CN1044319C - 热熔融抗组胺组合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明描述了热熔融抗组胺组合物，它适用于液体装填硬胶囊和软胶囊，并且能使抗组织胺药缓释。

Description

热熔融抗组胺组合物的制备方法

特非那定(Terfenadine)的化学名为α-(对-叔丁基苯基)-4(α-羟基-α-苯基苄基)-1-哌啶丁醇，是已知的抗组胺药和抗过敏药。该化合物及其性质在美国专利(U.S.Patent)3,878,217中已有详细叙述，市场上可以购到该化合物的片剂。

人们非常希望能得到一个既能用于硬明胶胶囊又能用于软明胶胶囊的特非那定组合物。不仅一些病人喜欢服用胶囊剂，而且胶囊剂通常还可使服用药物的浓度较高，加入的赋形剂较少。此外，胶囊剂无味、服用方便，胶囊剂组合物没有片剂组合物中通常需用的各种附加剂(如润滑剂、粘结剂、分散剂、包衣和调味剂)。

硬明胶胶囊和软明胶胶囊可用液体、半液体、糊状物或固体组合物装填。大约50年前研究旋转压模工艺制备软明胶胶囊，基本上液体或半液体组合物选择软明胶胶囊，而干燥或颗粒状固体组合物选用硬明胶胶囊。

但是，硬明胶胶囊装填液体易渗漏。在硬明胶胶囊的盖和底之间总会有小的空隙，该空隙使粘滞度低的或表面张力小的药物通过毛细作用而渗漏。为了避免渗漏和保护胶囊的内容物，可以用湿润胶囊盖和底搭接部分的方法使硬胶囊盖和底牢牢封闭。另一方面，为了防止渗漏，还可以用镶边或通过加热熔融边缘的方法使胶囊封死。

近来，在热熔融液或糊状物组合物的使用方面又重新引起了注意。在加热的同时，将组合物装填在胶囊底内。冷却时，组合物固化，成为稳定的，不会渗漏的固体装填物。另外，还可应用在室温条件下具有触变性质的组合物。在剪切条件下具有触变性质的组合物，性能就象液体一样具有流动性。在该状态下，液体可以方便地装填胶囊，然而，在静置状态下这些组合物在胶囊内很快变成半固体或象胶一样的物质，从而避免了渗漏。

现在，我已经发现了新的特非那定热熔融组合物，该组合物既适用于硬明胶胶囊又适用于软明胶胶囊。当加热时，这些组合物具有流动性，因此容易以液体形式装填入胶囊。然而，在冷却时，胶囊内这些组合物又成为十分稳定并且不会渗漏的固体。此外，这些组合物容易制备，能以大量的方式储存，并且这些组合物为特非那定提供了独特的，到目前为止还没有的缓释特点。

本发明是关于特非那定热熔融组合物，该组合物可用于热熔融液装填硬胶囊和软胶囊。特别是本发明的组合物由8～28份重量的特非那定或其药学上可以接受的盐、0～5份重量的石蜡和68～92份重量的聚乙二醇所组成。尤其是本发明的组合物还关于特非那定的单位剂量。每单位剂量含特非那定或其药学上可以接受的盐60～180毫克、石蜡0～33毫克和聚乙二醇450～610毫克。

按照本发明，发明人提供了一些适用于装填硬胶囊(由盖和底两个部分组成)或装填软胶囊的特非那定热熔融液的组合物。术语“热熔融液”是指具有热软化性质的组合物，该性质使组合物在提高温度的情况下熔融，具有液体流动性。而特非那定不会发生热降解或分解。在温度低于60℃冷却时，本发明的组合物又能迅速凝结为固体，除非再次重新加热到60℃以上，否则组合物仍保持为固体状态。

通常，本发明组合物包括三个不同的成分：特非那定或其药学上可以接受的盐，疏水性物质(如石蜡)和亲水性物质(如聚乙二醇)。为了使本发明热熔融液的组合物具有合适的热软化和热固性质，同时还能使特非那定具有所希望的缓释特点，所应用的疏水性和亲水性成分的选择，用量以及比例是非常关键的。

术语“药学上可以接受的盐”包括特非那定及其旋光异构体与适当的无机酸、有机酸形成的盐。它们都无毒，并且在药理学上对人类是可以接受的。例如，适当的无机酸：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸。适当的有机酸：羧酸类，如醋酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸和二羟基马来酸；芳香酸类，如苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸和扁桃酸；磺酸类，如甲磺酸、乙磺酸和β-羟乙磺酸。应用于本发明组合物中特非那定碱基量的范围，按重量计约为组合物总量的8～28份，或者每单位剂量约为60～180毫克，最好特非那定按重量计为15～20份，或者每单位剂量为100～140毫克，显然，如果应用盐，那么必须考虑各个盐部分的分子量。

疏水性物质必须基本上满足两个特定的要求。第一，它必须能抑制或延缓组合物中特非那定的释放速度，以便在相当的一段时间内使病人的过敏症状减轻。第二，它必须与特非那定和应用的亲水性成分相容。同时不明显地改变组成的组合物所要求的加热熔融的特性。

可以利用各种不同的疏水性物质。但是熔点为52～56℃的药用石蜡在本发明的实践中特别实用。根据所用亲水性成分的不同，石蜡的用量范围按总成分重量计为0～5份，或者每单位剂量为0～33毫克。石蜡的用量按重量计最好为1份，或者每单位剂量为5～10毫克。

亲水性成分主要提供一个固体基质，一旦明胶胶囊破裂，特非那定就从该基质中溶出。发明人认为赋形剂的选择是非常关键的。如果亲水性成分熔点太低和(或)水溶性太大，那么特非那定就会很快地释放到血液中，其结果是单位剂量的作用时间短，为了达到症状明显减轻的合理周期，病人就要服用多次剂量。

另一方面，如果亲水性物质的熔点太高和(或)水溶性太小，那么病人对特非那定的吸收将会不适当地延缓，病人症状的减轻即使有，也是非常微弱的。此外，亲水性物质的热软化性质必须在升高温度下能使组合物成分熔融和流动，而升高的温度又不会引起特非那定的热降解或分解。最后，该亲水性物质还必须具有能使组合物在低于60℃情况下，重新凝固并保持为固体的热固性质。

在这方面，发明人发现聚乙二醇非常适用，它能满足对亲水性成分的所有这些要求，尤其是平均分子量的范围约为2000～6000的聚乙二醇，在本发明的实践中特别实用。特别是平均分子量约为3350的聚乙二醇是本发明的实践中优先选用的亲水性成分。

根据用于热熔融液装填胶囊的特殊装置，希望应用具有触变性的组合物。这里应用的术语“触变性”是指组合物的一个性质。该性质能使组合物在切力条件下(如搅拌或泵送)具有自由流动的液体特性。然后在静置时，该组合物很快凝固为半固体或象胶一样的物质。应用试剂如精细分散的二氧化硅(商品名为Aerosil-一种高度分散的硅胶)、蜂蜡或少量高分子量聚乙二醇，可以赋予本发明组合物的触变性质。

本发明的主要优点之一是提供了方便的、每天仅需服用一次特非那定的剂量单位形式。目前，为了使病人的症状明显的减轻。病人每天必须服特非那定片剂二次或三次。能为病人提供每24小时仅需服一次，而服用又很方便的特非那定胶囊剂型是非常合乎需要的。

所述热熔融液的组合物对于达到该目的是十分实用的，因为热熔融液的组合物在延长了的时间周期内，维持了特非那定稳定和延缓的溶解作用。因此，为了使病人的症状得到迅速的、明显的和持久的减轻，病人每天仅需服用一次合有这些成分的胶囊。这样的效果以前是不能达到的。

本发明的另一优点是所述热熔融液的组合物可容易而迅速制得。这些组合物的制备方法通常是首先在约60～80℃，将亲水性物质-聚乙二醇熔融，所用的温度最好为70℃。然后将有效成分特非那定和疏水性物质(在本例中为石蜡)加到不断搅拌的聚乙二醇熔融液中。此时，组合物可以直接加到胶囊装填设备中，不经进一步调配而使用。或者该组合物于70℃均化约30分钟，以便得到更均匀分散的热熔融液的组合物。如果热熔融液的组合物不立即使用，那么可将它注入盘中冷却备用，冷却了的产品就可以储存备用，或者经粉碎、过筛后备用。应用时将它们放在带有加热漏斗的胶囊装填机内作为液体填料使用。

本发明的另一优点是装填商业上出售的胶囊坯料不需要任何特殊的或专门的设备。任何商业上可购到的，带有装填热熔融液设备的胶囊装填机都可以使用。该类型设备通常都装有恒温控制的加热漏斗、计量泵和喷咀，以保持组合物装入胶囊之前能流动。一旦装填完毕。为了尽快使装填物固化，应当使胶囊迅速冷却。

因此可以看出，本发明的组合物制备简单、容易。它们不需要诸如润滑剂、粘结剂、崩解剂或流动性助剂等附加的配合剂。在装填胶囊中不产生粉尘。此外，利用当今自动装填液体的胶囊装填机代替普通的颗粒胶囊装填设备，可以使装填的剂量更精确。

为进一步说明本发明，提供下列实例，但无论如何不应把它解释为对本发明的限制。

实例1

成分

特非那定                 0.60公斤

聚乙二醇  3350美国药典   2.72公斤

石蜡(熔点52～56℃)       0.034公斤

将聚乙二醇在适当的容器内熔融并保持在70℃。在不断搅拌下，将特非那定和石蜡加到热的熔融液中，得到的混合物在70℃均化30分钟。然后倾入盘中，让其冷却。冷却的产品弄碎，并通过振荡成粒机上所用的1.6毫米筛子。得到的组合物可用于任何规格的热熔融液、硬胶囊或软胶囊装填设备，如Hofliger和Karg,GKF120L。

实例2

用实例1的组合物，注入670毫克装填物到零号胶囊内。得到约5000个胶囊，每个胶囊含有特非那定120毫克，需要时病人每天服用一粒这样的胶囊，可以减轻由组胺引起的过敏和其他有关的症状。

显然，每剂量单位中纯特非那定的量可以通过在一定制度内增加或减少热熔融液组合物中特非那定的量而调整，或者也可以通过增加或减少每粒胶囊装填物的总重量来调整。但是，发明人认为这样明显的调整是完全相同的，它们并未超出本发明权利要求的范围。

Claims (2)

1．一种适用于装填胶囊的特非那定热熔融液组合物的制备方法，其特征在于，在60-80℃下，将平均分子量为2000-6000的聚乙二醇熔融，然后在搅拌下将特非那定或其药学上可接受的盐及石蜡加到聚乙二醇熔融液中，其中特非那定或其药学上可接受的盐为8-28份(重量)，石蜡为1份(重量)，聚乙二醇为68-92份(重量)。

2．按照权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的石蜡是熔点为52-56℃的药用石蜡。