BR112015014137B1 - Posição com alto teor de fexofenadina e processo para a preparação da mesma - Google Patents

Abstract

UNIDADE SÓLIDA COM ALTO TEOR DE FEXOFENADINA E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA MESMA. A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas destinadas a ser usadas na forma de uma unidade sólida tal como um comprimido, para administração oral, compreendendo um alto teor de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, e também aos processos termo fundidos para a preparação de unidades sólidas.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas destinadas a ser usadas para administração oral, compreendendo pre-dominantemente fexofenadina e/ou pelo menos um sal da mesma far- maceuticamente aceitável, tais como cloridrato de fexofenadina, e também para unidades sólidas, tal como preparações das ditas composições, preferivelmente comprimidos. A presente invenção também refere-se a um processo termo fundido para preparar tais unidades sólidas e também refere-se ao uso terapêutico de tais unidades sólidas.

[0002] Fexofenadina é um composto anti-histamínico, que tem uma atividade antagonista de receptor de H1 periférica seletiva. Fexo- fenadina é normalmente usada como um ingrediente ativo na forma de cloridrato de fexofenadina, de fórmula (I) abaixo:

[0003] Cloridrato de fexofenadina pode ser administrado por meio de unidades de dosagem contendo uma quantidade eficaz do dito ingrediente ativo, por exemplo 60 mg, 120 mg ou 180 mg de cloridrato de fexofenadina para um adulto, ou então 30 mg de cloridrato de fexo- fenadina para uma criança.

[0004] Por exemplo, cloridrato de fexofenadina é comercialmente disponível como a marca comercial Allegra®.

[0005] Para uso da mesma como um medicamento, fexofenadina ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, o cloridrato, é vantajosamente formulado na forma de unida- des sólidas oralmente administradas.

[0006] O termo "unidade sólida" é destinado a significar no presen te pedido um sólido e unitário, isto é, não fracionado, forma galênica, correspondendo a uma dose de medicamentos. Tais unidades sólidas são oralmente administráveis e são, por exemplo, comprimidos, pílulas, drágeas (também conhecidas como "comprimidos revestidos de açúcar"), gomas de mascar, pastilhas, cápsulas ou cápsulas de gel. Em particular, pó e grânulos não são unidades sólidas para os propósitos do presente pedido. Preferivelmente, tais unidades sólidas são comprimidos. Os comprimidos, de acordo com a invenção, podem opcionalmente ser revestidos. O termo "revestido" é destinado a significar qualquer tratamento visando depositar pelo menos uma camada no comprimido. A título de exemplos particulares de revestimento, pode se fazer menção a revestimento de película e revestimento de açúcar.

[0007] Atualmente, a preparação de um comprimido de cloridrato de fexofenadina envolve uma etapa de granulação úmida do cloridrato de fexofenadina. A Patente US 6 113 942 descreve tal processo. A adição de excipientes requeridos para a compressão desses grãos resulta em um peso final de 600 mg por unidade.

[0008] As características de cloridrato de fexofenadina estão entre os fatores que limitam as possibilidades de aumentar sua concentração dentro de unidades sólidas. O comprimido de cloridrato de fexo- fenadina no mercado compreende um máximo de 30% em peso de cloridrato de fexofenadina, em relação ao peso total do dito comprimido.

[0009] Além disso, a granulação úmida produz níveis de emissão de pó não satisfatórias, durante a preparação de formas galênicas sólidas, a emissão de pó sendo subsequente a uma fase de secagem que é essencial em um tal processo.

[00010] O solicitante instituiu, supreendentemente, que é possível preparar um composição farmacêutica, com um alto teor de fexofena- dina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, tal como cloridrato de fexofenadina, que torna possível formar unidades sólidas oralmente administráveis. Esta capacidade para aumentar o teor de fexofenadina e/ou de, pelo menos, um sal da mesma far- maceuticamente aceitável, tal como cloridrato de fexofenadina, dentro de uma unidade sólida, torna possível reduzir o tamanho da dita unidade sólida, vantajosamente um comprimido, em relação à forma ga- lênica atualmente no mercado. Um processo termo fundido para preparar uma unidade sólida ou unidades sólidas, que tem a vantagem de possibilitar um aumento na concentração de ingrediente ativo, também tem sido desenvolvido.

[00011] Este processo através da granulação termo fundida tem, além disso, a vantagem de superar os problemas normalmente encontrados no contexto de um processo através de granulação úmida. Na verdade, este processo torna possível ter um teor de água significativamente reduzido, na forma galênica, em comparação com o uso de um processo convencional, a etapa de secagem sendo, desse modo, evitada. A eliminação dessa etapa de secagem torna possível não só simplificar o processo, mas especialmente torná-lo de menor consumo de energia. Isto resulta em economia de tempo de uma redução nos custos.

[00012] Além disso, torna possível obter grãos baseados em uma composição rica em fexofenadina e/ou em pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, tal como cloridrato de fexofena- dina. Esses grãos, além disso, são diretamente compressíveis, depois de terem sido obtidos, o que possibilita a implementação de um processo contínuo para preparação industrial de unidades sólidas, em particular comprimidos, permitindo que economias sejam feitas em termos de tempo e custo, em nível de produção industrial.

[00013] A redução no tamanho da unidade sólida, como forma ga- lênica, tem diversas vantagens: - torna possível significativamente melhorar o conforto do paciente e a aderência ao tratamento; isto por causa da unidade sólida, tal como, por exemplo, um comprimido, ser mais facilmente ingerido pelo paciente, - torna possível reduzir custos de produção industrial, em particular em virtude da diminuição na quantidade de excipientes usada e da diminuição nas caixas e embalagem e, desta maneira, no número de transporte de peletes.

[00014] Uma matéria da invenção é uma unidade sólida compreendendo uma dose de 5 a 500 mg de fexofenadina e/ou de, pelo menos, um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, a composição do qual é a seguinte: - 45% a 92% em peso de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com pelo menos um outro ingrediente ativo, - 4% a 20% em peso de um excipiente termo fundido ou mistura de excipientes termo fundidos, o(s) dito(s) excipiente(s) termo fundido(s) tendo um ponto de fusão, ou uma temperatura de transição vítrea maior do que ou igual a aproximadamente 35°C e menor do que ou igual a aproximadamente 115°C, e - 4% a 50% em peso de um excipiente adicional ou de uma pluralidade (ou mistura) de excipientes adicionais, as percentagens em peso sendo expressas em relação ao peso total da composição, a soma das percentagens em peso de cada ingrediente tendo que alcançar 100%.

[00015] Será observado que, no contexto do presente pedido, e a menos que de outra maneira estipulado, as variações de valores indicados são compreendidos para ser limites incluídos.

[00016] Preferivelmente, a unidade sólida compreende uma dose de 25 a 300 mg de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, mais preferivelmente, em particular, uma dose de 30, 60, 120 ou 180 mg.

[00017] Vantajosamente, a fexofenadina está presente na composição na forma de um sal, isto é, cloridrato de fexofenadina como apresentado na fórmula (I) acima. Esse sal existe em três formas diferentes, dependendo do grau de hidratação do dito. Preferivelmente, o clo- ridrato de fexofenadina está na forma I, isto é, na forma anidrosa.

[00018] Preferivelmente, a percentagem em peso de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, tal como cloridrato de fexofenadina, é entre 65% e 92%, mais preferivelmente entre 68% e 92% em peso e ainda mais preferivelmente entre 70% e 92% em peso. De acordo com uma modalidade preferida alternativa, a percentagem em peso de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, tal como cloridrato de fexofenadina, é entre 50% e 92%, mais preferivelmente entre 55% e 92% e ainda mais preferivelmente entre 60% e 92%.

[00019] O termo "excipiente" cobre, no presente pedido, uma substância inativa ou inerte, que facilita a preparação e administração de um medicamento.

[00020] No presente pedido, dois tipos principais de excipientes são distinguidos: os excipientes termo fundidos, usados para formar grãos de ingredientes ativos, através da via termo fundida, e o(s) excipien- te(s) adicional(ais) usado(s) para melhorar as propriedades da unidade sólida, ou para facilitar a implementação do processo para preparar os mesmos.

[00021] A expressão "4% a 50% em peso da pluralidade (ou mistura) dos excipientes adicionais" é destinada a significar que o teor de 4% a 50% é o teor para o todo dos excipientes adicionais.

[00022] A expressão "ingrediente ativo que pode ser combinado com fexofenadina e/ou pelo menos um sal da mesma farmaceutica- mente aceitável", cobre mais particularmente: - descongestionantes tais como efedrina, pseudoefedrina e/ou fenilefrina, e/ou - anti-inflamatórios, preferivelmente fármacos anti-inflama- tórios não esteroidais (NSAIDs) da classe derivada de ácido propiônico, tais como naproxeno, ibuprofeno e/ou cetoprofeno.

[00023] Vantajosamente, o cloridrato de fexofenadina pode ser combinado com fenilefrina, com pseudoefedrina ou com pseudoefedri- na e naproxeno.

[00024] Preferivelmente, a percentagem em peso do(s) excipien- te(s) termo fundido(s), tendo um ponto de fusão ou uma temperatura de transição vítrea maior do que ou igual a 35°C, e menos do que ou igual a 115°C, é incluída na faixa de 4% a 17% em peso, mais preferivelmente de 4% a 15% em peso, e ainda mais preferivelmente de 4% a 10%. Esta percentagem de excipiente termo fundido é particularmente vantajosa, uma vez que permite a compressão de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, usando uma pequena quantidade de excipiente(s) adicional(ais), enquanto ao mesmo tempo mantém uma dissolução aceitável da unidade sólida. É desta maneira importante para o teor total do(s) excipiente(s) usado(s) como excipiente termo fundido não ser maior do que 20%, preferivel-mente não maior do que 17% e mais preferivelmente não maior do que 15%.

[00025] Além do mais, a percentagem em peso do(s) excipiente(s) adicional(ais) é preferivelmente incluída na faixa de 4% a 15%. De acordo com uma modalidade preferida alternativa, a percentagem em peso do(s) excipiente(s) adicional(ais) é preferivelmente incluída na faixa de 4% a 35%, e mais preferivelmente na faixa de 4% a 30%.

[00026] De acordo com uma primeira modalidade preferida, a uni- dade sólida tem a composição específica a seguir: - 65% a 92% em peso de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com pelo menos um outro ingrediente ativo, - 4% a 20% em peso de um excipiente termo fundido ou mistura de excipientes termo fundidos, o(s) dito(s) excipiente(s) termo fundido(s) tendo um ponto de fusão ou uma temperatura de transição vítrea, maior do que ou igual a aproximadamente 35°C, e menos do que ou igual a aproximadamente 115°C, e - 4% a 15% em peso de um excipiente adicional ou de uma pluralidade de excipientes adicionais, as percentagens em peso sendo expressas em relação ao peso total da composição, a soma das percentagens em peso de cada ingrediente tendo de alcançar 100%.

[00027] De acordo com uma segunda modalidade preferida, a unidade sólida tem a composição específica a seguir: - 68% a 92% em peso de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com pelo menos um outro ingrediente ativo, - 4% a 17% em peso de um excipiente termo fundido ou mistura de excipientes termo fundidos, o(s) dito(s) excipiente(s) termo fundido(s) tendo um ponto de fusão, ou uma temperatura de transição vítrea maior do que ou igual a aproximadamente 35°C e menos do que ou igual a aproximadamente 115°C, e - 4% a 15% em peso de um excipiente adicional ou de uma pluralidade de excipientes adicionais, as percentagens em peso sendo expressas em relação ao peso total da composição, a soma das percentagens em peso de cada

[00028] De acordo com uma terceira modalidade preferida, a unidade sólida tem a composição específica a seguir: - 70% a 92% em peso de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com pelo menos um outro ingrediente ativo, - 4% a 15% em peso de um excipiente termo fundido ou mistura de excipientes termo fundidos, o(s) dito(s) excipiente(s) termo fundido(s) tendo um ponto de fusão ou uma temperatura de transição vítrea maior do que ou igual a aproximadamente 35°C e menor do que ou igual a aproximadamente 115°C, e - 4% a 15% em peso de um excipiente adicional ou de uma pluralidade de excipientes adicionais, as percentagens em peso sendo expressas em relação ao peso total da composição, a soma das percentagens em peso de cada ingrediente tendo de alcançara 100%.

[00029] De acordo com uma quarta modalidade preferida, a unidade sólida tem a composição específica a seguir: - 50% a 92% em peso de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com pelo menos um outro ingrediente ativo, - 4% a 15% em peso de um excipiente termo fundido ou mistura dos excipientes termo fundidos, o(s) dito(s) excipiente(s) termo fundido(s) tendo um ponto de fusão, ou uma temperatura de transição vítrea maior do que ou igual a aproximadamente 35°C e menor do que ou igual a aproximadamente 115°C, e - 4% a 35% em peso de um excipiente adicional ou de uma pluralidade de excipientes adicionais, as percentagens em peso sendo expressas em relação ao peso total da composição, a soma das percentagens em peso de cada ingrediente tendo de alcançar 100%.

[00030] De acordo com uma quinta modalidade preferida, a unidade sólida tem a composição específica a seguir: - 60% a 92% em peso de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com pelo menos um outro ingrediente ativo, - 4% a 10% em peso de um excipiente termo fundido ou misturas de excipientes termo fundidos, o(s) dito(s) excipiente(s) termo fundido(s) tendo um ponto de fusão ou uma temperatura de transição vítrea maior do que ou igual a aproximadamente 35°C e menor do que ou igual a aproximadamente 115°C, e - 4% a 30% em peso de um excipiente adicional ou de uma pluralidade de excipientes adicionais, as percentagens em peso sendo expressas em relação ao peso total da composição, a soma das percentagens em peso de cada ingrediente tendo que alcançar 100%.

[00031] A fexofenadina e/ou pelo menos um sal da mesma farma- ceuticamente aceitável, e também o(s) excipiente(s) termo fundido(s), são os principais ingredientes que tornarão possível formar grãos. Esses grãos constituem a fase "interna" da unidade sólida. Eles podem também compreender, pelo menos, um excipiente adicional tal como um desintegrante e/ou o(s) outro(s) ingrediente(s) ativo(s) combina- do(s) com a fexofenadina, e/ou pelo menos um sal da mesma farma- ceuticamente aceitável.

[00032] O termo "excipiente termo fundido" é destinado para significar um excipiente que amolece ou se torna fluido sob o efeito do calor. Tais excipientes, para os propósitos do presente pedido, têm um ponto de fusão (temperatura em que o estado sólido cristalino e o estado líquido do excipiente coexistem, medidos em pressão atmosférica de 1 atmosfera), ou uma temperatura de transição vítrea (temperatura abaixo da qual as molécula que formam o excipiente têm uma mobilidade relativa baixa, ou temperatura em que o excipiente vai do estado sólido amorfo para um estado fluido viscoso) incluído na faixa de 35°C a 115°C. Preferivelmente, o dito ponto ou temperatura é incluído na faixa de 35°C a 100°C e ainda mais preferivelmente na faixa de 50°C a 100°C.

[00033] A medição do ponto de fusão ou a temperatura de transição vítrea é uma medição bem conhecidas daqueles versados na técnica. Ela é normalmente realizada por calorimetria de varredura diferencial (DSC), usando um calorímetro de varredura diferencial.

[00034] Os pontos de fusão (abreviados como Mp) ou as temperaturas de transição vítrea (abreviadas como Tg) são dados abaixo a título de indicação e não são limitantes. Eles vêm principalmente do "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (Manual de Excipentes Farmacêuticos) quinta edição, Pharmaceutical Press.

[00035] Como excipiente termo fundido, que é particularmente apropriado para a invenção, é feito menção ao mono-hidrato de ácido cítrico (Mp±100°C), ácido esteárico (Mp±54-67°C), ácido palmítico (Mp±63-64°C), ácido láurico (Mp±43°C), ácido mirístico (Mp±48-55°C), óleo de mamona hidrogenado (Mp±83-88°C), óleo vegetal hidrogena- do (Mp±57-70°C), álcool estearila (Mp±57-70°C), cetoálcool estearila (Mp±49-56°C), álcool cetila (Mp±47-53°C), vanilina (Mp±76-78°C), clo- rocresol amorfo (Mp±64-67°C), cloridrato de cetil piridinio (Mp±80- 84°C), monoestearato de sorbitan (Mp±43-48°C), monopalmitato de sorbitan (Mp±53-57°C), xilitol (Mp±92-96°C), dextrose (Mp±83°C), etilmaltol (Mp±89-93°C), hidroxianisol butilado (Mp±47°C), cloridrato de benzalcônio (Mp±40°C), palmitato de ascorbila (Mp±107-117°C), sorbitol (Mp±93-112°C), rafinose anidrosa (Mp±80-118°C), borato fenilmer- cúrico (Mp±112-113°C), polietileno glicóis (abreviado como PEG) tais como PEG 3000 (Mp±48-54°C), PEG 4000 (Mp±50-58°C), PEG 6000 (Mp±55-63°C), PEG 8000 (Mp±60-63°C) e PEG 20 000 (Mp±60-63°C), óxidos de polietileno (Mp±65-70°C), copolímeros de polietile- no/propileno glicol, tais como poloxâmero 188 (Mp±52°C), poloxâmero 237 (Mp±50°C), poloxâmero 338 (Mp±57°C) ou poloxâmero 407 (Mp±56°C), mono-estearato de glicerila (Mp±55°C), palmito-estearato de glicerila (Mp±52-55°C), beenato de glicerila (Mp±65-77°C), por exemplo compritol®888 ATO, ceras, por exemplo cera de carnaúba (Mp±80-88°C), cera microcristalina (Mp±54-102°C), cera branca ou cera amarela (Mp±61-65°C), cera de abelha (Mp±61-65°C), triidrato de acetato de sódio (Mp±58°C), polimetacrilatos, em particular Eudragit® E (Tg±48°C), ftalato de acetato de polivinila (Tg±42,5°C), carbômeros (Tg±100-105°C), policarbófilos (Tg±100-105°C), succinato de acetato de hipromelose (Tg±105°C), copovidona (Tg±106°C), e misturas dos mesmos.

[00036] Para os propósitos do presente pedido, o termo "óleo vegetal hidrogenado" cobre óleo de soja, óleo de caroço de algodão e/ou óleo de palma.

[00037] Vantajosamente, o(s) excipiente(s) termo fundido(s) é (são) escolhido(s) de ácido esteárico, ácido palmítico, óleo de mamona hi- drogenado, óleo vegetal hidrogenado, álcool estearila, vanilina, cloro- cresol amorfo, cloridrato de cetil piridinio, monopalmitato de sorbitan, xilitol, dextrose, etilmaltol, palmitato de ascorbila, sorbitol, rafinose ani- drosa, borato fenilmercúrico, polietileno glicóis (abreviado como PEG), óxidos de polietileno, copolímeros de polietileno/propileno glicol, tais como poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338, ou poloxâ- mero 407, monoestearato de glicerila, palmitoesterato de glicerila, beenato de glicerila, ceras, por exemplo cera de carnaúba, cera micro- cristalina, cera branca ou cera amarela, cera de abelha, triidrato de acetato de sódio, polimetacrilatos, em particular Eudragit® E, carbôme- ros, policarbófilos, succinato de acetato de hipromelose, e misturas dos mesmos.

[00038] Preferivelmente, o(s) excipiente(s) termo fundido(s) é (são) escolhidos de ácido esteárico, ácido palmítico, óleo de mamona hidro- genado, xilitol, polietileno glicóis (abreviado como PEG), óxidos de po- lietileno, copolímeros de polietileno/propileno glicol, tais como poloxâ- mero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338 ou poloxâmero 407, mo- noestearato de glicerila, palmitoesterato de glicerila, beenato de gliceri- la, cera de carnaúba, cera microcristalina, cera branca ou cera amarela, cera de abelha, polimetacrilatos, em particular Eudragit® E, e misturas dos mesmos.

[00039] Ainda mais preferivelmente, o(s) excipiente(s) termo fundi- do(s) é (são) escolhidos de copolímeros de polietileno/propileno glicol, polietilenos glicóis (tais como PEG 4000, PEG 6000 e PEG 8000), ácido esteárico, óxidos de polietileno, palmito-esterato de glicerila, e misturas dos mesmos.

[00040] Vantajosamente, o(s) excipiente(s) termo fundido(s) tem (têm) uma viscosidade a 100°C com um cisalhamento de 0,1 s-1 de menos do que 3000 mPa.s, preferivelmente menos do que 2000 mPa.s ou mais preferivelmente de 1000 mPa.s.

[00041] A medição da viscosidade é uma medição bem conhecida daqueles versados na técnica. No presente caso, ela é realizada usando um reômetro (do tipo Anton Paar). O excipiente termo fundido é colocado na temperatura de trabalho desejada, isto é 100°C, para a presente medição, antes da medição. Ele é subsequentemente introduzido em um recipiente cilíndrico termo fixado, em uma temperatura de trabalho desejada, de maneira a ser submetido, a esse respeito, a um cisalhamento em espiral (de 0,1 s-1 a 100 s-1) aplicado por meio de um módulo coaxial.

[00042] Preferivelmente, o(s) excipiente(s) termo fundido(s) é (são) solúveis na água.

[00043] De acordo com uma modalidade vantajosa, a relação de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamen- te aceitável, tal como cloridrato de fexofenadina, para o(s) excipien- te(s) termo fundido(s) é entre 3,5 e 15, preferivelmente entre 5 e 12, mais preferivelmente entre 8 e 10 ou, de acordo com uma modalidade preferida alternativa, entre 7 e 10.

[00044] Os excipientes adicionais são predominantemente usados para formar a fase "externa", isto é, a fase em que os grãos, ou fase interna, serão incorporados.

[00045] Vantajosamente, o(s) excipiente(s) adicional(ais) é (são) escolhidos do grupo consistindo em desintegrantes, agentes de fluxo, lubrificantes e/ou diluentes.

[00046] No presente pedido, um desintegrante é um excipiente que permite esfarelamento satisfatório da unidade sólida no estômago, por exemplo, por modificar um ou mais parâmetros, tais como a dureza da unidade sólida e/ou a penetração de água na unidade sólida.

[00047] Vantajosamente, o desintegrante é escolhido do grupo consistindo em polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose reticulada, ácido algínico, alginato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, celulose em pó, croscaramelose de sódio, crospovidona, amido pré-gelatinizado, amido de carboximetil de sódio, amido, e misturas dos mesmos. Preferivelmente, os desintegrantes são escolhidos do grupo consistindo em croscarmelose de sódio, crospovidona, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, amido de carboximetil de sódio (preferivelmente de tipo A ou B), e misturas dos mesmos, mais preferivelmente croscarmelose de sódio, crospovi- dona, e misturas dos mesmos.

[00048] No grupo de desintegrantes, um grupo particular de desin- tegrantes pode ser distinguido: os super desintegrantes. Os superde- sintegrantes são assim chamados por causa de sua alta eficiência, mesmo em baixa concentração, e por causa de sua capacidade firme de dilatar na presença da água. Vantajosamente, os super desinte- grantes são escolhidos do grupo consistindo em croscaramelose de sódio, crospovidona e amido de carboximetil de sódio (preferivelmente do tipo A ou B).

[00049] O termo "agente de fluxo" cobre mais particularmente, no pedido presente, um excipiente destinado a facilitar o fluxo de partículas, tais como misturas de pós, nos processos para preparação de formas galênicas e em particular unidades sólidas.

[00050] Vantajosamente, o agente de fluxo é escolhido do grupo consistindo em dióxido de silicone, preferivelmente sílica coloidal, tris- silicato de magnésio, talco, e misturas dos mesmos.

[00051] Para os propósitos do presente pedido, um lubrificante é um excipiente destinado a facilitar uma preparação das unidades sólidas, melhorando a fluidez das partículas, tais como os grãos ou pós, reduzindo a fricção inter-partículas e diminuindo a adesão das partículas para a tubulação das máquinas.

[00052] Vantajosamente, o lubrificante é escolhido do grupo consistindo em estearilfumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de zinco, benzoato de sódio, talco, e misturas dos mesmos. O lubrificante é preferivelmente estearato de magnésio.

[00053] Para os propósitos do presente pedido, um diluente é um excipiente usado para a preparação de formas galênicas e, em particular, de unidades sólidas. Ele é introduzido com o principal objetivo de diluir o ingrediente ativo dentro da composição até um peso satisfatório ser obtido. Entretanto, ele pode também contribuir para melhorar certas propriedades durante a preparação, por exemplo, do fluxo da composição, ou a coesão ou o esfarelamento (ou desintegração) da unidade sólida.

[00054] Desde que o objetivo da invenção é para reduzir o peso da unidade sólida tanto quanto possível, entende-se que a presença de diluente deve ser evitada. Entretanto, é possível introduzir diluente até um certo ponto, em um teor de menos do que ou igual a 40%. O teor de diluente é preferivelmente igual a 0.

[00055] Vantajosamente, o diluente é escolhido do grupo consistindo em lactose, celuloses, preferivelmente celulose microcristalina, amido, amido pré-gelatinizado, polióis com um ponto de fusão maior do que 115°C, sacarose, trealose, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, e misturas dos mesmos.

[00056] De acordo com uma modalidade preferida, pelo menos um excipiente adicional é um desintegrante, introduzido na composição em um teor de entre 4% e 15% em peso, e preferivelmente 5% a 12% em peso em relação ao peso total da composição. Como indicado acima, este desintegrante pode ser um desintegrante simples (isto é, um desintegrante que não pertence ao grupo de super desintegrantes) ou um super desintegrante.

[00057] Mais preferivelmente, a composição compreende um segundo desintegrante, que é um super desintegrante, introduzido na composição em um teor de entre 0,5% e 15% em peso, e mais preferivelmente entre 0,5% e 12% em peso em relação ao peso total da composição.

[00058] Vantajosamente, o teor total do(s) desintegrante(s) na composição é entre 4% e 30% em peso em relação ao peso total da composição.

[00059] Será observado que, no presente pedido, quando um exci- piente adicional tem diversas funcionalidades, ele pode ser introduzido em um ter maior do que aquele associado com uma única dada funcionalidade. Esse é o caso, por exemplo, com celulose microcristalina, que tem as funções de desintegração e diluente, e que pode ser introduzida em um teor maior do que 15%, que representa o teor máximo de um desintegrante de acordo com uma modalidade preferida.

[00060] Preferivelmente, os excipientes adicionais são: - pelo menos um desintegrante escolhido de crospovidona, croscaramelose de sódio e/ou amido de carboximetil de sódio, celulose microcristalina, - um lubrificante: estearato de magnésio, - um agente de fluxo: sílica coloidal, e/ou - um diluente escolhido de lactose e/ou celulose microcris- talina.

[00061] Preferivelmente, os excipientes adicionais são: - pelo menos um desintegrante escolhido de crospovidona, croscarmelose de sódio e/ou amido de carboximetil de sódio, celulose microcristalina, - um lubrificante: estearato de magnésio, - um agente de fluxo: sílica coloidal, e/ou - um diluente escolhido de lactose e/ou celulose microcris- talina.

[00062] Mais preferivelmente, os excipientes adicionais são: - pelo menos um desintegrante escolhido de crospovidona, croscaramelose de sódio e/ou amido de carboximetil de sódio, celulose microcristalina, - um lubrificante: estearato de magnésio, e/ou - um agente de fluxo: sílica coloidal.

[00063] A unidade sólida, de acordo com a invenção, pode também compreender um revestimento, tal como um revestimento de película, por exemplo, com vários polímeros e/ou outros materiais apropriados. A título de exemplos de polímeros, ou outros materiais apropriados, pode ser feito menção de celulose de hidroxipropilmetila, polietilenogli- col, acetato de polivinila, polivinil álcool, triacetina, dióxido de titânio, talco, etc.

[00064] De acordo com uma modalidade preferida, a unidade sólida é um comprimido opcionalmente revestido de película. Em particular, o comprimido pode ser de uma camada única ou comprimido de multi- camadas. Um comprimido de multicamadas pode ser vantajoso, quando pelo menos um ingrediente ativo é combinado com fexofenadina e/ou com pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável. Em tal caso, a fexofenadina e/ou pelo menos um sal da mesma farma- ceuticamente aceitável é introduzido em uma primeira camada, e o ingrediente ativo combinado é introduzido em uma segunda camada, sendo possível uma camada dividida ser adicionalmente adicionada a fim de evitar qualquer contato entre as duas camadas. Alternativamente, é possível preparar uma fase interna compreendendo o(s) ingredi- ente(s) ativo(s) e a fexofenadina e/ou pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, os grãos depois sendo comprimidos em uma única camada, a fim de obter um comprimido de camada única.

[00065] O objetivo da invenção é em particular limitar o peso total da forma galênica, compreendendo fexofenadina e/ou pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável. A forma galênica atualmente disponível tem um peso de 600 mg. De acordo com a invenção, o peso total da unidade sólida, excluindo qualquer revestimento ou revestimento de película, é menos do que 400 mg, preferivelmente menos do que 300 mg e ainda mais preferivelmente menos do que 250 mg, para um teor de fexofenadina de 180 mg.

[00066] Esta limitação de peso da unidade é também possível em virtude da implementação do processo termo fundido. Inesperadamente, está sendo possível implementar este processo sob condições que tornam possível não danificar as propriedades de dissolução da unidade sólida.

[00067] Em particular, a unidade sólida exibe uma dissolução de mais do que ou igual a 80% em peso de fexofenadina, e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, preferivelmente maior do que 90% em peso, em relação ao peso total da dita fexofena- dina, e/ou o dito pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente acei- tável, presente na dita unidade sólida, a dita percentagem de dissolução sendo medida no fim de 30 minutos, depois da dita unidade sólida ter sido colocada em um recipiente contendo 900 ml de uma solução de ácido clorídrico a 0,001 N, tendo um pH igual a 3,0, em uma temperatura de 37°C e com agitação a uma velocidade de 50 rpm em um Aparelho USP 2 <711>. Em particular, a unidade sólida atnde a especificação Q=85 depois de 30 minutos, de acordo com os critérios do teste de dissolução descrito nas farmacopéias, americana e européia.

[00068] Ainda mais particularmente, a unidade sólida exibe uma dissolução de mais do que ou igual a 60% em peso de fexofenadina, e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, preferivelmente maior do que 70% em peso, em relação ao peso total da dita fexofenadina e/ou o dito pelo menos um sal da mesma farma- ceuticamente aceitável, presente na dita unidade sólida, a dita percentagem de dissolução sendo medida ao fim de 10 minutos depois da dita unidade sólida ter sido colocada em um recipiente contendo 900 ml de uma solução de ácido clorídrico a 0,001 N, tendo um pH igual a 3,0, a uma temperatura de 37°C, e com agitação a uma velocidade de 50 rpm em um Aparelho USP 2 <711>. Em particular, a unidade sólida atende a especificação Q=65 depois de 10 minutos, de acordo com os critérios do teste de dissolução descrito nas farmacopéias americana e européia.

[00069] Alternativamente, a unidade sólida exibe uma dissolução de mais do que ou igual a 70% em peso de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, preferivelmente maior do que 75% em peso, em relação ao peso total da dita fexo- fenadina e/ou o dito pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, presente na dita unidade sólida, a dita percentagem de dissolução sendo medida no fim de 45 minutos depois da dita unidade sólida ter sido colocada em um recipiente contendo 900 ml de uma so- lução de ácido clorídrico a 0,001 N, tendo um pH igual a 3,0, a uma temperatura de 37°C e com agitação a uma velocidade de 50 rpm em um Aparelho 2, de acordo com a farmacopeia europeia 2,9,3. Em particular, a unidade sólida atende a especificação européia Q=80 depois de 45 minutos, de acordo com os critérios do teste de dissolução descrito nas farmacopeias americana e europeia.

[00070] No presente pedido, qualquer referência à farmacopéia de um país é compreendida para ser uma referência à farmacopéia em vigor no país envolvido na data de preenchimento do presente pedido.

[00071] Como indicado acima, a unidade sólida pode compreender um revestimento, preferivelmente um revestimento de película. Foi observado que o revestimento de película não tinha impacto sobre o perfil da dissolução.

[00072] A unidade sólida, de acordo com a invenção, pode ser usada como um medicamento, em particular como um anti-histamínico, um broncodilatador, e/ou para o tratamento de alergias e/ou urticária. Da mesma maneira, a unidade sólida pode ser usada no contexto de um método para tratar uma alergia ou urticária, o dito método compreendendo a administração para um paciente de pelo menos uma unidade sólida de acordo com a invenção.

[00073] Um assunto da invenção é também um processo para preparar uma unidade sólida compreendendo 5 a 500 mg de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, compreendendo pelo menos as etapas a seguir: (i) a mistura de: - 45% a 92% em peso da fexofenadina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com pelo menos um outro ingrediente ativo, com - 4% a 20% em peso de um excipiente termo fundido, ou de uma mistura de excipientes termo fundidos, o(s) dito(s) excipiente(s) termo fundido(s) tendo um ponto de fusão ou uma temperatura de transição vítrea maior do que ou igual a 35°C e menos do que ou igual a 115°C, (ii) a granulação da mistura obtida na etapa (i) a uma temperatura que permite o(s) excipiente(s) termo fundido(s) fundir ou amolecer, (iii) o resfriamento dos grãos resultantes da etapa (ii), (iv) a calibração dos grãos, (v) a homogeneização dos grãos calibrados a fim de obter uma mistura homogênea, e (vi) a formação de uma unidade sólida da mistura homogênea, as percentagens em peso sendo expressas em elação ao peso total da composição, a soma das percentagens em peso de cada ingrediente tendo que alcançar 100%.

[00074] As características das modalidades preferenciais ou vantajosas, em relação às doses de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, os sais de fexofenadina, e os ingredientes ativos combinados, são como indicado acima para a unidade sólida de acordo com a invenção.

[00075] Em particular, no processo de acordo com a invenção, a unidade sólida compreende um ou mais excipientes adicionais, em um teor de 4% a 50% e preferivelmente de 4% a 15% em peso em relação ao peso da composição da unidade sólida. De acordo com uma modalidade preferida alternativa, a percentagem em peso do(s) excipien- te(s) adicional(ais) é preferivelmente incluída na faixa de 4% a 35% e mais preferivelmente na faixa de 4% a 30% em peso em relação ao peso da composição da unidade sólida.

[00076] A etapa de mistura (i) pode ser realizada manualmente ou mecanicamente em misturas, batelada ou continuamente.

[00077] De acordo com uma primeira modalidade do processo, de acordo com a invenção, este processo é realizado em batelada, preferivelmente com uma etapa de granulação realizada em um leito de ar fluidizado ou através de duas hélices co-rotativas.

[00078] De acordo com uma segunda modalidade particularmente vantajosa, do processo de acordo com a invenção, o processo é realizado continuamente, preferivelmente com uma etapa de granulação realizada através de hélices co-rotativas.

[00079] Mais particularmente, a etapa de granulação (ii) pode ser realizada em um granulador contínuo com hélices co-rotativas girando em um barril encamisado, por exemplo, em um granulador contínuo Consigma 25 Collette® com hélices co-rotativas, cujo barril é colocado a uma temperatura de aproximadamente 80 ou 110°C, a velocidade das hélices variando de 200 a 400 revoluções por minuto.

[00080] Alternativamente, a etapa de granulação (ii) pode ser realizada em um leito de ar fluidizado, suspendendo a mistura resultante da etapa (i) em um fluxo de ar quente.

[00081] Naturalmente, outros equipamentos conhecidos e outras condições de trabalho podem ser usados e fazem parte da invenção (por exemplo, granulação em um misturador em cisalhamento alto ou por compactação).

[00082] Etapa (iii) é uma etapa de resfriamento que pode ser realizada, por exemplo, espalhando os grãos obtidos na etapa de granulação em uma placa (ou transferindo por extração) em aproximadamente 20-25°C.

[00083] A etapa de calibração (iv) é realizada, por exemplo, em um calibrator equipado, por exemplo, com uma hélice que tem um tamanho de malha de 0,5 a 2,5 mm. A tela e, em particular, o tamanho da malha da mesma serão escolhidos de acordo com a calibração desejada. Opcionalmente, os excipientes adicionais da fase externa serão adicionados durante essa etapa.

[00084] A etapa de homogeneização (v) pode, por exemplo, ser realizada usando um misturador de alavanca.

[00085] Finalmente, a mistura homogeneizada é submetida a uma etapa de formação (vi), vantajosamente formada por compressão, usando, por exemplo, uma prensa rotativa Ronchi, Kilian ou Korsh, entre 3 e 20 kN, preferivelmente entre 3 e 12 kN, com tipo B ou D ou alternativamente puncionadores BB, o tamanho dos quais será determinado de acordo com o tamanho e a forma do comprimido desejado.

[00086] O processo de acordo com a invenção pode também compreender, depois da etapa (v), uma etapa de revestimento ou revestimento de película da unidade sólida, sendo possível para esse revestimento ou revestimento de película ser realizado, por exemplo, usando vários polímeros ou outros materiais apropriados, tais como aqueles mencionados acima para a unidade sólida.

[00087] O processo de acordo com a invenção pode ser realizado para preparar um comprimido de camada ou de múltiplas camadas, o comprimido de múltiplas camadas sendo particularmente vantajoso, quando a fexofenadina e/ou pelo menos um sal da mesma farmaceuti- camente aceitável é combinado com pelo menos um outro ingrediente ativo.

[00088] No caso de um processo para preparar um comprimido de camada única, a etapa de mistura (i) compreende a fexofenadina e/ou pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, e o exci- piente termo fundido e também o(s) ingrediente(s) ativo(s) opcio- nal(ais) combinado(s). Opcionalmente, e como é subsequentemente indicado, uma parte de um desintegrante, em particular uma parte de um super desintegrante, pode ser adicionada à mistura na etapa (i).

[00089] No caso de um processo para preparar um comprimido de múltiplas camadas, a fexofenadina e/ou pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável e o excipiente termo fundido são misturados, opcionalmente, com uma parte de um desintegrante. O processo de acordo com a invenção é depois realizado. Dado o pequeno tamanho do comprimido resultante, é possível realizar uma ou mais etapas de compressão adicional, com a adição de material, permitindo a criação de uma ou mais camadas ao redor do comprimido, resultante do processo de acordo com a invenção.

[00090] Vantajosamente, no processo de acordo com a invenção, o(s) excipiente(s) adicional (ais) é (são) escolhido(s) do grupo consistindo em desintegrantes, agentes de fluxo, lubrificantes e/ou diluen- tes. Esse ou esses excipiente(s) adicional(ais) pode(m) ser adiciona- do(s) durante a etapa de calibração (iv) e/ou durante a etapa de homogeneização (v).

[00091] Vantajosamente, o desintegrante é escolhido do grupo consistindo em polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose reticulada, ácido algínico, alginato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, celulose em pó, croscaramelose de sódio, crospovidona, amido pré-gelatinizado, amido de carboximetila de sódio, amido, e misturas dos mesmos. Preferivelmente, os desin- tegrantes são escolhidos do grupo consistindo em amido pré- gelatinizado, celulose microcristalina, amido de carboximetil de sódio (preferivelmente do tipo A ou B), e misturas dos mesmos, mais prefe-rivelmente croscaramelose de sódio, crospovidona, e misturas dos mesmos.

[00092] Vantajosamente, os super desintegrantes são escolhidos do grupo consistindo em croscaramelose de sódio, crospovidona e amido de carboximetil de sódio (preferivelmente de tipo A ou B).

[00093] Da mesma forma, o agente de fluxo é preferivelmente escolhido do grupo consistindo em dióxido de silicone, preferivelmente sílica coloidal, trissilicato de magnésio, talco, e misturas dos mesmos.

[00094] Preferivelmente, o lubrificante é escolhido do grupo consistindo em estearato de magnésio, ácido esteárico, tribeenato de gliceri- la, estearilfumarato de sódio, estearato de cálcio, mono-estearato de glicerila, palmito-esterato de glicerila, sulfato de laurila de sódio, estea- rato de zinco, ácido esteárico, óleo vegetal hidrogenado, polietilenogli- col, benzoato de sódio, talco, e misturas dos mesmos. Mais preferivelmente, o lubrificante é escolhido do grupo consistindo em este- arilfumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de magnésio, es- tearato de zinco, benzoato de sódio, talco, e misturas dos mesmos. O lubrificante é preferivelmente estearato de magnésio.

[00095] Vantajosamente, o diluente é escolhido do grupo consistindo em lactose, celulose, preferivelmente celulose microcristalina, amido, amido pré-gelatinizado, polióis com um ponto de fusão maior do que 115°C, sacarose, trealose, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, e misturas dos mesmos.

[00096] Uma vez que o objetivo da invenção é reduzir o peso da unidade sólida tanto quanto possível, entende-se que a presença de diluente deve ser evitada. Entretanto, é possível introduzir diluente até um certo ponto, em um teor de menos do que ou igual a 40%. O teor de diluente é preferivelmente igual a 0.

[00097] Preferivelmente, o excipiente adicional ou a pluralidade de excipientes adicionais, compreende pelo menos um desintegrante, sendo possível para uma parte do pelo menos um desintegrante, também ser introduzido na mistura durante a etapa (i), isto tornando possível promover os esfarelamento da unidade sólida depois da ingestão. Vantajosamente, o desintegrante é introduzido na composição em um teor de entre 4% e 15% em peso e preferivelmente 5% a 12% em peso em relação ao peso total da composição.

[00098] Como indicado acima, este desintegrante pode ser um de- sintegrante simples ou um super desintegrante.

[00099] Mais preferivelmente, a composição compreende um segundo desintegrante, que é um superdesintegrante, introduzido na composição em um teor de entre 0,5% e 15% em peso, e mais preferivelmente entre 0,5% e 12% em peso em relação ao peso total da composição.

[000100] Vantajosamente, o teor total de desintegrante(s) na composição é entre 4% e 30% em peso, em relação ao peso total da composição.

[000101] Preferivelmente, os excipientes adicionais são: - pelo menos um desintegrante escolhido de crospovidona, croscaramelose de sódio e/ou amido de carboximetil de sódio, celulose microcristalina, - um lubrificante: estearato de magnésio, - um agente de fluxo: sílica coloidal, e/ou - um diluente escolhido de lactose e/ou celulose microcris- talina.

[000102] Preferivelmente, os excipientes adicionais são desta maneira: - pelo menos um desintegrante escolhido de crospovidone, croscaramelose de sódio e/ou celulose microcristalina, - um lubrificante: estearato de magnésio, - um agente de fluxo: sílica coloidal, e/ou - um diluente escolhido de lactose e/ou celulose microcris- talina.

[000103] Mais preferivelmente, os excipientes adicionais são: - pelo menos um desintegrante escolhido de crospovidone, croscaramelose de sódio e/ou celulose microcristalina, - um lubrificante: estearato de magnésio, e/ou - um agente de fluxo: sílica coloidal.

[000104] Como excipiente termo fundido, pode ser feito menção de monoidrato de ácido cítrico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láu- rico, ácido mirístico, óleo de mamona hidrogenado, óleo vegetal hidro- genado, álcool estearila, cetoálcool estearila, álcool cetila, vanilina, clo- rocresol amorfo, cloridrato de cetil piridínio, monoestearato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, xilitol, dextrose, etilmaltol, hidroxianisol bu- tilado, cloridrato de benzalcônio, palmitato de ascorbila, sorbitol, rafi- nose anidrosa, borato fenilmercúrico, polietileno glicóis (abreviado como PEG), tais como PEG 3000, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 e PEG 20 000, óxidos de polietileno, copolímeros de polietile- no/propileno glicol, tais como poloxâmero 188, poloxâmero 237, po- loxâmero 338, ou poloxâmero 407, mono-estearato de glicerila, palmi- toesterato de glicerila, beenato de glicerila, por exemplo compritol®888 ATO, ceras, por exemplo cera de carnaúba, cera microcristalina, cera branca ou cera amarela, cera de abelha, triidrato de acetato de sódio, polimetacrilatos, em particular Eudragit® E, ftalato de acetato de polivi- nila, carbômeros, policarbófilos, succinato de acetato de hipromelose, copovidona, e misturas dos mesmos.

[000105] Vantajosamente, o(s) excipiente(s) termo fundido(s) é (são) escolhidos de ácido esteárico, ácido palmítico, óleo de mamona hidro- genado, óleo vegetal hidrogenado, álcool estearila, vanilina, clorocre- sol amorfo, cloridrato de cetil piridinio, monopalmitato de sorbitan, xili- tol, dextrose, etilmaltol, palmitato de ascorbila, sorbitol, rafinose ani- drosa, borato fenilmercúrico, polietileno glicóis (abreviado como PEG), óxidos de polietileno, copolímeros de polietileno/propileno glicol, tais como poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338, ou poloxâ- mero 407, monoestearato de glicerila, palmitoesterato de glicerila, beenato de glicerila, ceras, por exemplo cera de carnaúba, cera micro- cristalina, cera branca ou cera amarela, cera de abelha, triidrato de acetato de sódio, polimetacrilatos, em particular Eudragit® E, carbôme- ros, policarbófilos, succinato de acetato de hipromelose, e misturas dos mesmos.

[000106] Preferivelmente, o(s) excipiente(s) termo fundido(s) é (são) escolhido(s) de ácido esteárico, ácido palmítico, óleo de mamona hi- drogenado, xilitol, polietileno glicóis (abreviado como PEG, tais como PEG 4000, PEG 6000 e PEG 8000), óxidos de polietileno, copolímeros de polietileno/propileno glicol, tais como poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338 ou poloxâmero 407, mono-estearato de glicerila, palmito-esterato de glicerila, beenato de glicerila, cera de carnaúba, cera microcristalina, cera branca ou cera amarela, cera de abelha, po- limetacrilatos, em particular Eudragit® E, e misturas dos mesmos.

[000107] Ainda mais preferivelmente, o(s) excipiente(s) termo fundi- do(s) é (são) escolhidos de copolímeros de polietileno/propileno glicol, polietileno glicóis, ácido esteárico, óxidos de polietileno, palmito- esterato de glicerila, e misturas dos mesmos.

[000108] Será observado que, no contexto do processo, certos exci- pientes adicionais, tais como lubrificantes, podem também ser usados como excipientes termo fundidos. Entretanto, estas duas categorias de excipientes são perfeitamente identificáveis no contexto de um processo, desde que um excipiente usado, como um excipiente termo fundido vai, durante o processo, ser de uma forma amolecida ou derretida, enquanto que o mesmo excipiente usado como um excipiente adicional, por exemplo, como um lubrificante, será na forma de um pó.

[000109] Vantajosamente, o(s) excipiente(s) termo fundido(s) tem (têm) uma viscosidade a 100°C com um cisalhamento de 0,1 s-1 de menos do que 3000 mPa.s, preferivelmente menos do que 2000 mPa.s ou mais preferivelmente menos do que 1000 mPa.s.

[000110] A medição da viscosidade é uma medição bem conhecida daqueles versados na técnica. No presente caso, ela é realizada usando um reômetro (do tipo Anton Paar). O excipiente termo fundido é trazido para a temperatura de trabalho desejada, isto é 100°C para a presente medição, antes da medição. É subsequentemente introduzido em um recipiente cilíndrico termo fundido na temperatura de trabalho desejada, de maneira a submeter para, naquele lugar, a uma espiral de cisalhamento (de 0,1 s-1 a 100 s-1) aplicada por meio de um módulo coaxial.

[000111] Preferivelmente, o(s) excipiente(s) termo fundido(s) é (são) solúveis na água.

[000112] De acordo com uma modalidade vantajosa, a proporção da fexofenadina e/ou do pelo menos um sal da mesma farmaceuticamen- te aceitável, tal como cloridrato de fexofenadina, para o(s) excipien- te(s) termo fundido(s) é entre 3,5 e 15, preferivelmente entre 5 e 12, mais preferivelmente entre 8 e 10 ou, de acordo com uma modalidade preferida alternativa, entre 7 e 10.

[000113] Preferivelmente, a percentagem em peso do(s) excipien- te(s) termo fundido(s), tendo um ponto de fusão ou uma temperatura de transição vítrea maior do que ou igual a 35°C e menor do que ou igual a 115°C, é incluída na faixa de 4% a 17% em peso e mais preferivelmente de 4% a 15% em peso. Desta maneira é importante para o teor total d(s) excipiente(s) usado(s) como excipiente termo fundido não ser maior do que 20%, preferivelmente não mais do que 17% e mais preferivelmente não mais do que 15%.

[000114] De acordo com modalidades preferidas, a unidade sólida preparada por meio do processo de acordo com a invenção, tem as composições específicas mencionadas acima para a unidade sólida.

[000115] O objetivo do processo de acordo com a invenção é em particular preparar uma unidade sólida que tem um peso de menos do que aquele da forma galênica atualmente disponível. O peso e a dissolução característicos da unidade sólida diretamente obtidos por meio do processo de acordo com a invenção, são como estabelecido acima para a unidade sólida de acordo com a invenção.

EXEMPLOS:

[000116] O exemplo a seguir descreve a preparação das unidades sólidas, de acordo com a invenção. Este exemplo é não limitante e meramente ilustra a presente invenção.

[000117] As percentagens dos compostos abaixo são expressas, a menos que de outra maneira indicada, em peso em relação ao peso total da composição ou da unidade sólida que as contém, como apropriado. 1. Composições de Comprimidos de Acordo com a Invenção

[000118] A título de exemplo, quatro composições farmacêuticas 1A a 1D, de acordo com a invenção, usando PEG 6000 como exci- piente termo fundido e compreendendo somente cloridrato de fexo- fenadina como ingrediente ativo, são indicadas a título de ilustração na tabela 1 abaixo.

[000119] A natureza dos ingredientes dessas composições é indicada na dita tabela, como é o teor dos ditos ingredientes, expressos como % em peso de ingrediente em relação ao peso total da composi- ção/da unidade sólida.

[000120] A composição compreende uma fase "externa" e uma fase "interna". Os ingredientes da fase interna são usados para preparar os grãos compreendendo o cloridrato de fexofenadina. Os ingredientes da fase externa são excipientes adicionais, que tornam possível, por exemplo, melhorar a processabilidade da formulação.

[000121] A proporção de cloridrato de fexofenadina para excipiente termo fundido nas composições 1A e 1D é respectivamente igual a 9, 9, 8,5 e 9. 2. Composições da Fase Interna de Acordo Com a Invenção Com-preendendo Vários Excipientes Termo Fundidos

[000122] Outros grãos (fase interna) foram obtidos usando cloridrato de fexofenadina como ingrediente ativo e excipientes termo fundidos em vez de PEG 6000. Estes exemplos de formulações de grãos 1E a 1H são dados na tabela 2 abaixo:

[000123] A proporção de peso de cloridrato de fexofenadina para os excipientes termo fundidos nas composições 1E a 1H é 9. 3. Composições alternativas de acordo com a invenção

[000124] De uma maneira similar ao exemplo 1, duas outras composições farmacêuticas, 2A e 2B, foram preparadas de acordo com a invenção e são indicadas a título de ilustração na tabela 3 abaixo.

[000125] A natureza dos ingredientes destas composições é indicada na dita tabela, como é o teor dos ditos ingredientes, expressos como % em peso de ingrediente em relação ao peso total da composição/da unidade sólida.

[000126] A proporção de cloridrato de fexofenadina para excipiente termo fundido, nas composições 2A e 2B, é respectivamente igual a 7,2 e 8,1. 4. Processo de preparação

[000127] Comprimidos foram preparados usando composições 1A a 1H, 2A e 2B mencionadas acima e de acordo com o processo descrito abaixo.

[000128] A composição dos comprimidos 1E a 1H é indicada na tabela 4 abaixo:

[000129] Uma etapa de misturar (i) do dito processo, consiste em misturar os ingredientes da fase interna de uma das composições 1A a 1H, 2A e 2B mencionadas acima, usando um misturador de alavanca Turbula® ou Servolift® por aproximadamente 210 revoluções.

[000130] Uma etapa de granulação (ii), que pode ser em modo contínuo ou batelada, é depois realizada. O modo contínuo é realizado, por exemplo, usando um granulador Consigma® 25 com hélices co- rotativas girando em um barril encamisado. O modo em batelada é realizado, por exemplo, usando um leito de ar fluidizado.

[000131] Para o granulator do tipo Consigma®, os parâmetros são: - uma taxa de fluxo de mistura de pós de 5 a 6 kg/h, - uma velocidade hélice de 200 a 400 revoluções por minuto, e - uma temperatura de jaqueta de 80 a 120°C.

[000132] Para o leito de ar fluidizado, os parâmetros são: - uma velocidade de fluxo de ar de 20 a 400 m3/hora dependendo do tipo de leito de ar fluidizado usado, e - uma conjunto de temperatura de aquecimento entre 35°C e 130°C dependendo do excipiente termo fundido usado.

[000133] A etapa de resfriamento (iii) depois consiste em resfriar para aproximadamente 20-25°C espalhando em uma placa, ou por transporte pneumático dos ditos grãos.

[000134] Depois, uma etapa de calibração (iv) é realizada em um calibrador Frewitt® TC-150 usando uma tela com um tamanho de malha de 1,5 mm.

[000135] Estearato de magnésio, sílica coloidal, crospovidona e/ou qualquer outro excipiente adicional, são opcionalmente adicionados aos grãos durante a etapa (iv). Como apropriado, a mistura dos grãos e os excipientes adicionais, é realizada por aproximadamente 210 revoluções em um misturador de alavanca Turbula® ou Servolift® para homogeneização (v).

[000136] Finalmente, a mistura homogeneizada é submetida a uma etapa de formação (vi) por compressão usando uma prensa rotativa Korsh® XL 100, uma prensa rotativa, uma prensa rotativa Kilian S100 ou uma prensa rotativa Ronchi, com uma força compressora de entre 3 e 20 kN.

[000137] Tabela 5 abaixo agrupa juntas as características dos comprimidos obtidos no fim de um processo contínuo ou em batelada, usando as composições respectivamente descritas acima, e também as características do comprimido de referência obtido pela granulação úmida. Mais particularmente, a tabela 5 indica, para cada comprimido, seu peso total, seu peso de cloridrato de fexofenadina e a percentagem de redução em peso do comprimido em relação ao comprimido de referência.

Referência: A legra®

[000138] Desse modo, para a mesma quantidade de ingrediente ativo, as composições de acordo com a invenção têm um peso reduzido e um tamanho reduzido comparado com o comprimido de referência. 5. Solidez dos Comprimidos Obtidos de Acordo Com a Invenção

[000139] A solidez dos comprimidos é medida usando um durômetro. Cada comprimido é posicionado entre as duas garras do durômetro. O valor da força em Newtons, exercida no comprimido, obtida durante o esmagamento do comprimido é observada. O valor médio da solidez registrado no durômetro é indicado na tabela 6 abaixo.

6. Dissolução do Ingrediente Ativo Contido nos Comprimidos de Acordo Com a Invenção 6. 1. Procedimento para medir a dissolução do ingrediente ativo:

[000140] Um comprimido é colocado em um recipiente contendo 900 ml de solução não degaseificada em pH 3,0 (0,001 N HCl) e a uma temperatura de 37°C. A velocidade de agitação no recipiente é fixada em 50 rpm por meio de um misturador. Mais particularmente, o teste de dissolução é realizado usando um Aparelho 2, de acordo com a farmacopeia europeia 2,9,3 e com a farmacopéia dos Estados Unidos (USP) <711>.

[000141] A quantidade de ingrediente ativo dissolvido como uma função do tempo é medida pelo ensaio de HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), por exemplo de acordo com a metodologia de acordo com a farmacopeia europeia 2,2,29, "Cromatografia líquida", ou de acordo com a farmacopéia dos Estados Unidos (USP) 621 "Croma- tografia". Tal medição é bem conhecida daqueles versados na técnica. 6,2. Resultados

[000142] A percentagem de peso de cloridrato de fexofenadina dissolvida pelos exemplos 1A, 1B e 1D e a referência são dadas na tabela 7 abaixo.

Referência: Allegra® 180mg.

[000143] Os perfis de dissolução entre os vários exemplos e a referência são comparáveis e todos os exemplos estão de acordo com a especificação europeia do produto.

Claims (11)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma dose de 5 a 500 mg de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a composição é a seguinte: 45% a 92% em peso de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, opcionalmente em combinação com pelo menos um outro ingrediente ativo, 4% a 20% em peso de um excipiente termo fundido, ou mistura de excipiente(s) termo fundidos, o(s) dito(s) excipiente(s) termo fundi- do(s) sendo selecionado(s) dentre polietileno glicol e ácido esteárico, e 4% a 50% em peso de um excipiente adicional ou de uma pluralidade de excipientes adicionais, as percentagens em peso sendo expressas em relação ao peso total da composição, em que a composição é uma unidade não fracionada sólida, em que a razão de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e o excipiente termo fundido ou mistura de excipientes termo fundido é 8-10: 1, e em que o polietileno glicol é PEG 4000, PEG 6000 ou PEG 8000.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a percentagem em peso de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é de 55% a 92%.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca-racterizada pelo fato de que a percentagem em peso do(s) excipiente(s) termo fundido(s) está(estão) incluída na faixa de 4% a 17% em peso.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a percentagem em peso do(s) excipiente(s) adicional(is) está(estão) incluída na faixa de 4% a 35%.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o(s) excipiente(s) adicio- nal(is) é(são) escolhido(s) do grupo consistindo em desintegrantes, agentes de fluxo, lubrificantes e/ou diluentes.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o peso total da unidade sólida, isento de qualquer revestimento ou revestimento de película, é menos do que 400 mg, para um teor de fexofenadina de 180 mg.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que é para uso como um medicamento, em particular como um anti-histamínico, um broncodilata- dor, e/ou para o tratamento de alergias e/ou urticária.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que apresenta a seguinte composição: 70% a 92% em peso de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, opcionalmente em combinação com pelo menos um outro ingrediente ativo, 4% a 15% em peso de um excipiente termo fundido, ou mistura de excipiente(s) termo fundidos, o(s) dito(s) excipiente(s) termo fundi- do(s) sendo selecionado(s) dentre PEG 6000 e ácido esteárico, e 4% a 15% em peso de um excipiente adicional ou de uma pluralidade de excipientes adicionais, as percentagens em peso sendo expressas em relação ao peso total da composição, em que a razão de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e o excipiente termo fundido ou mistura de excipientes termo fundido é 9:1.

9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que apresenta a seguinte composição: 60% a 92% em peso de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, opcionalmente em combinação com pelo menos um outro ingrediente ativo, 4% a 10% em peso de um excipiente termo fundido, ou mistura de excipiente(s) termo fundidos, o(s) dito(s) excipiente(s) termo fundi- do(s) sendo selecionado(s) dentre PEG 6000 e ácido esteárico, e 4% a 30% em peso de um excipiente adicional ou de uma pluralidade de excipientes adicionais, as percentagens em peso sendo expressas em relação ao peso total da composição, em que a razão de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e o excipiente termo fundido ou mistura de excipientes termo fundido é 9:1.

10. Processo para preparar uma composição, como definida na reivindicação 1, que compreende 5 a 500 mg de fexofenadina e/ou de pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos as etapas a seguir: (i) misturar : a fexofenadina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma com os excipientes fundidos a quente, (ii) granular a mistura obtida na etapa (i) em uma temperatura que permite o(s) excipiente(s) termo fundido(s) derreter ou amolecer para gerar grãos, (iii) resfriar os grãos resultantes da etapa (ii), (iv) calibrar os grãos, (v) homogeneizar os grãos calibrados para obter uma mistura homogênea, e (vi) formar uma unidade não fracionada sólida da mistura homogênea.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende, depois da etapa (v), uma etapa de revestimento ou de revestimento de película da composição.