CS271463B2 - Method of pharmaceutical production - Google Patents

Method of pharmaceutical production Download PDF

Info

Publication number
CS271463B2
CS271463B2 CS867083A CS708386A CS271463B2 CS 271463 B2 CS271463 B2 CS 271463B2 CS 867083 A CS867083 A CS 867083A CS 708386 A CS708386 A CS 708386A CS 271463 B2 CS271463 B2 CS 271463B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
fluoro
gelucire
propionic acid
biphenylyl
acid
Prior art date
Application number
CS867083A
Other languages
English (en)
Other versions
CS708386A2 (en
Inventor
Graham Bird
Alan Smith
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of CS708386A2 publication Critical patent/CS708386A2/cs
Publication of CS271463B2 publication Critical patent/CS271463B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

(57) Vynález se týká způsobu výroby farmaceutického prostředku se zvýšenou dispergovatelností v kyselém prostředí s obsahem kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyDpropionové nebo její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska jako účinné látky a dispergačního činidla, s rychlým vstřebáváním zejména ze žaludku, tím, že se jako dispergační činidlo použije 35 až 87,5 % hmotnostních esterů polyethylenglykolu nebo glyceridů přírodních alifatických kyselin z rostlinných olejů s teplotou tání v rozmezí 35 až 50 °C s hydrofilně-lipofilní rovnováhou v rozmezí 10 až 14.
Vynález se týká způsobu výroby farmaceutického prostředku s obsahem kyselin 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionové.
Kyselina 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionová je široce používané nesteroidní analgetikum, protizánětlivý a protihorečnatý prostředek. V některých případech je vhodné zajistit rychlé uvolňování této látky a tak dosáhnout rychlého účinku. Aby bylo možno tohoto cíle dosáhnout, je výhodné kyselinu 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionovou dispergovat tak, aby se vstřebávala co nejdříve po přívodu do těla. Bylo však zjištěno, že stejně jako u jiných kyselých látek s hydrofobními vlastnostmi není kyselina 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionová snadno dispergovatelná v kyselém prostředí, tak, jak se nachází například v žaludku.
Je známa celá řada pomocných látek, užívaných při výrobě farmaceutických prostředků к promísení s účinnou látkou za vzniku pevných, polotuhých nebo kapalných prostředků, které mohou mít nejrůznější formu a z nichž se účinná látka uvolňuje s různou rychlostí. Jednou ze skupin těchto látek, užívaných ve farmacii jsou smáčedla, dispergační činidla a látky, usnadňující rozpouštění, například polyethylenglykoly, což jsou vysoce hydrofilní materiály, které by měly zajistit rychlé dispergování účinných látek ve vodném prostředí. Bylo však prokázáno, že v případě, že se tyto látky užijí společně s kyselinou 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionovou, není uvolňování této kyseliny dostatečně zvýšeno tak, aby bylo možno dosáhnout rychlého účinku. Dále by bylo možno očekávat, že by mělo dojít к rychlému uvolnění svrchu uvedené kyseliny v případě, že by tato kyselina byla podávána ve formě roztoku, například v nízkomolekulárním polyethylenglykolu, jako polyethylenglykolu s molekulovou hmotností 300 v želatinové kapsli. Bylo však opět prokázáno, že ani kombinací tohoto polyethylenglykolu s kyselinou 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionovou není možno dosáhnout dostatečného dispergování této účinné látky v kyselém prostředí.
‘ Další známou skupinou pomocných farmaceutických látek jsou například materiály typu glyceridů, které jsou rovněž nevhodné v případě, že je požadováno rychlé uvolňování kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionové, a to včetně některých monoglyceridů a diglyceridů, které jsou obvykle doporučovány v případě, že se požaduje rychlé uvolňování účinných látek. Je rovněž známo, že některé povrchově aktivní látky a smáčedla, například Tween 80, laurylsíran sodný a Cremophor, které se často užívají ke zvýšení dispergovatelnosti farmaceuticky účinné složky neposkytují zvýšení rychlosti vstřebávání v případě, že jsou užity společně s kyselinou 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionovou. Je také nežádoucí přidávat větší množství smáčedel к prostředkům svrchu uvedeného typu, protože tyto látky mohou v lidském těle vyvolat nežádoucí účinek. Je tedy zřejmé, že celá řada pomocných prostředků s různými fyzikálními vlastnostmi a s různou hydrofilností neměla požadovaný účinek v případě společného použití s kyselinou 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionovou tak, aby tato kyselina byla snadno dostupná pro vstřebávání po svém přívodu do těla.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že v případě, že se užije prostředku, který obsahuje kyselinu 2-(2-fluor-4-bifenylylJpropionovou a určité estery přírodních rostlinných alifatických kyselin, dochází к rychlému uvolnění svrchu uvedené kyseliny z těchto prostředků a současně к jejímu rychlému vstřebávání do těla. Přestože některé z těchto esterů jsou známy jako pomocné látky ve farmaceutických prostředcích, například prostředky typu Gelucire (Gattefosse), nebylo možno očekávat vzhledem к tomu, že jiné vysoce hydrofilní a vysoce dispergovatelné farmaceutické pomocné prostředky obdobného typu byly neúčinné, že tyto estery přírodních alifatických kyselin rostlinného původu by mohly mít příznivý vliv na uvolňování a vstřebávání uvedené kyseliny v těle, zejména na rychlost tohoto vstřebávání. Bylo možno pozorovat, že kyselina 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionová se v kombinaci s těmito látkami vstřebává daleko rychleji než v případě, že je podána ve formě běžné tablety. Výsledek je překvapující, protože rychlost vstřebávání uvedené kyseliny z jiné pevné formy by obvykle neměla být rychlejší než rychlost vstřebávání z tablety. Ve skutečnosti však se svrchu uvedená kyselina ve směsi s uvedenými estery vstřebává rychlostí, která je srovnatelná s rychlostí v tom případě, že by účinná složka byla podávána ve formě kapalného prostředku.
CS 271463 82
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby farmaceutického prostředku se zvýšenou dispergovatelností v kyselém prostředí s obsahem kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenyly1)propionové nebo její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska jako účinné látky a dispergaění činidla, s rychlým vstřebáváním zejména ze žaludku tím, že se jako dispergaění činidlo použije 35 až 87,5 % hmotnostních esterů polyethylenglykolu nebo glyceridů přírodních alifatických kyselin z rostlinných olejů s teplotou tání v rozmezí 35 až 50 °C s hydrofilně-1i pofilní rovnováhou v rozmezí 10 až 14 dní.
Farmaceutický prostředfek vyrobený způsobem podle vynálezu má pevnou formu, zejména uloženou do kapslí z tvrdé želatiny.
Bylo prokázáno, že ve srovnání s normálními pevnými prostředky s obsahem kyseliny 2-(2-f luor-4-bif enylyDpropionové dochází v tomto případě daleko rychleji к dispergováni in vitro i к rozpuštění uvedeného derivátu kyseliny propionové. Mimoto bylo možno prokázat, že rozpustnost kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionové, uvolněné z prostředku, získaného způsobem podle vynálezu je podstatně zvýšeno, zejména v kyselém prostředí, například žaludeční štávě. Rychlé dispergování zajistí rychlou dostupnost kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionové pro vstřebávání do těla. Vysoká rychlost rozpouštění, kombinovaná se zvýšenou rozpustností dále zvýší i rychlost vstřebávání účinné látky v těle a vede ke snížení doby, do níž je možno očekávat účinek této látky ve srovnání s běžnými lékovými formami, které tuto účinnou látku obsahují. Výhodná disperse, rozpouštění a rozpustnost se dosahuje při všech hodnotách pH, které padají v lidském těle v úvahu. Zvláště významný je však tento účinek v kyselém prostředí, například při pH 4, avšak zejména při pH 2,2, tak, jak se nachází v žaludeční šíávě.
Je žádoucí, aby pomocný prostředek ze skupiny esterů alifatických kyselin měl vysokou hydrofilní-lipofilní rovnováhu, s výhodou nad hodnotu 10. Výhodné hodnoty jsou alespoň 12, zvláště 12 až 14. Hydrofilní-lipofilní rovnováha je definována jako poměr hydrofilních a hydrofobních částí v molekule, která obsahuje části obojího typu. Je zapotřebí vysoké hodnoty HLB v případě, že má být zajištěno rychlé dispergování účinné látky v žaludeční štávě.
Pomocný prostředek ze skupiny esterů alifatických kyselin, užívaných při provádění způsobu podle vynálezu má teplotu tání nižší než 55 °C, obvykle v rozmezí 18 až 55 °C, s výhodou v rozmezí 30 až 50 °C a zvláště v rozmezí 35 až 45 °C. V důsledku přidání kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionové к esterům alifatických kyselin se může teplota tání výsledného prostředku lišit od teploty tání esterů alifatických kyselin. Výhodná teplota tání směsi kyseliny 2-(2-fluor-4-bif enylyDpropionové a esterů alifatických kyselin je nižší než 50 °C, s výhodou je v rozmezí 33 až 46 °C. Je zvláště výhodné, když směs uvedené kyseliny a esteru taje při teplotě v rozmezí 36 až 42 °C, tj. v blízkosti tělesné teploty. Teplota tání v blízkosti 37 °C dovoluje, aby prostředek, vyrobený způsobem podle vynálezu roztál a byl dispergován téměř okamžitě po přívodu do těla, například uvolněním z želatinové kapsle. Tímto způsobem je možno zajistit téměř okamžité uvolnění účinné látky. Mimo to teplota tání přibližně 37 °C je na druhé straně dostatečně vysoká к tomu, aby výsledný prostředek neroztál při běžných skladovacích teplotách. Teploty tání prostředku, vyrobeného způsobem podle vynálezu byly měřeny v diferenciálním kalorimetru při rychlosti zahřívání 10 °C za minutu v dusíkové atmosféře. Je zřejmé, že rozptyl teploty tání se může pohybovat poněkud v blízkosti stanovené teploty tání.
Estery alifatických kyselin, které jsou užity jako pomocné látky budou vhodné pro svrchu uvedené použití například v případě, že budou mít následující teploty tání a následující hodnoty HLB: teplota tání 35 °C/HLB 10, teplota tání 42 °C/HLB 12, teplota tání 50 °C/ /HLB 13 a s výhodou teplota tání 44 °C/HLB 14. Nejvýhodnější estery alifatických kyselin pro použití jako pomocné látky jsou ty sloučeniny, jejichž teplota tání leží v rozmezí 37 až 50 °C a jejichž hodnoty HLB jsou v rozmezí 11 až 14, zejména jde o ty sloučeniny, které mají teplotu tání v rozmězí 40 až 44 °C a hodnoty HLB v rozmezí 12 až 14, zvláště pak běží o ty látky, jejichž teplota tání je 40 až 44 °C a hodnota HLB přibližně 14.
Estery alifatických kyselin, užívané jako pomocné prostředky při provádění způsobu podle vynálezu je možno připravit tak, že se esterifikuje přírodní rostlinný olej glycerolem a polyolem. S výhodou se vytvoří homogenní směs, která obsahuje triglyceridy, diglyceridy, monoglyceridy, dipolyglycidy a monopolyglycidy. Složka alifatické kyseliny s výhodou obsahuje 8 až 22 atomů uhlíku, zejména 10 až 18 atomů uhlíku. Příklady přírodních rostlinných olejů, vhodných pro toto použití jsou palmový olej a olej z palmových jader. Polyol má s výhodou molekulovou hmotnost v rozmezí 300 až 1 500 a s výhodou obsahuje polyethylenglykol, presto že je možno užít i jiné polyoly, například polyglyceroly, sorbitol a pod. Další podrobnosti jsou uvedeny v publikaci Technical Bulletin c. 74, 1981 (Gattefosse Co. St. Priest, Francie) pod pojmem Gelucire a také v Chem. Abs., sv. 97, č. 188206.
V případě, že se smísí kyselina 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionová nebo některá z jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska s esterem alifatických kyselin, vzniká disperse nebo roztok této farmaceuticky účinné složky v uvedeném pomocném prostředku. Rozpustnost kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenyly 1 )propionové nebo její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska má vliv na množství účinné složky v prostředku. Vyšší rozpustnost dovolí včlenit do farmaceutického prostředku vyšší podíl účinné látky. Není nutné, aby účinná složka byla rozpustná v esterech alifatických kyselin, je však zapotřebí zajistit, aby se vytvořila homogenní disperse, protože jen tak je možno zajistit požadovaný výsledek. S výhodou se užije kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionové v množství do 40 % hmotnostních výsledného prostředku. Nad touto hodnotou je již nepříznivě ovlivněna rychlost rozpouštění prostředku v žaludeční štávě. Obvyklé množství kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl) propionové je v rozmezí 5 až 35 % hmotnostních výsledného prostředku, s výhodou 10 až 25 % hmotnostních. V některých případech může přítomnost uvedené kyseliny v prostředku ovlivnit teplotu tání výsledného prostředku a v některých případech se vytváří eutektická směs. Obvykle jsou požadované vlastnosti, zejména dobrá rozpustnost prostředku,zvýšeny při snižujícím se obsahu účinné kyseliny. Výhodným prostředkem, získaným způsobem podle vynálezu je prostředek, který obsahuje účinnou látku a estery alifatických kyselin s teplotou tání 44 °C a s hodnotou HLB 14, přičemž účinná látka tvoří méně než 14 % hmotnostních prostředku a teplota tání celého prostředku neklesá na výhodnou teplotu 37 °C. To však může vést к pomalejší rychlosti uvolňování účinné látky. Obvykle je výhodné užít alespoň 5 % hmotnostních kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenyly1)propionové. Ve výhodném provedení tvoří tato kyselina 14 až 20 % hmotnostních, vztaženo na celý prostředek. V případě, že se užije sůl uvedené kyseliny, přijatelné z farmaceutického hlediska, může být množství soli ve výsledném prostředku vyšší než množství volné kyseliny, aby bylo dosaženo ekvivalentního množství účinné látky.
Kyselina 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionová má chirální střed a existuje tedy ve formě dvou enanciomerů. Vynález zahrnuje obě tyto látky i jejich směsi. Zvláště se způsob podle vynálezu týká racemátu, tj. fluorbiprofenu a (+)isomeru, tj. esflurbiprofenu a solí těchto látek, přijatelných z farmaceutického hlediska.
Soli kyseliny 2-(2-fluor.-4-bifenylyl)propionové, přijatelné z farmaceutického hlediska jsou sůl sodná, draselná, sůl s megluminem, argininem, cholinem a lysinem. Zvláště výhodná je sodná sůl uvedené kyseliny, a to zvláště proto, že je velmi stálá.
К prostředku, vyrobenému způsobem podle vynálezu,je možno přidat další pomocné látky к modifikaci rychlosti uvolňování kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionové z prostředků do těla.
Pomocné látky je možno přidat zejména к ovlivnění teploty tání a hydrofilnosti prostředku podle vynálezu. Jde například o glycerol, rostlinné a minerální oleje, vodu nebo polyoly, zejména polyethylenglykol. Množství použitého pomocného prostředku závisí na požadovaných vlastnostech výsledného prostředku a na povaze pomocného prostředku. S výhodou se užije 5 až 50 4 hmotnostních, s výhodou 5 až 20 % hmotnostních pomocných prostředků.
Další pomocné prostředky je možno přidat také к ovlivnění smáčivosti a rozpustnosti kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionové v žaludeční a střevní štávě. Ode například o smáčedla, například Tween, Cremophor, laurylsíran sodný, Brij a Pluronic a dále pomocné prostředky, modifikující pH, například uhličitan sodný, různé pufry, například citronan sodný a zásady, například meglumin nebo jeho soli.
Prostředek podle vynálezu může obsahovat ještě další poživatelné netoxické složky, například pojivá, jako škroby, mikrokrystalické celulózy, želatinu a různé pryže, dále ředidla, například laktózu, chlorid sodný, dextriny nebo sorbitol, různé látky, například stearan hořečnatý a látky, zajištující sytnost, například mastek a mimoto další oleje, tuky nebo vosky.
Je možno užít také dalších pomocných farmaceutických prostředků, které urychlují dispergování a rozpouštění, například běžné prostředky, napomáhající rozpadu tablet jako: rostlinné škroby a jejich deriváty, celulózu, její deriváty a modifikované deriváty, sodnou sůl croscarmelose (Acdisol), sodnou sůl glykolátu škrobu (Explotab), zesítěný polyvinylpyrrolidon, například Kollidon XL nebo Crosprovidon.
Aby bylo možno rychle uvolnit kyselinu 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionovou z prostředku, je možno užít pomocné látky svrchu uvedeného typu. Účinnější látky, například sodnou sůl croscarmellosy a sodnou sůl glykolátu škrobu je možno užít v nižších dávkách, například 0,1 až 10 %, s výhodou 2 až 5 % hmotnostních prostředku. V případě méně účinných látek jako jsou škroby, je zapotřebí užít vyšších dávek, například 2,5 až 50 %, s výhodou alespoň 5 % a zvláště 10 až 20 % hmotnostních.
S výhodou se léková forma získá tak, že se roztok nebo disperse kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionové v esterech alifatických kyselin uloží do kapsle, s výhodou do kapsle z tvrdé želatiny. Kapsle se má rychle rozpustit v žaludeční šiávě, aby došlo к rychlému uvolnění účinné látky z prostředku. Je možno užít i kapsle z měkké želatiny. Prostředek může mít také formy tablety, pilulky, čípku nebo implantátu. Tyto formy je možno získat obvykle, avšak nikoliv výlučně tak, že se nechá .ztuhnout roztavená směs kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionové a esteru alifatických kyselin ve tvarované formě. V případě, že běží o kapsli, má mít kapsle rozměr, vhodný pro perorální podání u lidí. Vhodné rozměry kapsle jsou 00,, 0, 1, 2, 3 a 4. Každá jednotlivá látka s výhodou obsahuje 25 až 200 mg kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionové, zvláště 25 až 100 mg.
Kyselina 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionová je nesteroidní analgetický, protizánětlivý a protihorečnatý prostředek. Prostředky, které tuto kyselinu obsahují, jsou tedy vhodné pro použití jako analgetika, protizánětlivé prostředky a prostředky pro snížení zvýšené teploty.
Při výrobě lékové formy se zahřeje ester alifatických kyselin do roztavení a pak se přidá v práškové formě kyselina 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionová. Obě dvě složky a popřípadě ještě další pomocná látka se míchají do vzniku homogenní disperze, která se pak nechá ztuhnout. V případě, že výsledný farmaceutický prostředek má být kapsle, například kapsle z tvrdé želatiny, dělí se roztavená disperze kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenyly1 )propionové v esterech alifatických kyselin přímo do těchto kapslí, v nichž se nechá ztuhnout. V případě, že se užije dvou nebo většího počtu esterů alifatických kyselin, je možno je smísit na homogenní roztavený roztok а к němu pak přidat kyselinu 2-(2-fluor-4-bifenylyl )propionovou. V případě, že se užije ještě dalších pomocných látek, je možno způsob odpovídajícím způsobem pozměnit. Například v případě další kapalné pomocné látky, například polyethylenglykolu nebo glycerolu je výhodné přidat tuto látku к tavenině esterů alifatických kyselin před přidáním kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenyly1 )propionové. V případě, že je žádoucí přidat další pevnou pomocnou látku v práškové formě, je výhodné tuto látku smísit s estery alifatických kyselin za vzniku homogenní roztavené disperse před přidáním kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl )propionové. Je však také možno postupovat tak, že se práškovaná pomocná látka smísí s účinnou látkou a výsledná prášková směs se pak přidá do taveniny esteru alifatických kyselin za vzniku homogenní roztavené disperse. V případě potřeby je možno oostupoCS 271463 B2 vat také tak, že se roztok nebo suspenze kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionové smísí s taveninou esterů alifatických kyselin.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno v následujících příkladech.
Příklad 1
Farmaceutický prostředek, který obsahuje mg
300 mg · se pomocný prostředek Gelucire 44/14 zahřeje na teplotu 70 °C a pak se flurbiprofen za vzniku homogenního roztoku v tavenině. Tento roztok se kterým se flurbiprofen
Gelucire 44/14 se získá tak, že za míchání přidá přenese do zahřívaného zásobníku, z něhož se přivádí do volumetrického Čerpadla, plní kapsle.
Gelucire je směs esterů alifatických kyselin (Gattefosse Co., Saint-Priest,
Francie).
Příklad 2
Farmaceutický prostředek, který obsahuje v kapsli o rozměru 0 flurbiprofen Gelucire 44/14 se získá tak, že za míchání přidá se pomocí pipety mg
350 mg se zahřeje pomocný prostředek Gelucire 44/14 na teplotu 60 0 flurbiprofen, plní kapsle z
C čímž vznikne homogenní roztok v tavenině. Tímto tvrdé želatiny.
pak se a roztokem
Příklad 3
Farmaceutický flurbiprofen
Gelucire 44/14 se připraví tak, za míchání přidá pomocí pipety plní kapsle z tvrdé prostředek, mg
300 mg že se zahřeje flu rbiprofen který obsahuje v kapsli o rozměru 1 pomocný prostředek Gelucire 44/14 na teplotu 75 za vzniku homogenního roztoku v tavenině. Tímto želatiny.
°C a pak se roztokem se
V příkladech 1 až 3 je možno nahradit pomocný prostředek prostředkem Gelucire 42/12, 35/10 nebo 50/13 nebo směsí těchto prostředků к úpravě teploty tání a hodnoty HLB podle požadavků způsobu podle vynálezu.
Příklad 4 že prostředek, který obsahuje v kapsli o rozměru 1 mg · mg
270 mg se zahřejí pomocné prostředky Gelucire 44/14 a Gelucire 35/10 na teploFarmaceutický flurbiprofen Gelucire 35/10 Gelucire 44/14 se připraví tak, tu 45 °C a pak se za míchání přidá flurbiprofen za vzniku homogenního roztoku v tavenině. Získaný roztok se plní gravimetricky pomocí pipety do kapslí z tvrdé želatiny.
Příklad 5 prostředek, který obsahuje v kapsli o rozměru 1
100 mg ' mg
300 mg se důkladně promísí laurylsíran sodný a flurbiprofen pomocí hmoždíře do kapslí z tvrdé želatiny.
Příklad 6
Farmaceutický prostředek, flurbiprofen (sodnou sůl) Gelucire 44/14
Farmaceutický flurbiprofen laurylsíran sodný
Gelucire 44/14 se připraví tak, že a paličky. Získaná směs se přidá к roztavenému pomocnému prostředku Gelucire 44/14 o teplotě 60 °C a pak se plní pipetou který obsahuje v kapsli o rozměru 1 mg
300 mg se připraví tak, že se zahřeje pomocný prostředek Gelucire 44/14 na teplotu 60 °C a pak se přidá za míchání sodná sůl flurbiprofenu za vzniku homogenní disperse v tavenině. Kapalina se pak přenese do zahřívaného zásobníku, z něhož se přivádí do volumetrického čerpadla, jímž se plní kapsle.
Příklad 7
Obdobný prostředek je možno získat způsobem podle příkladu 6 při použití 50 mg sodné soli flurbiprofenu a 250 mg pomocného prostředku Gelucire 44/14.
Příklad 8
Obdobný prostředek v kapslích o rozměru 0 je možno získat způsobem podle příkladu 6 při použití 50 mg flurbiprofenu ve formě sodné soli a 350 mg prostředku Gelucire 44/14.
Příklad 9
Farmaceutický prostředek, který obsahuje v kapsli o rozměru 1 (+)-flurbiprofen50 mg
Gelucire 44/14 300 mg se získá způsobem podle příkladu 6.
Příklad 10
Farmaceutický prostředek, který obsahuje v kapsli o rozměru 1 flurbiprofen (sodnou sůl)50 mg
Gelucire 42/12 300 mg se získá způsobem, který byl popsán v příkladu 6.
Příklad 11
Farmaceutický prostředek, který obsahuje v kapsli o rozměru 1 flurbiprofen (sodnou sůl) 50mg
Gelucire 44/14 270mg glycerol 30mg se připraví tak, že se zahřeje prostředek Gelucire 44/14 na 60 °C а к roztavenému roztoku se přidá glycerol. Pak se přidá ještě sodná sůl flurbiprofenu za míchání, čímž se získá disperze v homogenní tavenině. Tato disperze se plní pipetou do kapslí z tvrdé želatiny.
Příklad 12
Farmaceutický prostředek, který obsahuje v kapsli o rozměru 1 flurbiprofen (sodnou sůl) 50mg
Gelucire 44/14 270mg polyethylenglykol 200 30mg se připraví obdobným způsobem jako v příkladu 11.
Příklad 13
Rozpustnost in vitro
Pokusy byly prováděny při teplotě 37 °C při použití 900 ml prostředí, jehož pH bylo upraveno pufrem na 4 nebo 2,2, prostředí bylo trvale mícháno rychlostí 50 otáček za minutu. Rozpouštění kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenyly1)propionové bylo kontinuálně sledováno spektrofotometrem v ultrafialovém světle a množství rozpuštěné kyseliny bylo uváděno v minutách v průběhu 1 hodiny.
Počáteční rychlost rozpouštění (mikrogram/ml/min) se zjistí graficky z příslušné křivky, po určitém zdržení (doba lag), která je způsobena dobou, která uplyne do prasknutí kapsle.
Rozpouštění je pak dále popsáno zjištěním koncentrace kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenyly1)propionové po 20 minutách (C^g) a koncentrace po 1 hodině (Cp, z údajů je možno prokázat velmi pomalé rozpouštění (Cf< 10 při pH 4), v jiných systémech je pak tato rozpustnost značně zvýšena (C^<30 při pH 4).
7 CS 271463 02
Počáteční rychlost rozpouštění, koncentrace po 20 minutách a po 1 hodině pro prostřed ky, které obsahují svrchu uvedenou účinnou látku a různé pomocné prostředky jsou uvedeny v následujících tabulkách 1, 2 a 3. Srovnávací příklady, v nichž bylo užito běžných pomocných prostředků jsou uvedeny v tabulkách 4 a 5, Kyselina 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionová byla užita jako flurbiprofen, není-li uvedeno jinak.
Tabulka 1
Rozpustnost prostředků s obsahem kyseliny a esterů alifatických kyselin 2-(2-fluor-4-bife nyly1 )propionová při pH 4
Estery alifatických kyselin flurbiprofenu Obsah účinné látky (mg) Počáteční rychlost (jugml^min1) C20 (^igml-1) cf (pgml*1)
Gelucire 44/14 12,5 ’ 50 6,0 29 45
Gelucire 50/13 12,5 50 0,1 5 10
Gelucire 44/14 14,3 50 6,0 29 42
Gelucire 44/14 14,3(1) 50 6,0 29 45
Gelucire 44/14 14,3(2) 50 1,0 17 37
Gelucire 44/14 + 5. % laurylsíran sodný 14,3 50 4,5 45 45
Gelucire 44/14 + 5 4 Cremophor RH40 14,3 50 4,5 40 48
Gelucire 44/14 + 10 % Aerosil (3) 14,3 50 1,5 14 20
Gelucire 42/12 14,3(2) 50 0,3 7 20
Gelucire 42/12 + 30 % glycerol 14,3 50 0,7 14 18
Gelucire 35/10 14,3 50 0,1 0,6 3
90 4 Gelucire 44/14 + 10 % Gelucire 35/10 14,3 50 2,0 23,5 38
90 4 Gelucire 44/14 + 10 % Gelucire 50/13 14,3 50 1,0 10,8 30
50 4 Gelucire 44/14 + 50 % Gelucire 35/10 14,3 50 0,5 3,0 13
50 % Gelucire 44/14 + 50 % Gelucire 50/13 14,3 50 0,3 2,5 10
Gelucire 44/14 25,0(4) 100 6 15 75
Gelucire 50/13 25,0(4) 100 0,5 10 20
Gelucire 35/10 25,0(4) 100 4,0 20 40
(1) 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionová kyselina je ve formě esflurbiprofenu (2) 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionová kyselina je ve formě sodné soli (3) Aerosil je koloidní oxid křemičitý (Degussa) (4) Prostředí bez pufru
Tabulka 2
Rozpustnost prostředků s obsahem kyseliny a esterů alifatických kyselin 2-(2-fluor-4-bifenyly1)propionová při pH 2,2
Estery alifatických kyselin % flurbiprofenu Obsah účinné látky (mg) Počáteční rychlost (jjgml^min1) C20 (pgml1) cf (pgml'1)
Gelucire 44/14 Gelucire 44/14 + 10 % hydrogenuhličitan sodný Gelucire 44/14 Gelucire 42/12 + 30 % glycerol Gelucire 50/13 + 30 4 glycerol Gelucire 50/13 + 40 % PEG 300(2) + 10 % Tween 80 Gelucire 50/13 + 40 % PEG 300(2) + 10 % Tween 80 Gelucire 35/10 + 40 % PEG 300^ + 10 4 Tween 80 Gelucire 35/10 + 40 % PEG 300(2) + 10 4 Tween 80 14,3 14,3 14,3(1) 14’3 14,3 14,3 14,3(1) 14,3 14,3(1) 50 50 50 50 50 50 50 50 50 2.5 2,0 1.5 2,0 0,2 0,3 0,2 0,3 0,8 21 32 20 14 2 3,2 1,0 5 18 26 38 40 15 6 9 5 14 26
(1) Sodná sůl kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionové (2) Kapalný polyethylenglykol s molekulovou hmotnostní 300
Tabulka 3
Rozpustnost prostředků s obsahem flurbiprofenu a Gelucire 44/14 při pH 4
Obsah účinné látky (mg) \ flurbiprofenu Rozměr kapsle Počáteční rychlost (jug/ml/min) C20 (pg/ml) Cf (pg/ml)
50 12,5 0 6,0 29 45
12,5 1 6,0 29 45
13,3 1 6,0 29 45
14,3 1 6,0 29 42
13,4<1) 1 1,2 22 37
15,3(1> 1 1,0 17 37
CS 271463 82
Tabulka 3 - pokračování
Obsah účinné látky (mg) % ílurbiproíenu Rozměr kapsle Počáteční rychlost (pg/ml/min) C20 (pg/ml) cf (pg/ml)
17,7(1) 1 0,9 16 36
75 12,5 0 4,0 40 63
15,0 0 2,5 40 62
20,0 1 2,5 35 59
25,0 1 2,5 30 50
30,0 1 0,9 10 23
40,0 1 0,5 1 4
50,0 1 0,2 1 4
Poznámka:
(1) sodná sůl kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionové
Počáteční rychlost je rychlost, s níž se kyselina 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska uvolňuje do vodného prostředí, například běží o rychlost, s níž se svrchu uvedená kyselina uvolňuje do žaludeční štávy. C20 je ukazatelem rychlosti, při níž dochází к rozpouštění a je dalším průkazem lepšího uvolňování účinné látky do roztoku. je dalším ukazatelem rychlosti, s níž se kyselina 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionová nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska rozpustila, tento ukazatel je také možno užít к vyhledání pomocných prostředků, které podpoří rozpustnost svrchu uvedené kyseliny. Hodnoty, shrnuté do tabulek 1, 2 a 3 je možno srovnat s hodnotami v tabulkách 4 a 5, získanými ze srovnávacích příkladů. Je zřejmé, že rozpouštění kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionové je vyšší a její rozpustnost je lepší v prostředcích, získaných způsobem podle vynálezu než v prostředcích známého složení.
Tabulka 4
Rozpustnost prostředků s obsahem 50 mg Flubiprofenu a srovnávacího pomocného prostředku při pH 4
Srovnávací pomocný prostředek Flubiprofen O, *0 Počáteční rychlost (pg ml^min·*·) C20_i (pg ml1) Cf -1 (pg ml х)
tableta 25 0,2 3 5
laktosa (1)(2) 12,5 1,3 20 26
PEG 300(3) + 3 % Carbopol (2)(4) 12,5 2,0 15 18
PEG 6000^2^5^6^ 12,5 1,2 16 18
PEG 6000(5^(7) 12,5 0,5 7 11
PEG 6000(1)(5) + 5 % Tween Θ0 14,3 0,6 7 10
Imwitor (a/®) 14,3 0,2 2,5 3
Imwitor (β/11) 14,3 0,8 8 11
Poznámky к tabulce 4:
(1) Důkladně promísená směs, volně naplněná do želatinových kapslí.
(2) Míchání při 90 otáčkách za minutu.
(3) Kapalný polyethylenglykol se střední molekulovou hmotností 300.
(4) Carbopol je karboxyvinylový polymer (OF Goodrich).
(5) Polyethylenglykol se střední molekulovou hmotností 6000.
(6) Směs byla roztavena, mleta a volně plněna do kapslí.
(7) Směs byla plněna do želatinových kapslí v roztaveném stavu.
(Θ) Imwitor (A) je 7B,6 % Imwitor 742(9) + 21,4 % Imwitor 191^10^ (9) Parciální glyceridy se středním řetězcem s obsahem monoglyceridů, diglyceridů, triglyceridů a volného glycerolu (Dynamit Nobel).
(10) Monoglycerid (Dynamit Nobel).
(11) Imwitor (B) je Imwitor (A) + 30 % glycerolu + 1 % laurylsíranu sodného.
Tabulka 5
Rozpustnost prostředků s obsahem 50 mg Flurbiprofenu a srovnávacího pomocného prostředku při pH 2,2 ;
Srovnávací pomocný prostředek Flurbiprofen 4 Počáteční rychlost (jjg ml”1min’1) C20 . (pg ml1) Cf -1 (pg ml Ъ
laktosa 14,3 0,22 5,7 10
PEG 6000^1)(4) 14,3 0,3 4,5 7
Imwitor (A)^) 14,3 0,01 -0,3 0,5
Miglyol^·5) 14,3 0,03 0,6 2,5
Poznámky:
(1) Polyethylenglykol s molekulovou hmotností 6000 (2) jako v tabulce 4 (3) triglycerid (Dynamit Nobel) (4) tavenina, naplněná do želatinových kapslí (5) směs flurbiprofenu a laktosy, plněná do želatinových kapslí
Příklad 14
Biologické zkoušky na dostupnost účinné látky byly prováděny na lidských dobrovolnících, přičemž bylo použito vždy 50 mg flurbiprofenu v kapslích s rychlým uvolňováním, připravených způsobem podle příkladu 1,v tabletách nebo ve formě sirupu. Po nočním spánku, během něhož nebyla podávána žádná potrava, byl dobrovolníkům podán některý ze svrchu uvedených prostředků spolu se 100 ml vody tak, aby podání bylo náhodné podle předem připraveného schématu. Krevní vzorky byly odebírány před podáním pokusné dávky a po 0,25, 0,5,
0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 6 a 8 hodinách. Plasma byla oddělena z krevních vzorků odstředěním a byla skladována ve zmrazeném stavu do zkoušky na flurbiprofen vysokotlakou kapalinovou chromátografií. Po 2 hodinách po odebrání vzbrku za 2 hodiny po podání byl podán horký nápoj, po 4 hodinách byl podán oběd.
Z následující tabulky 6 je zřejmé, že účinná látka ve formě sirupu byla vstřebána velmi rychle, jak bylo možno očekávat, takže při podání této formy bylo nejvyšší koncentrací v krevní plasmě dosaženo dříve než po podání kapsle nebo tablety, protože vzhledem к rychlému vstřebání nemohlo dojít к žádnému rozpadu. Při hodnotách, získaných v krevní plasmě po podání kapsle s rychlým uvolňováním účinné látky je možno pozorovat zřetelné období lag, což je období, při němž dochází к dispergování obsahu kapsle, avšak jakmile к tomu dojde, je vstřebávání stejně rychlé jako vstřebávání ze sirupu. Povlékané tablety se rozpadají pomaleji, což má za následek pomalejší rychlost vstřebávání flurbiprofenu.
Z tabulky 6 je tedy zřejmé, že při průkazu biologické dostupnosti účinné látky z nové kapsle in vivo je možno potvrdit rychlé uvolňování in vitro.
Tabulka 6
Koncentrace Cjjq mll) flurbiprofenu v plasmě u dobrovolníků po podání 50 mg flurbiprofenu v kapsli, tabletě nebo sirupu
čas kapsle s rychlým uvolňováním tableta sirup
0,00 N.D. N.D. N.0.
0,25 N.0. 0,8 6,9
0,5 6,3 1,6 7,9
0,75 8,4 2,3 7,4
1,0 7,8 '3,4 6,8
1,25 7,5 5,0 6,6
1,5 7,2 6,3 6,1
1,75 6,5 7,1 5,7
2,0 6,0 6,9 5,3
2,5 5,0 6,2 4,3
3,0 4,2 4,5 3,6
«,0 2,9 3,2 2,7
6,0 2,0 1,9 1,7
8,0 1,3 1,1 1,2
N.D. = nebylo prokázáno (obsah<.0,5 pg/ml)
PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (4)

1. Způsob výroby farmaceutického prostředku se zvýšenou dispergovatelností v kyselém prostředí s obsahem kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propíonové nebo její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska jako účinné látky a dispergačního činidla, s rychlým vstřebáváním zejména ze žaludku, vyznačující se tím, že se jako dispergační činidlo použije 35 až 87,5 % hmotnostních esterů polyethylenglykolu nebo glyceridů přírodních alifatických kyselin z rostlinných olejů s teplotou tání v rozmezí 35 až 50 °C s hydrofilné-lipofilní rovnováhou v rozmezí 10 až 14.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že dispergační činidlo má hydrofilně-li- pofilní rovnováhu alespoň 12,
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že dispergační činidlo má hydrofilně-lipofilní rovnováhu 14.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se užije glyceridů přírodních alifaatomy uhlíku. tických kyselin z rostlinných olejů s 8 až 22 5. Způsob profen. podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako účinná složka užije flurbi- 6. Způsob podle bodu 1 až 5, vyznačující se t ím, že se jako účinná složka užije sodná sůl
kyseliny 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionové.
CS867083A 1985-10-03 1986-10-02 Method of pharmaceutical production CS271463B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858524421A GB8524421D0 (en) 1985-10-03 1985-10-03 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS708386A2 CS708386A2 (en) 1990-02-12
CS271463B2 true CS271463B2 (en) 1990-10-12

Family

ID=10586136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS867083A CS271463B2 (en) 1985-10-03 1986-10-02 Method of pharmaceutical production

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4786495A (cs)
EP (1) EP0223369B1 (cs)
JP (1) JPS62111922A (cs)
KR (1) KR940000231B1 (cs)
AT (1) ATE59291T1 (cs)
AU (1) AU594264B2 (cs)
CA (1) CA1275930C (cs)
CS (1) CS271463B2 (cs)
DE (1) DE3676645D1 (cs)
DK (1) DK165165C (cs)
EG (1) EG17609A (cs)
ES (1) ES2033682T3 (cs)
FI (1) FI84314C (cs)
GB (1) GB8524421D0 (cs)
GR (1) GR3001312T3 (cs)
IE (1) IE59134B1 (cs)
IN (1) IN164030B (cs)
NO (1) NO173046C (cs)
NZ (1) NZ217703A (cs)
PT (1) PT83474B (cs)
RU (1) RU1800996C (cs)
ZA (1) ZA867309B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8630273D0 (en) * 1986-12-18 1987-01-28 Til Medical Ltd Pharmaceutical delivery systems
GB8701392D0 (en) * 1987-01-22 1987-02-25 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5240712A (en) * 1987-07-17 1993-08-31 The Boots Company Plc Therapeutic agents
US5286751A (en) * 1987-12-24 1994-02-15 Analgesic Associates Sustained/enhanced antipyretic response
US4980175A (en) * 1989-01-03 1990-12-25 Leonard Chavkin Liquid orally administrable compositions based on edible oils
US5189066A (en) * 1989-11-22 1993-02-23 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical compositions of tebufelone
US5681964A (en) * 1990-10-23 1997-10-28 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, non-irritating prodrugs of nonsteroidal and steroidal agents
US5605930A (en) * 1991-10-21 1997-02-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer
DE4140184C2 (de) * 1991-12-05 1995-12-21 Alfatec Pharma Gmbh Akutform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel
DE4140172C2 (de) * 1991-12-05 1995-12-21 Alfatec Pharma Gmbh Retardform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel
DE4140183C2 (de) * 1991-12-05 1995-12-21 Alfatec Pharma Gmbh Retardform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel
DE4140185C2 (de) * 1991-12-05 1996-02-01 Alfatec Pharma Gmbh Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung
US5281420A (en) * 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
GB2281697A (en) * 1993-09-14 1995-03-15 Euro Celtique Sa Laxative compositions in capsules
GB9325445D0 (en) 1993-12-13 1994-02-16 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
US5545628A (en) † 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
DK0996429T3 (da) * 1997-10-27 2003-05-26 Merck Patent Gmbh Faste opløsninger og faste dispersioner i vand tungtopløselige lægemidler
FR2775188B1 (fr) * 1998-02-23 2001-03-09 Lipha Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption
FR2775597B1 (fr) * 1998-03-04 2001-04-20 Gattefosse Ets Sa Pellet administrable par voie orale apte a ameliorer la biodisponibilite de la substance active, procede de fabrication
US6765019B1 (en) 1999-05-06 2004-07-20 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
ITMI20011338A1 (it) * 2001-06-26 2002-12-26 Farmatron Ltd Composizioni farmaceutiche orali a rilascio immediato del principio attivo
AU2003280960A1 (en) * 2002-07-15 2004-02-02 Alcon, Inc. Pharmaceutical compositions for otic use
KR101003514B1 (ko) * 2002-07-15 2010-12-30 알콘, 인코퍼레이티드 안용 약물 전달을 위한 생침식성 필름
AU2003248777B2 (en) 2002-07-15 2008-02-14 Alcon, Inc. Non-polymeric lipophilic pharmaceutical implant compositions for intraocular use

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1274354A (fr) * 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
US3966978A (en) * 1975-04-25 1976-06-29 American Cyanamid Company 4-Biphenylacetic acid as an inhibitor of platelet aggregation
DE2907460A1 (de) * 1978-03-07 1979-09-13 Sandoz Ag Neue resorbierbare galenische kompositionen
JPS57171912A (en) * 1981-04-14 1982-10-22 Sumitomo Chem Co Ltd Cream
JPS5913720A (ja) * 1982-07-15 1984-01-24 Green Cross Corp:The フルルビプロフエン脂肪乳剤
US4473584A (en) * 1982-12-06 1984-09-25 The Upjohn Company Treatment of Type I Herpes virus with flurbiprofen
IT1170238B (it) * 1982-12-06 1987-06-03 Upjohn Co Impiego di ibuprofene e flurbiprofene nella cura dell'erpete
US4477468A (en) * 1982-12-06 1984-10-16 The Upjohn Company Treatment of type II herpes virus with flurbiprofen
JPS59122425A (ja) * 1982-12-27 1984-07-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd 持続性製剤およびその製造法
JPS601122A (ja) * 1983-06-20 1985-01-07 Green Cross Corp:The ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤
US4543251A (en) * 1983-12-09 1985-09-24 Toko Yakuhin Industry Co., Ltd. Gel preparations for external application
IT1191608B (it) * 1985-02-01 1988-03-23 Zambon Spa Composizione farmaceutica e forme farmaceutiche che la contengono
EP0212747B1 (en) * 1985-08-16 1991-04-10 The Procter & Gamble Company Drug particles having constant release and immediate release
EP0275526A3 (en) * 1986-12-27 1990-01-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for administration through a body cavity

Also Published As

Publication number Publication date
CA1275930C (en) 1990-11-06
US4786495A (en) 1988-11-22
KR870003772A (ko) 1987-05-04
DK453386A (da) 1987-04-04
AU594264B2 (en) 1990-03-01
PT83474A (en) 1986-11-01
ZA867309B (en) 1987-05-27
FI84314B (fi) 1991-08-15
EP0223369A2 (en) 1987-05-27
RU1800996C (ru) 1993-03-07
DE3676645D1 (de) 1991-02-07
CS708386A2 (en) 1990-02-12
DK453386D0 (da) 1986-09-23
JPH0428243B2 (cs) 1992-05-13
IE59134B1 (en) 1994-01-12
EP0223369B1 (en) 1990-12-27
NO863935L (no) 1987-04-06
DK165165B (da) 1992-10-19
NO863935D0 (no) 1986-10-02
ES2033682T3 (es) 1993-04-01
JPS62111922A (ja) 1987-05-22
FI84314C (fi) 1991-11-25
EG17609A (en) 1995-04-30
EP0223369A3 (en) 1987-12-02
AU6346586A (en) 1987-04-09
PT83474B (pt) 1989-02-28
GB8524421D0 (en) 1985-11-06
GR3001312T3 (en) 1992-08-31
DK165165C (da) 1993-03-01
IN164030B (cs) 1988-12-31
NZ217703A (en) 1989-01-06
KR940000231B1 (ko) 1994-01-12
ATE59291T1 (de) 1991-01-15
NO173046B (no) 1993-07-12
NO173046C (no) 1993-10-20
FI863976L (fi) 1987-04-04
IE862449L (en) 1987-04-03
FI863976A0 (fi) 1986-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS271463B2 (en) Method of pharmaceutical production
ES2200048T5 (es) Composicion farmaceutica que contiene fenofibrato y gliceridos poliglicolizados.
ES2731881T3 (es) Composiciones que comprenden compuestos activos lipófilos y método para su preparación
US5807574A (en) Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release
SK36393A3 (en) Biphasic relase formulations for lipophilic drugs and method
SI20677A (sl) Protiglivični peroralni preparat, ki vsebuje itrakonazol in postopek za njegovo pripravo
KR20070119700A (ko) 페노피브레이트 및 계면 활성제 혼합물을 함유하는 제제
US6689382B2 (en) Soft shell gelatin capsules containing non-steroidal anti-inflammatories
CA2374117A1 (en) Novel formulations comprising lipid-regulating agents
JPH0157090B2 (cs)
US20120213855A1 (en) Dosage forms for weakly ionizable compounds
CA2735660C (en) Dosage forms for weakly ionizable compounds
JPS58109412A (ja) ニフエジピン固形製剤
JP2001031565A (ja) ロキソプロフェンナトリウム含有カプセル製剤
KR20070120990A (ko) 멘톨 또는 ｐｅｇ/폴록사머 혼합물을 함유하는 개선된페노피브레이트 제제
CN114533690B (zh) 含抗凝血药物西洛他唑的新制剂及其制备方法
KR100981377B1 (ko) 디클로페낙나트륨 경구제제
EP1414433A1 (en) Improved pharmaceutical composition containing a ppar alpha agent and a process for preparing it
EP3768322B1 (en) Formulation
JPS634803B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20011002