JPS58152814A - 経口抗糖尿病製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、スルホニル尿３１１１−誘導体を含有する薬
学的製剤に関する。

スルホニル尿素基を含有する血糖低下作用薬剤は、長年
、成熟した状態の初期の―尿−の血糖を低下させるため
に便用されている。多数の化合物がｌ１ｌ−来されそし
てトルブタミド、クロルプロパミドおよびグリベンクラ
ミドを包含する若干の薬剤が広く使用されている。トル
ブタミドは、長年の間、糖尿病の経口治療における主な
薬剤の一つであったが、糖尿病の若干の患者はそれをも
って満足に制御することはできない。

クロルプロ／（４ドもまた一敗に入手されそして広く使
用されている。この化合−はトルブタミドよりもより強
力であるが、それは２４〜７２時間の比較的長い血漿半
減期を有している。これは必賛な１日当りの使用回数を
減少するけれども、長いキ敷期に関連した延長された時
間の作用は、％に夜分における血糖減少症の危険を増大
する。血糖減少症は、特に半減期がさらにより延長され
る老人の患名゛の場合において致館的である。

多数の他のスルホニル尿素誘導体は比較的長い半減期を
有するが、比較的短かい半減期な有しそしてそれ故に過
良な血糖減少症の危険の少ない化合物においてさえも、
薬剤投与とその作用の開始との間に：Ｍ延があるために
、血糖低下作用の時間経過はなお最適ではない。最大の
血糖低下の時間は、多くの場合投与後２時間以上であり
そして６時間までの場合すらある。

それぞれの食事前とられる急速に作用する形態の速く作
用するスルホニル尿素ｔｌＩ４体を処方する若干の試み
が村われたが、急速な作用の開始および短時間の薬剤作
用を肩する製剤を得ようとする提案はない。

英国特許ｊＩＩｔ５７２，２２５号明細蕾には、活性成
分と溶融物質である液状担体との混合物を硬負セラチン
カプセルに入れる方法が記載されている。薬剤の溶解お
よびそのバイオ了ベラビリティは、液状担体の性質によ
ってきまってくる。

英国％許謝１４４５，９９５号明細齋忙よれば、グリベ
／クラｔドを担体例えはポリエチレングリコールの港融
物に溶解または分散しそしてその後経口投与に遣した形
１１ｆＫする。製剤からグリベンクライトは徴収に対し
て即時に利用される。

製剤は上昇したｆＩＡ＆で製造されるので最適の安定性
は亀保されない。

そえ故に、グリペンクラ２ドを上述した英国特許＄１，
５７２，２２６号明細１）Ｋ一般的＃Ｃ記載された方法
で粘性成分として使用できるということは嵩くべきこと
であった。製剤は英国特許第１．４４５，９９５号明細
書の知Ｍ、において予期されるようなグリベンクライト
の分解を示さすそして製剤は急速な作用の開始および殻
時間の薬剤作用持続を示す、在来のグリベンクランド含
有製剤が長時間の薬剤作用持続を示すことは知られてお
りそして前述した製剤技術によってグリベンクライド処
方の長い持続作用を短い持続作用それ故に１本発明は２
５℃ないしシェルに対して熱的損傷を起′１温良以下の
温度の範ｌ！Ｏ融点を有しそして一般Ｋｉ〜９０℃の一
点を有する熱Ｓ融物である医薬的ＫＦＦ容し得るＩＱ状
担体と混合した本質的に短時間作用する鮭ロ抗糖尿病ス
ルホニル尿素１３４体を剛性シェル中に含有する薬学的
製剤を提供する。ＷＡ性フシエル一般に１＆貴セラチン
カプセルである。

本質的に短時間作用する経ロ抗糖尿病スルホニル尿素鱈
導体なる飴は、経口的に投与した場合に血糖低下作用を
鳴しそして在来の錠剤形態において１０時間またはそれ
以下の血漿半減期を有するスルホニル尿＄誘導体を意味
するために使用される。このような薬剤の例は、アセＦ
へキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａａ＋ｔｄｅ　）、トル
ブタ建ド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、グリボルヌリド
（ｇｌｌｂｏｒｎｕｒｌｄｅ）、グリクラシト（ｇｘｉ
ｃｘａｚｉａｓ）、グリ、＜ンクラ電ド（ｇｌｉｂ＠ｎ
ｃｌａｍｉｄｅ）、グリビレＩ’　（ｇｌｉｐｉｚｉｄ
ａ）　　およびグリキドン（ｇｌｉｑｕｌｄｏｎｅ）（
α一形態）およびこれらの生理学的に許容し得る塩であ
る。これらの中で、グリベンクライトが％に好適である
。

スルホニル尿Ｉｌｃ誘導体に対する担体は、溶融によっ
て剛性シェルに入れる液状形態を生じそしてシェルに入
れた後充分Ｋｔｍ化し【その液状性を失う物質である。

活性成分および担体は微小結晶の固浩体または固体分散
物を形成する。

担体は一般に５０〜９０℃好適には４０〜６０℃の範囲
の融点を有する熱溶融物である。所望の融点および流れ
性を有する担体な得るために１株またはそれ以上の物質
を使用することができる。

例えは、担体は所望の熱溶融性を有する固体または半固
体の物質それ自体例えば４００〜２０，０００例えは’
Ｉｏｏｏ〜へ０００の範囲の分子量を有するポリエチレ
ングリコール（すなわちｐｇｏｌｏ０Ｇ〜ＰＥ（）６０
００）または１８１またはそれ以上のこのよ５なポリエ
チレングリコールの混合物である。

このようＫする代りに、液体、固体または半固体物餉を
使用し、これＶｃ１＠またはそれ以上の他の物質を加え
”ＣＰＡ望の性質な与えることができる。このような場
合において、担体ベースは、−１ｔＫ、４００〜２Ｑ、
０００の範囲の分子量を有するポリエチレングリコール
および不揮発油およびその誘導体例えは落花生油、アブ
ラナ油、亜淋仁油およびパーム油および分溜した椰子油
から選択された１柚またはそれ以上の物質である。

しはしは硬化剤と称される担体ベースの融点を変性でき
る物質を加えることができる。このような物質の例は次
の通りである。

・←）　界面活性剤例えはエステル例えはポリオキシエ
チレン４０ステアレート（電ルジ５２）。

ポリオキシエチレンステアレート（ミルジ５１）、ソル
ヒタントリステアレート（スパン６５）およびポリオキ
シエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ツイー
ン２０）およびエーテル例えはポリオキシエチレン２０
セチルエーテル（ブリジ５８）、ポリオキシエチレン２
３ラウリルエーテル（プリジ３５）およびアルキルフェ
ノールエトキシレート例えはシンベロニックＮＰ２０（
ミリジ、ブリジ、スパン、ツイーンおよびシンベロニッ
クは商標である）。

ＣＦ＝Ｊ　　ｍ類例えばフラクトーズ、ソルビトールお
よびマンニトール。

＜ｃ）＊機ア電ド例えば尿素。

２１またはそれ以上の硬化剤を使用することかできる。

特に好適なのはポリオキシエチレン４０ステアレートで
ある。

ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は担体として特に禍
用である。例えは為分子量のＰＩＩＣＧ例えば分子量１
０００〜６００００ＰＥＧを単独でかまたは低分子量の
ｐｌＣＧ例えは１０００以下の分子１の船と共に＆用す
ることができる。例えばＰＥＧ　６０００をＰＥＣ）　
４００と共に便用することができる。ポリオキシエチレ
ン４０スデアレートはＰＥＧと共に使用するのに対して
好適な硬化剤である。

例えば活性成分の理解を助けるための塩基性添加剤例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびトリエタノ
ールアミン、安定剤例えばブチル化ヒドロキシトルエン
、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子鹸プロピル、
ＥＤＴＡ　ジナトリウム塩およびＳ＊ｔｊｋ、およびイ
オン強度をｙ４贅する添加剤例えは塩化ナトリウムおよ
び塩化カリウムから選択された１檀またはそれ以上の他
の４１１ＪｊＬを担体中＆Ｃ＆合することができる。

担体の粘度および（または）吸湿性を１Ｍ１ｌｌｌする
ために水を混合することができる。

担体の全１量と活性成分の１量との間の比は広範１ｅｔ
ｌｆ化することができそして例えば２０：１〜２００：
１好遥には５０：１〜１００：１の範囲にある。

本発明の薬学的製剤は一般に担体ベースを加温しそして
任意の順序で使用される任意の硬化剤、任意の他の添加
剤および活性成分を混合しそして拘置な混合物が書られ
るまで混合するととＫよって製造される。溶液はそれを
適当な充填機上の剛性シェル一般的には硬質ゼラチンカ
プセルに充填するｌ！ｌｋ好ｍｋは脱気する。混合およ
び充填の温度は２５℃乃至剛性シェルが抽傷される温度
以下の温度の間の範囲にありそして一般に３０〜９０℃
好過には４０〜６０℃の範囲にある。温度は特定の混合
物の粘度が充填に対して造画であるよ５Ｋｊ１ｍｌ択し
なければならないことが理解されよう。

適当な充填機は、充填ヘッドを除去しそしてそれを予定
された意の液体を入れることのできる装置例えば舶め替
え注入儀、１１１！Ｉｗｉポンプ、精密短デイスベンヤ
ーまたは適当な液体充填ポンプによってＩｋ換すること
により在来の硬質セラチンカプセル充填機を変形するこ
とによって製−造できる。理解されるように、溶融−が
シェルへの充填前または充填中に同化または不当に粘稠
化しないことを確実にする加熱手植を与えることが必敦
である。

本発明の製剤は、適度の貯蔵条件下で良好な安定性を鳴
している。２０℃の温ｉにおいて、製剤は少なくとも３
年の保存〜命を有している。

製剤は−ｉｋ良の気朕を肩する地方においては特殊な貯
蔵条件な必賛としない。

本発明の薬学的製剤は多数の利点を有し、そして埃在の
市場の製剤を補足する。一つの利点は、錠剤よりもカプ
セルに対するｍ貧者の嗜好である。他の利点は粘性成分
の服用量の一様性、スルホニル尿素＃ｈ専体の作用の開
始速度および強度および蝮期間の活性度である。

齢付図−のに４１凶は自架グリベンクラミド濃度（曲１
ｍ１５１１．１４人の被検者の平均）および血漿グルコ
ース磯＆（曲縁２．６人の納置被検省の平均）をボす。

縞１図から判るように、血漿グリベンクラミド＄１１＆
は本発明の製剤（例６の製剤）の投与後４５分でビーク
に上昇しセし【過当な績良は単に６０分仮に存在する。

絶食被１１：ｋＫおける血漿グルコースａｈの最下点は
投与後６０分＆に起る。すなわち血漿グリベンクラミド
濃良のビークと血漿グルコースの最下点との間の）！！
！地は１５分にすぎない。これは静脈内注射によるグリ
ベンクラミドの投与後の血漿グルコース濃度の時間鮭過
に対する公表されたデータと比軟することができる。後
者の場合においては、グリベンクラミド皿１Ｉｋ一度の
ビーク　　　′は注コ（時において起るが、血漿グルコ
ース＃に度の最下点はその抜約４０分（３０〜９０分の
範囲）までみもれない。本発明の製剤の１口投与後、同
じ作用が静脈内江射後の場合におけるように観察される
。

鮎２の惠外な特似は、本発明の表銅を与えた場合のスル
ホニル尿素−尋体の非常に翅い血漿半減期である。これ
は添付図面の絹２−および島６図によって貌明される。

第２図は例６の製剤（曲縁６）および在米のグリベンク
ー）ｉド蝦卸」（曲縁４）を使用して観察された血漿グ
リベンクラミド１ｌＩｉ度（６人の被検者の平均）を示
す。理解することができるよう忙、本発明の製剤を使用
して得られる血漿グリベンクラミド１ｍ良は、在来の製
剤を使用して得られる血漿グリベンクラミドｍｕがピー
クに達すル１ｒｉｉＫ、　ｊｌＪｂ　（ｆ来）に剤ｃＤ
最ｉ＆Ｏ約２倍）に遅しそしてｊｌｌ　ａｂ　４ｍの半
分に低下する。

松付図血のｌＩ４３図は、在来のグリベンクラミド綻斎
」（曲−６）および世１６の表押」（凹線５）を使用し
て処理した８人の被検者の血漿グルコース碌曳を示１．
納３図に示されるように、活性またはフラセボ製剤（曲
−７）の投与後６０分に被検者に朝食を与えそしてその
後３時間に昼食を与えた。１１４６図から理解すること
ができるように３本発明の製剤は投与後６０分すなわち
朝食をとるときに血糖−皮の減少をはじめそして仙食倣
のグルコースビークを元金に除去する。これに対して、
在来の製剤を使用する場合は、血糖濃度はこの時間にお
いてなお上昇しそして投与後１時間以上で世下をはじめ
るにすぎない。在来の製剤におけるグリベンクラミドの
作用は昼食時になお明らかであって昼食後血糖［１を減
少するのに役立つ。これに対して、本発明のグリヘンク
ラミド製剤の場合における昼食後Ｋｉｋ察される血糖濃
度はこの時間のころはブラセボを使用した場と同じであ
る。在来の製剤におけるグリベンクラミドの作用は８時
間持続されるが本発明の製剤においては五５時間にすぎ
ない。

本発明の製剤は抛尿刺の治療に好適に使用される。

本発明の製剤は、作用の開始が急速でありそして知時間
作用する血糖低下作用を与える。それ故に、製剤は％に
それぞれの主な食事前に投与するのに過当しており、関
連した厄介な負事前血Ｓ減少症を伴う不造画な地長され
たグルコース低下を避ける坦＃ｆ間の作用をもって食事
に関連したグルコースビークをカバーする準生理学的イ
ンシュリン放出を与える。

本発明の製剤は、峠道には賞事時の血液グルコース増加
な低下するのに過当したスルホニル尿素Ｉ尋体の巣位使
用量からなる０例えばグリベンクラミドの場合における
過当な巣位使用量は、好過にはＣＬ５〜６キである。巣
位使用量はそれぞれの王な食事前例えは食事前６０分ま
でにそして普通１日当り３圓の使用量がとられる。

ｍ解されるように１本発明の製剤を使用する場合、糖尿
柄の治療は非常に融通がきく。例えば血ａｉｔ＊少症の
危険なしに食事の時間を変化することかできる。

以下の例は本発明を説明するものである。グリベンクラ
ミドの代りに他のスルホニル尿素訪尋体を使用すること
が゛できる。

伽１１ 成　　分　　　　　　　　１カプセル当りの岬グリベン
クラミド　　　　　　　　　２．００ＰｇＧ　４００　
　　　　　　　　　　１４７．６０ミルジ　５２　　　
　　　　　　　　１３８．４０１Ｎ　ＮａＯＨ溶沿ＩＱ
、４４ ＰｋＧを溶融するまで６０℃に加温しそれからグリベン
クラミドを加えそして完全に混合し次いで水酸化ナトリ
ウム溶液および溶融したンルジ（Ｍｙｒｊ）５２を加え
る。＆合物を均質になるまで６０℃で混合する。それか
ら混合物を脱気しそしてそれを精密短ディスはンサーま
たは液体充填ポンプによる充填ヘッドの置換によって変
性した硬質セラチンカプセル充填機上ですイズ鴫１扱貴
セラチンカプセルに６０℃で充填する。

例　２ 成　　分　　　　　　　　１カプセル蟲りの岬グリベン
クラはド　　　　　　　　　２゜００ＰＥＧ　４００　
　　　　　　　　　　　２４．８０ブリジ３Ｂ　　　　
　　　　　　２５．２０１ＮＮａＯＨ烙液　　　　　　
　　　１（１４４電ルジ５２の代りにブリジ（Ｂｒｙｊ
　）　５　Ｂ　（ポリオキシエチレン２０竜チルエーテ
ル）を使用して例１におけるようＫして製剤を製造する
。

例　　３ グリベンクラミド　　　　　　　　　１．００ＰＥＧ　
４００　　　　　　　　　　　５９．９０フラクトース
　　　　　　　　　　３４．６０１　Ｎ　　ＮａＯＨ拵
［５，２２ ミルジ５２の代りに７ラクトースを１１−用して例１に
１叡したようにして製剤を製造する。

例　４ グリベンクラミド　　　　　　　　　２．５０ＰＥＧ　
６０００　　　　　　　　　　　　３７．００１　Ｎ　
　ＮａＯＨ＄Ｑ　　　　　　　　　　１ｉｌ１０５ｐを
酊終するまで６０℃で加温する。グリベンクラミドを加
えそして完全に混合し次で水酸化す）　ＩＪウム浴液を
加える。充填は、例ＩＫ記載したように夾施する。

？１１　５ 成　　分　　　　　　　　１カプセル当りのキ□ グリベンクラミド　　　　　　　　　０５０ＰＥ０４［
１０１α５ 尿累　　　　　　　　　　２５００ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０ミル
ジ５２の代りに尿素を使用し、そしてＰＥ０４００に水
を加えて例１に記載したように製剤を製造する。

例　　６ グリベンクラミド　　　　　　　　　２５００ＰＥＧ　
４００　　　　　　　　　　　　　１８４５００建ルジ
　５２　　　　　　　　　　１７五０００＃滴水　　　
　　　　　　　　　　２６．５５５１Ｎ　　ＮａＯＨ溶
液　　　　　　　１３．０４４没負子酸プロピル　　　
　　　　　　０．５７０ＥＤＴＡジナトリウム塩　　　
　　　　ｏ０１７ＰＥ０４００に蒸溜水、没食子酸プロ
ピルおよびＩＥＤＴＡ塩を加えて例１に記載したよう＆
ｃ１．て製剤を製造する。

例　　７ グリベンクラミド　　　　　　　　　１．０プロピレン
ダリコール　　　　　　２０．０ＰＥＧ　６０００　　
　　　　　　　　５４．０トリエタノ−ルアｉン　　　
　　　　５，０ＰＥ０６０００にプロピレングリコール
を加えて例１に記載したようｋして製剤を製造する。

成　　分　　　　　　　　１カプセル幽りの岬グリベン
クラミド　　　　　　　　　２．０ＰＥＧ　４００　　
　　　　　　　　　１４７．６０シンベａニツク　ＮＰ
２Ｏ１Ａ１４０ １ＮＮａＯＨ滴液　　　　　　　　１［Ｌ４４ｉルジ５
２の代りにシンベロニラ／ＮＰ２０（フルキルフェノー
ルエトキシレート）および水酸化ナトリウムの代りにト
リエタノ−ルア電ン１を使用して例ＩＫ記載したよ′５
Ｗｃして製剤を製造する。

例　　９ グリベンクラミド　　　　　　　　　２．００ＰＥＧ　
４０００　　　　　　　　　　１０１０．０２ＰＲＧ４
００　　　　　　　　　　　１２．６１ｇＤＴＡジナト
リウム塩　　　　　　　α０１水酸化カリウム　　　　
　　　　　　α５６蒸溜水　　　　　　　　　　　　　
　　４．８０ＰＥＧ溶融物Ｋ　ＥＤＴＡおよび水酸化カ
リウムを加えて例１におけるよ５Ｋして製剤を製造する
。

例　　１０ 成　　分　　　　　　　　１カプセル尚りの■グリベン
クラミド　　　　　　　　　２．０ＰＥＧ　４００　　
　　　　　　　　２００．０コロイド状二酸化珪素　　
　　　　１２０水　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４．８水酸化ナトリウム　　　　　　　　　α４１９
２ グリベンクランドをおだやかな加熱の助けによってＰＥ
Ｇ　４００中に分散する。水中の水酸化ナトリウムのｌ
ｌ１ｌ＆を加えそして混合して透明な溶液を得る。次に
コロイド状二酸化珪素を加えモして拘置になるまで混合
する。粘度を減少するためにバルクを一定の倹拌下Ｋｍ
持しながら、混合物をサイズ醜１硬質ゼラチンカプセル
に充填する。充填後、粘度はチキソトロープ変換によっ
て増大する。

例　　１１ 敢　　分　　　　　　　　１カプセル轟りの岬グリベン
クラミド　　　　　　　　　１・０ＰＥＧ４００　　　
　　　　　　　１０α０蒸溜水　　　　　　　　　　　
　　　　２．４水酸化ナトリウム　　　　　　　　　α
２１ｔ１ コロイド状二酸化珪素をチフスシンＲで置換して例１０
に記載したようｋして製剤を製造する。

【図面の簡単な説明】

第１図は血漿グリペンクラきド渉度および血−漿グルコ
ースー皮の曲縁を示し、第２図は本発明の例６の製剤お
よび在来のグリベンクラミド錠剤を使用して観察された
血漿グリベンクラミド１ｌＨ１ｔの曲線を示し、そして
＃１４３図は在来のグリペンクラ建ド錠剤および本発明
の例６の製剤を使用して処理した被検者の血漿グルコー
ス換度の曲ｋｔ示す。 特許出願人　　ヘキスト・ニー・ケイ・リミテッド血漿
／；ｌ″１バ乃ラミド（”９一つ 血漿り゛り公ンクラ三ド（几９−一り 時間（時） 時間（哨） 第１頁の続き ０発　明　者　ステイーブン・アーネスト・ウォーカー イギリス国パツキンガムシャー 州パツキンガム・メイズモアト ン・メインストリート・ジオ− ルドベイクハウス（番地なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）２５℃ないしシェルに熱的損傷を起す温度以下の１
   ＆ａ＆の卸囲内の融点を１する熱浴融物からなる医薬的
   に許容し得る液状担体と混合した本質的に’１１時間作
   川す用経ロ抗糖尿病スルホニル尿素鵠導体を含有する剛
   性シェルからなる薬学的製剤。 ２）スルホニル尿素誘導体かグリベンクラミドである前
   記特許請求の範囲第１狽記載の薬学的製剤。 ６）剛性シェルか殻質セラチンカプセルである前記特許
   請求の範囲第１項記載の薬学的製剤。 ４）担体の融点か３０〜９０℃の範囲、好適には４０〜
   ６０℃の＊ｈにあるｉｌｌ記％ｌＦ＋−制水の範１組１
   撫記載の薬学的製剤。 ５）担体が４００〜２０，０００の範囲の分子１を有す
   るポリエチレングリコール、不揮発油およびその誘導体
   から選択された１株またはそれ以上である前記特許請求
   の範囲第１槍記載の薬学的製剤。 ６）担体が１樵またはそれ以上の他の物質を混合して前
   述した範り内の融点をもたらすようにした１ｉｋ一体、
   固体または半固体の担体ベース物質からなるｓｌ＋配％
   許―求の範１１項に教の薬学的製剤。 ７）他の物質が桿菌活性剤、糖類または壱機除から選択
   されたものである前記特許請求の範８第６１１４記載の
   薬学的製剤。 ８）他の物質がポリオキシエチレン４０ステアレート、
   ポリオキシエチレンステアレート、□ンルビタントリス
   テアレート、ポリオキシエチレン（２０）ンルビタンモ
   ノー、オレエート、ホサオキシエチレン２０セチルニー
   デル、ポリオキシエチレン２３２ウリルエーテル、アル
   キルフェノールエトキシレート、７ラクトーズ、ンルビ
   トール、マンニトールおよび尿素から選択されたもので
   ある前記特許請求の範１ｍＭ７項記紙の薬学的製剤。 ９）担体が４０ト２，０００の範囲の分子量を有する１
   権またはそれ以上のポリエチレングリコールおよびポリ
   オキシエチレン４０ステアレートからなる前記特許請求
   の範囲第６項記載の薬学的製剤。 １０）塩基性物質、安定剤、イオン強度をｌｌ１ｉ１整
   する添加剤および水から選択された１１／！ｋまたはそ
   れ以上の他の物質を含有する前記％１ＦＦｎ求の範囲第
   １項記載の薬学的製剤。 １１）全担体／活性成分の１量比が２０＝１〜２００：
   １好適には５０：１〜１００：１である前記特許請求の
   範ｉ＆１ｌｌＬＩ積配販の薬学的製剤。 １２）１単位使用１当りグリペンクランドα５〜６ｑを
   含有する前記特許請求の範囲第１積記載の薬学的製剤。 １３）担、体または担体ベースを加温しそして任意の順
   序で使用される任意の硬化剤、任意の他の添加剤および
   活性成分を混合し、均質な混合物が得られるまで混合し
   そして混合物を剛性シェルに充填することからなる前記
   特許請求の範囲第１項記載の薬学的製剤を製造する方法
   。