RU1800996C - Способ капсулировани - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к химико-фармацевтической промышленности и касаетс  способа капсулировани . Цель - увеличение скорости выделени  активного вещества. Сущность изобретени  заключаетс  в смешении 2-(2-фтор-4-бифенилил) пропионовой кислоты или ее натриевой соли в определенном количестве с эксципиенто м кали , которым может быть один или более сложных эфиров полиэтиленгликол  и глицериды природных жирных кислот растительного масла, имеющих точку плавлени  в интервале 42-44°С, затем смесь нагревают при температуре 45-75°С. 5 табл.

Description

Изобретение относитс  к химико- фармацевтической промышленности.

Композицию, содержащую 2-(2-фтор-4- бифенилил)пропионовую кислоту и определенные эфиры жирных кислот природных растительных масел, ввод т в человеческий организм, 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропи- онов а  кислота выдел етс  из состава и затем абсорбируетс  организмом чрезвычайно быстро. Несмотр  на то, что некоторые такие эфиры известны в качестве фармацевтических наполнителей, которые выбирают дл  придани  разнообразных скоростей выделени  (например, класс фармацевтических наполнителей Эелусир, поставл емых фирмой Gattfosse), успех трудно было ожидать, име  в виду отсутствие успеха с другими в высшей степени гидрофильными с высокой диспергирующей способностью фармацевтическими наполнител ми .

Наблюдалось, как 2-(2-фтор-4-бифени- лил)пропионова  кислота в таком сочетании абсорбируетс  организмом-со значительно

более высокой скоростью, чем при ее введении в более обычной твердой дозировочной форме в виде таблеток. Такой результат совершенно неожиданен, поскольку трудно ожидать, что скорость абсорбции 2-(2-фтор- 4-6ифенилил)пропионовой кислоты из твердой дозировочной формы выше, чем из таблеток. На деле 2-(2-фтор-4-бифенилил)ро- пионова  кислота абсорбируетс  организмом из такой композиции со скоростью, сравнимой со скоростью при введении активного компонента в виде жидкого состава.

Обнаружено, что.при сравнении с обычными твердыми дозировочными формами, содержащими 2-(2-фтор-4-бифенилил)про- пионовую кислоту, при использовании композиции изобретени  достигаетс  значительно более быстрое диспергирова- ние и растворение пропионовой кислоты. Также обнаружено, что растворимость 2-(2- фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты, выдел емой из композиции изобретени , значительно увеличиваетс , особенно в кислой среде, характерной дл  среды желудка.

СО

с

00

о о о ю о

GO

Быстрое диспергирование гарантирует, что 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионова  кислота быстро становитс  доступной дл  абсорбции организмом. Высока  скорость растворени  в сочетании с повышенной растворимостью еще больше увеличивает скорость абсорбции лекарства организмом, что ведет к сокращению времени, необходимого дл  начала действи  лекарства на ор- ганизм, по сравнению с обычными единичными дозировочными формами. Благопри тна  диспергирующа  способность и растворимость достигаютс  во всем интервале значений рН, присущих организму. Однако этот эффект важен дл  кислых сред, например, со значением рН 4, но особенно заметен при 2,2, т.е. при рН, характерном дл  желудочных жидкостей.

Желательно, чтобы наполнитель из зфи- ров жирных кислот имел высокое значение ГЛР, например выше 10. Предпочтительные значени  ГЛР по меньшей мере 12, особенно 12-14. ГЛР - это гидрофильное-липо- фильное равновесие, которое определ етс  отношением соответственно гидрофильной и гидрофобной частей амфотерной молекулы . Наполнитель из эфиров жирных кислот должен иметь высокое значение ГЛР, чтобы гарантировать быстрое диспергироваииа наполнител  в желудочной жидкости.

Используемый в изобретении наполнитель из эфиров жирных кислот имеет температуру плавлени  менее 55°С, обычно в интервале 18-55°С, предпочтительно 35- 45°С. В результате добавлени  2-{2-фтор-4- бифенилил)пропионовой кислоты к наполнителю из эфиров жирных кислот температура плавлени  композиции может от- личатьс  от температуры плавлени  наполнител  из эфиров жирных кислот. Благопри тна  температура плавлени  комбинации из 2-(2-фтор-4-бифенилил)про- пионовой кислоты и наполнител  из эфиров жирных кислот составл ет менее 50°С, особенно в интервале 33-46°С. Особенно жела- тельно, чтобы при смешении с 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислотой температура плавлени  смеси находилась между 36 и 42°С, т.е. примерно соответствовала температуре тела. Температура плавлени  около 37°С приводит к плавлению и диспергированию композиции по существу сразу же при поступлении в организмы, например, путем выделени  из желатиновых капсул, и вследствие этого позвол ет активному компоненту выдел тьс  фактически немедленно. Кроме того, температура плавлени  композиции примерно в 37°С достаточно высока дл  того, чтобы композици  не плавилась при обычных температурах хранени , что было бы нежелательно с точки зрени  устойчивости при хранении . Температуры плавлени  композиций изобретени  измерены методом дифференцированной сканирующей калориметрии при скорости нагревани  10°С в минуту в атмосфере азота. Разумеетс , специалисту пон тно, что интервал плавлени  может распредел тьс  достаточно широко около

точки плавлени .

Наполнители из эфиров жирных кислот, которые, как было найдено, удовлетвор ют вышеприведенным -услови м, включают эфиры со следующими температурами плав5 лени  и значени ми ГЛР: т.пл. 35°С/ГЛ Р 10, т.пл.42°С/ГЛР 12, т.пл.50°С/ГЛР 13 и предпочтительно т.пл. 44°С/ГЛР 14. Наиболее предпочтительные наполнители из эфиров жирных кислот  вл ютс  эфиры с темпера0 турой плавлени  в интервале 37-50°С и значением ГЛР 11-14, особенно эфиры с температурой плавлени  40-44°С и значением ГЛР 12-14, в особенности эфиры с температурой плавлени  40-44°С и значением

5 ГЛР примерно 14.

Могут быть смешаны два или более наполнител  с получением комбинированного наполнител , имеющего температуру плавлени  и значение ГЛР в вышеуказанных ин0 тервалах.

Предназначенные дл  использовани  в изобретении наполнители из эфиров жирных кислот могут быть получены этерифика- цией природного растительного масла

5 глицерином и полиолом. При этом предпочтительно образуетс  однородна  смесь, содержаща  триглицериды, диглицериды, моноглицериды, диполиглициды и монопо- лиглициды. Жирнокислотный компонент

0 предпочтительно содержит 8-22 атомов углерода , особенно 10-18 атомов углерода. Примеры примен емых природных масел включат пальмо дровое масло и пальмовое масло. Полиол предпочтительно имеет мо5 лекул рный вес в интервале 300-1500 и предпочтительно включает полиэтиленгли- коли, хот  и другие полиолы могут быть использованы , например полиглицерины, сорбит и т.д. Подробности можно найти в

0 техническом бюллетене № 74, 1981 (Gattefosse Со, Сан-Прист. Франци ) дл  продукта с фирменным названием Желюсир (см. Chem. Abs., т. 97, № 188206).

При смешивании 2-(2-фтор-4-бифени5 лил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с .наполнителем из эфиров жирных кислот образуетс  дисперси  или раствор активного компонента , (2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты ) в наполнителе. Растворимость 2(2-фтор4-бифенилил )пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли вли ет на количество активного компонента в композиции . Более высока  растворимость позвол ет включать активный компонент в композицию в большем количестве. Необ зательно , чтобы активный компонент был растворим в наполнителе из эфиров жирных кислот, но дл  получени  наиболее благопри тных результатов необходимо прин ть меры дл  гарантированного получени  однородной дисперсии. Предпочтительно 2- (2-фтор-4-бифенилил)пропионова  кислота присутствует в композиции в количестве до 40 мас.%., Выше приведенного значени  растворение композиции в желудочной жидкости ухудшаетс . Желательно применение 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты в количестве 5-35 мас.% на композицию , предпочтительно 10-25 мас.% на композицию. Количество 2-(2-фтор-4-бифе- нилил)пропионовой кислоты в композиции может вли ть на температуру плавлени  композиции, поскольку в некоторых случа х возможно образование эвтектической смеси . В целом же было найдено, что способ- ность композиции по изобретению раствор тьс  улучшаетс  по мере снижени  количества 2-(2-фтор-4-бифенилил)про- пионовой кислоты. Однако в предпочтительной композиции, содержащей флюрбипрофен и наполнитель из эфиров жирных кислот, т.пл. 44°С и значение ГЛР 14, при содержании флюрбипрофена менее примерно 14 мас.% на композицию, температура плавлени  композиции не снижаетс  до предпочтительной температуры 37°С. Это может привести к понижению скорости выделени  флюрбипрофена. Обычно предпочитают использовать не менее 5 мае. % 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты на композицию. В предпочтительной композиции масса 2-(2-фтор-4-бифени- лил)пропионовой кислоты составл ет 14-20 мас.% на всю композицию. В тех случа х, когда используют фармацевтически приемлемую соль 2-{2-фтор-4-бифенилил)пропио- новой кислоты, количество содержащейс  в композиции соли может превышать соответствующее количество 2-(2-фтор-4-бифе- нилил)пропионовой кислоты дл  того, чтобы обеспечить соответствующий уровень активного компонента.

Соединение 2-(2-фтор-4-бифени- лил)ггропионовой кислоты имеет хиральный центр и вследствие этого существует в двух энёнтиомерных формах. Изобретение охватывает оба энантиомера и их смеси. В частности , изобретени  относитс  к рацемату, т.е. флюрбипрофену, и к (+}-изомеру, т.е.

эофлюрбипрофену и их фармацевтически приемлемым сол м.

Соответствующие фармацевтически приемлемые соли 2-(2-фтор-4- бифенилил )пропионовой кислоты включают натриевую , калиевую соль, соль с меглумином, аргинином, холином и лизином. Особенно благопри тно, как было найдено, применение натриевой соли 2-(2-фтор-4-бифени0 лил)пропионовой кислоты, особенно с точки зрени  стабильности.

Дл  улучшени  скорости выделени  2- (2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты в организме в композицию могут быть до5 бавлены и другие наполнители.

Дл  изменени  температуры плавлени  и гидрофильное™ композиции по изобретению в нее могут быть добавлены такие наполнители , как глицерин, растительные и

0 минеральные масла, вода или полиолы, в частности полиэтиленглмколь. Количество примен емого наполнител  зависит от целевых показателей и от природы наполнител . Предпочтительно уровень таких

5 наполнителей составл ет 5-50 мас.%, особенно 5-20 мас.%.

Дл  дальнейшего улучшени  сма- чиваемости и растворимости 2-(2- фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты

0 в желудочно-кишечной жидкости в качестве наполнителей могут быть добавлены, например , поверхностно-активные вещества, такие как твин (фирменное название), кре- мофор (фирменное название), лаурилсуль5 фат натри , брийж (фирменное название) и плуроник (фирменное название), а также мен ющие значени  рН вещества, в том числе карбонат натри , буферные растворы, на-. пример натрийцитратный буфер, и основа0 ни , например меглумин или его соли.

В композицию изобретени  могут быть также введены и другие дополнительные съедобные не довитые добавки, прин тые при составлении фармацевтических соста5 BOB, такие как св зующие вещества, например предварительно желатинизированные крахмалы, микрокристаллическа  целлюлоза , желатин, камеди, растворимые разбавители , например лактоза, хлористый натрий,

0 декстрины, сорбит, добавки, способствующие текучести, например тальк и другие масла, жиры и воски.

Также применимы в качестве фармацевтически приемлемых наполнителей

5 вещества, способствующие ускорению дис- пергировани  и растворени , каковыми  вл ютс  обычно раэмельчители, такие как приведенные ниже или их смеси: растительные крахмалы и производные крахмалов: целлюлоза, производные целлюлозы и модифицированные производные целлюлозы, кросскармелоза натри  (фирменное название акдизол), натрийгликол т крахмала (фирменное название эксплотаб), сшитые поливинилпирролидоны, такие как колли- дон XL (фирменное название) и кроспрови- дон (фирменное название).

Дл  более быстрого выделени  2-(2- фтор-4-бифе.нилил)пропионовой кислоты из композиции может быть применен наполнитель или смесь наполнителей, содержащих по меньшей мере один ускоритель из вышеприведенных примеров. Дл  более эффективных размельчителей, таких как кросскармелоза натри  и иатрийгликол т крахмала, нижний предел наполнител  может составл ть к примеру 0,1-10%, особенно 2-5 мас,% на композицию. Дл  менее эффективных размельчителей, таких как крахмалы, следует использовать более высокие пределы, к примеру 2,5-50%, предпочтительно по меньшей мере .5%, особенно.предпочтительно 10-20 мас.%.

Предпочтительно единична  дозировка даетс  в виде раствора или дисперсии 2-(2- фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты в наполнителе из эфиров жирных кислот, заложенных в капсулу, наиболее желательно в твердую желатиновую капсулу. Желательно , чтобы капсула быстро раствор лась в желудочной жидкости с целью быстрого выделени  лекарства из композиции. Или же дозировочные формы могут быть представлены в виде м гких желатиновых капсул. Возможно они также могут быть представлены в виде таблеток, лепешек, пастилок, свеч и имплантантов. Обычно, но не об зательно такие композиции получают отверждением расплавленной смеси 2- (2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты и наполнител  из эфиров жирной кислоты в профилированной форме. Если композици  по изобретению предназначена дл  приема в виде капсул, такие капсулы могут быть любого размера, удобного дл  перорально- го введени  человеку. Приемлемые размеры включают такие размеры, как 00,0,1,2,3 и 4. Кажда  единична  доза композиции обычно содержит 25-200 мг 2-(2-фтор-4-бифени- лил)пропионовой кислоты, предпочтительно 25-100мг.

2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионова  кислота  вл етс  нестероидным обезболивающим , противовоспалительным и жаропонижающим средством. Соответственно композиции по изобретению применимы в качестве анальгетиков, противовоспалительных и жаропонижающих средств.

При изготовлении единичной дозировочной формы твердый наполнитель из эфиров жирных кислот нагревают до его плавлени , после чего к нему в виде порошка добавл ют 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропио- новую кислоту. Два компонента плюс другие возможные наполнители перемешивают с образованием однородной дисперсии, которую затем оставл ют затвердевать. В тех случа х, когда композици  представлена в виде капсул, на .0 пример твердых желатиновых капсул, рас- плавленнуюдисперсию 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты в наполнителе из эфиров жирных кислот заключают в капсулы и оставл ют затверде5 вать. При использовании в качестве наполнител  двух или более эфиров жирных кислот эфиры могут быть смешаны с образованием однородного расплавленного раствора , после чего к расплавленной смеси

0 добавл ют 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропио- новуго кислоту. При добавлении других наполнителей такой способ может быть соответствующим образом видоизменен. Например, при использовании дополни5 тельного жидкого наполнител , такого как глицерин или полиэтиленгликоль, их предпочтительно добавл ют к расплавленному наполнителю из жирных кислот перед добавлением 2-{2-фтор-4-бифенилил)пропио0 новой кислоты. Где желают добавить еще один твердый наполнитель в виде порошка, его предпочтительно смешивают с наполнителем из эфиров жирных кислот с образованием равномерно дисперсии в расплаве

5 перед добавлением 2-(2-фтор-4-бифени- лил)пропионовой кислоты. Или же дополнительный порошкообразный наполнитель смешивают с 2-{2-фтор-4-бифенилил)пропи- оновой кислотой и полученную порошкооб0 разную композицию добавл ют к расплавленному наполнителю из эфиров жирных кислот, затем все перемешивают с целью получени  однородной дисперсии в расплаве. При желании раствор или суспен5 зи  2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты может быть смешан с расплавом наполнител  из эфиров жирных кислот.

Изобретение иллюстрируетс  следующими не ограничивающими его примера0 ми.

Пример 1. Состав, содержащий на капсулу размера 1 50 мг флюрбипрофена и 300 мг желюсира 44/14, получают нагреванием желюсира 44/14 до 70°С и добавлени5 ем при перемешивании флюрбипрофена с образованием однородного расплавленного раствора. Раствор перенос т в нагретый резервуар, питающий дозиметрический на- . сое, с помощью которого заполн ют капсулы (желюсир  вл етс  фирменным

названием наполнител  из эфиров жирных кислот, на что указывалось выше, выпускаетс  фирмой Gattefosse Co., Сан-Прийст, Франци ).

Пример 2. Состав, содержащий на капсулу размера 0 50 мг флюрбипрофена и 350 мг желюсира 44/14, получают нагреванием желюсира 44/14 до 60°С и добавлением при перемешивании флюрбипрофена с образованием однородного расплавленного раствора. Полученным раствором с помощью дозиметрической пипетки заполн ют твердые желатиновые капсулы.

Пример 3, Состав, содержащий на капсулу размера 1 75 мг флюрбипрофена и 300 мг желюсира 44/14, получают нагреванием желюсира 44/14 до 75°С и добавлением при перемешивании флюрбипрофена с образованием однородного расплавленного раствора. Полученным раствором с помощью дозиметрической пипетки заполн ют твердые желатиновые капсулы.

В примерах 1-3 возможно использование желюсира 42/12, 35/10 или 50/13 или их смесей вместо указанного желюсира, обладающих температурой плавлени  и значением ГЛР в соответствии с требовани ми изобретени .

Пример 4. Состав, содержащий на капсулу размера 1 50 мг флюрбипрофена, 30 мг желюсира 35/10 и 270 мг желюсира 44/14, получают нагреванием желюсира 44/14 и желюсира 35/10 до 45°С и добавлением при перемешивании флюрбипрофена с образованием однородного расплавленного раствора. Полученным раствором гравиметрически с помощью пипетки заполн ют твердые желатиновые капсулы.

Пример 5. Состав, содержащий на капсулу размера 1 100 мг флюрбипрофена, 20 мг лаурилсульфата натри  и 300 мг желюсира 44/14, получают первоначальным смешением и измельчением в ступке лаурилсульфата натри  и флюрбипрофена. Полученную смесь добавл ют при 60°С к расплавленному желюсиру 44/14 перед заполнением с помощью пипетки твердых желатиновых капсул.

Пример 6. Состав, содержащий на капсулу размера 1 50 мг флюрбипрофена (в виде натриевой соли) и 300 мг желюсира 44/14, получают нагреванием желюсира 44/14 до 60°С и добавлением при перемешивании натриевой соли флюрбипрофена с образованием однородной дисперсии в расплаве . Полученную жидкость перенос т в нагреваемый резервуар, питающий дозиметрический насос, с помощью которого заполн ют капсулы.

Пример 7. По методике примера б получен аналогичный состав использованием 50 мг флюрбипрофена (в виде натриевой соли) и 250 мг желюсира 44/14. П р и м е р 8. По методике пример 6 дл  заполнени  капсул размера 0 использованием 50 мг флюрбипрофена (в виде натриевой соли) и 350 мг желюсира 44/14 получен аналогичный состав.

0 П р и м е р 9. По методике примера б получен состав, содержащий на капсулу размера 0 50 мг (+}-флюрбипрофена и 300 мг желюсира 44/14,

Пример 10. По методике примера б

5 получен состав, содержащий на капсулу

размера 1 50 мг флюрбипрофена (в виде

натриевой соли) и 300 мг желюсира 42/12.

Пример 11. Состав, содержащий на

капсулу размера 1 50 мг флюрбипрофена (в

0 виде натриевой соли), 270 мг желюсира 44/14 и 30 мг глицерина, получают нагрева-, нием желюсира 44/14 до 60°С и добавлением при перемешивании к расплавленному раствору глицерина. Затем к полученному

5 расплавленному раствору добавл ют при перемешивании натриевую соль флюрбипрофена с образованием однородной дисперсии в расплаве. Полученной дисперсией с помощью дозиметрической пипетки за0 полн ют твердые желатиновые капсулы.

Пример 12. По методике примера 11 получен состав, содержащий на капсулу размера 1 50 мг флюрбипрофена (в виде натриевой соли), 270 мг желюсира 44/14 и

5 30 мг полиэтилена 200.

Пример 13. Исследование растворени .

Исследовани  проведены при 37°С. использованием 900 мл среды, приведен0 ной с помощью буфера к рН 4 или рН 2 и перемешиваемой со скоростью 50 об/мин (лопастна  мешалка). Растворение 2-(2- фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты непрерывно регистрируют с помощью ульт5 рафиолетовой спектрометрии и количество растворенной кислоты откладывают на графике по времени в минутах в течение одного часа..

Первоначальную скорость растворе0 ни  (мг/мл/мин) определ ют графически дл  каждого опыта на растворимость с допуском на короткий период времени, необ- ходимый дл  разрушени  оболочки капсулы.

5 Показатели растворимости, кроме того, охарактеризовывают концентрацией 2-{2- фтор-4-бифенилил)проп ионовой кислоты спуст  20 мин (С2о) и ее концентраций через час (Cf), на основе которых можно судить об очень низких скорост х растворени  (например , Cf 10 при рН 4) или о системах, где 2-{2-фтор-4-бифенилил)пропионова  кислота имеет значительно увеличенную растворимость (например, Cf 30 при рН 4).

Первоначальные скорости растворени , концентрации 2-(2-фтор-4-бифенилил)про- пионовой кислоты спуст  20 мин (Сао) и один час (Cf) дл  композиций, содержащих 2-(2- фтор-4-бифенилил)пропионовую кислоту и различные наполнители класса желюсира, приведены в табл. 1 - 3. Сравнительные примеры с использованием известных наполнителей приведены в табл. 4 и 5. Во всех случа х, если нет особых указаний 2-(2- фтор-4-бифенилил)пропионова  кислота находитс  в виде флюрбипрофена.

Claims (1)

1. Формула изобретени  Способ капсулировани  путем смешени  активного вещества с эксципиентом, содержащим полиэтиленгликоль с последующим наполнением капсул, отличающийс  тем, что, с целью увеличени  скорости выделени  активного вещества, в качестве активного вещества примен ют 2-(2- фтОр-4-бифенилил)пропионовую кислоту или

   ее натриевую соль, котора  присутствует в количестве 12.5-30,0% по массе композиции, а эксципиент содержит один или более сложных эфиров полиэтиленгликол  и глицериды природных жирных кислот растительного

   масла, имеющих точку плавлени  42-44°С в количестве 35,0 - 87,5% по массе композиции , и затем смесь нагревают при 45-75°С.

   Таблица 1

   Характеристика растворени  кимпозиции. содержащей 2-{2-фтор-4-бифенилил)пропионовую кислоту и наполнитель из эфиров

   жирных кислот при рН 4

   Примечание. (1) 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионова  кислота в виде эсфлюрбипрофена. (3) 2-{2-фтор-4-бифенилил)пропионова  кислота в виде натриевой соли.

   (3) Аэросил - коллоидальна  окись кремни  производства Degussa.

   (4) Безбуферна  среда.

   Характеристика растворени  кимпозиции, содержащей 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовую кислоту и наполнитель из эфиров

   жирных кислот при рН 2,2

   Л Р и м е ч а н и е.(1) Натриева  соль 2-{2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты. (2) Жидкий полиэтиленгликоль с молекул рным весом 300.

   151800996 16

   Таблица 3 Растворение составов флюрбипрофена на основе желюсира 44/14 при рН 4

   Примечание. (1) натриева  соль 2-(2-фтор-4-бифенилил) пропионовой кислоты

   .Та бл и ц а 4

   Характеристика растворени  композиции, содержащей 50 мг флюрбипрофена и другие

   наполнители дл  сравнени , при рН 4

   Таблица 5

   Характеристика растворени  композиций, содержащих 50 мг флюрбипрофена и другие

   наполнители дл  сравнени , при рН 2,2

   П р и м е ч а н и е. (1) Полиэтиленгликоль с молекул рным весом 6000.

   (2) См. табл. 4.

   (3) .Триглицерид производства Dynamlt Nobel.

   (4) Расплав в желатиновых капсулах.

   (5) Однородна  смесь флюрбипрофена и лактозы в желатиновых капсулах