KR940000231B1

KR940000231B1 - 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 함유하는 약제학적 조성물의 제조방법

Info

Publication number: KR940000231B1
Application number: KR1019860008273A
Authority: KR
Inventors: 버드 그라함; 스미드 알란
Original assignee: 더 부츠 캄파니 피엘씨; 데레크 노만 에드먼드슨
Priority date: 1985-10-03
Filing date: 1986-10-02
Publication date: 1994-01-12
Also published as: ES2033682T3; NO863935D0; KR870003772A; EP0223369A2; IN164030B; DK453386D0; JPH0428243B2; DK165165C; AU6346586A; NO173046B; CS708386A2; AU594264B2; PT83474B; DK453386A; EP0223369B1; JPS62111922A; DK165165B; ZA867309B; NO863935L; FI84314C

Abstract

내용 없음.

Description

2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 함유하는 약제학적 조성물의 제조방법

본 발명은 치료제, 특히 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산은 비스테로이드성 진통제, 소염제 및 해열제로서 널리 사용되고 있다. 특정의 적용분야에 있어서는, 체내에서 신속한 효과를 나타내도록 하기 위해 약제를 신속하게 방출시키는 방법을 제공하는 것이 바람직하다. 이를 수행하기 위해서는, 체내에 투여된 후에 가능한 한 빨리 흡수될 수 있도록 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 분산시키는 것이 바람직하다. 그러나, 소수성을 갖는 다른 산성 물질과 마찬가지로, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산은 위액과 같은 산성 매질 속에서 용이하게 분산되지 않는 것으로 밝혀졌다.

약제학적 활성 성분과 혼합되어, 다양한 형태로 존재할 수 있으며 방출속도가 다양한 고체, 반고체 또는 액체 조성물을 제공하는 각종 약제학적 부형제가 공지되어있다. 습윤성, 분산성 및 용해성 면에서 유리한 것으로 공지된 광범위하게 연구된 약제학적 부형제 그룹으로는, 고친수성 물질로서 수성 매질에서 신속하게 분산되리라고 예측되는 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 그러나, 이들 물질과 혼합되는 경우, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 방출속도는 체내에서 신속한 효과를 나타낼 만큼 충분히 상승되지 않는 것으로 밝혀졌다. 또한, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산이 예를들어 젤라틴 캅셀중에 존재하는 저분자량 폴리에틸렌 글리콜(예 : 분자량이 300인 폴리에틸렌 글리콜)에 용액으로 존재하는 경우에 바람직한 방출속도가 수득될 수 있으리라 예측된다. 그러나, 폴리에틸렌 글리콜과 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 배합물은 산성 매질 속에서 분산성이 만족스럽지 않기 때문에 충분히 신속하게 방출되지 않는다.

또한, 널리 공지된 약제학적 부형제 그룹, 즉 약제학적 활성 성분의 신속한 방출을 필요로 하는 경우에 보조제로서 추천되는 특징의 모노- 및 디글리세라이드를 포함한 글리세라이드 물질은 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 신속한 방출을 필요로 하는 경우에 사용하기에는 적합하지 않은 것으로 밝혀졌다. 또한, 종종 약제학적 활성 성분의 분산성을 돕기 위해 사용되는 Tween 80, 나트륨 라우릴 설페이트 및 크레모포어(Cremophor)와 같은 계면활성제도 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 함유하는 제제에 첨가되는 경우에는 체내에서 신속한 효과를 나타낼 정도로 허용되는 약제의 방출속도를 제공하지 못하는 것으로 밝혀져 있다. 또한, 제제에 다량의 계면활성제를 가하는 것은 바람직하지 못한데, 이는 계면활성제가 체내에 바람직하지 않은 부작용을 나타낼 수 있기 때문이다. 따라서, 다량한 물리적 특성 및 친수성을 갖는 부형제류는 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산이 체내에 투여되자마자 흡수가 가능하도록 하는 면에서는 효과가 거의 없는 것으로 밝혀졌다.

그러나, 예기치 않게 본 발명자들은 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)-프로피온산과 천연 식물성 오일 지방산의 특정 에스테르를 포함하는 조성물을 인체에 투여하면, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산은 제제로부터 방출되어 극도로 신속하게 체내에 흡수됨을 알게 되었다. 이들 에스테르중의 몇몇, 예를들면, 가트포스사(Gattefosse)가 시판하는 약제학적 부형제인 겔루서(Gelucire)류는 다양한 방출속도를 제공하도록 선택될 수 있는 약제학적 부형제로 알려져 있지만, 다른 고친수성 및 고분산성 약제학적 부형제가 이러한 효과를 나타내지 못한다는 면에서 보면, 이들 천연 식물성 오일 지방산의 에스테르가 체내 방출 및 흡수속도를 촉진시키리라고는 예상할 수 없었다. 본 발명자들은 배합물중의 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산이 정제의 보다 통상적인 고형 복용형태로 투여되는 경우에 비해 실질적으로 더 빠른 속도로 체내에 흡수됨을 발견하였다. 이러한 결과는 고형 복용형태로부터의 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 흡수속도는 정제로부터 홉수속도에 비해 통상적으로 더 빠르다고 기대할 수 없었기 때문에 놀랍다. 실제로, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산은 활성 성분이 액체 제제의 형태로 투여되는 경우의 흡수속도에 필적하는 속도로 본 발명의 조성물로부터 체내에 흡수된다.

따라서, 본 발명은 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과, 하나 이상의 천연 식물성 오일 지방산의 폴리올 에스테르와 글리세라이드를 포함하며 융점이 55℃ 미만이고 HLB 값이 10 이상인 부형제(이하, 지방산 에스테르 부형제라 칭함)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 조성물은 고형 제제, 특히 경질 젤라틴 캅셀내에 함유된 고형 제제로 특별한 이점을 갖는다.

본 발명자들은, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 함유하는 통상적인 고형 복용형태와 비교하여, 본 발명의 조성물로부터 시험관내에서 당해 프로피온산이 실질적으로 보다 신속하게 분산 및 용해됨을 알게 되었다. 또한, 본 발명에 따른 조성물로부터 방출된 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 용해도가, 특히 위내에서 발견될 수 있는 것과 같은 산성 매질속에서 현저하게 상승됨을 알게 되었다. 이러한 신속한 분산으로 인해 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산이 체내에 신속하게 흡수될 수 있다. 용해도 상승으로 인한 높은 용해율은 또한 약제의 체내 홉수속도를 더 상승시켜 통상적인 고체 단위 복용형태와 비교하여 약제가 체내에 효과를 나타내는데 걸리는 시간을 감소시킨다. 이와 같이 유용한 분산성, 용해성 및 용해도 특성은 체내에서 발견될 수 있는 모든 pH 범위에서 얻어진다. 그러나, 이 효과는 산성 매질 속에서, 예를들면, pH 4에서 중요하나, 위액에서 발견될 수 있는 pH와 유사한 pH 2.2에서 특히 탁월하다.

지방산 에스테르 부형제는 높은 HLB값 즉, 10 이상의 HLB 값을 갖는 것이 바람직하다. 바람직한 HLB값은 12 이상, 특히 12 내지 14이다. HLB 값은 양친매성(amphipathic) 분자중의 친수성 및 소수성의 각부분의 비로서 정의되는 친수성-친유성 평형이다. 지방산 에스테르 부형제는 부형제가 위액내에서 신속하게 분산되도록 하기 위해 높은 HLB 값을 필요로 한다.

본 발명에서 사용되는 지방산 에스테르 부형제는 융점이 55℃미만, 편리하게는 18 내지 55℃, 바람직하게는 30 내지 50℃, 가장 바람직하게는 35 내지 45℃이다. 지방산 에스테르 부형제에 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 가하는 결과, 조성물의 융점은 지방산 에스테르 부형제의 융점과 상이할 수 있다. 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산과 지방산 에스테르 부형제의 배합물의 유리한 융점은 50℃미만, 특히 33 내지 46℃의 범위이다. 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산과 배합한 경우, 배합물은 36 내지 42℃의 온도 범위에서, 즉 대략 체온의 범위에서 용융하는 것이 특히 바람직하다. 융점이 37℃ 부근인 경우에는 본 발명의 조성물이 예를들어, 젤라틴 캅셀로부터 방출됨으로써 실질적으로 체내에 들어가자마자 곧 용융되어 분산되며, 따라서 활성 성분이 실질적으로 즉시 체내에 방출되도록 한다. 또한, 조성물에 대한 약37℃의 융점은 저장 안전성에 유해한 통상적인 저장온도에서 조성물이 용융되지 않을 만큼 충분히 높은 온도이다. 본 발명에 따른 조성물의 융점은 질소 대기하에 분당 10℃의 가열속도에서 시차 주사 열량계(differential scanning calorimeter)를 사용하여 측정한다. 용융범위가 융점 부근에서 상당히 광범위하게 분포될 수 있음은 본 분야의 전문가들에게 자명할 것이다.

상기 언급한 특성을 만족시키는 지방산 에스테르 부형제에는 융점 35℃/HLB 값 10 ; 융점 42℃/HLB값 12 ; 융점 50℃/HLB 값 13, 바람직하게는 융점 44℃/HLB 값 14의 융점 및 HLB 값을 갖는 것이 포함된다. 가장 유용한 지방산 에스테르 부형제는 융점이 37 내지 50℃의 범위이고 HLB 값이 11 내지 14인 지방산 에스테르 부형제, 특히 융점이 40 내지 44℃이고 HLB 값이 12 내지 14인 부형제, 특히 융점이 40 내지 44℃이고 HLB 값이 약 14인 부형제이다.

또한, 둘 이상의 부형제를 배합하여 위에서 기술한 바와 같은 범위의 융점 및 HLB 값을 갖는 지방산 부형제 배합물을 제공할 수도 있다.

본 발명에 사용하기 위한 지방산 에스테르 부형제는 천연 식물성 오일을 글리세롤 및 폴리올로 에스테르화시켜 제조할 수 있다. 유리하게는, 트리글리세라이드, 디글리세라이드, 모노글리세라이드, 디폴리글리사이드 및 모노폴리글리사이드를 함유하는 균질 혼합물이 형성된다. 바람직하게는, 지방산 성분은 8 내지 22개의 탄소원자, 특히 10 내지 18개의 탄소원자를 함유한다. 사용된 천연 식물성 오일의 예로는 야자열매유 및 야자유가 포함된다. 적합한 폴리올은 분자량이 300 내지 1500이며, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 폴리글리세롤, 소르비톨 등과 같은 다른 폴리올을 사용할 수도 있다. 이는 문헌[참조 : Technical Bulletin No.74, 1981(Gattefosse Co, St, Priest, France]에 겔루서 (Gelucire)라는 명칭하에 더 상세하게 기술되어 있다[참조 Chem Abs., Vol.97, No.188206].

2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 지방산 에스테르 부형제와 혼합하면, 약제학적 활성 성분, 즉 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 분산액 또는 용액이 부형제 중에 형성된다. 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용해도는 조성물 중의 활성 성분의 양에 영향을 미친다. 용해도가 클수록 조성물은 더 많은 비율의 활성 성분을 함유할 수 있다. 활성 성분이 지방산 에스테르 부형제에 가용성일 필요는 없으나, 가장 유리한 결과를 얻기 위해서는 균질 분산액을 형성하도록 주의해야 한다. 적절하게는, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산은 조성물의 40중량% 이하의 범위로 존재한다. 이 값 이상에서는 위액중에서 조성물의 용해속도가 감소된다. 바람직하게는, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산은 조성물의 5 내지 35중량%의 범위, 유리하게는 조성물의 10 내지 25중량%의 범위로 사용된다. 조성물중의 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 양은, 조성물의 융점에 영향을 미쳐 몇몇 경우에는 공융혼합물을 형성시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 조성물의 용해특성은 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 양이 감소됨에 따라 증가한다. 그러나, 플루르비프로펜(flurbiprofen)과 융점이 44℃이고 HLB 값이 14인 지방산 에스테르 부형제를 포함하는 본 발명에 따른 바람직한 조성물에서, 플루르비프로펜이 조성물의 약 14중량% 미만을 포함하는 경우에 조성물의 융점은 바람직한 온도인 37℃로 저하되지 않는다. 이러한 결과는 플루르비프로펜의 방출속도를 더 느리게 할 수 있다. 일반적으로, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 조성물의 5중량% 이상 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 조성물에서, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산은 총 조성물의 14 내지 20중량%를 구성한다. 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 경우, 조성물내에 함유된 염의 양은 활성 성분의 등가농도를 제공하기 위해, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 사용하는 경우에 비해 더 다량일 수 있다.

화합물 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산은 키랄 중심을 가지며, 따라서 두개의 거울상이성체로 존재한다. 본 발명은 거울상이성체와 혼합물을 둘 다 포함한다. 특히, 본 발명은 라세미체(즉, 플루르비프로펜) 및 (+)이성체(즉, 에스플루르비프로펜), 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.

2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 약제학적으로 허용되는 적합한 염으로는 나트륨, 칼륨, 메글루민, 아르기닌, 콜린 및 라이신의 염이 포함된다. 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 나트륨염을 사용함으로써 특별한 이점, 특히 개선된 안정성이 제공되는 것으로 확인되었다.

당해 조성물에 추가의 부형제를 가하여 제제로부터 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 체내 방출속도를 변화시킬 수 있다.

예를들면, 글리세롤, 식물성 오일 및 광유, 물 또는 폴리올, 특히 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 가하여 본 발명에 따른 조성물의 융점과 친수성을 변화시킬 수 있다. 사용되는 부형제의 양은 필요로 하는 특성과 부형제의 성질에 따라 다르다. 이들 부형제의 사용량은 5 내지 50중량%, 특히 5 내지 20중량%가 바람직하다. 또한 부형제를 가하여 위장액내에서의 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 습윤성 및 용해성을 더 향상시킬 수 있는데, 이의 예를들면 트윈(Tween ; 상품명), 크레모포어(Cremophor ; 상품명),및 나트륨 라우릴 설페이트, 브리즈(Brij ; 상품명), 및 플루로닉 (Pluronic ; 상품명)과 같은 계면활성제, 및 탄산나트륨, 완충액(예 ; 나트륨 시트레이트) 및 염기(예 ; 메글루민 또는 이의 염)와 같은 pH 조절제가 있다.

또한, 본 발명의 조성물에는 약제학적 제제의 분야에서 인정된 추가의 식용 비독성 성분. 예를들면, 예비겔화 전분, 미세결정형 셀룰로즈, 젤라틴, 검과 같은 결합제 : 락토즈, 염화나트륨, 덱스트린, 소르비톨과 같은 가용성 회석제 ; 마그네슘 스테아레이트와 같은 활탁제 ; 탈크와 같은 유동보조제 ; 및 기타 오일류, 지방 및 왁스 등이 혼입될 수 있다.

또한 가속화된 분산 및 용해속도를 제공하는 약제학적으로 허용되는 적합한 부형제는 일반적으로 다음과 같은 붕해제 또는 이들의 혼합물이다: 식물성 전분 및 전분 유도체 ; 셀룰로즈, 셀룰로즈 유도체 및 변성셀룰로즈 유도체, 나트륨 크로스카르멜로즈(Acdisol-상품명), 나트륨 전분 글리콜레이트(Explotab-상품명), 가교된 폴리비닐피롤리돈[예 : Kollidon XL(상품명) 및 Crosprovidone(상품명)].

조성물로부터 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산이 더욱 신속히 방출되도록 하기 위해서는 상기 예시한 바와 같은 하나 이상의 촉진제를 함유하는 부형제 또는 부형제의 혼합물을 사용할 수 있다. 나트륨크로스카르멜로즈, 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 더욱 강력한 붕해제의 경우에는, 부형제를 소량으로, 예를들면, 조성물의 0.1 내지 10중량%, 특히 2 내지 5중량%로 사용할 수 있다. 전분과 같은 덜 강력한 붕해제의 경우에는 다량으로, 예를들면, 2.5 내지 50중량%, 바람직하게는 5중량% 이상, 특히 10 내지 20중량%로 사용하여야 한다.

단위 복용형태는 캅셀, 가장 바람직하게는 경질 젤라틴 캅셀내에 함유된 지방산 에스테르 부형제중의 2-(2-플루오로-4-피페닐릴)프로피온산의 용액 또는 분산액의 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 캅셀은 위액중에서 신속히 용해되어 조성물로부터 약제를 신속하게 방출시키는 것이 바람직하다. 다른 한편으로, 당해 복용형태는 연질 젤라틴 캅셀제의 형태일 수도 있다. 또한, 이는 임의로 정제, 로젠지, 습제정제(pastille), 좌제 및 이식제의 형태일 수 있다. 반드시는 아니지만, 일반적으로 이들 조성물은, 지방산 에스테르 부형제중의 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 용융 혼합물을 성형기 중에서 고화시킴으로써 형성시킬 수 있다. 본 발명에 따른 조성물이 캅셀제로 투여되는 경우, 캅셀의 크기는 사람에게 경구투여하기에 편리한 어떠한 크기일 수 있다. 적절한 크기에는 00,0,1,2,3 및 4호가 포함된다. 각 단위용량 조성물은 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 적절하게는 25 내지 200mg, 바람직하게는 25 내지 l00mg함유한다.

2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산은 비스테로이드성 진통제, 소염제 및 해열제이다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 진통제, 소염제 및 해열제로 사용하기에 적합하다.

단위 복용형태의 제조시에는, 고형 지방산 에스테르 부형제를 가열하여 이를 용융시키고 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 분말 형태로 가한다. 임의의 다른 부형제와 함께 두 성분을 교반하여 균질분산액을 형성시킨 다음, 이를 고화시킨다. 조성물이 캅셀제 형태, 예를들면, 경질 젤라틴 캅셀제로 존재하는 경우에는, 지방산 에스테르 부형제중의 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 용융 분산액을 캅셀에 분배시키고 고화시킨다. 둘 이상의 지방산 에스테르 부형제가 사용되는 경우에는, 이들을 혼합하여 균질용융액을 형성할 수 있으며, 그후, 용융 혼합물에 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 가한다. 다른 부형제를 가하는 경우에는, 제조방법을 적절히 변형시킬 수 있다. 예를들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤과 같은 추가의 액체 부형제를 사용하는 경우에는, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 가하기 전에 용융 지방산 에스테르 부형제에 이러한 추가의 부형제를 가하는 것이 유리하다. 분말 형태의 추가의 고체 부형제를 가하는 것이 바람직한 경우에는, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 가하기 전에 이를 지방산 에스테르 부형제와 혼합하여 균질한 용융 분산액을 형성시키는 것이 유리하다. 다른 방법으로, 추가의 분말상 부형제를 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산과 흔합하여, 생성된 분말상 조성물을 용융 지방산 에스테르 부형제에 가한 다음, 혼합하여 균질 용융 분산액을 형성시킬 수 있다. 경우에 따라, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 용액 또는 현탁액을 용융 지방산 에스테르 부형제와 혼합할 수 있다.

본 발명은 다음의 비제한적 실시예에 의해 설명된다.

[실시예 1]

겔루서(Gelucire) 44/14를 70℃로 가온한 다음, 교반하면서 플루르비프로펜을 가하여 균질 용유 용액을 형성시키고, 용액을 용량 펌프가 제공된 가열된 저장기에 옮겨 펌프를 통해 캅셀을 충진시킴으로써, 1호 캅셀당 플루르비프로펜 50mg과 겔루서 44/14 300mg을 함유하는 제제를 제조한다.

[겔루서(Gelucire)는 프랑스 씽-프리스트 소재의 가테포스사가 시판하는, 전술한 바와 같은 지방산 에스테르 부형제의 상품명이다].

[실시예 2]

겔루서 44/14를 60℃로 가온한 다음, 교반하면서 플루르비프로펜을 가하여 균질 용융 용액을 형성시키고, 이 용액을 피펫을 사용하여 일정 용량씩 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킴으로써 0호 캅셀당 플루르비프로펜 50mg과 겔루서 44/14 350mg을 함유하는 제제를 제조한다.

[실시예 3]

겔루서 44/14를 75℃로 가온한 다음, 교반하면서 플루르비프로펜을 가하여 균질 용융 용액을 형성시키고, 이 용액을 피펫을 사용하여 일정 용량씩 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킴으로써 1호 캅셀당 플루르비프로펜 75mg과 겔루서 44/14 300mg을 함유하는 제제를 제조한다

또한, 실시예 1 내지 3에서는 본 발명에서 요구되는 바람직한 융점/HLB 값을 제공하는 겔루서 44/12, 35/10 또는 50/13, 또는 이들의 혼합물을 대신 사용할 수도 있다.

[실시예 4]

겔루서 44/14 및 겔루서 35/10을 45℃로 가온한 다음, 교반하면서 플루르비프로펜을 가하여 균질 용융 용액을 형성시키고, 이 용액을 피펫을 사용하여 일정 중량씩 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킴으로써 1호 캅셀당 플루르비프로펜 50mg, 겔루서 35/10 30mg 및 겔루서 44/14 270mg을 함유하는 제제를 제조한다.

[실시예 5]

나트륨 라우릴 설페이트 및 플루르비프로펜을 유발 및 유봉을 사용하여 균질 혼합하고, 혼합물을 60℃에서 용융 겔투서 44/14에 가한 다음, 피펫을 사용하여 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킴으로써 1호 캅셀당 플루르비프로펜 100mg, 나트륨 라우릴 설페이트 20mg 및 겔루서 44/14 300mg을 함유하는 제제를 제조한다.

[실시예 6]

겔루서 44/14를 60℃로 가온한 다음, 교반하면서 플루르비프로펜의 나트륨 염을 가하여 균질 용융 분산액을 형성시키고, 이 액체를 용량 펌프가 제공된 가열된 저장기에 옮겨 펌프를 통해 캅셀을 충진시킴으로서 1호 캅셀당 플루르비프로펜(나트륨 염 형태) 50mg과 겔루서 44/14 300mg을 함유하는 제제를 제조한다.

[실시예 7]

플루르비프로펜(나트륨 염 형태) 50mg과 겔루서 44/14 250mg을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 유사한 제제를 제조한다.

[실시예 8]

플루르비프로펜(나트륨 염 형태) 50mg과 겔루서 44/14 350mg을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 0호 캅셀제 형태의 유사한 제제를 제조한다.

[실시예 9]

1호 캅셀당 (+)-플루르비프로펜 50mg과 겔루서 44/14 300mg을 함유하는 제제를 실시예 6에 기술된 방법과 동일한 방법으로 제조한다.

[실시예 10]

1호 캅셀당 플루르비프로펜(나트륨 염 형태) 50mg과 겔루서 42/12 300mg을 함유하는 제제를 실시예 6에서 기술된 방법과 동일한 방법으로 제조한다.

[실시예 11]

겔루서 44/14를 60℃로 가온한 다음, 교반하면서 글리세롤을 가하여 용융 용액을 제조하고, 그후 이 용융용액에 플루르비프로펜의 나트륨 염을 교반하면서 가하여 균질항 용융 분산액을 형성시키고, 이를 피펫을 사용하여 일정 용량씩 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킴으로써 1호 캅셀당 플루르비프로펜(나트륨 염 형태) 50mg, 겔루서 44/14 270mg 및 글리세롤 30mg을 함유하는 제제를 제조한다.

[실시예 12]

1호 캅셀당 플루르비프로펜(나트륨 염 형태) 50mg, 겔루서 44/14 270mg 및 폴리에틸렌 글리콜 200 30mg을 함유하는 제제를 실시예 11에 기술된 방법과 동일한 방법으로 제조한다.

[실시예 13]

[시험관내 용해 시험]

이들 시험은 pH 4 또는 pH 2.2로 완충되고 50rpm(패들)으로 교반되는 매질 900ml를 사용하여 37℃에서 수행한다. 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 용해를 자외선 분광측정법에 의해 연속적으로 감지하여 용해된 양을 1시간에 걸쳐 분 단위로 시간에 대해 도시한다.

초기 용해속도(μg/ml/min)는, 캅셀 외피의 파열에 의해 나타나는 짧은 지체 시간(lag-time)을 허용 오차로 하여 각 용해 프로필로부터의 그래프에 의해 측정한다.

용해 특성은 20분 후의 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 농도(C₂₀) 및 1시간째의 농도(Cf)에 의해 추가로 설명되며, 이들로부터 매우 느린 용해속도(즉, pH 4에서 Cf<10) 또는 2 (2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 용해도가 현저하게 상승하는(즉, pH 4에서 Cf>30) 시스템을 확인할 수 있다.

2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산 및 겔루서 튜로부터 선택된 다양한 부형제를 포함하는 조성물에 대한 초기 용해속도, 20분 후의 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 농도(C₂₀) 및 1시간 후의 농도(Cf)는 하기 표 1,2 및 3에 나타내었다. 본 분야에 공지된 부형제를 사용한 대조예는 표 4 및 5에 나타내었다. 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산은 달리 언급되지 않은 한 플루르비프로펜의 형태이다.

[표 1]

주 :

(1) 2-(2-플루오로-4-비페닐린)프로피온산은 에스플루르비프로펜의 형태이다.

(2) 2-(2-플루오로-4-비페닐린)프로피온산은 이의 나트륨 형태이다.

(3) 에어로실은 데구사(Dequssa)에 의해 시판되고 있는 콜로이드성 시리카이다.

[표 2]

(4) 비완충된 매질

주 : (1) 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 나트륨 염

(2) 분자량 300의 액체 폴리에틸렌 글리콜

[표 3]

주 : (1) 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 나트륨 염

초기 속도는 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산 또는 약제학적으로 활성인 이의 염이 수성 비히클내로 방출될 때의 속도로 측정되며, 이는 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산이 위액내로 방출될 때의 속도로 나타낸다. C₂₀은 고속도로 용해가 일어나는 것을 나타내며, 이는 용액내로의 방출속도가 상승되었음을 입증한다. Cf는 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 용해될 때의 속도를 나타내며, 이는 용해도를 현저히 상승시키는 부형제를 확인하기 위해 사용할 수 있다. 표 1,2 및 3에 나타낸 값은 하기 표 4 및 5의 대조예와 비교할 수 있다. 이로부터 본 발명에 따른 조성물중의 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용해속도 및 용해도가 공지의 조성물에 비해 개선되었음을 알 수 있다.

[표 4]

주 : (1) 젤라틴 캅셀에 치밀하지 않게 충진된 균질 혼합물 ;

(2) 90rpm으로 작동하는 교반 패들 ;

(3) 평균 분자량 300의 액체 폴리에틸렌글리콜 :

(4) 카보폴은 비에프 굿리치 (BF Goodrich)가 시판하는 카복시비닐중합체이다 ;

(5) 평균 분자량 6000의 폴리에틸렌글리콜 ;

(6) 용융 및 분쇄하여 캅셀에 치밀하지 않게 충진함 ;

(7) 젤라틴 캅셀에 충진된 용융물 ;

(8) 임워터(A)는 임워터 742(9) 78.6% 및 임워터 191(10) 21.4%로 이루어진다

(9) 다이나마이트 노벨(Dynamit Nobel)사가 시판하는 모노-, 디-, 트리글리세라이드 및 유리 글리세린을 포함하는 중쇄(medium chain) 부분 글리세라이드 ;

(10) 다이나마이트 노벨(Dynamit Nobel)사가 시판하는 모노글리세라이드 ;

(11) 임워터(B)는 임워터(A) +30% 글리세린+l% 나트륨 라우릴 설페이트이다.

[표 5]

주 : (1) 분자량 6000의 폴리에틸렌 글리콜

(2) 상기 표 4를 참조

(3) 다이나마이트 노벨(Dynamit Nobel)사가 시판하는 트리글리세라이드물질

(4) 젤라틴 캅셀에 충진된 용융물

(5) 플루르비프로펜과 락토오즈의 균질 혼합물을 젤라틴 캅셀에 치밀하지 않게 충진시킴

[실시예 14]

실시예 1에 따라 제조된 속방출형 캅셀제, 정제 및 시럽제 각각 중의 플루르비프로펜 50mg에 대한 생물학적 유용성에 대한 시험을 사람에게서 다음과 같은 방법으로 수행한다. 밤새 절식시킨 피검자에게 미리 결정된 임의의 계획에 따라 제제중의 하나를 물 100m1와 함께 투여한다. 헐액 샘플을 약제복용 전 및 복용후 0.25,0.5,0.75,1,1.25,1.5,1.75,2,2.5,3,4,6 및 8시간 후에 취한다. 원심분리한 후, 헐액샘플로부터 헐장을 분리하여 HPLC 방법에 의해 플루르비프로펜을 검정할때까지 동결 저장한다. 2시간째에 혈액 샘플을 취한 후 뜨거운 음료수를 공급하고 4시간째에 혈액 샘플을 취한 후 점심을 공급한다.

하기 표로부터, 예상했던 바대로 시럽 제제는 붕해과정이 포함되지 않기 때문에 캅셀제 또는 정제보다 빨리 피크 농도를 이루면서 매우 빨리 흡수된다. 속방출형 캅셀 제제의 혈장 프로필은 캅셀제의 내용물이 분산되는 동안 뚜렷한 시간 지연을 나타내지만, 일단 시작되기만 하면 시럽으로부터 나타나는 흡수만큼 빠른 흡수가 일어난다. 피복정은 더 느리게 붕해되며, 결과적으로 플루르비프로펜의 홉수속도가 더욱 느려진다.

표 6으로부터, 당해 신규한 캅셀 제제의 생체내 성능으로 시험관내에서의 신속한 방출 특성이 확인될 수있음을 알 수 있다.

[표 6]

N.D=검출되지 않음(즉, <0.5g/ml)

Claims

용융된 형태의 지방산 에스테르 부형제에 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 교반하면서 가하여 균질용액 또는 분산액을 형성시킨 다음 조성물을 고형화시키는 단계로 이루어지는, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과, 하나 이상의 천연 식물성 오일 지방산의 폴리올 에스테르와 글리세라이드를 포함하며 융점이 55℃ 미단이고 HLB 값이 10 이상인 지방산 에스테르 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
제1항에 있어서, 지방산 에스테르 부형제의 HLB 값이 12 이상인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 지방산 에스테르 부형제의 HLB 값이 14 이상인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 지방산 에스테르 부형제의 융점이 30 내지 50℃인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 조성물의 융점이 33 내지 46℃인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 천연 식물성 오일 지방산이 C_18-22지방산을 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리올 에스테르가 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르를 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산이 조성물의 40중량% 이하를 구성하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 조성물이 플루르비프로펜을 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 조성물이 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 나트륨 염을 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 조성물이 경질 젤라틴 캅셀제의 형태로 제공되는 방법.