL CL2015001681A patent/CL2015001681A1/es unknown
- 2015-06-17 PH PH12015501377A patent/PH12015501377A1/en unknown
- 2015-12-09 HK HK15112148.9A patent/HK1211234A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6545839B2 (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
| ES2581323T3 (es) | Formas de dosificación oral sólida resistentes a alteraciones | |
| JP5227424B2 (ja) | 口腔内速崩壊性錠及びその製造方法 | |
| ES2625447T3 (es) | Unidad sólida con alto contenido de fexofenadina y proceso para la preparación de la misma | |
| TW201328722A (zh) | 醫藥調配物 | |
| JP5694773B2 (ja) | 圧縮成型製剤およびその製造方法 | |
| JP7036856B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| ES2671926T3 (es) | Comprimido recubierto en seco que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico | |
| KR101559339B1 (ko) | 고함량의 천연물 유래 활성성분을 포함하는 속방성 정제 | |
| US20140148507A1 (en) | Pharmaceutical composition and solid galenic form having a high dronedarone content, and method for preparing same | |
| US20180344648A1 (en) | Clobazam tablet formulation and process for its preparation | |
| US20200222310A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising eliglustat | |
| JP2015054822A (ja) | クロピドグレル含有錠剤およびその製造方法 | |
| TW201532634A (zh) | 固形製劑 | |
| ES2577130T3 (es) | Nuevas formulaciones de tiocolchicósido | |
| JP2021075529A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2021075528A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2021102610A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2021075530A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP6227352B2 (ja) | アナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤 | |
| JP2021102609A (ja) | 医薬組成物 | |
| Sandeep | Formulation and evaluation of rapid dissolving tablets of an antiemetic drug | |
| PHARMACEUTICS | FORMULATION AND EVALUATION OF FAST DISSOLVING TABLETS OF DESLORATADINE |